Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708

Daftar isi tersedia diSainsLangsung

Biomedis & Farmakoterapi

beranda jurnal:www.elsevier.com/locate/biopha

Tinjauan

Diabetes mellitus tipe II: ulasan tentang terapi berbasis obat baru-baru ini

Santwana Padhisebuah, Amit Kumar Nayakb, Anindita Beherac,*

sebuah Inkubator Bisnis Teknologi KIIT, KIIT Dianggap sebagai Universitas, Bhubaneswar, Odisha, India
bInstitut Ilmu Farmasi Seemanta, Jharpokharia, Mayurbhanj, Odisha, India
cSekolah Ilmu Farmasi, Siksha 'O' Anusandhan Dianggap sebagai Universitas, Bhubaneswar, Odisha, India

INFO ARTIKEL ABSTRAK

Kata kunci: Diabetes mellitus (DM) adalah gangguan metabolisme yang terjadi di dalam tubuh karena penurunan aktivitas insulin dan/atau sekresi insulin. Perubahan patologis seperti nefropati,
Monoterapi Diabetes retinopati, dan komplikasi kardiovaskular pasti terjadi di dalam tubuh seiring dengan perkembangan penyakit. DM terutama dikategorikan menjadi 2 subtipe, DM tipe I dan DM tipe II.
Mellitus Tipe II
Sementara DM tipe I umumnya diobati melalui terapi penggantian insulin, DM tipe II diobati dengan hipoglikemik oral. Terapi obat utama untuk DM tipe II terdiri dari insulin secretagogues,
terapi kombinasi
biguanides, insulin sensitizers, alpha glucosidase inhibitors, incretin mimetics, amylin antagonists dan sodiumglucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitor. Terapi obat ganda sering
Sistem penghantaran obat baru
direkomendasikan pada pasien yang tidak dapat mencapai tujuan terapeutik dengan agen hipoglikemik oral lini pertama sebagai monoterapi. Terlepas dari manfaat terapeutik yang cukup

besar, bentuk sediaan konvensional menggambarkan bioavailabilitas yang berbeda dan waktu paruh yang pendek, mengharuskan pemberian dosis yang sering dan menyebabkan efek

samping yang lebih besar yang mengarah pada ketidakefektifan terapi dan ketidakpatuhan pasien. Mengingat kompleksitas patologis penyakit tersebut, pendekatan berbasis nanoteknologi

lebih menarik karena dilengkapi dengan keuntungan tambahan dari penghantaran obat spesifik lokasi dengan bioavailabilitas yang lebih tinggi dan rejimen dosis yang dikurangi.

mengamanatkan dosis yang sering dan menyebabkan efek samping yang lebih besar yang mengarah pada ketidakefektifan terapi dan ketidakpatuhan pasien. Mengingat kompleksitas

patologis penyakit tersebut, pendekatan berbasis nanoteknologi lebih menarik karena dilengkapi dengan keuntungan tambahan dari penghantaran obat spesifik lokasi dengan

bioavailabilitas yang lebih tinggi dan rejimen dosis yang dikurangi. mengamanatkan dosis yang sering dan menyebabkan efek samping yang lebih besar yang mengarah pada

ketidakefektifan terapi dan ketidakpatuhan pasien. Mengingat kompleksitas patologis penyakit tersebut, pendekatan berbasis nanoteknologi lebih menarik karena dilengkapi dengan

keuntungan tambahan dari penghantaran obat spesifik lokasi dengan bioavailabilitas yang lebih tinggi dan rejimen dosis yang dikurangi.

Dalam artikel tinjauan ini, kami telah mencoba untuk mengeksplorasi patofisiologi DM tipe II, pendekatan
pengobatan konvensional (terapi mono dan kombinasi) serta pendekatan penghantaran obat berbasis nano untuk
pengobatan DM tipe II.

1. Perkenalan Kelas obat konvensional utama untuk pengobatan hiperglikemia termasuk

Diabetes mellitus (DM) merupakan masalah kesehatan masyarakat utama yang
mempengaruhi lebih dari 400 juta orang di seluruh dunia.1]. Gangguan metabolisme ini
secara progresif menyebabkan komplikasi mikrovaskular, makrovaskular, dan neuropatik
kronis yang mengancam kehidupan. DM disebabkan baik oleh defisiensi sekresi insulin,
kerusakan sel pankreas atau resistensi insulin yang berhubungan dengan tidak
digunakannya insulin. Kecenderungan gaya hidup yang tidak banyak bergerak mungkin
menjadi alasan utama peningkatan terus-menerus dalam jumlah pasien diabetes secara
global yang diperkirakan akan mencapai 366 juta pada tahun 2030 pada populasi lansia (
>65 tahun) [2]. Berbagai komplikasi yang terkait dengan DM termasuk nefropati,
neuropati, komplikasi kardiovaskular dan ginjal, retinopati, gangguan terkait makanan
dan sebagainya. DM tipe 1 dan DM tipe 2 adalah 2 jenis DM. DM tipe 1 adalah gangguan
autoimun yang mempengaruhi sel pankreas yang mengurangi atau merusak produksi
insulin sedangkan DM tipe 2 adalah akibat dari gangguan sel beta pankreas yang
menghambat kemampuan individu untuk menggunakan insulin.3].
sulfonilurea (meningkatkan pelepasan insulin dari pulau pankreas); biguanides
(mengurangi produksi glukosa hati); peroksisom proliferator-activated receptor-γ
(PPARγ) agonis (meningkatkan kerja insulin); Inhibitor -glukosidase (mengganggu
penyerapan glukosa di usus) [4]. Kelas obat ini diberikan sebagai monoterapi atau
diberikan dalam kombinasi dengan obat hipoglikemik lainnya. Hipoglikemia berat,
penambahan berat badan, kemanjuran terapi yang lebih rendah karena rejimen
dosis yang tidak tepat atau tidak efektif, potensi rendah dan efek samping yang
berubah karena metabolisme obat dan kurangnya spesifisitas target, masalah
kelarutan dan permeabilitas adalah kelemahan utama yang terkait dengan
penggunaan konvensional yang disebutkan di atas. obat-obatan [5]. Terlepas dari
munculnya agen anti-hiperglikemik yang menjanjikan, tantangan utama dalam
pengobatan diabetes yang efisien termasuk mengoptimalkan terapi yang ada
untuk menjamin konsentrasi glukosa yang optimal dan seimbang, serta
mengurangi komplikasi terkait diabetes jangka panjang.6]. Dalam skenario seperti
itu, formulasi nano telah mapan

* Penulis yang sesuai di: Sekolah Ilmu Farmasi, Siksha 'O' Anusandhan Dianggap sebagai Universitas, Kampus – II, Kalinga Nagar, Bhubaneswar, Odisha, India.

Alamat email:aninditabehera@soa.ac.in (A. Behera).

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110708
Diterima 4 Mei 2020; Diterima dalam bentuk revisi 23 Agustus 2020; Diterima 28 Agustus 2020
Tersedia online 11 September 2020
0753-3322/© 2020 Diterbitkan oleh Elsevier tukang batu SAS. Ini adalah sebuah membuka mengakses artikel di bawah itu CC BY-NC-ND lisensi
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
S.Padhi dkk.
Gambar 1.Patofisiologi T2DM – Oktet yang tidak menyenangkan.
sejarah dalam menghindari isu-isu yang disebutkan terkait dengan penggunaan
obat konvensional [7]. Nanoformulasi tidak hanya meningkatkan kelarutan obat
tetapi juga memiliki banyak manfaat seperti pengurangan dosis, onset kerja yang
cepat, profil pelepasan obat yang terkontrol, efek samping yang lebih sedikit,
penghantaran obat yang dioptimalkan, waktu paruh obat yang diperluas,
variabilitas pasien yang diminimalkan, dan bioavailabilitas yang dioptimalkan.
menyelesaikan beberapa kelemahan anti-diabetes saat ini [8]. Yang paling
signifikan, telah dilaporkan di tempat lain bahwa nanoformulations sering bekerja
pada tingkat molekuler untuk mempromosikan serapan obat seluler atau
mengganggu mekanisme penghabisan seperti pompa P-glikoprotein (P-gp) atau
menargetkan reseptor tertentu yang selanjutnya memperkuat profil
farmakokinetik dan farmakodinamik dari berbagai molekul anti-diabetes [9,10].
Tinjauan ini mengeksplorasi obat konvensional saat ini yang digunakan dalam
pengobatan DM tipe 2, keterbatasan terkait yang terkait dengan penggunaannya
dan formulasi nano baru yang mutakhir yang berada di bawah penelitian
berkelanjutan untuk menghindari kelemahan penggunaan obat konvensional.
2. Patofisiologi diabetes
Homeostasis glukosa dalam tubuh dipertahankan oleh sejumlah
hormon. Namun dua hormon yaitu, insulin dan glukagon memainkan
peran dominan dalam pengaturan homeostasis glukosa.11]. Insulin
disekresikan oleh sel ketika konsentrasi glukosa meningkat. Insulin
juga menurunkan kadar glukosa darah
a) Dengan menghambat produksi glukosa dari hati oleh glikogenolisis dan
glukoneogenesis [12], atau
b) Dengan meningkatkan pengambilan glukosa oleh hati, otot dan jaringan lemak [12].
Glukagon disekresikan oleh sel pankreas ketika konsentrasi glukosa
rendah. Glukagon bertindak dengan
2
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
a) Melawan efek insulin dengan meningkatkan proses seperti
glikogenolisis dan glukoneogenesis di hati [13].
b) Selain glukagon, kortisol dan katekolamin juga meningkatkan kadar
glukosa plasma.13].
Hormon lain yang terlibat dalam pemeliharaan kadar glukosa
normal adalah amylin (a 37 asam amino peptida), glukagon seperti
Peptida – 1 (GLP-1) (30 peptida asam amino) dan Glucose dependent
insulinotropic polipeptida (GIP) (a 42 amino peptida asam) [14,15].
Amylin disekresikan bersama dengan insulin. Ini mengurangi pengosongan
lambung, yang meningkatkan penyerapan glukosa setelah asupan makan. GLP
dan GIP adalah incretin atau peptida yang berasal dari usus. Incretin ini
memfasilitasi sintesis dan sekresi insulin dari sel pankreas.16].
Glukosa tidak diserap dari usus atau oleh sel yang membutuhkan energi
secara bebas. Jadi distribusi glukosa ke sel dilakukan oleh transporter
glukosa. Pengangkut glukosa adalah keluarga glikoprotein terikat membran
dan diklasifikasikan menjadi dua jenis.17].
i) Co-transporter glukosa natrium (SGLT)
ii) Pengangkut glukosa fasilitatif (GLUT)
Diabetes mellitus dikategorikan menjadi dua sub-tipe utama dan
penyebab yang terkait tetap berbeda.18].
• Tipe – I DM (T1DM): Sistem kekebalan secara keliru menyerang sel
pankreas di mana gen memainkan peran penting.
• Tipe – II DM (T2DM): Interaksi genetik dan faktor gaya hidup memainkan peran
penting. Menjadi gemuk atau kelebihan berat badan meningkatkan risiko terkait.
Patofisiologi DMT2 dapat mencakup salah satu atau kombinasi dari mekanisme "oktet yang
tidak menyenangkan" seperti yang ditunjukkan padaGambar 1dan seperti yang diuraikan di
bawah ini: [19]
S.Padhi dkk.
Gambar 2. Target pengobatan untuk T2DM [TZDs –Thiazolidinediones, DPP – 4i –Dipetidyl peptide – 4 inhibitor, GLP-1RA –Glukagon seperti peptida – agonis reseptor 1,
SGLT-2i -Natrium-Glukosa co-transporter 2 inhibitor].
i) Berkurangnya sekresi insulin dari sel pulau langerhans
ii) Peningkatan sekresi glukagon dari sel pulau langerhans
iii) Peningkatan produksi glukosa di hati
iv) Disfungsi neurotransmiter dan resistensi insulin di otak
v) Peningkatan lipolisis
vi) Peningkatan reabsorpsi glukosa oleh ginjal
vii) Pengurangan efek incretin di usus kecil
viii) Gangguan atau penurunan penyerapan glukosa oleh jaringan perifer
seperti otot rangka, hati dan jaringan adiposa
• Diabetes gestasional terjadi karena perubahan hormonal selama
kehamilan. Plasenta menghasilkan hormon yang membuat sel
kurang sensitif terhadap efek insulin.20,21].
• Mutasi genetik dapat menyebabkan diabetes mellitus seperti diabetes
monogenik yang disebabkan oleh mutasi pada satu gen. Yang paling
Ada berbagai faktor yang meningkatkan risiko diabetes [32]. Faktor
dominan dijelaskan di bawah ini:
Gambar 3.Skema Mekanisme kerja Peroksisom Proliferator Activated Receptor
(PPAR) agonis.
3
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
Jenis diabetes monogenik yang umum adalah diabetes neonatal
dan diabetes onset dewasa muda (MODY).22].
• Fibrosis kistik menghasilkan lendir kental yang menyebabkan jaringan parut di
pankreas karena membuat cukup insulin [23].
• Hemokromatosis menyebabkan tubuh menyimpan terlalu banyak zat besi. Jika
penyakit ini tidak diobati, zat besi dapat menumpuk di dalam dan merusak
pankreas dan organ lainnya [24].
• Beberapa penyakit hormonal menyebabkan tubuh memproduksi hormon dalam
jumlah besar yang terkadang menyebabkan resistensi insulin dan menyebabkan
diabetes.
o Sindrom Cushing terjadi ketika tubuh memproduksi terlalu banyak
kortisol, sering disebut sebagai hormon stres [25].
o Akromegali terjadi ketika tubuh memproduksi terlalu banyak
hormon pertumbuhan [26].
o Hipertiroidisme terjadi ketika kelenjar tiroid memproduksi terlalu
banyak hormon tiroid [27].
• Kerusakan atau pengangkatan pankreas, seperti pankreatitis, kanker pankreas,
dan trauma dapat membahayakan sel beta atau membuat mereka kurang
mampu menghasilkan lebih sedikit insulin, yang mengakibatkan diabetes. Jika
pankreas yang rusak diangkat, akan terjadi diabetes karena hilangnya sel beta.
15,28,29]
• Obat-obatan tertentu dapat mempengaruhi sel beta atau
menyebabkan gangguan pada fungsi sel beta. Obat-obatan tersebut
antara lain niasin, diuretik tertentu, obat anti kejang, obat psikiatri,
dan obat untuk mengobati HIV, pentamid, glukokortikoid, obat anti
penolakan dan bahkan statin.15,30,31].
S.Padhi dkk.
Gambar 4.Mekanisme skema penghambat – glukosidase untuk menurunkan kadar glukosa darah.
• Dalam kasus DMT1, menjadi anak-anak atau remaja, risiko diabetes meningkat jika orang
tua atau saudara kandungnya menderita diabetes [33].
• Dalam kasus DMT2, risiko meningkat karena faktor-faktor tertentu seperti
kelebihan berat badan, kebiasaan diet, usia lebih dari 45 tahun, memiliki
riwayat diabetes dalam keluarga, kurang aktif secara fisik, atau memiliki pra-
diabetes atau diabetes gestasional, kadar kolesterol atau trigliserida yang
tinggi.34–37].
• Risiko diabetes gestasional meningkat jika orang tersebut kelebihan
berat badan dengan usia di atas 25 tahun, memiliki diabetes gestasional
selama kehamilan terakhir, melahirkan bayi dengan berat sekitar lebih
dari 9 pon, memiliki riwayat keluarga DMT2 dan memiliki sindrom
ovarium polikistik (PCOS) [38].
Diabetes memiliki banyak komplikasi yang terkait dengannya karena
gula darah tinggi merusak organ dan jaringan di seluruh tubuh. Semakin
lama tubuh berurusan dengan kadar gula darah tinggi, risiko komplikasi
tambahan muncul. Komplikasi diabetes dapat berupa mikrovaskuler yang
meliputi nefropati, retinopati, kehilangan penglihatan dan makrovaskuler
seperti penyakit jantung, serangan jantung, stroke, dan neuropati, infeksi
dan luka yang tidak sembuh-sembuh infeksi bakteri dan jamur, depresi dan
demensia.39].
Setiap orang dengan gejala diabetes mellitus yang luar biasa atau
berisiko harus diuji secara teratur.
Untuk mendiagnosis pradiabetes dan diabetes, beberapa tes darah dapat
dilakukan, yaitu:
• Glukosa plasma puasa (FPG): membantu dalam mengukur glukosa darah setelah
puasa selama 8 jam.
• Tes HbA1C: membantu mengukur kadar gula darah selama periode tiga
bulan sebelumnya.
4
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
Untuk mendiagnosis diabetes gestasional, tes darah dilakukan dalam waktu 24 jamth
dan 28thminggu kehamilan, dan diuji untuk tes tantangan glukosa dan
tes toleransi glukosa tiga jam [20,40].
3. Pendekatan terapeutik dalam pengobatan non-insulin untuk diabetes
mellitus tipe 2
Sejumlah terapi oral berbasis non-insulin telah muncul untuk
pengobatan DM tipe 2 (Gambar 2.). Ini dikategorikan di bawah sub-
judul berikut:
1 Sekretariat Insulin 2
Biguanida
3 Sensitizer Insulin
4 Alpha Glucosidase Inhibitors 5
Incretin mimetics
6 antagonis Amylin
7 penghambat SGLT2
• sekretagog insulin: Kategori obat ini (terutama sulfonilurea dan
metiglinid) bekerja dengan meningkatkan sekresi insulin dari pankreas
dengan mengikat reseptor sulfonilurea (SUR) dari saluran kalium sensitif
ATP pada sel pankreas [41]. 1stsulfonilurea generasi adalah Tolbutamide,
Chlorpropamide, Tolazamide, Acetohexamide dan 2dansulfonilurea
generasi termasuk Glibenclamide, Glipizide, Glimepiride [42].
Pengembangan 2dansulfonilurea generasi disebabkan oleh peningkatan
potensi, onset kerja yang lebih cepat, waktu paruh plasma yang lebih
pendek dan durasi kerja yang lebih lama. Efek samping umum dari
sulfonilurea termasuk tanda kadar gula darah rendah seperti pusing,
berkeringat, kebingungan dan gugup.43]. Ini mungkin juga termasuk
kelaparan, penambahan berat badan, reaksi kulit, sakit perut dan urin
berwarna gelap.
S.Padhi dkk. Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708

