Pharmauho Volume 3, No. 1, Hal.

33-38
Majalah Farmasi, Sains, dan Kesehatan ISSN 2442-9791

Formulasi Granul Mukoadhesif Ekstrak Etanol Rimpang Lakka-

Lakka (Curculigo Orchioides G) dengan Variasi Konsentrasi Polimer
HPMC-Karbopol

Nurul Arfiyanti Yusuf*, Lyane Ventisari Limbu Layuk

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi Makassar, Jl. Perintis Kemerdekaan KM 13,7 Makassar 90242

Abstrak
Telah dilakukan penelitian tentang formulasi granul mukoadhesif ekstrak etanol rimpang lakka-lakka (Curculigo orchioides
Gaertn.) dengan variasi konsentrasi polimer HPMC-Carbopol. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh variasi
konsentrasi polimer HPMC-Carbopol terhadap evaluasi fisik granul mukoadhesif dan konsentrasi dari polimer HPMC-Carbopol
yang menghasilkan granul mukoadhesif yang memenuhi karakteristik uji mukoadhesif. Penelitian ini memformulasikan granul
mukoadhesif dengan polimer HPMC-Carbopol yaitu F1 (11.6% : 11.6%), F2 (7.7% : 15.5%), dan F3 (15.5 % : 7.7%). Pengujian
dilakukan terhadap sifat fisik granul dan uji mukoadhesif granul pada usus sapi. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa ketiga
formula dengan variasi konsentrasi polimer HPMC-Carbopol dapat memenuhi syarat sifat fisik granul dan menghasilkan granul
mukoadhesif yang memiliki kemampuan melekat lebih dari 2 jam.
Kata kunci: Rimpang Lakka-Lakka (Curculigo orchioides Gaertn),mukoadhesif, polimer HPMC-Karbopol.

1. Pendahuluan
Lakka-lakka (Curculigo orchioides Gaertn) adalah
tanaman yang termasuk dalam family Amaryllidaceae.
Tanaman ini dikenal juga dengan sebutan Golden eye
grass, Black Musale dalam bahasa Inggris dan Kalimusli
dalam bahasa Hindi. Rimpang atau akar lakka-lakka
(Curculigo orchioides Gaertn) merupakan bagian
tanaman yang banyak digunakan dalam pengobatan
untuk berbagai penyakit di daerah India, Pakistan, China
dan negara Asia lainnya [1]. Di Sulawesi Selatan
khususnya masyarakat Barru, lakka-lakka dikenal juga
dengan nama Lakka-lakka atau congkok, penelitian
tanaman ini dikembangkan dalam pengobatan
antiinflamasi atau anti radang dan pemutih.
Inflamasi merupakan sebagai suatu respon protektif
normal terhadap luka jaringan yang disebabkan oleh
trauma fisik, zat kimia perusak, atau zat-zat
mikrobiologik [2]. Inflamasi juga dapat diartikan respon
protektif setempat yanng ditimbulkan oleh cedera atau
kerusakan jaringan yang berfungsi menghancurkan,
mengurangi atau mengurung (sekuestrasi) baik agen
pencedera maupun jaringan yang cedera itu [3].
Pengembangan bahan obat dari alam salah satunya
adalah dengan memformulasi dalam bentuk sediaan.
Salah satu bentuk sediaan oral adalah sediaan
mukoadhesif. Sistem penghantaran obat mukoadhesif
merupakan salah satu bentuk sistem penghantaran obat
terkendali, yang memanfaatkan sifat-sifat mucin dalam
saluran cerna. Sistem mukoadhesif telah banyak
digunakan untuk merancang penghantaran obat menuju
organ spesifik seperti penggunaan oral, bukal, nasal,
rektal, dan rute vaginal untuk efek sistemik dan lokal [4].
Sistem penghantaran obat mukoadhesif dimaksudkan
untuk memperpanjang waktu tinggal sediaan di lokasi
aplikasi atau memperpanjang waktu absorbsi dan
memfasilitasi kontak yang kuat antara sediaan dengan
permukaan absorpsi sehingga dapat memperbaiki dan
meningkatkan kinerja terapi obat [5].
Sediaan mukoadhesif memerlukan jenis dan jumlah
polimer mukoadhesif yang sesuai. Polimer
mempengaruhi daya mengembang dari granul. Hal
tersebut penting untuk proses mukoadhesif karena tahap
pertama dalam proses mukoadhesif adalah pembasahan