Gambar 5.Skema Mekanisme mimetik Incretin dalam menurunkan glukosa darah dan HbA1C.

Metiglinide adalah molekul prototipe yang merupakan turunan asam
benzoat dari bagian non-sulfonilurea dari Glibenklamid. Agen ini
mengerahkan efeknya dengan menutup saluran kalium sensitif ATP yang
ditemukan pada membran plasma sel pankreas.43]. Molekul lain yang
digunakan dalam kategori ini adalah Repaglinide dan Nateglinide [44].
• Biguanida: Ia bekerja dengan meningkatkan respon tubuh terhadap insulin
alami, menurunkan penyerapan glukosa dari usus dan mengurangi jumlah
glukosa yang diproduksi oleh hati. Biguanida mengurangi keluaran glukosa
hepatik dengan menurunkan glukoneogenesis dan merangsang glikolisis.
Mereka meningkatkan pensinyalan insulin dengan meningkatkan aktivitas
reseptor insulin.45]. Tidak seperti sekretagog insulin, molekul ini tidak
mempengaruhi sekresi insulin secara langsung. Molekul yang berbeda dalam
kategori ini adalah Metformin, Phenformin dan Buformin.
Phenformin dan Buformin ditarik dari penggunaan klinis karena tingginya
insiden asidosis laktat terkait sedangkan Metformin memiliki risiko asidosis
laktat yang jauh lebih rendah, oleh karena itu digunakan secara luas.46].
Biguanida tidak menyebabkan hipoglikemia atau menginduksi penambahan
berat badan, menunjukkan efek anti-hipertrigliseridemia dan sifat
vasoprotektif. Biguanida memblokir pemecahan asam lemak melalui aktivasi
protein kinase yang bergantung pada AMP.47]. Tapi biguanides memiliki efek
samping umum dari gangguan pencernaan, termasuk diare, kram, mual,
muntah, dan peningkatan perut kembung. Penggunaan jangka panjangnya
dikaitkan dengan penurunan penyerapan vitamin B12[48].
• sensitizer insulin: Sensitizer insulin juga dikenal sebagai Peroxisome
Proliferator Activated Receptor agonis (PPARs). PPARs adalah pengatur
metabolisme protein dan karbohidrat dan mempertahankan
homeostasis glukosa. Ini adalah reseptor hormon nuklir

Gambar 6.Representasi skematis mekanisme aksi Inhibitor SGLT2.

5
S.Padhi dkk.
Tabel 1
Monoterapi obat antidiabetes untuk pengobatan DMT2.
Nama obatnya Studi farmakologi
Voglibose, penghambat glukosidase alfa dipelajari untuk mengontrol gula
darah post prandial (PPBS) dan tindakan kardioprotektif pada pasien
DMT2.
Aktivitas antidiabetes acarbose, voglibose dan miglitol dipelajari dan
dibandingkan untuk efek antihiperglikemik bersama dengan kecenderungannya
untuk mengembangkan risiko kardiovaskular yang terkait dengan DMT2.
Alfa glukosidase Studi tentang efek voglibose, sebelum dan sesudah makan pada pasien
inhibitor (AGI) dengan dan tanpa gangguan toleransi glukosa dan dibandingkan dengan
penghambat glukosidase alfa lainnya seperti miglitol dan acarbose.
Miglitol dinilai untuk pengurangan kadar glukosa postprandial dan
ekspresi gen sitokin inflamasi.
Penyelidikan silang dilakukan untuk menilai efektivitas dua
penghambat glukosidase alfa, voglibose dan acarbose pada pasien
DMT2.
Pramlintide, kelas baru analog amylin dinilai kemanjurannya dalam
Analog Amylin hiperglikemia postprandial dan pengelolaan berat badan pada
pasien DMT2.
Kajian molekul agonis GLP-1 yang tersedia yang resisten terhadap
degradasi oleh enzim DPP-IV. Mekanisme detail efek farmakologis,
farmakokinetik analog resisten DPP-IV dibahas.
Exenatide adalah agonis GLP-1 pertama yang dipasarkan sebagai obat
antidiabetik. Itu diberikan dua kali sehari karena pembersihan yang cepat. Jadi
untuk memperpanjang efeknya, empat analog exenatide diproduksi dengan ligasi
rantai lipid yang dimodifikasi. C1 – C4 dianalisis untuk stabilitas plasma dan efek
antihiperglikemiknya.
Exenatide long acting release (LAR) yang diberikan setiap minggu sekali
dievaluasi sebagai obat tambahan untuk dosis reguler metformin untuk
Agonis GLP-1 pasien DMT2 untuk jangka waktu 8 bulan.
Kemanjuran glikemik, aktivitas kardioprotektif dan keamanan exenatide
QW seminggu sekali dipelajari pada DMT2 untuk rentang waktu tujuh
tahun.
Pengaruh exenatide QW (seminggu sekali) dan liraglutide dipelajari dan
dibandingkan dengan pasien DMT2 naif insulin untuk hemoglobin
terglikasi dan pengukuran berat badan untuk jangka waktu satu tahun.
Lixisenatide dinilai untuk efikasi dan keamanan dosis sekali sehari pada
pasien DMT2 yang pada terapi ganda sulfonilurea dan metformin.
Lixisenatide dengan terapi insulin basal dibandingkan dengan pasien
DMT2 dengan sulfonilurea dengan insulin basal. Penelitian dilakukan pada
pasien DMT2 yang ingin berpuasa selama bulan Ramadhan 2017.
6
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
Hasil Referensi
Voglibose ditemukan memiliki kontrol yang lebih baik dibandingkan dengan obat
antidiabetes lainnya melalui PPBS dengan risiko kardiovaskular yang lebih rendah.
Efisiensinya ditetapkan pada pasien usia lanjut pra-diabetes dengan gangguan hati [91]
atau komplikasi ginjal di mana obat antidiabetes lainnya gagal menunjukkan
tindakan terapeutik yang diinginkan.
Voglibose memiliki efek penghambatan pada sekresi glukagon. Itu juga efektif
dalam pengurangan HbA1c dan pengurangan risiko kardiovaskular. Dibandingkan
[92]
dengan acarbose dan miglitol, voglibose menunjukkan reaksi obat yang sangat
sedikit karena pemberian dosis rendah.
Efisiensi glukosa darah menurunkan kapasitas voglibose signifikan
dibandingkan dengan kelompok kontrol bila diberikan sebelum [93]
makan.
Miglitol menekan ekspresi gen untuk interleukin - 1β dan sitokin
inflamasi diduga S100a4/6/8/9dengan mengurangi fluktuasi [94]
kadar glukosa plasma.
Acarbose menghambat -amilase pankreas yang memetabolisme
polisakarida seperti pati, sedangkan voglibose lebih spesifik dalam aksinya
melawan disakarida seperti maltosa dan sukrosa. Dalam studi crossover, [95]
acarbose (50 mg) dan voglibose (0,3 mg) menunjukkan efek yang sama pada
hiperglikemia postprandial.
Pramlintide memperlambat laju pengosongan lambung, menekan sekresi glukagon
setelah asupan makanan, meningkatkan rasa kenyang dan mengurangi laju asupan [96,97]
makanan.
Analog yang tahan DPP-IV dari molekul GLP-1 termasuk sexenatide,
liraglutide, semaglutide, efpeglenatide, exenatide ER, Ittca 650
(Intarcia), dulaglutide, albiglutide dan lixisenatide. Dulaglutide dan
albiglutide adalah molekul obat baru yang diberikan seminggu sekali.
Efpeglenatide adalah analog GLP-1 kerja terpanjang yang diberikan
sebulan sekali. Ini tidak hanya sesuai dengan pasien tetapi juga
mengatasi masalah yang berkaitan dengan reaksi merugikan seperti
[98]
reaksi tempat suntikan mual dan gangguan pencernaan. Ittca 650
berada di bawah uji klinis fase II tetapi ditolak oleh FDA karena
masalah yang berkaitan dengan surat tanggapan klinis (CRL), tetapi
itu adalah terapi tipe-2 non-injeksi pertama. Exenatide dan
lixisenatide adalah analog kerja pendek yang sebagian besar
mengontrol PPBS sedangkan analog kerja panjang seperti liraglutide,
Di antara empat analog exenatide, C2 menunjukkan waktu paruh plasma
tertinggi. Efek hipoglikemik diucapkan lebih untuk analog C2 yang diamati
lebih dari exenatide dan liraglutide. Aktivitas insulinotropik dan kemampuan
menurunkan glukosa analog C2 sebanding dengan exenatide dan
[99]
liraglutide. Analog exenatide yang dimodifikasi peptida terbukti menjadi
analog kerja panjang yang menunjukkan aktivitas antidiabetes dengan
penurunan frekuensi dosis menjadi injeksi sekali sehari.
Exenatide meningkatkan FBS, HbA1c, indeks tubuh dan profil lipid kecuali tingkat
trigliserida. Jadi LAR exenatide yang diberikan setiap minggu sekali dengan
[100]
metformin dapat bertindak sebagai obat kardioprotektif pada pasien DMT2.
Ada peningkatan yang nyata dalam HbA1c dan faktor risiko kardiovaskular
termasuk berat badan, tekanan darah diastolik, kolesterol total, kolesterol
lipoprotein densitas rendah (LDL) dan kolesterol lipoprotein densitas tinggi
[101]
(HDL). Pengobatan dengan exenatide QW selama tujuh tahun menunjukkan
perbaikan berkelanjutan dari kontrol glikemik dan faktor risiko
kardiovaskular yang terkait.
Selama satu tahun analisis kohort retrospektif yang melibatkan exenatide
yaitu exenatide QW (sekali seminggu) dan liraglutide sekali sehari dengan
pasien T2DM naif insulin, pengurangan dan kontrol hemoglobin terglikasi
ditemukan sama dengan kedua agonis GLP-1 tetapi lebih berkurang pada
[102]
pasien yang naif insulin. Penambahan berat badan, efek samping terapi
insulin, dikurangi dengan agonis GLP-1. Selama percobaan, liraglutide
menghasilkan efek samping gastrointestinal yang merugikan dibandingkan
dengan terapi QW exenatide.
Khasiat Lixisenatide pada dosis 20mcg, sekali sehari ditemukan untuk mengurangi
FBS dan PPBS bersama dengan berat badan secara signifikan pada pasien yang
diobati dibandingkan dengan kelompok plasebo. Insiden efek samping yang [103]
merugikan dan episode hipoglikemia lebih rendah dibandingkan dengan exenatide
(10mcg dua kali sehari).
Insiden hipoglikemia berkurang pada pasien DMT2 puasa selama puasa
Ramadhan dibandingkan dengan pasien yang menggunakan sulfonilurea
[104]
dan terapi ganda insulin. Studi ini menunjukkan keamanan dan kemanjuran
lixisenatide dengan insulin basal untuk pasien DMT2.
[105]
(bersambung di halaman berikutnya)
S.Padhi dkk.
Tabel 1(lanjutan)
Nama obatnya Studi farmakologi
Studi ini membandingkan efikasi dan keamanan lixisenatide (20mcg)
dengan inhibitor DPP-IV sitagliptin (100 mg) pada pasien DMT2 yang
dipertahankan dengan terapi metformin.
Dalam penelitian ini, turunan baru Oxyntomodulin (OXM) disintesis
dengan menggabungkan residu yang berbeda pada terminal C GLP-1,
Exenatide dan glukagon untuk memformulasi peptida hibrida.
Studi kemanjuran dan keamanan semaglutide 1 mg (agonis reseptor
GLP-1) dengan canagliflozin 100 mg (penghambat SGLT2) dilakukan dan
dibandingkan dalam uji coba terkontrol acak buta ganda pada pasien
dengan DMT2.
Kemanjuran, keamanan dan utilitas biaya lixinatide dengan insulin dianalisis
pada pasien DMT2 yang memiliki kadar gula yang tidak terkontrol dengan
obat antidiabetik oral lainnya.
Studi tentang efektivitas jangka panjang liraglutide dilakukan pada pasien
DMT2 berkaitan dengan penurunan IMT, berat badan dan HbA1c pada
pasien wanita.
Penelitian ini dilakukan untuk menilai efek inhibitor DPP-IV dan
inhibitor alfa glukosidase (AGI) pada mikrobiota usus dan
selanjutnya efeknya pada hiperglikemia.
Studi ini membandingkan efek perbaikan sitagliptin dengan tujuh terapi obat
antidiabetes yang sudah ada sebelumnya untuk menurunkan kadar glukosa
darah pada pasien DMT2.
Studi banding dilakukan untuk menganalisis efikasi sitagliptin Vs
pioglitazone sebagai tambahan terapi metformin pada pasien dengan
parameter glikemik DM T2 yang tidak terkontrol.
Sebuah studi acak terkontrol dilakukan untuk mengevaluasi kemanjuran
dan keamanan saxagliptin dibandingkan dengan glimepiride pada pasien
lanjut usia dengan DMT2 di mana kontrol parameter glikemik yang
memadai dengan metformin tidak tercapai.
Sebuah studi acak, paralel, buta ganda dilakukan untuk membandingkan
keamanan dan kemanjuran trelagliptin, inhibitor DPP – IV oral sekali
seminggu dengan alogliptin oral dan plasebo setiap hari.
Studi tentang efek peralihan pengobatan DMT2 dari dosis harian
menjadi dosis trelagliptin seminggu sekali telah dipelajari.
dipeptidil In vitrodipelajari mekanisme pengikatan trelagliptin dengan enzim
Peptidase - IV DPP – IV.
penghambat
Penghambat DPP – IV baru, anagliptin diuji oleh LC – HRMS untuk efeknya
pada glukagon serum dan tingkat GIP yang mempertahankan
homeostasis glukosa.
In vitrodanin vivoefek teneligliptin untuk aktivitas hipoglikemik
dan dislipidemia dievaluasi setelah pemberian tunggal dan
berulang.
Teneligliptin dinilai untuk efikasi dan keamanan pada pasien DMT2 dengan
penyakit ginjal stadium akhir.
Teneligliptin generasi ketiga DPP – IV inhibitor dinilai untuk efikasi dan
keamanan pada pasien DMT2 dengan kontrol glikemik yang tidak
memadai.
Sebuah studi observasional terpusat tunggal untuk efikasi dan
keamanan Teneligliptin dengan metformin dilakukan.
Penelitian dilakukan untuk mengevaluasi efikasi dari tiga inhibitor
DPP – IV, yaitu sitagliptin, vildagliptin dan saxagliptin.
Monoterapi omarigliptin, inhibitor DPP-IV sekali seminggu
dievaluasi oleh studi percobaan buta ganda acak untuk kontrol
glikemik dan risiko hipoglikemia pada pasien DMT2.
Penilaian manfaat-risiko alogliptin dilakukan pada pasien lansia Asia dan
non-Asia dengan DMT2 bersama dengan gangguan ginjal atau hati,
masalah kardiovaskular.
Efek hipoglikemik dan kontrol atas diabetes lainnya terkait efek
Inhibitor SGLT2 samping canagliflozin dievaluasi.
7
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
Hasil Referensi
Lixisenatide menunjukkan penurunan yang signifikan dalam PPBS, HbA1c dan berat
badan pada pasien T2DM. Insiden hipoglikemia simtomatik lebih sedikit dalam
kasus lixisenatide oral dibandingkan dengan sitagliptin.
Peptida hibrid glukagon exenatide menunjukkan sifat aktivasi reseptor [106]
GLP-1 yang lebih tinggi daripada OXM. Hibrida peptida mampu menurunkan
kadar gula darah, HbA1c dan berat badan pada pasien DMT2 obesitas
Semaglutide ditemukan lebih manjur dan lebih aman untuk DMT2, karena [107]
penurunan titik akhir primer dan titik akhir sekunder pada akhir 52 minggu
adalah ditemukan lebih banyak pada kelompok yang diobati dengan
semaglutide dibandingkan dengan canagliflozin.
Lixinatide ditemukan jauh lebih baik dibandingkan dengan insulin basal dan insulin [108]
premix dalam menurunkan HbA1c, penurunan berat badan dan kejadian
hipoglikemia. Lixinatide juga ditemukan sebagai pengobatan yang hemat biaya
pada DMT2 dibandingkan dengan terapi insulin
Pengurangan efektif berat badan dari 92.1+ 20,5 kg hingga 87,3+ [109]
20,0 Kg (p<0,001), BMI dari -2.0+ 3,1 Kg/m2dan HbA1c dari 7.9+ 0,9% hingga
7,0+ 0,7% dicatat dalam penelitian ini.
DPP – Inhibitor IV meningkatkan kelimpahan bacterioidetes dan
mempromosikan pergeseran fungsional dalam mikrobioma usus. Inhibitor
[110]
DPP-IV memodulasi komposisi mikrobiota usus, yang merupakan
mekanisme hipoglikemik baru dan manfaat tambahan dari obat tersebut.
Sitagliptin meningkatkan HbA1c secara signifikan dan mencapai target
pengendalian parameter glikemik pada pasien DMT2 yang tidak diobati
sebelumnya atau yang kurang responsif terhadap pengobatan antidiabetes
[111]
lainnya. Sitagliptin menunjukkan kemanjuran yang baik dan ditoleransi
dengan baik pada pasien tersebut. Sitagliptin dengan glimepiride juga
meningkatkan kontrol glukosa darah.
Sitagliptin dan pioglitazone menunjukkan jenis penurunan HbA1c yang
serupa dari awal pada pasien dengan kontrol yang tidak memadai dengan
[112]
terapi metformin. Sitagliptin lebih efektif daripada pioglitazone dalam
menurunkan berat badan dan memperbaiki profil lipid.
Dalam penelitian ini, episode serangan hipoglikemik relatif lebih rendah pada
kelompok yang diobati dengan saxagliptin dibandingkan dengan glimepiride. [113]
Khasiat dan tolerabilitas saxagliptin lebih tinggi pada pasien≥ 65 tahun.
Khasiat trelagliptin seminggu sekali ditemukan mirip dengan alogliptin harian,
sehingga dapat disimpulkan bahwa trelagliptin dapat menjadi obat pilihan karena
[114]
frekuensi pemberian dosis berkurang dan kemungkinan kepatuhan pasien akan
lebih besar.
Dalam penelitian ini, dosis trelagliptin seminggu sekali ditemukan lebih sesuai
[115,116]
pasien dalam bentuk pengurangan frekuensi pemberian dosis. Trelagliptin
menunjukkan kemanjuran berkelanjutan pada dosis sekali seminggu. Trelagliptin
ditemukan sebagai penghambat DPP – IV yang dapat dibalik, kompetitif-substrat, [117]
dan mengikat lambat dengan interaksi non-kovalen.
Kelompok yang diobati dengan anagliptin menunjukkan peningkatan kadar GLP-1
dan GIP plasma setelah makan uji yang menyebabkan penurunan glukosa melalui
[118]
peningkatan sekresi insulin. Pada kedua kelompok, penundaan pengosongan
lambung tidak diamati.
Ditemukan bahwa teneligliptin adalah inhibitor DPP-IV yang kuat, kompetitif
dan tahan lama yang menunjukkan pengurangan yang baik pada
[119]
hiperglikemia postprandial dan dislipidemia pasca pemberian tunggal dan
berulang.
Monoterapi teneligliptin secara signifikan meningkatkan kontrol glikemik
pada pasien DMT2 yang menjalani hemodialisis. Teneligliptin mengurangi
albumin terglikasi, HbA1c dan kadar glukosa darah puasa tanpa presipitasi [120,121]
hipoglikemia yang parah. Penurunan HbA1c sekitar 0,8 - 0,9% setelah
pemberian 12 minggu.
Teneligliptin berkhasiat dalam mengendalikan hemostasis glikemik,
[122]
mengurangi risiko kardiovaskular dan meningkatkan fungsi sel .
Studi ini mengungkapkan kemanjuran teneligliptin tingkat tinggi dengan
[123]
tolerabilitas tinggi dan terapi tambahan metformin.
Penurunan keseluruhan HbA1c di semua kelompok ditemukan serupa.
Tetapi dalam analisis hasil sekunder, vildagliptin secara signifikan
[124]
mengurangi kolesterol total dibandingkan dengan kelompok sitagliptin
dan saxagliptin.
Pengobatan omarigliptin pada pasien T2DM menunjukkan penurunan
kadar HbA1c yang signifikan. Insiden hipoglikemia yang sangat rendah [125]
diamati.
Alogliptin ditemukan bermanfaat bila diberikan sebagai monoterapi atau
terapi ganda dengan metformin atau pioglitazone. Terapi ini diamati lebih [126]
manjur pada pasien lansia Asia. Canagliflozin menunjukkan penurunan
kadar gula darah secara signifikan dengan penurunan berat badan, tekanan
darah sistolik dan diastolik. Ini juga mengurangi risiko kardiovaskular yang [127]
terkait dengan DMT2.
[128,129]
(bersambung di halaman berikutnya)
S.Padhi dkk.
Tabel 1(lanjutan)
Nama obatnya Studi farmakologi
Studi WARNA dilakukan untuk menilai efikasi dan keamanan Canagliflozin pada
pasien DMT2 yang kelebihan berat badan dan obesitas.
Sebuah studi perbandingan dilakukan untuk menilai efikasi dan keamanan
canagliflozin 100 mg Vs glimepiride pada pasien DMT2 dengan kontrol yang tidak
memadai dengan pengobatan metformin.
Sebuah studi perbandingan penilaian kemanjuran, kontrol glikemik,
penurunan berat badan dan daya tahan kontrol glikemik canagliflozin
Vs sitagliptin pada pasien T2DM.
Kemanjuran dan keamanan dapagliflozin dinilai untuk efek
hipoglikemiknya pada pasien DMT2 dengan kontrol yang tidak memadai
dengan terapi metformin.
Sebuah meta-analisis uji coba secara acak dilakukan untuk menilai efikasi
dan keamanan dapagliflozin sebagai monoterapi pada pasien DMT2.
Kemanjuran, keamanan dan tolerabilitas empagliflozin dinilai dari
kumpulan data pasien DMT2.
Analisis gabungan efikasi dan keamanan ertugliflozin 5 mg atau 15 mg sekali
sehari dilakukan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan obat
antidiabetes lainnya.
Kemanjuran dan keamanan remogliflozin dibandingkan dengan dapagliflozin
pada pasien DMT2 dengan kontrol glikemik yang tidak memadai dengan
monoterapi metformin
Pioglitazone, adalah salah satu agonis PPARγ yang digunakan dalam pengobatan
DMT2 karena efek sampingnya. Tinjauan sistematis dilakukan untuk