*
KBK Farmasetika dan Teknologi Farmasi
Email: soerysuer@yahoo.com
34 | Suryani, dkk: Optimasi Formula Matriks Patch Transdermal Nanopartikel Teofilin
dengan Menggunakan Metode Simplex Lattice Design (SLD)

dan pengembangan polimer sehingga terjadi kontak 2.4 Pembuatan Granul (Granulasi)
antara polimer dan mukosa [6].
Formula ini dibuat dengan metode granulasi basah
Carbopol sebagai polimer memiliki kemampuan
dengan mencampurkan ekstrak etanol rimpang lakka-
menyerap air yang sangat besar. Pada kondisi pH asam,
lakka yang telah dikeringkan dengan avicel lalu
sifat mengembang carbopol dipengaruhi oleh gugus
ditambahkan PVP sebagai pengikat. Setelah tercampur
karboksilatnya yang tidak bermuatan yang saat terhidrasi
kemudian ditambahkan HPMC dan Carbopol, lalu
membentuk ikatan hidrogen dengan air yang diserap
ditetesi dengan etanol 70%, dan ditambah kan sisa
sehinggah merelaksasi rantai polimer carbopol [7].
avicel. Diaduk sampai membentuk massa yang bisa
HPMC memiliki kemampuan menyerap air atau hidrasi
dikepal. Campuran yang sudah ada kemudian diayak
yang terkontol sehingga granul yang mengandung
menggunakan ayakan 14. Setelah semua bahan menjadi
HPMC tunggal mengambang secara perlahan-lahan.
granul, kemudian ditebarkan diatas selembar aluminium
Secara umum, kombinasi antara HPMC dan Carbopol
foil dalam nampan yang datar, ditimbang terlebih dahulu
menunjukkan daya mukoadhesif yang lebih baik
dan dikeringkan dalam oven pada suhu 40°C-60°C.
dibandingkan HPMC tunggal maupun carbopol tunggal.
Granul yang sudah kering kemudian diayak dengan
Penggunaan polimer kombinasi antara HPMC dan
ayakan 16.
Carbopol dapat meningkatkan daya mukoadhesif
formula granul mukhoadhesif [7, 8].
Tabel 1. Rancangan Formula
Tiap 100 mg granul mengandung :
2. Metode Penelitian Komposisi (%)
Nama Bahan Kegunaan
2.1 Alat dan Bahan F1 F2 F3
Esktrak lakka- Zat Aktif 1 1 1
Alat yang digunakan antara lain ayakan (14 dan 16 lakka
mesh), gelas piala (Pyrex), bejana maserasi, batang HPMC Polimer 11.6 7.7 15.5
pengaduk, cawan porselin, corong (pyrex), gelas ukur Carbopol Polimer 11.6 15.5 7.7
(pyrex), kain saring, kertas perkamen, kertas saring, %
lemari pengering, lumpang dan alu, mucoadhesive tester PVP Pengikat 4 4 4
Avicel PH 101 Pengisi ad 100
ad 100 ad 100
(silinder berputar) (Labindia DT1000), piknometer 25
Keterangan :
ml, sendok tanduk, stopwacth, timbangan analitik, dan
FI = Konsentrasi polimer HPMC : Carbopol 11.6%:11.6%
timbangan kasar. Bahan yang digunakan adalah avicel FII = Konsntrasi polimer HPMC : Carbopol 7.7 % : 15.5 %
PH 101 (pharmaceutical grade), akuades, carbopol 974P FIII = Konsentrasi polimer HPMC : Carbopol 15.5 % : 7.7 %
(pharmaceutical grade), HPMC (pharmaceutical
grade), ekstrak etanol lakka-lakka, etanol 70% PVP 2.5 Evaluasi Granul Mukoadhesif
(pharmaceutical grade).
Penetapan Kadar Lembab/Kadar Air [9].
2.2 Pengambilan dan Pengolahan Sampel Ditimbang seksama 5 g granul basah (A gram),
Sampel rimpang Lakka-lakka diambil di kabupaten dikeringkan di oven pada suhu 40ºC sampai diperoleh
Bantaeng, Kecamatan Pa’jukukang, Provinsi Sulawesi bobot konstan, kemudian ditimbang (B gram). Hitung
Selatan. Sampel rimpang lakka-lakka disortasi basah lalu kadar lembab/kadar air menggunakan persamaan :
%
dicuci dengan air mengalir hingga bersih, kemudian ℎ −
= 100%
dikupas dan dipotong-potong kecil dan dikeringkan
dengan cara diangin-anginkan tanpa terkena sinar %
matahari langsung lalu disortasi kering, kemudian di ℎ −
= 100%
ekstraksi dengan metode maserasi. ℎ
Syarat kadar lembab granul yang baik adalah antara
2.3 Ekstraksi Ekstrak etanol Rimpang Lakka-lakka 2-4%.
Sebanyak 1500 g simplisia diekstraksi dengan
11250 mL etanol menggunakan metode maserasi pada Uji Sifat Alir [9]
suhu kamar selama 3 x 24 jam sambil sesekali diaduk
setiap 24 jam, kemudian disaring dan dimaserasi Uji Sudut Diam (Angle of repose)
kembali (remaserasi). Ekstrak yang diperoleh kemudian Granul yang akan diujikan dimasukkan ke dalam
disaring dan diuapkan hingga diperoleh ekstrak kering. corong yang telah disiapkan sebelumnya, kemudian
dijatuhkan di atas kertas grafik pada ketingggian 10 cm
dari permukaan kertas, lalu dihitung sudut
35 | Suryani, dkk: Optimasi Formula Matriks Patch Transdermal Nanopartikel Teofilin
dengan Menggunakan Metode Simplex Lattice Design (SLD)