perbandingan monoterapi pioglitazone dengan terapi lain yang digunakan pada
DMT2.
PPARγ agonis
Saroglitazar adalah agonis PPAR-α/γ ganda yang digunakan dan disetujui
untuk pengobatan dislipidemia diabetik. Sebuah penelitian dilakukan
untuk mengevaluasi penurunan lipid aterogenik melalui agonis PPAR-α/γ.
superfamili faktor transkripsi yang diaktifkan ligan [49]. Reseptor ini
terdiri dari tiga sub-tipe yaitu PPARα, dan . PPARγ spesifik untuk
homeostasis glukosa. Agonis PPARγ umumnya thiazolidinedione dan
dikenal sebagai "glitazones" [50]. Glitazones meningkatkan sensitivitas
sel terhadap insulin. Mereka juga menurunkan produksi asam lemak
sistemik dan penyerapannya. Aktivasi PPARγ meningkatkan pengambilan
glukosa oleh otot rangka dan menurunkan produksi glukosa dengan
memperlambat glukoneogenesis.51] (Gambar 3). Molekul generasi
pertama di bawah kategori ini adalah Pioglitazone, Rosiglitazone dan
Ciglitazone. Ini terkait dengan efek samping yang umum seperti edema,
penambahan berat badan, edema makula dan gagal jantung. Mereka
dapat menyebabkan hipoglikemia bila dikombinasikan dengan obat anti-
diabetes lainnya serta menurunkan hematokrit, menurunkan kadar
hemoglobin dan meningkatkan risiko patah tulang.52]. Baru-baru ini,
agonis PPARα/γ ganda ditemukan sebagai aktivitas antidiabetes. Aktivasi
reseptor PPARα dan PPARγ menghasilkan aksi sinergis dan
mempertahankan metabolisme lipid, sensitivitas insulin, pengendalian
inflamasi. Terapi ganda mengurangi efek samping agonis PPARγ.
Muraglitizar, Tesaglitazar, Aleglitazar, Ragaglitizar, Naveglitazar dan
Saroglitazar adalah contoh dari agonis PPARα/γ ganda [53]. Penggunaan
Muraglitizar ditarik dari uji klinis karena kardiotoksisitas.54].
8
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
Hasil Referensi
Studi ini melaporkan penurunan parameter titik akhir primer seperti HbA1c,
FBS dan PPBS. Ada penurunan yang signifikan dalam parameter titik akhir
sekunder seperti penurunan berat badan dalam hal penurunan lingkar
pinggang, penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik pada akhir studi
24 minggu.
Dibandingkan dengan glimepiride, canagliflozin menunjukkan peningkatan jangka [130]
waktu kelangsungan hidup karena peningkatan berat badan, pengurangan episode
hipoglikemik dan pengurangan reaksi merugikan mikrovaskular dan makrovaskular
pada pasien dengan kontrol diabetes yang tidak memadai karena monoterapi
metformin.
Dalam studi perbandingan ini, canagliflozin ditemukan untuk mengurangi dan [131,132]
mempertahankan HbA1c di bawah tingkat ambang batas untuk durasi yang lebih lama
daripada yang diobati dengan sitagliptin. Penurunan berat badan lebih banyak terjadi
pada kelompok canagliflozin dibandingkan dengan sitagliptin.
Dapagliflozin ditemukan sebagai penghambat SGLT2 selektif yang mencegah [133]
reabsorpsi glukosa ginjal. Ini bertindak independen dari insulin dan menunjukkan
penurunan yang signifikan dalam hiperglikemia ketika diberikan bersama dengan
metformin.
Dapagliflozin ditoleransi dengan baik dan mengurangi faktor glikemik [134–137]
seperti HbA1c, gula darah puasa dan berat badan tanpa
menyebabkan hipoglikemia. Diamati bahwa risiko infeksi saluran
kemih dan infeksi saluran genital meningkat.
Empagliflozin 10 mg dan 25 mg ditoleransi dengan baik dan juga terbukti [138]
berkhasiat dalam mempertahankan kontrol glikemik. Insiden hipoglikemia
lebih sedikit kecuali kelompok yang diobati dengan sulfonilurea atau insulin.
Efek samping infeksi saluran kemih dan infeksi saluran genital lebih tinggi
pada kelompok yang diobati dengan empagliflozin daripada plasebo.
Ertugliflozin menunjukkan penurunan HbA1c dari kelompok plasebo dalam [139,140]
studi 26 minggu. Ertugliflozin juga menurunkan berat badan dan tekanan
darah sistolik, sehingga menurunkan risiko kardiovaskular. Episode
hipoglikemia, infeksi mikotik atau infeksi saluran kemih serupa
dibandingkan dengan plasebo atau obat antidiabetes lainnya. Remogliflozin
etabonate meningkatkan kontrol glikemik pada pasien dengan kontrol yang [141,142]
tidak memadai karena monoterapi metformin. Remogliflozin etabonate 100
mg dan 250 mg ditoleransi dengan baik, efektif dan tidak kalah dengan
dapagliflozin 10 mg QD.
Pioglitazone mengurangi HbA1c dan gula darah puasa dan berat badan. Ada
peningkatan yang signifikan dalam tekanan darah dan kadar trigliserida
dengan lebih sedikit episode hipoglikemia. Pioglitazone dapat menjadi obat [143]
pilihan pada pasien DMT2 resisten insulin dengan dislipidemia, hipertensi
dan riwayat penyakit kardiovaskular. Saroglitazar efektif mengurangi
hipertrigliseridemia dan meningkatkan sensitivitas insulin bersama dengan
fungsi sel dengan pengurangan glukolipotoksisitas dan mungkin secara
[144]
langsung melalui agonis PPAR- pada pasien DMT2 dengan
hipertrigliseridemia.
Penggunaan obat lini pertama untuk pengobatan DM digantikan
oleh obat lini kedua karena efek samping yang lazim terkait dengan
kelas obat sebelumnya [55].
4. Kelas obat baru termasuk dalam terapi lanjutan
Sekarang beberapa hari kelas obat yang lebih baru yang digunakan untuk DMT2 adalah
sebagai berikut:
i) Penghambat alfa glukosidase
ii) agonis Amylin
iii) Incretin mimetics (GLP – 1 Agonis dan DPP – IV inhibitor)
iv) Antagonis/inhibitor SGLT2
4.1. Inhibitor alfa-glukosidase (AGI)
Alfa-amilase dan alfa-glukosidase adalah enzim kunci yang bertanggung
jawab untuk metabolisme karbohidrat.18]. Alpha-glucosidase Inhibitors
(AGI) adalah obat antidiabetes oral yang lebih disukai untuk pengobatan
DMT2. AGI menunda proses penyerapan karbohidrat di saluran pencernaan
dengan memindahkan karbohidrat yang tidak tercerna ke dalam
S.Padhi dkk.
Meja 2
Terapi kombinasi obat antidiabetes untuk pengobatan DMT2.
Nama kombinasi obat
Vildagliptin
Metformin dan Sulfonilurea/
acarbose/ thiazolidinedione/ glinides
Metformin & Sulfonilurea dengan Oral
Agen anti hiperglikemik & insulin
basal
Metformin dengan Sulfonilurea / anti-
agen hiperglikemik
Metformin dengan hipoglikemik oral
agen
Gliclazide dan/atau Metformin dan/atau
acarbose
Metformin dengan sulfonilurea/ AGI/
thiozolidinediones/ Glinides/ DPP- IV
inhibitors/ SGLT2 inhibitor
Inhibitor alfa glukosidase dan DPP-IV
penghambat
GIP dan GLP-1
Penghambat alfa glukosidase (Voglibose)
dan Glimepiride atau Metformin
Penghambat alfa glukosidase (Voglibose)
atau Metformin dengan Insulin
Penghambat alfa glukosidase (Voglibose/
Acarbose) dengan Metformin dan
Sulfonilurea
Penghambat alfa glukosidase dengan SGLT2
penghambat (Voglibose
dengan Dapagliflozin)
Penghambat alfa glukosidase dengan Insulin
secretagogues (Voglibose
dengan Mitiglinide)
Studi farmakologi
Penelitian ini dirancang untuk menyelidiki hubungan
perbedaan antara diamati dan diprediksi hemoglobin
terglikasi (dopHbA1c) dan pengurangan HbA1c aktual
setelah pasien diberikan dengan Vildagliptin pada pasien
T2DM.
Penilaian difokuskan pada efektivitas biaya terapi ganda
berbasis metformin bersama dengan penyakit kardiovaskular.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hasil terapi
hipoglikemik oral tiga kali lipat dibandingkan dengan terapi
insulin basal.
Terapi kombinasi metformin dan sulfonilurea
dibandingkan dengan terapi kombinasi metformin dan
obat antihiperglikemik lainnya pada pasien DMT2.
Kombinasi dosis tetap agen hipoglikemik oral secara
signifikan mengurangi HbA1c dan kadar glukosa plasma
puasa sehingga mengurangi hiperglikemia pada pasien yang
menunjukkan kegagalan dalam monoterapi.
Efek Gliclazide, Metformin dan Acarbose dipelajari dalam
monoterapi atau terapi kombinasi pada komposisi tubuh,
distribusi lemak dan faktor risiko jantung lainnya pada
pasien DMT2 yang baru didiagnosis.
Metformin dan sulfonilurea adalah agen antihiperglikemik
yang telah teruji waktu yang diperkenalkan oleh agen
antihiperglikemik lain seperti glinida, sulfonilurea,
tiozolidinedion, inhibitor DPP-IV, inhibitor SGLT2 dan AGI.
Terapi rangkap tiga dilakukan dengan alogliptin (25 mg)
dalam terapi ganda metformin dan sulfonilurea.
Linagliptin, inhibitor DPP – IV diuji sendiri atau dalam
kombinasi voglibose atau Exendin – 4 untuk efek pada
kontrol glikemik pada pasien DMT2.
Dalam penelitian ini efek monoterapi Linagliptin
dibandingkan dengan monoterapi voglibose terhadap
glukosa darah postprandial pada DMT2.
NNC0090-2746 adalah agonis ganda GIP/GLP-1 hibridasi bagian
unimolekul lemak yang diasilasi lemak, dikembangkan secara klinis
untuk pengobatan DMT2.
Penelitian ini melibatkan dua kelompok untuk
menganalisis parameter seperti BMI, FBS, PPBS, HbA1c,
laju filtrasi glomerulus, kreatinin serum, urea darah dan
profil lipid pada pasien yang diberikan terapi ganda
metformin dan glimepiride dan terapi tiga kali lipat
voglibose, metformin dan glimepirid.
Dua kelompok diberikan terapi ganda metformin
dengan Insulin atau Voglibose dengan Insulin.
Dalam penelitian ini, salah satu penghambat alfa glukosidase yaitu
voglibose atau acarbose digunakan sebagai terapi tambahan pada
metformin dan sulfonilurea.
Penyelidikan dilakukan untuk menilai efek obat
antidiabetes oral seperti voglibose pada farmakokinetik,
keamanan dan tolerabilitas dapagliflozin pada pasien
Jepang dengan DMT2.
Kombinasi mitiglinide dengan voglibose dipilih untuk
pemeriksaan episode hipoglikemia, penambahan berat badan
dan kontrol glikemik dibandingkan dengan sulfonilurea.
9
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
Hasil Referensi
Penyelidikan terapi ganda Vildagliptin menghasilkan [152]
penurunan HbA1c yang lebih besar pada pasien dengan
dopHbA1c kurang dari nol.
Empat terapi ganda berbasis metformin dinilai yang [153]
menyimpulkan bahwa terapi ganda metformin dengan
thiazolidinedione ditemukan paling efektif dengan risiko
penyakit kardiovaskular paling rendah dan hemat biaya.
Dalam kasus pasien yang menerima insulin basal, efek [154]
samping kardiovaskular utama dan kejadian hipoglikemik
dicatat dibandingkan dengan pasien yang menerima agen
hipoglikemik oral sebagai terapi tambahan.
Efek hipoglikemik dari terapi kombinasi metformin dan [155]
sulfonilurea dikaitkan dengan tingkat pemanfaatan yang
tinggi dari perawatan kesehatan sekunder daripada terapi
ganda metformin lainnya dengan agen antihiperglikemik oral
lainnya.
Peningkatan jumlah percobaan acak pada keamanan dan kemanjuran [156]
kombinasi dosis tetap yang baru muncul menyarankan pilihan
pengobatan yang lebih baik untuk T2DM
Kadar glukosa darah dan HbA1c meningkat secara signifikan [157]
setelah enam bulan terapi obat tunggal metformin.
Metformin menyebabkan penurunan yang signifikan pada
lemak tubuh pasien dan massa lemak tubuh dan
peningkatan kadar kolesterol total serum, trigliserida dan
adiponektin.
Tinjauan tersebut membahas keuntungan dan kerugian
dari rangkaian monoterapi dan terapi ganda dari berbagai
[158]
agen antihiperglikemik dan aplikasinya dalam monoterapi
dan terapi kombinasi.
Kemanjuran alogliptin dibandingkan dengan DPP lainnya
– Inhibitor IV dan keamanan dan efektivitas biaya dalam terapi
[159]
ganda metformin dan sulfonilurea ditemukan lebih baik dalam
mempertahankan homeostasis glukosa,
Kombinasi linagliptin dan voglibose ditemukan untuk
mengurangi berat badan, meningkatkan kontrol glikemik dan
mengurangi insulin plasma secara signifikan dibandingkan
dengan linagliptin saja. Kombinasi Linagliptin dan exendin-4 [160]
tidak berpengaruh pada GLP-1 plasma. Kombinasi linagliptin
dan voglibose lebih signifikan dalam mengontrol kontrol
glikemik daripada terapi obat individu.
Linagliptin mampu menurunkan kadar darah puasa dan HbA1c
tetapi sangat kurang berpengaruh pada kadar glukosa postprandial.
[161]
Linagliptin lebih dapat diterima karena lebih sedikit kejadian
hipoglikemia dan efek samping yang tidak diinginkan.
Agonis ganda unimolekuler dari GIP/GLP-1 incretins
NNC0090-2746 telah menunjukkan tindakan sinergis dalam [162]
mengurangi HbA1c, berat badan dan kolesterol total.
Pasien yang menjalani terapi tiga kali lipat menunjukkan kontrol
glikemik yang lebih baik pada FBS, PPSB dan HbA1c. Ada penurunan
yang signifikan dalam BMI dan efek perlindungan yang baik pada
ginjal. Voglibose menurunkan kolesterol total, trigliserida dan [163]
lipoprotein densitas rendah dan meningkatkan lipoprotein densitas
tinggi. Tetapi tidak ada perubahan yang diamati pada tingkat urea
darah pada kedua kelompok.
Sementara membandingkan FBS, PPBS, RBS dan HbA1c pada kedua
kelompok, kelompok pasien dengan terapi ganda voglibose dan
[164]
insulin menerima efikasi terapi yang lebih baik daripada kelompok
lain yang diobati dengan metformin dan insulin. Penurunan HbA1c
ditemukan signifikan pada voglibose dengan durasi pengobatan yang
singkat dibandingkan dengan acarbose. Kedua kelompok
menunjukkan penurunan BMI dan [165]
perbaikan profil lipid. Insiden hipoglikemia berkurang.
Tindakan dapagliflozin di hadapan atau tidak adanya voglibose
diselidiki dan menemukan bahwa farmakokinetik tidak [166]
terpengaruh oleh ada atau tidak adanya voglibose.
Episode hipoglikemik berkurang saat beralih dari
[167]
sulfonilurea ke mitiglinid/voglibose. Disana ada
(bersambung di halaman berikutnya)
S.Padhi dkk.
Meja 2(lanjutan)
Nama kombinasi obat
Inhibitor alfa glukosidase dengan
Glinida (Miglitol dengan metiglitinida)
Analog Amylin dengan Insulin
GLP – 1 analog dengan Insulin
Studi perbandingan dua agonis GLP-1
DPP – Inhibitor IV dengan Insulin
Studi farmakologi
Ketika generasi kedua alpha glukosidase inhibitor miglitol
dikombinasikan dengan glinide (metiglitinides), perubahan
profil metabolik, sekresi incretin dan penanda untuk
aterosklerosis dan stres oksidatif dipantau.
Sebuah novel N-terminal PEGylated amylin analog, BZ043, diuji
kemanjurannya sebagai obat antidiabetes dalam tambahan
dengan dosis rendah basal insulin analog glargin (GLAR).
Penelitian ini dilakukan untuk terapi kombinasi insulin basal
dengan Liraglutide pada pasien DMT2 yang telah lama dirawat
dengan terapi insulin basal bolus.
Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui efikasi dan
keamanan iGlarLixi, kombinasi rasio tetap insulin glargine
[iGlar] plus lixisenatide
AWARD 4 adalah uji coba fase 3 tingkat terbuka acak, studi 52 minggu
yang dilakukan dengan Dulaglutide versus insulin glargine waktu tidur
keduanya dalam kombinasi dengan insulin prandial lispro pada pasien
DMT2.
AWARD 9 adalah penelitian 28 minggu yang dilakukan dengan dulaglutide
seminggu sekali dengan insulin glargine yang dititrasi pada pasien DMT2.
Penelitian ini memasukkan insulin glargine/lixinatide dalam satu
bentuk sediaan yang mengandung dua subkutan
obat antihiperglikemik sekali sehari.
Penelitian menilai efikasi dan keamanan dulaglutide seminggu
sekali dengan terapi insulin pada pasien DMT2 yang menjalani
hemodialisis.
SUSTAIN 10 adalah studi acak multisenter yang dilakukan di 11
negara berbeda di Eropa. Penelitian ini membandingkan efikasi
dan keamanan liraglutide 1,2 mg dosis sekali sehari dengan
Semaglutide 1,0 mg dosis seminggu sekali pada pasien DMT2
yang juga menjalani terapi 1-3 OAD dengan terapi kombinasi
yang berbeda dari biguanida, sulfonilurea dan inhibitor SGLT2.
PIONEER 4 adalah studi buta ganda acak dari
semaglutide oral Vs liraglutide subkutan.
Studi banding lixisenatide dan liraglutide dilakukan untuk
menilai efektivitas dan keamanan pada pasien DMT2 dengan
obesitas.
Sebuah studi observasional retrospektif tanpa kelompok kontrol
dilakukan dengan sitagliptin sebagai terapi tambahan untuk
insulin. Kemanjuran dan keamanan terapi ganda dinilai.
Penelitian ini didasarkan pada evaluasi efikasi, keamanan dan
tolerabilitas kombinasi vildagliptin/metformin pada pasien dengan
parameter glikemik yang tidak terkontrol yang diobati dengan
insulin.
Kemanjuran dan keamanan jangka panjang terapi tambahan
vildagliptin dengan terapi insulin dinilai pada pasien dengan
DMT2.
Kemanjuran dan keamanan teneligliptin sebagai tambahan
untuk terapi insulin diuji untuk kontrol glikemik pada pasien
DMT2 dengan hemodialisis (HD).
10
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
Hasil Referensi
peningkatan nyata dalam disfungsi endotel mengurangi efek
samping mikrovaskular yang terkait dengan DMT2.
The combination of miglitol and metiglitinides was found to be [168]
more potent in improving glycaemic control markers. The
combination showed reduction in cardiovascular risk factors.
Analog PEGylated menyiratkan waktu paruh plasma 30 kali lipat [169]
lebih tinggi dibandingkan dengan peptida non-PEGylated.
PEGylation tidak hanya mencegah properti agregasi diri amylin
tetapi juga memberikan konsep baru koformulasi dengan
insulin. BZ043 menghasilkan kontrol jangka panjang atas
hiperglikemia postprandial. Dalam terapi tambahan, dosis GLAR
dikurangi menjadi 4 kali lebih sedikit daripada monoterapi
insulin.
HbA1c meningkat secara signifikan pada pasien setelah
mengganti terapi insulin bolus menjadi terapi insulin –
liraglutide. Angka kejadian rawat inap akibat hipoglikemia [170]