kemiringannya. tan α = , dimana h adalah tinggi indeks kompresibilitas granul yang baik adalah tidak
lebih dari 20%. Bisa juga digunakan persamaan:
kerucut dari sebuk granul dan r merupakan jari-jari

permukaan kerucut (½ D).
+ + =
Tabel 2. Hubungan antara derajat dan aliran serbuk %0

Derajat Aliran
! 1( =
<20 Sangat baik % $ 'ℎ $
20-30 Baik
! 1(
30-34 Agak baik 5 6 =
>40 Sangat kurang ! 7 ##

Untuk Rasion Haussner <1,25 mengindikasikan

Uji BJ sebenarnya (sejati)
aliran yang baik dan >1,5 mengindikasikan aliran yang
Disiapkan alat dan bahan yang digu nakan yaitu
kurang baik.
piknometer (25 ml), paraffin cair. Ditimbang piknometer
kosong dengan penutup yang telah bersih dan kering (A
Uji Mukoadhesif
gram). Selanjutnya piknometer isi dengan paraffin cair
Uji Mukoadhesif terhadap granul rimpang lakka-
sampai penuh, ditutup, dibersihkan, kemudian ditimbang
lakka dilakukan menggunakan alat uji waktu hancur
(B gram). Selanjutnya granul dibersihkan dari fines,
(desintegrasi). Jaringan lambung tikus putih yang sudah
ditimbang dalam piknometer sebanyak 1 gram, lalu
dicuci dengan larutan NaCl fisiologis dilekatkan pada
dimasukkan paraffin cair ke dalamnya smapai penuh dan
kaca objek. Sebanyak 50 granul diletakkan pada mukosa
bebas gelembung udara lalu ditimbang (C gram) lalu
lambung secara merata, kemudian ditempatkan pada
dihitung bobot sebenarnya dengan rumus:
tabung kacaa dan dimasukkan ke dalam alat uji
! " ##
disintegrasi menggunakan medium cairan lambung
− $ buatan suhu 37 ± 0,5 °C. Alat digerakkan naik turun
= = /$
% $ & ' $ ( ) ' $ dengan kecepatan 30 kali per menit. Jumlah granul yang
1 masih melekat pada mukosa dihitung setiap 30 menit
+ , ( = = /$
− −1 selama 2 jam.
25 $ − / 0
! " ##
3. Hasil dan Pembahasan
Uji Porositas
Pada penelitian ini digunakan bahan alam yaitu
" ekstrak rimpang lakka-lakka (Curculigo orchioides
% $ 1( − ! , ( Gaertn) sebagai bahan aktif dalam pembuatan granul
= 100%
% $ 1( mukoadhesif. Untuk mendapatkan ekstrak rimpang
atau: lakka-lakka (Curculigo orchioides Gaertn) dilakukan
! 1(
" = 21 − 3 100% penyarian dari simplisia kering sebanyak ± 1000 g
! , ( dengan cairan penyari etanol 70% sebanyak 10 L. Dari
Porositas yang baik terletak antara range 10-90%. hasil tersebut dihitung jumlah rendamen, diperoleh
persen rendamen sebesar 13,6%. Ekstrak kemudian
Uji BJ Nyata/Kompresibilitas [9] diformulasi menjadi granul mukoadhesif dengan hasil
Sebanyak 25 g granul ditimbang, dimasukkan ke sebagai berikut:
dalam gelas ukur dan dicatat volume awalnya (V0). Alat
dihidupkan dan granul dimampatkan sebayak 500 3.1 Uji Kadar Air
ketukan dan dicatat volumenya (V500). Kompresibilitas Tabel 3. Hasil uji kadar lembab/kadar air
dihitung menggunakan persamaan: Formula MC (%) LoD Parameter
(%)
%500
4 = / 1 − 2 30 100% F1 14.12 12.38 MC LoD
%0 (%) (%)
F2 11.9 10.6 1-15 0-100
I adalah indeks kompresibilitas; V0 adalah volume F3 20.5 17.05
granul sebelum dimampatkan (ml); V500 adalah volume
graul setelah dimampatkan 500 ketukan (ml). Syarat Pengukuran untuk menyatakan kelembaban dalam
zat padat ialah berdasarkan berat kering yaitu,
36 | Suryani, dkk: Optimasi Formula Matriks Patch Transdermal Nanopartikel Teofilin
kandungan lembab ( Moisture content, MC) (Lieberman
et al, 1994). Kelembaban didalam zat padat dinyatakan
berdasarkan berat basah atau berat kering. Berdasarkan
berat basah, kandungan dari suatu bahan dihitung
sebagai persen berat dari bahan basah yang
menggambarkan penyusutan pada saat pengeringan
(Lost on drying, LOD) [9].
Dari hasil pengujian yang dilakukan diperoleh
kadar lembab granul seperti pada tabel 3 Granul yang
dihasilkan pada Formula 1 dan Formula 2 memenuhi
syarat kadar kelembaban MC 1-15%, sedangkan
Formula 3 memiliki perbandingan polimer HPMC :
Carbopol (15.5% : 7.7%). HPMC , Carbopol memiliki
sifat higroskopis yang dapat memenuhi kadar lembab
granul. Kombinbasi HPMC : Carbopol (15.5% : 7.7%)
memungkinkan mampu menyeraap air lebih tinggi