berat berkurang dan penurunan berat badan cukup
signifikan.
Ada penurunan HbA1c yang signifikan pada pasien lanjut usia yang
diobati dengan iGlarLixi. Pengobatan dengan iGlarLixi mengurangi
efek samping insulin dan lixisenatide terkait penambahan berat
badan dan efek samping gastrointestinal. iGlarLixi secara signifikan
[171]
meningkatkan kontrol glikemik dengan lebih sedikit insiden serangan
hipoglikemik. Kombinasi dosis tetap diberikan sebagai injeksi sekali
sehari, sehingga meningkatkan kepatuhan pasien.
Penelitian selama 52 minggu menghasilkan penurunan HbA1c yang
signifikan, penurunan berat badan dan risiko hipoglikemia yang lebih
[172]
rendah dalam kasus dulaglutide dengan lispro dibandingkan dengan
glargine.
Sekali seminggu dulaglutide 1,5 mg dengan insulin glargine yang
dititrasi meningkatkan parameter glikemik seperti HbA1c dan
[173]
menunjukkan manajemen berat badan yang baik dengan
pengurangan frekuensi injeksi.
Pemberian insulin glargine/lixinatide sekali sehari ditemukan
memiliki kontrol glikemik yang lebih baik pada pasien DMT2. Ini
[174]
mengatasi efek buruk insulin dalam penambahan berat badan
dan hipoglikemia.
Ditemukan bahwa dulaglutide dapat meningkatkan kontrol
glikemik dengan mengurangi dosis total insulin harian, tanpa
[175]
meningkatkan risiko hipoglikemia, pada pasien dengan DMT2
yang diobati dengan insulin yang menjalani hemodialisis.
Studi banding menunjukkan khasiat semaglutide lebih
tinggi daripada liraglutide dalam perbaikan kontrol [176]
glikemik dan penurunan berat badan.
Pada 26thdan 52danminggu, semaglutide oral ditemukan lebih
berkhasiat dalam mengurangi berat badan subyek
dibandingkan dengan liraglutide subkutan dan plasebo.
[177]
Penurunan HbA1c yang signifikan diamati pada 52danminggu
pada kelompok yang diobati dengan semaglutide oral daripada
liraglutide subkutan atau plasebo.
Dua kelompok yang diobati dengan lixisenatide dan liraglutide
menunjukkan penurunan yang sama dari HbA1c dan berat badan pada [178]
studi 24 minggu.
Menambahkan sitagliptin ke insulin menunjukkan kemanjuran dan
[179]
keamanan yang serupa pada pasien DMT2 geriatri dan non-geriatri.
Vildagliptin dengan atau tanpa metformin menunjukkan kontrol yang
signifikan pada parameter glikemik dan penurunan HbA1c dengan [180]
tolerabilitas yang baik dan insiden hipoglikemia yang lebih sedikit.
Terapi tambahan vildagliptin untuk terapi insulin mengurangi
HbA1c secara konsisten yang diamati dapat ditoleransi dengan
baik. Dosis dan frekuensi pemberian dosis atau injeksi insulin [181]
dikurangi dengan penurunan risiko hipoglikemia.
Teneligliptin menyebabkan peningkatan sekresi insulin fase
awal dan penurunan sekresi glukagon yang tidak sesuai. Jadi [182]
kebutuhan insulin post prandial adalah
(bersambung di halaman berikutnya)
S.Padhi dkk.
Meja 2(lanjutan)
Nama kombinasi obat
DPP – IV inhibitor dengan sulfonilurea
DPP – IV inhibitor dengan SGLT 2
penghambat
DPP – inhibitor IV dengan Biguanide
(metformin)
Penghambat SGLT2 dengan sulfonilurea
Inhibitor SGLT2 dengan inhibitor DPP – IV
Inhibitor SGLT2 dengan biguanides atau
biguanida ditambah sulfonilurea
Penghambat SGLT2 dengan agonis GLP-1
Perbandingan dua inhibitor SGLT2
Studi farmakologi
Penelitian dilakukan untuk mengevaluasi dan membandingkan
efikasi dan keamanan glimepiride atau sitagliptin dengan metformin
pada pasien DMT2.
Studi VISUAL adalah studi perbandingan 24 minggu untuk
terapi tambahan vildagliptin, peningkatan dosis
sulfonilurea (sebesar 50%) pada pasien dengan glikemia
tidak terkontrol dengan terapi metformin/sulfonilurea.
Penelitian ini didasarkan pada evaluasi efikasi dan keamanan
pemberian bersama sitagliptin dengan ertugliflozin dibandingkan
dengan plasebo pada pasien DMT2 yang tidak terkontrol dengan baik
pada diet dan olahraga.
Studi COSMIC dirancang untuk menilai efikasi dan keamanan
sitagliptin dengan metformin sebagai terapi awal pada
pasien DMT2.
VERIFIKASI adalah studi acak dan buta ganda yang dilakukan
untuk verifikasi kemanjuran kombinasi vildagliptin / metformin
sebagai terapi awal untuk pasien DMT2.
Kemanjuran dan keamanan kombinasi dosis tetap
alogliptin dengan metformin dipelajari pada pasien Asia
dengan DMT2
Studi CANVAS dilakukan untuk menilai efikasi canagliflozin
(100 mg dan 300 mg) dengan sulfonilurea dalam
pengendalian risiko glikemik dan kardiovaskular.
Sebuah studi retrospektif dilakukan untuk menilai kemanjuran
dan keamanan inhibitor SGLT2 yaitu ipragliflozin dengan DPP
– Sitagliptin penghambat IV.
Kemanjuran dan keamanan empagliflozin dan linagliptin,
kombinasi dosis tetap sekali sehari dinilai pada pasien
DMT2.
Sebuah studi meta-analisis dilakukan untuk menganalisis efek
dapagliflozin bersama dengan obat antidiabetes lainnya.
Apakah efek aditif atau efek sinergis dinilai pada pasien DMT2
dengan kontrol glikemik yang tidak memadai.
Analisis kolam dilakukan pada pasien DMT2 yang tidak
terkontrol dan obesitas lebih dari 65 tahun dengan
empagliflozin 10 mg dan 25 mg tambahan untuk metformin
atau metformin dan sulfonilurea yaitu metformin dan
pioglitazone.
Studi ini mencakup target farmakokinetik dan molekuler
metformin dan flozin. Kombinasi tersebut mengarah pada efek
samping yang mengancam jiwa dari kedua obat tersebut yaitu
asidosis metabolik.
Studi ini menilai kemanjuran dan keamanan dapagliflozin
dengan liraglutide agonis GLP-1.
Studi banding dilakukan dengan dua inhibitor SGLT2
empagliflozin (25 mg/hari) dan dapagliflozin (10 mg/
hari).
11
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
Hasil Referensi
dikurangi sehingga dosis insulin perlu dikurangi untuk
menghindari hipoglikemia pada pasien HD.
Glimepiride/metformin menunjukkan penurunan parameter
glikemik yang signifikan dibandingkan dengan kombinasi [183]
sitagliptin/metformin.
Penurunan FBS, PPBS dan HbA1c pada kelompok terapi addon
vildagliptin lebih bermakna dibandingkan dengan peningkatan dosis
sulfonilurea kelompok metformin/sulfonilurea. Kelompok tambahan [184]
Vildagliptin tidak menunjukkan bukti kenaikan berat badan atau
hipoglikemia.
Pemberian bersama ertugliflozin/ sitagliptin menunjukkan
penurunan HbA1c dari baseline. Insiden infeksi saluran kemih,
[185]
infeksi mikotik genital dan hipoglikemia simtomatik secara
signifikan lebih sedikit. Studi yang dilakukan selama empat
tahun menyimpulkan bahwa kombinasi sitagliptin/metformin
dapat disarankan untuk terapi kombinasi awal pada pasien
DMT2 karena penurunan HbA1c signifikan. Kombinasi ini [186]
ditoleransi dengan baik tanpa efek samping yang serius
Vildagliptin/metformin memberikan manfaat jangka panjang yang
lebih besar dan tahan lama dibandingkan dengan monoterapi
metformin pada pasien yang baru didiagnosis DMT2. Pengurangan [187]
HbA1c konsisten dengan terapi ganda daripada
monoterapi.
Penurunan HbA1c ditemukan – 1,53% pada kombinasi dosis
tetap alogliptin dan metformin dua kali sehari dibandingkan
[188]
dengan monoterapi dan kontrol glikemik yang lebih baik,
keamanan pada pasien Asia dengan DMT2.
Setelah studi 52 minggu, ada penurunan yang signifikan dalam
HbA1c, glukosa darah puasa dan post prandial, tidak ada
peningkatan episode hipoglikemia dan berat badan. Kedua
dosis canagliflozin menunjukkan penurunan tekanan darah
[189]
sistolik tetapi tidak ada penurunan signifikan yang diamati pada
trigliserida total, kolesterol HDL dan LDL. Canagliflozin
ditoleransi dengan baik dengan sedikit laporan tentang infeksi
mikotik pada pria dan wanita.
Ipragliflozin menunjukkan penurunan yang signifikan dan
kontrol parameter glikemik seperti HbA1c, puasa, kadar
glukosa postprandial dan indeks massa tubuh. Studi tersebut [190]
melaporkan bahwa ipragliflozin lebih efektif pada pasien DMT2
Jepang dengan hipertensi dengan disfungsi ginjal dan obesitas.
Kontrol glikemik diamati dengan penurunan HbA1c dan kadar
glukosa darah puasa pada akhir studi 24 minggu. Tidak ada
efek aditif atau sinergis yang diamati dalam kombinasi dosis
tetap. Kombinasi ini ditoleransi dengan baik tanpa masalah [191]
keamanan tetapi sangat dikontraindikasikan pada pasien DMT2
dengan gangguan ginjal atau hemodialisis.
Meta-analisis ini menunjukkan bahwa dapagliflozin sebagai
obat tambahan untuk obat antidiabetes konvensional
meningkatkan kontrol kadar HbA1c dan glukosa darah puasa
pada peserta DMT2. Meta-analisis mengkonfirmasi penurunan [192]
yang signifikan dalam berat badan pasien DMT2 terkontrol
dengan baik di bawah pengobatan dapagliflozin dalam
kombinasi dengan obat antidiabetes lainnya.
Studi ini menunjukkan penurunan yang signifikan dalam HbA1c dan
berat badan untuk kedua empagliflozin 10 mg dan 25 mg
[193] (sebuah)
dibandingkan dengan plasebo. Efek samping infeksi genital lebih
& (b)
banyak pada empagliflozin 10 mg dan 25 mg dibandingkan dengan
plasebo tetapi ditoleransi dengan baik pada pasien usia lanjut.
Terapi ganda menunjukkan peningkatan kontrol glikemik dengan
menurunkan kadar hemoglobin terglikasi (HbA1c) dengan risiko [194]
rendah hipoglikemia.
Ini adalah studi pengamatan dunia nyata selama 12 bulan
yang dilakukan dengan atau tanpa agonis GLP-1 liraglutide
dan dapagliflozin. Pada akhir penelitian, penurunan HbA1c, [195]
berat badan dan tekanan darah ditemukan signifikan.
Hasil penelitian diukur dengan penurunan HbA1c, kadar gula darah
puasa dan analisis parameter kardio-metabolik dengan profil
keamanan. Setelah 52 minggu, ada penurunan yang signifikan dalam
HbA1c dan gula puasa pada pasien yang diobati dengan tiga OAD [196]
lainnya seperti metformin, glibenclamide dan inhibitor DPP-IV, yang
lebih banyak pada kelompok yang diobati dengan empagliflozin
daripada dapagliflozin.
(bersambung di halaman berikutnya)
S.Padhi dkk.
Meja 2(lanjutan)
Nama kombinasi obat Studi farmakologi
PPARγ agonis dengan biguanida Studi ini menilai kemanjuran rosiglitazone sebagai terapi
tambahan untuk metformin pada pasien DMT2
bagian distal usus halus dan usus besar. Kelas obat ini membantu dalam
pengurangan hiperglikemia postprandial.56]. AGI adalah sakarida yang
bertindak sebagai inhibitor kompetitif untuk enzim di usus kecil untuk
memperlambat pencernaan karbohidrat seperti pati, sehingga glukosa dari
makanan memasuki aliran darah lebih lambat, yang mengarah pada
penurunan hiperglikemia postprandial.Gambar 4). Acarbose diperoleh dari
Actinomyces uthensisadalah AGI pertama, digunakan sebagai bagian
kompetitif untuk enzim alfa glukosidase [57]. Voglibose dan Miglitol adalah
AGI lain yang digunakan untuk pengelolaan T2DM [58].
Obat ini memiliki manfaat dalam mengurangi gula darah setelah makan bila biasanya
dikombinasikan dengan obat diabetes lainnya dan dengan demikian menurunkan HbA1c [59].
Mereka membantu meningkatkan kadar GLP-1 setelah makan yang membantu menunda
pencernaan dan menurunkan nafsu makan [60]. Efek samping AGI biasanya termasuk kembung,
perut kembung, iritasi gastrointestinal yang mungkin pulih dalam beberapa minggu [61].
Inhibitor alfa-glukosidase tidak dianjurkan jika orang tersebut memiliki
penyakit radang usus seperti kolitis ulserativa atau penyakit Crohn,
penyumbatan di usus, gangguan pencernaan di usus, ketoasidosis
diabetikum; suatu kondisi di mana tubuh membakar lemak bukan
karbohidrat untuk energi [61]. Acarbose tidak dianjurkan jika pasien
memiliki tukak di usus besar, sirosis hati dan untuk wanita hamil [61,62].
4.2. Analog Amylin
Amylin adalah hormon yang mengandung rantai tunggal 37 asam
amino. Ini disekresikan bersama dengan insulin dari sel pankreas.18]. Ini
menunda pengosongan lambung dan menekan sekresi glukagon, sehingga
mempertahankan kadar glukosa puasa dan postprandial dalam darah. Ini
mengatur asupan makanan dengan memodulasi pusat nafsu makan di otak
[63]. Kekurangan Amylin pada DMT1 dan DMT2, sehingga penelitian dan
pengembangan analog amylin dilakukan yang mempertahankan
homeostasis glukosa dengan salah satu dari mekanisme berikut
i) Penundaan pengosongan lambung
ii) Pencegahan pelepasan glukagon setelah makan
iii) Penghambatan asupan makanan dan penambahan berat badan dengan mengendalikan
pusat nafsu makan [64]
Amylin tidak cocok sebagai obat karena agregat dan tidak larut
dalam bentuk larutan, sehingga analog kimia dikembangkan yang
dapat meniru aksi amylin. Analog amylin tersedia dalam bentuk
parenteral yang digunakan dalam pengobatan DMT1 dan DMT2.64].
Molekul dalam jenis ini diberikan sebelum makan dan memiliki cara
kerja yang sama seperti amylin. Pramlintide acetate (nama merek -
Symlin®)adalah obat yang tersedia di kelas obat ini dan diberikan
melalui rute pemberian obat subkutan [64,65].
Efek samping yang paling umum dari analog amylin adalah mual,
muntah, sakit kepala dan hipoglikemia bila dikonsumsi bersama insulin. Efek
samping ini hilang ketika pasien menyesuaikan diri dengan pengobatan [64
].
12
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
Hasil Referensi
Penurunan parameter kardio-metabolik seperti tekanan darah,
berat badan dan kadar kolesterol protein tinggi lebih signifikan
pada empagliflozin daripada dapagliflozin. Ada penurunan
yang signifikan dalam tingkat HbA1c dan gula darah puasa. [197]
Selain itu, ada peningkatan yang signifikan pada tingkat HDL
tetapi tidak ada perbedaan signifikan yang diamati untuk
trigliserida, LDL, lingkar pinggang dan tekanan darah sistolik.
Terapi ganda ditoleransi dengan baik dan efektif untuk
pengobatan DMT2.
4.3. Mimetik inkretin (agonis GLP-1 dan inhibitor DPP-IV)
Glukagon-like peptide (GLP) dan Glucose dependent Insulinotropic
polypeptide (GIP) adalah inkretin atau peptida yang berasal dari usus.
Incretin adalah sekelompok hormon metabolisme alami yang merangsang
penurunan kadar glukosa darah.66]. Hormon-hormon ini dilepaskan setelah
konsumsi makanan. GLP -1 adalah peptida yang mengandung 36 asam
amino yang disekresikan oleh sel-sel L usus setelah pengenalan makanan.
Sekresi GLP-1 mirip dengan sekresi insulin dari sel pankreas.67]. GLP-1
memicu sintesis dan sekresi insulin dari sel pankreas. Metabolisme
karbohidrat di sel L usus menyebabkan penutupan saluran kalium sensitif
ATP dan depolarisasi membran yang menyebabkan masuknya ion kalsium
(Ca2+). Hal ini menyebabkan sekresi GLP-1 [68]. Waktu paruh GLP-1 adalah
sekitar 1-2 menit karena metabolisme yang cepat oleh enzim dipeptidyl
peptide – IV (DPP – IV).18]. Sehingga kebutuhan pengembangan analog
GLP-1 yang memiliki waktu paruh lebih tinggi dapat menjadi salah satu cara
untuk pengobatan DMT1 dan DMT2. Sekali lagi inhibitor DPP-IV juga
berperilaku seperti incretin mimetic [69].
GLP – 1 agonis atau analog adalah kelompok injeksi baru untuk
pengobatan DM tipe 2 [70,71,72]. Metabolisme GLP-1 oleh DPP –IV
disebabkan adanya residu alanin di terminal N. Oleh karena itu analog baru
GLP-1 dirancang dengan substitusi gugus alanin dengan asam amino lain
seperti treonin, glisin dan serin.73]. Analognya lebih stabilin vitroke DPP-IV.
Analog yang berbeda dari GLP-1 tidak hanya stabil tetapi juga dua kali lebih
kuat dari GLP-1 [73]. Exenatide adalah analog GLP-1 pertama dengan residu
glisin di terminal N. Itu tahan terhadap DPP – IV dan memiliki 53% kesamaan
dengan GLP-1 manusia [74,75]. Ini tersedia dengan nama merek Bydureon
®,diambil sekali seminggu dan Byetta®,diminum dua kali sehari. Analog
GLP-1 lainnya adalah Lixisenatide (nama merek - Lyxumia®),diambil sekali
sehari. Dulaglutide (nama merek - Trulicity®),diminum sekali seminggu dan
Liraglutide (nama merek - Victoza®), diminum sekali sehari [75].
Dengan meningkatkan sekresi insulin dan menghambat pelepasan glukagon,
mimetik inkretin memiliki efek penurun glukosa darah yang membantu
mengurangi kadar HbA1c [76]. Efek samping dari incretin mimetics termasuk
diare, mual, muntah, sakit kepala, pusing, peningkatan keringat, gangguan
pencernaan, sembelit dan kehilangan nafsu makan.76].
Agonis reseptor GLP-1 direkomendasikan sebagai terapi tambahan untuk
pasien yang tidak mencapai batas HbA1C yang diperlukan setelah 3 bulan terapi
metformin.77]. Agonis reseptor GLP-1 direkomendasikan sebagai terapi lini
pertama sebagai alternatif metformin pada pasien yang tidak dapat mentoleransi
atau dikontraindikasikan untuk terapi metformin. Agonis reseptor GLP-1 sangat
cocok untuk penggunaan awal pada DMT2, karena mereka merangsang
pelepasan insulin dan menekan sekresi glukagon hanya ketika kadar glukosa
darah meningkat menjaga risiko hipoglikemia rendah.76] (Gambar 4).
Sebagai terapi ganda, agonis reseptor GLP-1 direkomendasikan dalam
kombinasi dengan metformin untuk pasien yang tidak mencapai tujuan HbA1C
hanya dengan metformin.78]. Untuk pasien yang membutuhkan terapi tiga kali
lipat, agonis reseptor GLP-1 dapat dikombinasikan dengan metformin dan
inhibitor sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2) pada pasien dengan
hiperglikemia persisten.79]. Kombinasi rangkap tiga sangat cocok untuk
S.Padhi dkk. Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708

Tabel 3
Laporan yang berbeda tentang pengiriman obat baru dari pengiriman obat antidiabetes untuk DMT2.

Jenis pengiriman Kelas obat Nama obat Polimer yang digunakan Hasil Referensi
sistem

2,5 kali lipat lebih panjang Tmaksimaldengan

peningkatan 40% dalam bioavailabilitas diamati
dengan mikrokompleks GP/CH metformin.
Mikrokompleksasi Gliserolfosfat– Kitosan Mikrokompleks GP/CH terbukti sebagai pembawa
Biguanida metformin [213]
(mikrokompleks GP/CH) potensial untuk obat antihiperglikemik yang sangat
larut dalam air, memungkinkan pelepasannya yang
terkontrol dan meningkatkan bioavailabilitas oral.

Liposom
Liposom anionik memberikan efisiensi
jebakan maksimum GLP-1 yang
menghasilkan peningkatan 1,7 kali lipat
Seperti glukagon Liposom anionik Mengandung DSPEPG8G
dalam sekresi insulin dan 3,6 kali lebih
Incretin Mimetics peptida-1 (GLP- (10%), DPPC (27%), Kolesterol (36%) dan [214]
tinggi konsentrasi serum GLP 1
1) DPPG (27%)
dibandingkan dengan pemberian intravena
GLP-1 yang mengarah ke obat antidiabetes
yang nyata.
Liraglutide dalam liposom multi-vesikular
ditemukan sebagai pembawa yang menjanjikan
untuk pemberian subkutan sebagai sistem
Liposom multivesikular yang mengandung pengiriman depot lipid. Sistem pengiriman ini
40 mg/ml fosfolipid kedelai, 20 mg/ml mampu menurunkan kadar glukosa untuk waktu
Liraglutida kolesterol dan 25 mg/ml triolein dalam dietil yang lama pada pasien DMT2 karena tingkat [215]
eter dicampur dengan larutan buffer berair terapeutik obat yang konstan dipertahankan selama
sekitar 144 jam. Sehingga dapat dirancang rejimen
dosis subkutan seminggu sekali untuk
mempertahankan kadar glukosa pada pasien DMT2

Kolesterol: rasio surfaktan dalam formulasi

ditemukan bertanggung jawab untuk efisiensi
penjeratan obat. Jebakan maksimum obat
Sulfonilurea gliklazida Rentang 60, kolesterol ditemukan untuk kolesterol: surfaktan pada [216]
rasio 4:7. Selain itu, formulasi menunjukkan
bioavailabilitas oral yang baik sebesar 89%in
vivo. Niosom meningkatkan bioavailabilitas
obat yang terperangkap
Sekretagog insulin repaglinida Rentang 60, kolesterol [217]

Studi tersebut melaporkan bahwa sistem niosomal adalah

Niosom Kolesterol, Rentang 40, Rentang 60, dicetyl pembawa yang efektif dengan jebakan obat yang cukup
[218]
phosphate dan profil pelepasan yang berkepanjangan
Biguanida metformin
Formulasi terbukti menjadi sistem pelepasan
Rentang 40/kolesterol
berkelanjutan yang menjanjikan dengan kontrol [219]
dicetyl phosphate dan DOTAP
yang lebih besar pada kondisi hiperglikemik
In vitrodanin vivopenelitian mengungkapkan bahwa
formulasi mempertahankan konsentrasi obat yang
sensitizer insulin-
Pioglitazone Kolesterol dan rentang 20 stabil (efek berkelanjutan) untuk durasi waktu yang [220]
Thiazolidinediones
lebih lama, sehingga meningkatkan aksi terapeutik.

Sifat fisikokimia nanopartikel dipengaruhi

oleh berbagai jenis surfaktan. Campuran
Sekretagog insulin repaglinida fosfatidilkolin / Pluronic F127 phosphatidylcholine / Pluronic F127 [221]
adalah surfaktan / stabilizer terbaik

Penurunan yang signifikan dalam kadar glukosa

Chitosan dan gum arabica darah puasa diamati dibandingkan dengan [222]
metformin murni.
Kemanjuran dan potensi nanopartikel alginat
yang mengandung metformin sekitar tiga kali
Alginat lebih efisien dalam penurunan kadar glukosa [223]
darah puasa dibandingkan dengan metformin
Polimer
murni.
partikel nano
Pelepasan cepat metformin dari
nanopartikel adalah sekitar 20% hanya
Biguanida metformin
Kitosan-PLGA dalam 30 menit sedangkan 98% obat [224]
dilepaskan pada 144 jam dalam buffer
fosfat pH 6,8
Pelepasan burst awal 74–80% diamati diikuti
oleh pelepasan berkelanjutan (92%–100%)
Eudragit®RSPO dan Eudragit®RSPO/PLGA dalam periode waktu 12 jam dan 24 jam untuk [225]
Eudragit®NP RSPO dan Eudragit®RSPO/
PLGANPs, masing-masing Sistem nano mampu
menyebabkan pelepasan metformin dalam
[226]
waktu 22 – 24 jam

(bersambung di halaman berikutnya)

13
S.Padhi dkk. Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708

Tabel 3(lanjutan)

Jenis pengiriman Kelas obat Nama obat Polimer yang digunakan Hasil Referensi
sistem

MCM-41 mesopori berbasis kitosan (5,8 administrasi diikuti dengan pelepasan

nm) dan MCM-41–aminopropilsilane (5,93 berkelanjutan selama 15 hari.
nm)
Pelepasan obat yang berkelanjutan dicatat hingga 24 jam,
PLGA dan Eudragit RS 100 dengan biokompatibilitas yang sangat baik dalam garis [227]
sel manusia adenokarsinoma.
Pelepasan obat 8,7% diamati dalam 1 jam dengan
pelepasan yang relatif lambat hingga 19% dalam 12
PLGA [228]
jam, diikuti oleh pelepasan berkelanjutan 91%
hingga 72 jam.
Penurunan kadar glukosa darah tidak lebih dari
Glipizid 25% (dalam 1 jam) terbukti, sehingga
Polikaprolakton menurunkan kemungkinan presipitasi [229]
hipoglikemia. Kadarnya dipertahankan selama
7 hari.
In vitrorilis menunjukkan rilis burst diikuti oleh
rilis terkontrol. Sekitar 50% pelepasan obat
Alginat dan kitosan terjadi dalam 5 jam, diikuti oleh pelepasan yang [230]
lebih lama hingga 24 jam (~ 80%). AUC lebih
tinggi(0–24 jam)dari 6460,80 ng h/mL diamati
untuk nanoformulasi dibandingkan dengan
Sulfonilurea
AUC suspensi glimepiride (pada dosis yang
diberikan 2,5 mg/kg/hari, secara oral) dari
Eudragit RLPO [231]
3172,3 ng h/mL dengan efek samping yang
lebih rendah.

Glimepiride berbasis nanopartikel/triblok kopolimer

glimepirida
zein diformulasikan sebagai implan intramuskular
gel in situ yang responsif terhadap panas. Ini bisa
memberikan obat dalam cara pelepasan terkontrol
Zein nanopartikel/ PLGA triblock [232]
untuk mempertahankan kadar glukosa pada pasien
diabetes. Pelepasan obat adalah 3,3% dan 17,3%
setelah 2 dan 24 jam.

Pembubaran obat yang lebih tinggi (85%) diamati

untuk NP yang mengandung glibenklamid
Glibenklamid HPMC dibandingkan dengan obat murni (35%) dan [233]
sediaan komersial (56%) dalam jangka waktu 5
menit
97,5% obat yang terperangkap dilepaskan dalam
sensitizer insulin-
Pioglitazone Polaxomer 188 dan Eudragit L 100 waktu 60 menit dengan peningkatan 10 kali lipat [234]
Tiozolidinedion
dalam kelarutan obat dibandingkan dengan obat
murni. Kadar glukosa darah tercatat menurun
dengan nanoformulation bila dibandingkan dengan
repaglinide murni dengan dosis 100 mg/kg, tid
PLGA dan metoksi polietilen glikol [235]
selama 7 hari. Kapan
diberikan secara oral, itu menunjukkan pelepasan
Sekretagog insulin repaglinida
berkelanjutan selama 7 hari.
15% obat dilepaskan dalam 15 jam
dengan pelepasan obat lengkap dalam 5
Etil selulosa dan poli vinil alkohol [236]
hari. Nanoformulasi juga memberikan
hemokompatibilitas.
Penurunan drastis kadar glukosa darah sebesar
74,3% diamati dalam 10 jam oleh nanopartikel /
campuran polimer bila dibandingkan dengan
penurunan kadar glukosa darah sebesar 60,8%
Pluronic F-127 [237]
dan 26,9% oleh NP multilayer dan obat bebas
dalam jangka waktu 10 jam dan 4 jam (10 nmol/
kg), masing-masing bila diberikan secara
subkutan
Exenatide
Nanoformulasi menunjukkan peningkatan efek
hipoglikemik selama 12 jam dibandingkan
dengan larutan obat bebas
Incretin Mimetics Fc dimodifikasi polietilen glikol-poli asam diberikan secara subkutan dengan dosis 10
[238]
laktatco-glikolat mg/kg. Waktu tinggal lambung yang lebih
tinggi (24 jam) diamati bila dibandingkan
dengan NP yang tidak dimodifikasi (10 jam).

Enkapsulasi liraglutide dalam nanopartikel

PLGA tidak hanya mencegah degradasi obat
oleh enzim usus tetapi juga meningkatkan
poli (asam laktat-co-glikolat) [PLGA]
Liraglutida permeabilitas epitel usus dan dengan demikian [239]
nanopartikel
meningkatkan bioavailabilitas dan kemanjuran
liraglutide yang diberikan secara oral.

(bersambung di halaman berikutnya)

14
S.Padhi dkk. Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708

Tabel 3(lanjutan)

Jenis pengiriman Kelas obat Nama obat Polimer yang digunakan Hasil Referensi
sistem

(asam polilaktida)-[PLA] nanopartikel yang
dilapisi dengan peptida penembus sel yang kaya
poliarginin (siklik R9-CPP)
Span 80, Tween 80, minyak zaitun dan aseton
nanoemulsion Sekretagog insulin repaglinida
Sefsol-218, Tween 80 dan Transcutol
Labrafac PG, Tween 80, dan propilen
glikol
Capryol 90, Transkutol HP, Cremophor ELP
sensitizer insulin-
Pioglitazone
Thiazolidinediones
Capmul MCM C8, asam oleat, Cremophor RH 40,
Tween 80, Transcutol P
Phosphatidylcholine (Phosal 53 MCT),
Glipizid
Tween 80, dan Transcutol P
Formulasi ini menghasilkan efisiensi terapeutik yang
tinggi dengan peningkatan 4-5 kali lipat dalam [240]
bioavailabilitas oral liraglutide.
AUC 49,58 mg h/mL, dengan Cmaksimal
dari 11,12 mg/mL dan Tmaksimaldari 4 jam [241]
diamati untuk nanoemulsion.
Dosis 1 mg/kg mampu menurunkan kadar
[242]
glukosa darah maksimal 67%. Peningkatan
laju disolusi dengan % pelepasan obat yang
lebih tinggi diamati untuk
[243]
nanoformulation jika dibandingkan dengan obat
murni.
Formulasi menunjukkan pelepasan obat 60%
dalam jangka waktu 24 jam, sedangkan
pelepasan obat 17% dan 10% diamati untuk [244]
persiapan yang dipasarkan dan obat murni,
masing-masing.
Pelepasan obat lengkap dari SMEDDS diamati
dalam 40 menit, berbeda dengan 26% dan 38%
dari obat murni dan sediaan yang dipasarkan
[245]
(Actos Tablet, 15 mg),
masing-masing. Pelepasan obat ditemukan
pH independen.
Peningkatan bioavailabilitas ditunjukkan
oleh formulasi nano dengan penurunan
kadar glukosa darah yang nyata [246]
dibandingkan dengan suspensi obat murni
pada dosis 800 mg/kg, ig Peningkatan AUC
(0–24 jam)dari 248,88±52,22 dan 234,64±32,22

dicatat untuk suspensi obat bebas (L -

SNEDDS) dan SNEDDS (S-SNEDDS) keadaan
Miglyol_821, Tween 80, PEG 400, aerosol padat, masing-masing. AUC
Pengemulsi nano sendiri glimepirida [247]
200 (0–24 jam)obat murni dan formulasi yang
pengantar obat
dipasarkan ditemukan 128,77±54,25 dan 207,20
sistem Sulfonilurea
±34.16, masing-masing dengan dosis 1 mg/kg,
per oral. Lebih dari 90% glibenklamid
dilepaskan dalam 5 menit. oleh nanoformulasi
pada pH 1,2 dan 7,4 sementara obat kurang
dari 10% ditemukan dilepaskan dalam 30
Capryol 90, Tween 20, Transkutol P menit. oleh formulasi komersial dan obat [248]
Glibenklamid murni. Semua formulasi menampilkan pH

pelepasan obat independen.