sehingga nilai MC menjadi lebih tinggi.
3.2 Uji Sudut Diam (Sudut Istirahat)
Besar kecilnya sudut diam dipengaruhi oleh gaya
tarik dan gaya gesek antar partikel, jika gaya gesek kecil
maka akan lebih cepat dan lebih mudah mengalir [10].
Sudut diam merupakan suatu parameter untuk mengukur
aliran partikel granul. Sudut diam merupakan sudut yang
dibentuk oleh suatu tumpukan granul setelah diberikan
perlakuan. Perlakuan yang dimaksud disini sejumlah
granul dilewatkan dalam corong dengan ketinggian
10cm dari dasar dan diukur diameter beserta tinggi
tumpukan granul, dimana granul yang mempunyai sifat
alir yang baik apabila mempunyai sudut diam antara
<25°-40° dan semakin kecil nilai sudut diamnya
menunjukkan karakteristik yang lebih baik [11].
Semakin kecil sudut diam yang dibentuk, maka sifat
alirnya semakin baik sehingga granul yang dihasilkan
akan seragam, bila sudut lebih besar atau sama dengan
40° biasanya daya mengalirnya kurang baik. (Sheth,
1980). Besar kecilnya sudut diam dipengaruhi oleh gaya
tarik dan gaya gesek antar partikel, jika gaya gesek kecil,
maka akan lebih cepat dan lebih mudah mengalir [10].
Tabel 4. Hasil pengujian sudut diam
Waktu Sudut
Pengukuran Parameter
Alir Diam
FI 4.50 27.92° < 20° (Aliran
g/detik sangat baik)
F II 5,07 21.80° 20°-30° (Aliran
g/detik baik)
F III 5,25 26.56° 30°-34° (Aliran
g/detik agak baik)
>40° (Aliran
buruk)
Setiap formula memiliki nilai sudut diam yang
berkisar antara 20-30°, nilai sudut diam tersebut
termasuk dalam kategori aliran yang baik. Semakin
dengan Menggunakan Metode Simplex Lattice Design (SLD)
tinggi konsentrasi dari PVP maka nilai sudut diam
semakin kecil. Diperoleh nilai sudut diam dan kecepatan
alir yang sangat baik dari ketiga formula, hal ini
disebabkan oleh PVP yang memiliki sifat kohesi yang
baik dan mampu meningkatkan kekuatan ikatan antar
granul [9]. Dari hasil uji waktu alir tersebut memenuhi
syarat waktu alir dari granul, dimana parameter atau
standar kecepatan alir yaitu kurang dari 10g/detik.
Formula yanng memiliki waktu alir yang pendek akan
mempermudah proses masuknya granul kedalam alat
cetak [10].
3.3 Uji Bj sejati, Bj Nyata, Bj Mampat
Tabel 5. Hasil pengujian Bj Sejati, Bj Nyata, Bj Mampat
Bj Sejati Bj Nyata Bj Mampat
Pengukuran
(g/mL) (g/mL) (g/mL)
FI 1.3297 0.2777 0.3289
F2 1.3297 0.3972 0.4237
F3 3.1107 0.2941 0.3623
Pengujian ini dilakukan untuk mengetahui bobot
jenis sejati, bobot jenis nyata dan bobot jenis mampat.
Pengujian bobot jenis dilakukan untuk mengetahui hasil
dari bobot jenis pembuatan granul. Bobot jenis sejati
adalah bobot sampel dibagi dengan volume sampel tanpa
ruang antar partikel dan ruang intra partikel. Pada
pengujian bobot jenis, ruang antar partikel dihilangkan
menggunakan suatu cairan yang tidak melarutkan
ataupun bereaksi dengan senyawa yang diuji, dimana
pada percobaan digunakan paraffin cair.
Bobot jenis nyata merupakan bobot sampel dibagi
dengan volume sampel, termasuk ruang antar partikel
dan ruang intra partikel. Bobot jenis mampat merupakan
bobot sampel dibagi dengan volume sampel, termasuk
ruang intra partikel tetapi tanpa ruang antar partikel.
Ruang antar partikel dikurangi bahkan dihilangkan
dengan pengetukan sehingga diperoleh bobot mampan
yang konstan [9].
Hasil evaluasi bobot jenis yang dilakukan
menunjukkan bahwa bobot jenis dari semua formula
relatif hampir sama karena ukuran partikel granul dari
setiap formula tidak terlarut bervariasi sehingga jumlah
ruang kosong intra partikel yang dimiliki oleh granul [9].
3.4 Uji Kompressibilitas
Kompresibilitas adalah kemampuan serbuk untuk
berkurang/menurun volume setelah diberi tekanan atau
perlakuan lainnya (pressure or stress). Pengujiannya
dapat dilakukan dengan mengukur pengurangan volume
terhadap sejumlah tertentu serbuk setelah diberi tekanan
atau pengetapan. Hasil pengujian kompressibilitas
37 | Suryani, dkk: Optimasi Formula Matriks Patch Transdermal Nanopartikel Teofilin
dengan Menggunakan Metode Simplex Lattice Design (SLD)