Precirol dan lesitin
Asam stearat, Pluronic F68 dan lesitin kedelai
Onset kerja yang cepat diamati dalam periode
[249]
waktu 1 jam dengan efek berkelanjutan hingga 8
jam. 30% dan 50% repaglinide dilepaskan masing-
masing dalam 2 jam oleh RG-SLN1 dan RG-SLN2. RG-
SLN1 menunjukkan efek berkelanjutan hingga 12 [250]
jam, dibandingkan dengan 8 jam oleh RG-SLN2.

Lipohydrogel nanoparticles (LHNs) yang menjebak

Sekretagog insulin repaglinida repaglinide dibuat dengan melapisi kitosan pada
SLNs. Pengurangan pelepasan meledak terlihat
untuk nanopartikel lipohidrogel (LHN) yang dimuat
kitosan [251]
repaglinide bila dibandingkan dengan SLN dan
larutan obat bebas. Mengurangi toksisitas juga
diamati dengan formulasi bila dibandingkan dengan
SLN. Pelepasan obat yang berkepanjangan diamati.
Tabung nano mempertahankan hipoglikemia untuk
Karbon nanotube Biguanida metformin jangka waktu yang lebih lama. [252]

Nanocrystal gliclazide telah meningkatkan

kelarutan, disolusi dan bioavailabilitas. Formulasi
(D, L-lactide-coglycolide) [PLGA] menunjukkan pelepasan awal yang lebih cepat
kristal nano Sulfonilurea gliklazida nanocrystal generasi kedua, 0,5% b/v diikuti dengan pelepasan yang tertunda yang [253]
poloxamer -188 memfasilitasi pengiriman gliklazid untuk
mempertahankan homeostasis glukosa pada pasien
DMT2 dengan aktivitas terapeutik yang lebih baik.
Pelepasan metformin yang berkelanjutan diamati
Lesitin Kedelai, Rentang 60 dan Rentang 40 hingga 10 jam dengan efisiensi jebakan obat yang [254]
Nanoformulasi dalam tinggi
Biguanida metformin
Patch transdermal Efek hipoglikemik berkelanjutan diamati
propilen glikol, asam polimetakrilat dan
(TDP) selama 48 jam dengan peningkatan [255]
lesitin kedelai
permeasi obat.
Sulfonilurea glimepirida [256]
(bersambung di halaman berikutnya)