menunjukkan bahwa semua formula memiliki Pada pengujian ini Formula 1 di menit ke 30 sudah
kemampuan mengalir yang cukup baik karena terlihat 2 granul yang terlepas dan di menit yang ke 60
mempunyai nilai indeks kompessibilitas antara 15-25%. terlihat 3 granul yang terlepas. Pada Formula 2 di menit
ke 30 granul masih tertempel pada usus sapi, dan di
Tabel 6. Hasil uji kompressibilitas menit ke 60 terlihat 2 granul yang terlepas dari usus sapi.
Kompressibilitas Pada Formula 3 di menit ke 30 sudah terlihat 1 granul
Pengukuran yang terlepas, begitu pula pada menit ke 60, terlihat 2
Hasil (%) Parameter granul yang terlepas. Dari ketiga formula di menit yang
F1 15.56 <15% = ke 90 dan 120, tidak terlihat adanya granul yang lepas.
kemampuan
F2 18.06 Sifat mukoadhesif dari HPMC dapat mencegah
mengalir baik
15- hidrasi yang berlebihan dan pembentukan mucilago licin
F3 18.83 25%=kemampua yang dapat lepas dari permukaan mukosa dengan mudah,
n mengalir sedangkan Carbopol dapat menghasilkan pembentukan
cukup baik jaringan yang lebih kuat antara polimer dan membran
25% = mukus [7]. Dari hasil penelitian sebelumnya
kemampuan menunjukkan bahwa formulasi sediaan mukoadhesif
mengalir buruk yang menggunakan carbopol sebagai polimer
mukoadhesif memiliki daya lekat yang baik [12]. Oleh
3.5 Uji Porositas
sebab itu, polimer HPMC dan Carbopol sama-sama
Tabel 7. Hasil pengujian porositas memiliki daya lekat yang kuat sehingga cocok
Pengujian Porositas(%) Parameter digunakan sebagai polimer mukoadhesif [7].
FI 15.57
4. Kesimpulan
F2 6.26 10-90% Variasi konsentrasi Carbopol-HPMC berpengaruh
F3 18.83 terhadap uji kadar air, uji sudut diam, uji Bj, uji
kompressibilitas, uji porositas, dan uji mukoadhesif.
Formulasi variasi konsentrasi polimer HPMC-Carbopol
Dari hasil tersebut dapat disimpulkan bahwa menghasilkan granul mukoadhesif yang memiliki
formula 1 dan formula 3 tersebut memenuhi syarat kemampuan melekat lebih dari 2 jam.
persentasi ketentuan nilai porositas yang baik dimana
nilai persentasi porositas pada umumnya yaitu 10-90%, Daftar Pustaka
sedangkan formula 2 tidak memenuhi syarat persentasi
dari ketentuan nilai porositas. Dikarenakan konsentrasi
1. Asif, M. 2012, Review on Phytochemical and
dari carbopol yang lebih tinggi daripada HPMC,
Ethnopharmacological Activities of Curculigo
sehingga carbopol memiliki daya higroskopis yang
orchioides, Mahidol University Journal of
tinggi dibandingkan dengan HPMC.
Pharmaceutical Sciences, 39:3-4.
Secara umum faktor yang paling berpengaruh
2. Mycek, M.J., R.A., dan champe, P.C. 2001,
terhadap sifat alir serbuk padat antara lain adalah bentuk
Farmakologi Ulasan Bergambar, Edisi II, Widya
dan distribusi ukuran partikel, rugositas dari partikel,
Medika, Jakarta, Indonesia
kandungan lembab, temperatur, lama waktu
3. Dorland, Newman. 2002, Kamus Kedokteran
penyimpanan, dan komposisi serbuk/granul [8].
Dorland, Edisi 29, Penerbit Buku Kedokteran EGC,
3.6 Uji Mukoadhesif Jakarta.
4. Rajput, G. C., et al.. (2010). Stomach specific
Tabel 8. Hasil Uji Mukoadhesif
mucoadhesif tablet as a controlled drug delivery
Jumlah Granul system – a review work. International Journal on
Formula 5 30 60 90 120 Pharmaceutical and Biological Research,1,1,30-41.
menit menit menit menit menit 5. Agoes, Goeswin, 2008 Sistem Penghantaran Obat
F1 50 48 45 45 45 Mukoadhesif. Desain Bentuk Sediaan
granul granul granul granul granul
Obat. Teknologi Farmasi Program Pasca Sarjana.
F2 50 50 48 48 48
granul granul granul granul granul ITB,1-22
F3 50 49 47 47 47 6. Junginger HE, Verhoef JC, Thanou M.2007. Drug
granul granul granul granul granul delivery: mucoadhesive hydrogels. Dalam James
38 | Suryani, dkk: Optimasi Formula Matriks Patch Transdermal Nanopartikel Teofilin
Swarbrick (Ed.). Encyclopedia of pharmaceutical
technology (3rd ed., Vol. 1). Informa Healthcare
USA. New York
7. Majithiya RJ, et al.2008. Enhancement of
mucoadhesion by blending anionic, cationic, &
nonionik polymer. Januari 15, 2015.
8. Carstensen, J. T. 2001. Advanced Pharmaceutical
Solids. Marcel Dekker Inc., Madison Avenue. New
York. P. 309-310.
9. Lieberman, H. A., Leon Lachman, Kanig J. L.1994.
Teori dan Praktek Farmasi Industri. Edisi II.
Universitas Indonesia-Press. Jakarta. p. 140-149,
183-187, 643-657, 662, 680, 690.
dengan Menggunakan Metode Simplex Lattice Design (SLD)
10. Fonner, E., Anderson, N. R., Banker, G. S. 1981.
Granulation and Tablet Characteristic in
Pharmaceutical Dosage Form Tablets. Marcel
Dekker Inc. New York. Vol.3
11. Siregar, Charles J. P. 2010. Teknologi Farmasi
Sediaan Tablet. Buku Kedokteran EGC. Jakarta.
p.204, 458-470.
12. Gunawan, S.G., S. 26;3 , 30312 (200) setiabudy, R.,
Nafrialdi, Elysabeth. 2007, Farmakologi dan
Terapi, Edisi V, Balai Penerbit FKUI, Jakarta,
Indonesia.