15
S.Padhi dkk.
Tabel 3(lanjutan)
Jenis pengiriman Kelas obat Nama obat
sistem
Sekretagog insulin repaglinida
pasien kelebihan berat badan. Selain itu, penggunaan incretin dengan insulin basal dapat
menunda penggunaan insulin waktu makan dengan penurunan risiko hipoglikemia.79, 80].
Regimen yang disederhanakan ini mengurangi kebutuhan untuk mencocokkan insulin waktu
makan dengan rasio karbohidrat tertentu dan juga membantu mengurangi penambahan berat
badan dengan penggunaan insulin [80].
Dipeptidyl peptidase - IV (DPP-IV) adalah protease serin, yang hadir
dalam bentuk terikat membran dan bentuk larut plasma [81]. Enzim
bertanggung jawab untuk degradasi sejumlah peptida penting secara
biologis. DPP-IV menonaktifkan GLP-1, sehingga inhibitor DPP-IV
meningkatkan aktivitas GLP-1. Inaktivasi DPP-IV menyebabkan
peningkatan waktu paruh GLP-1 (Gambar 5). Sebagian besar inhibitor
DPP-IV adalah turunan peptida dari -amino asil pirolidin.82]. Saat ini
inhibitor DPP-IV berikut tersedia di pasaran karena bioavailabilitas oral
yang tinggi seperti Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Linagliptin,
Alogliptin, Gemigliptin, Anagliptin, Teneligliptin, Alogliptin, Trelagliptin
dan Omarigliptin [83].
4.4. Natrium glukosa co-transporter 2 antagonis/inhibitor
Reabsorpsi glukosa di tubulus berbelit-belit proksimal (PCT) dicapai oleh
transporter pasif, transporter glukosa fasilitatif (GLUT) dan co-transporter
aktif, natrium glukosa co-transporter (SGLT) [84]. Inhibitor SGLT2
menghambat kehadiran SGLT2 di PCT yang mencegah reabsorpsi glukosa
dan meningkatkan ekskresi glukosa dalam urin.Gambar 6). Saat glukosa
diekskresikan dalam urin, kadar glukosa dalam darah dipertahankan dan
parameter glikemik lainnya dipertahankan.85]. Molekul yang tersedia dalam
kategori ini adalah Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin, Ipragliflozin,
Luseogliflozin dan Tofogliflozin [86]. Inhibitor SGLT2 digunakan dalam
monoterapi atau dalam kombinasi dengan metformin, sulfonilurea atau
thiazolidinediones atau sebagai tambahan dengan insulin.87].
5. Monoterapi untuk pengobatan T2DM
Monoterapi untuk pengobatan T2DM ditargetkan untuk pengurangan
hemoglobin glikosilasi (HbA1c) hingga 0,5 hingga 1,5% [88]. Kontrol lebih
lanjut kadar glukosa postprandial menjadi lebih relevan untuk perbaikan
HbA1c ketika nilai memenuhi nilai yang direkomendasikan kurang dari 7% [
89]. Metformin adalah obat pilihan untuk pengobatan lini pertama. Dalam
kondisi di mana metformin dikontraindikasikan pada pasien tertentu atau
pasien mengalami komplikasi terkait penggunaan metformin, penggunaan
agen hipoglikemik lain yang tersedia dipilih sebagai pengobatan lini
pertama untuk kondisi penyakit tersebut [89,90]Rincian obat yang sesuai
untuk pengobatan DMT2 tercantum dalam Tabel 1.
5. Terapi kombinasi untuk pengobatan DMT2
Ketika monoterapi gagal untuk mengontrol parameter glikemik pada pasien
yang dirawat, terapi kombinasi direkomendasikan kepada pasien untuk mencapai
kontrol glikemik dan dengan demikian menunda perburukan .
– sel. Terapi kombinasi dapat berupa kombinasi obat ganda atau tiga kali lipat
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
Polimer yang digunakan Hasil Referensi
HPMC SNEDD yang menjebak glimepiride
menunjukkan peningkatan AUC(0–24 jam)29501.1 ng
h/mL bila diberikan secara oral. Peningkatan
Kitosan, HPMC, Asam oleat, Tween 80,
permeasi kulit dengan permeasi yang lebih tinggi
DMSO
dengan efek penurunan glukosa yang signifikan
oleh film HPMC diamati dibandingkan dengan film
kitosan. Pelepasan obat yang berkelanjutan diamati
Sefalin, lesitin dan Tween 80 hingga 48 jam tanpa kejadian yang parah [257]
hipoglikemia.
terapi. Kadang-kadang hipoglikemik oral juga dikombinasikan dengan terapi
insulin.145,146]. Terapi kombinasi awal untuk pasien DMT2 memerlukan
beberapa pertimbangan seperti:
- Apakah terapi kombinasi akan efektif dalam pengurangan
intensifikasi klinis diabetes, karena pemeliharaan kontrol glikemik
menjadi lebih sulit bagi pasien dengan bantuan diet dan rejimen
olahraga [147].
- Apakah kombinasi obat yang berbeda akan menyebabkan perbaikan
kondisi diabetes dengan modifikasi fungsi sel . Terapi kombinasi
dapat meningkatkan patofisiologi diabetes [148]
- Apakah terapi kombinasi akan sesuai dengan pasien sesuai dengan
penerimaan, frekuensi dosis dan keamanan [149]
- Biaya terapi kombinasi merupakan faktor utama lain untuk
keterjangkauan oleh pasien [150]
- Apakah rasio risiko terhadap manfaat dapat diterima [151]
- Terapi kombinasi dapat membantu sesuai penilaian titik akhir
primer dan sekunder. Apakah mampu mengatasi masalah yang
terkait dengan terapi tunggal add-on insulin yang menyebabkan
kenaikan berat badan dan hipoglikemia [145]
Beberapa penelitian yang melibatkan kombinasi obat yang berbeda dipelajari
untuk pengobatan DMT2 diilustrasikan dalam:Meja 2.
7. Sistem penghantaran obat baru untuk obat antidiabetes untuk T2DM
Sistem penghantaran obat konvensional memiliki keterbatasan tertentu seperti
kurangnya kemanjuran karena dosis yang tidak tepat atau tidak efektif, penurunan
potensi atau efek yang berubah karena metabolisme obat dan kurangnya spesifisitas
target.198,199]. Sistem Pengiriman Obat Novel (NDDS) adalah salah satu bidang yang
muncul dalam beberapa tahun terakhir karena manfaatnya dalam mengurangi frekuensi
dosis, meningkatkan bioavailabilitas, pencegahan dari degradasi di lingkungan asam
lambung, kemanjuran terapi yang ditargetkan dengan penurunan efek samping yang
terkait [200]. Meskipun banyak NDDS yang diteliti untuk mengobati berbagai penyakit,
hanya sedikit yang dilaporkan untuk pengobatan DMT2. Ini dapat diklasifikasikan
sebagai:
1. Sistem partikel – i) Sistem mikropartikel ii) Nanopartikel
sistem
2. Sistem vesikular - i) Liposom ii) Niosom
3. Lainnya - i) Sistem penghantaran obat pengemulsi nano mandiri (SNEDDS)
ii) Sistem penghantaran obat transdermal
Sistem partikulat terdiri dari struktur mini yang dapat menyediakan
transportasi obat intraseluler dan penggabungan ligan membuat
mereka dikenali oleh reseptor spesifik. Oleh karena itu, sistem ini
dianggap sebagai pembawa yang paling diinginkan untuk pengiriman
obat antidiabetes.8].
Terapi berbasis mikropartikel memungkinkan pelepasan obat yang terperangkap di
lokasi yang ditargetkan. Sistem ini mempertahankan konsentrasi obat dalam plasma
dengan memanipulasi laju pelepasannya. Karena mikropartikel berukuran lebih kecil,
mereka memiliki rasio permukaan terhadap volume yang lebih besar yang digunakan
untuk meningkatkan pembubaran obat yang tidak larut.201]. Itu
16
S.Padhi dkk.
Mekanisme transpor sistem mikropartikel adalah transpor transseluler
melalui endositosis yang diperantarai pembawa atau reseptor. Karena
ukurannya, mikropartikel tidak dapat masuk ke dalam sel melalui
transportasi paraseluler karena mereka tidak dapat melintasi persimpangan
ketat membran mukosa sedangkan sistem nanopartikel memiliki serapan
intraseluler yang lebih tinggi dibandingkan dengan sistem mikropartikulat.
202]. Nanopartikel dikategorikan sebagai nanopartikel polimer (NP), NP
logam, NP berbasis lipid dan NP biologis.203]. Nanopartikel mengantarkan
obat yang terperangkap melalui proses serapan seluler seperti jalur
transseluler dan paraseluler.204]. Terlepas dari ini, NP menggambarkan
peningkatan mukoadhesi karena mereka dipertahankan di saluran
pencernaan oleh interaksi elektrostatik antara NP bermuatan positif dan
lendir bermuatan negatif dan lapisan endotel. Kadang-kadang, NP secara
fisik ditangkap oleh lapisan lendir [203].
Karena kedekatannya dengan lipid bilayer seperti arsitektur membran
sel, sistem vesikular diperkirakan memiliki potensi besar dalam aplikasi
penghantaran obat.205]. Sistem vesikular diketahui aman dan memiliki
kemampuan untuk mempertahankan konsentrasi obat dalam sistem
biologis untuk durasi waktu yang relatif lebih lama dengan pola pelepasan
yang terkontrol.200]. Pembawa ini diberkahi dengan keuntungan
meningkatkan stabilitas dalam sirkulasi, mempertahankan dosis terapeutik
dalam plasma dengan kemampuan untuk mengurangi toksisitas tergantung
dosis. Liposom dapat berupa unilamellar (ULV) atau multi lamellar vesicular
system (MLV).206]. Berbagai strategi formulasi sedang dikembangkan untuk
memberikan obat untuk waktu yang lama, meningkatkan efisiensi
pemuatan obat dan memicu pelepasan formulasi di tempat kerja yang
diperlukan [207]. Niosom adalah sistem vesikular yang memiliki struktur
pipih yang mengandung surfaktan non-ionik yang dirakit sendiri. Sistem
pembawa ini dikembangkan untuk meningkatkan bioavailabilitas oral obat
yang sukar larut dalam air, mengurangi frekuensi pemberian dosis dan
toksisitas tergantung dosis obat dengan waktu paruh yang lebih rendah.
Niosom meningkatkan bioavailabilitas oral obat yang sukar larut dalam air
dengan mengantarkan obat pada tempat kerja yang diinginkan dan
mengontrol pola pelepasan secara terkontrol untuk durasi yang lama.208].
Sistem penghantaran obat pengemulsi nano sendiri (SNEDDS) dapat
didefinisikan sebagai campuran cairan homogen anhidrat yang mengandung
minyak, surfaktan, obat dan co-emulsifier atau pelarut. Ini adalah bentuk cair
nano-emulsi minyak dalam air yang merangkum obat tidak larut BCS kelas II dan
IV dalam bentuk terlarut ukuran partikel dalam 200 nm atau kurang [209]. Ini
meningkatkan kelarutan obat, menyediakan area antarmuka yang besar untuk
meningkatkan laju penyerapan obat yang tidak larut. SNEDDS memberikan
stabilitas enzim dan kimia yang lebih baik dan meningkatkan bioavailabilitas oral
obat yang tidak larut.210,211].
Sistem pengiriman transdermal (TDS) mengikuti cara alternatif
pemberian obat selain rute oral dan parenteral. TDS tidak mahal, non-
invasif, dapat diatur sendiri dan sesuai dengan pasien. Masalah
metabolisme dini obat dengan first pass metabolism dapat diatasi
dengan TDS [200]. TDS dapat menjadi pilihan untuk pengiriman obat
hidrofilik, makromolekul dan vaksin dengan menggunakan peningkat
permeasi [212]. Laporan yang berbeda tentang pengiriman obat baru
dari pengiriman obat antidiabetes diilustrasikan dalamTabel 3.
8. Kesimpulan
Meningkatnya pola gaya hidup menetap dan insiden obesitas yang lebih tinggi
telah berkontribusi pada peningkatan jumlah pasien diabetes, menghasilkan
permintaan besar untuk obat anti-diabetes dan mendorong perusahaan untuk
berinvestasi lebih banyak pada penelitian dan pengembangan untuk
mengembangkan formulasi yang ditargetkan. Nanoteknologi menjamin untuk
membawa banyak kemajuan terapi terobosan dalam kehidupan kita sehari-hari.
Penelitian nanoformulasi yang komprehensif selama bertahun-tahun telah
memberikan kontribusi besar bagi kemajuan substansial dalam kemajuan sistem
penghantaran obat nanopartikel untuk obat anti-diabetes. Masalah keamanan
jangka panjang dan masalah etika yang terkait dengan formulasi nano bersama
dengan pedoman FDA terbaru untuk regulasi produk tersebut perlu diterapkan
untuk memfasilitasi keamanan produk tersebut.
17
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
produk untuk meningkatkan kemanjurannya. Strategi penargetan aktif yang
melibatkan fungsionalisasi ligan yang sesuai atau terapi obat kombinasi
yang melibatkan dua atau lebih obat antidiabetes dapat mengatur kadar
glukosa untuk jangka waktu yang lebih lama. Kemajuan teknologi abadi
seperti itu dalam nanoteknologi menawarkan prospek yang menarik di
masa mendatang mengenai pengembangan modalitas terapi penurun
glukosa yang efisien.
Pernyataan Kepentingan Bersaing
Para penulis melaporkan tidak ada pernyataan yang menarik.
Pengakuan
Penulis mengucapkan terima kasih atas bantuan literatur Siksha 'O'
Anusandhan Dianggap Universitas dan KIIT Dianggap Universitas.
Referensi
[1] R. Khursheed, S. Singh, S. Wadhwa, B. Kapoor, M. Gulati, R. Kumar, et al., Strategi
pengobatan melawan diabetes: Sukses sejauh ini dan tantangan di depan, Eur. J.
Farmasi. 862 (2019) 172625,https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172625.
[2] S. Wild, G. Roglic, A. Green, R. Sicree, H. King, Prevalensi Global Diabetes:
Perkiraan untuk tahun 2000 dan proyeksi untuk 2030, Diabetes. Perawatan 27
(2004) 1047–1053,https://doi.org/10.2337/diacare.27.5.1047.
[3] C. Wong, H. Al-Salami, C. Dass, Potensi formulasi nanopartikel insulin untuk
pengiriman oral dan pengobatan diabetes, J. Control. Rilis 264 (2017) 247–275,
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2017.09.003.
[4] A. Chaudhury, C. Duvoor, VSR Dendi, S. Kraleti, A. Chada, R. Ravilla, et al., Tinjauan
Klinis Obat Antidiabetes: Implikasi untuk Manajemen Diabetes Mellitus Tipe 2,
Depan. Endokrinol. 8 (2017) 1–12,https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00006.
[5] KR Feingold, dkk., dalam: KR Feingold, B. Anawalt, A. Boyce (Eds.), Agen
Farmakologi Oral dan Suntik (Non-insulin) untuk Diabetes Tipe 2, MDText. com,
Inc., South Dartmouth (MA), 2000. Endotext [Internet]. [Diperbarui 8 Juli 2019],
Tersedia dari:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279141/.
[6] S. Tan, J. Mei Wong, Y. Sim, S. Wong, S. Mohamed Elhassan, S. Tan, et al., Diabetes mellitus
tipe 1 dan 2: Tinjauan tentang pendekatan pengobatan saat ini dan terapi gen sebagai
intervensi potensial, Diabetes. Meta Sindr. 13 (2019) 364–372, https://doi.org/10.1016/
j.dsx.2018.10.008.
[7] E. Souto, S. Souto, J. Campos, P. Severino, T. Pashirova, L. Zakharova, et al.,
Sistem Pengiriman Nanopartikel dalam Pengobatan Komplikasi Diabetes,
Molekul 24 (2019) 4209,https://doi.org/10.3390/molecules24234209.
[8] S. Uppal, KS Italiya, D. Chitkara, A. Mittal, sistem pengiriman obat berbasis nanopartikel
untuk obat anti-diabetes molekul kecil: Sebuah paradigma yang muncul untuk terapi
yang efektif, Acta. Biometer. 81 (2018) 20–42,https://doi.org/10.1016/j.
actbio.2018.09.049.
[9]MM Abbasi, H. Valizadeh, H. Hamishehkar, P. Zakeri-Milani, Penghambatan
ekspresi dan fungsi Pglikoprotein oleh obat anti-diabetes gliclazide, metformin,
dan pioglitazone in vitro dan in situ, Res. Farmasi. Sci. 11 (2016) 177–186.
PMCID: PMC4962298.
[10] T. Kobori, S. Harada, K. Nakamoto, S. Tokuyama, Perubahan Fungsional P-
Glikoprotein Usus di bawah Kondisi Diabetes, Biol. Farmasi. Banteng. 36 (2013)
1381–1390,https://doi.org/10.1248/bpb.b13-00369.
[11] M. Okur, I. Karantas, P. Siafaka, Diabetes Mellitus: Tinjauan Patofisiologi, Status
Patofisiologi Oral Saat Ini, Status Pengobatan Oral Saat Ini dan Perspektif Masa
Depan, ACTA Pharm Sci. 55 (2017) 61,https://doi.org/10.23893/
1307-2080.aps.0555.
[12] A. Mayorov, Resistensi insulin dalam patogenesis diabetes mellitus tipe 2,
Diabetes. Mellitus. 14 (2011) 35–45,https://doi.org/10.14341/2072-0351-6248.
[13] A. Ojha, U. Ojha, R. Mohammed, A. Chandrasekhar, H. Ojha, Perspektif terkini
tentang peran insulin dan glukagon dalam patogenesis dan pengobatan diabetes
mellitus tipe 2, Clin Pharmacol. 11 (2019) 57–65,https://doi.org/10.2147/
CPAA.S202614.
[14]K. Kaku, Patofisiologi Diabetes Tipe 2 dan Kebijakan Perawatannya, JMAJ 53 (2010)
41–46.
[15] SE Kahn, ME Cooper, SD Prato, Patofisiologi dan Pengobatan Diabetes Tipe 2:
Perspektif tentang Masa Lalu, Sekarang dan Masa Depan, Lancet 383 (2014)
1068–1083,https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62154-62156.
[16] L. Hieronymus, S. Griffin, Peran Amylin di Tipe 1 dan Tipe 2 Diabetes,
Diabetes. pendidikan 41 (2015) 47S–56S,https://doi.org/10.1177/
0145721715607642.
[17] D. Stringer, P. Zahradka, C. Taylor, Pengangkut glukosa: tautan seluler ke
hiperglikemia pada resistensi insulin dan diabetes, Nutr. Wahyu 73 (2015)
140-154, https://doi.org/10.1093/nutrit/nuu012.
[18]H. Rang, M. Dale, J. Ritter, P. Moore, Farmakologi, edisi kesembilan, 2003, hlm.
408-419. Churchill Livingstone, Edinburg.
[19] R. DeFronzo, Dari Triumvirat ke Oktet yang Tidak Menyenangkan: Paradigma Baru
untuk Pengobatan Diabetes Mellitus Tipe 2, Diabetes 58 (2009) 773–795,https://
doi.org/10.2337/db09-9028.
S.Padhi dkk.
[20] K. Akhalya, S. Sreelatha, Rajeshwari, K. Shruthi, Sebuah artikel review diabetes
mellitus gestasional, Endokrinol. Meta Int. J.7 (2019) 26–39,https://doi.org/
10.15406/emij.2019.07.00238.
[21] HD McIntyre, P. Catalano, C. Zhang, G. Desoye, ER Mathiesen, P. Damm,
Gestational diabetes mellitus, Nat. Pdt. Dis. Primer. 5 (2019),https://doi.org/
10.1038/s41572-019-0098-8.
[22] X. Sun, W. Yu, C. Hu, Genetika Diabetes Tipe 2: Wawasan Patogenesis dan Aplikasi
Klinisnya, BioMed Res. Int. 2014 (2014), 926713,https://doi. org/
10.155/2014/926713, 15.
[23] K. Kayani, R. Mohammed, H. Mohiaddin, Cystic Fibrosis-Terkait Diabetes, Depan.
Endokrinol. 9 (2018),https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00020.
[24] JC Barton, RT Acton, Diabetes diHFEHemokromatosis, J. Diabetes. Res. (2017),
9826930,https://doi.org/10.1155/2017/9826930, 16 halaman.
[25] M. Barbot, F. Ceccato, C. Scaroni, Diabetes Mellitus Sekunder penyakit
Cushing, Depan. Endokrinol. 9 (2018) 284,https://doi.org/10.3389/
fendo.2018.00284.
[26] F. Ferraù, A. Albani, A. Ciresi, C. Giordano, S. Cannav, Diabetes Sekunder untuk
Akromegali: Fisiopatologi, Fitur Klinis dan Efek Pengobatan, Depan. Endokrinol. 9
(2018) 358,https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00358.
[27] C. Wang, Hubungan antara Diabetes Mellitus Tipe 2 dan Penyakit Tiroid Terkait, J.
Diabetes. Res. 2013 (2013), 390534,https://doi.org/10.1155/2013/ 390534, 9
halaman.
[28] N. Ewald, P. Hardt, Diagnosis dan pengobatan diabetes mellitus pada pankreatitis
kronis, Dunia. J.Gastroenterol. 19 (2013) 7276,https://doi.org/10.3748/
wjg.v19.i42.7276.
[29]A. De Souza, K. Irfan, F. Masud, MW Saif, Diabetes Tipe 2 dan Kanker Pankreas: A
History Unfolding, JOP 17 (2016) 144–148. PMCID: PMC5860818.
[30] Kortikosteroid digunakan untuk mengurangi peradangan berbahaya tetapi dapat menyebabkan diabetes
- sering disebut sebagai diabetes steroid, Diabetes (2020) (diakses 10 Agustus 2020),
https://www.diabetes.co.uk/drug-induced-diabetes.html.
[31] S. Kalra, B. Kalra, N. Agrawal, A. Unnikrishnan, Pengertian diabetes pada
penderita HIV/AIDS, Diabetol. Meta Sindr. 3 (2011),https://doi.org/
10.1186/1758-5996-3-2.
[32] Y. Wu, Y. Ding, Y. Tanaka, W. Zhang, Faktor Risiko yang Berkontribusi pada Diabetes Tipe 2
dan Kemajuan Terbaru dalam Perawatan dan Pencegahan, Int. J. Med. Sci. 11 (2014)
1185–1200,https://doi.org/107150/ijms.10001.
[33] R. Streisand, M. Monaghan, Anak Muda dengan Diabetes Tipe 1: Tantangan,
Penelitian, dan Arah Masa Depan, Curr. Diabetes. Rep.14 (2014),https://doi.org/
10.1007/s11892-014-0520-2.
[34] A. Olokoba, O. Obateru, L. Olokoba, Diabetes Mellitus Tipe 2: Tinjauan Tren Saat
Ini, Oman Med. J.27 (2012) 269–273,https://doi.org/10.5001/ omj.2012.68.
[35] Y. Khazrai, G. Defeudis, P. Pozzilli, Pengaruh diet pada diabetes mellitus tipe 2:
review, Diabetes. Meta Res. Wahyu 30 (2014) 24-33,https://doi.org/10.1002/
dmrr.2515.
[36] R. Eckel, S. Kahn, E. Ferrannini, A. Goldfine, D. Nathan, M. Schwartz, dkk., Obesitas dan
Diabetes Tipe 2: Apa yang Dapat Disatukan dan Apa yang Perlu Diindividualisasikan?
Perawatan Diabetes. 34 (2011) 1424–1430https://doi.org/10.2337/ dc11-0447.
[37] A. Boles, R. Kandimalla, P. Reddy, Dinamika diabetes dan obesitas: Perspektif
epidemiologi, Biochim. Biofis. Akta. mol. Dasar Dis. 1863 (2017) 1026–1036,
https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.01.016.
[38] A. Gambineri, L. Patton, P. Altieri, U. Pagotto, C. Pizzi, L. Manzoli, dkk., Sindrom
Ovarium Polikistik Merupakan Faktor Risiko Diabetes Tipe 2: Hasil dari Prospektif
Jangka Panjang Studi, Diabetes 61 (2012) 2369-2374,https://doi.org/ 10.2337/
db11-1360.
[39] K. Papatheodorou, M. Banach, E. Bekiari, M. Rizzo, M. Edmonds, Komplikasi
Diabetes 2017, J. Diabetes. Res. 2018 (2018) 1-4,https://doi.org/10.1155/
2018/3086167.
[40] A. Mirghani Dirar, J. Doupis, Gestational diabetes dari A sampai Z, Dunia. J.
Diabetes. 8 (2017) 489–511,https://doi.org/10.4239/wjd.v8.i12.489.
[41] S. Seino, K. Sugawara, N. Yokoi, H. Takahashi, -Cell signaling dan insulin
secretagogues: Jalur untuk terapi diabetes yang lebih baik, Diabetes. obesitas.
Meta 19 (2017) 22–29,https://doi.org/10.1111/dom.12995.
[42] S. Kalra, S. Bahendeka, R. Sahay, S. Ghosh, F. Md, A. Orabi, et al., Rekomendasi
konsensus tentang kombinasi sulfonilurea dan sulfonilurea dalam pengelolaan
diabetes mellitus tipe 2 – International Task Force , India J. Endocr. Meta 22
(2018) 132,https://doi.org/10.4103/ijem.ijem_556_17.
[43] D. Sola, L. Rossi, G. Schianca, P. Maffioli, M. Bigliocca, R. Mella, et al., Kertas
Sulfonilurea canggih dan penggunaannya dalam praktik klinis, Arch. Med. Sci. 4
(2015) 840–848,https://doi.org//10.5114/aoms.2015.53304.
[44] B. Hemmingsen, DP Sonne, MI Metzendorf, B. Richter, sekretagog insulin untuk
pencegahan atau penundaan diabetes mellitus tipe 2 dan komplikasi yang terkait pada
orang dengan peningkatan risiko untuk pengembangan diabetes mellitus tipe 2,
Database Cochrane. sistem Wahyu 10 (2016) 1-130,https://doi.org/
10.1002/14651858.CD012151.pub2.
[45] DM Quillen, G. Samraj, L. Kuritzky, Peningkatan Manajemen Diabetes Mellitus Tipe
2: 2. Biguanides, Hosp. Praktek. 34 (1999) 41–44,https://doi.org/10.1080/
21548331.1999.11443925.
[46] E. Rubiño, E. Carrillo, G. Alcalá, A. Domínguez-Martín, J. Marchal, H. Boulaiz,
Phenformin sebagai Agen Antikanker: Tantangan dan Prospek, Int. J. Mol. Sci. 20
(2019) 3316,https://doi.org/10.3390/ijms20133316.
[47] O. Bourron, M. Daval, I. Hainault, E. Hajduch, J. Servant, J. Gautier, et al., Biguanides dan
thiazolidinediones menghambat lipolisis terstimulasi pada adiposit manusia melalui
aktivasi protein kinase yang diaktifkan AMP, Diabetologia 53 (2009) 768–778,https://
doi.org/10.1007/s00125-009-1639-6.
18
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
[48] E. Sanchez-Rangel, S. Inzucchi, Metformin: penggunaan klinis pada diabetes tipe 2,
Diabetologia 60 (2017) 1586–1593,https://doi.org/10.1007/s00125-017-4336- x.
[49] S. Tyagi, S. Sharma, P. Gupta, A. Saini, C. Kaushal, Reseptor yang diaktifkan proliferator
peroksisom: Sebuah keluarga reseptor nuklir berperan dalam berbagai penyakit, J. Adv.
Farmasi. teknologi. Res. 2 (2011) 236,https://doi.org/10.4103/2231-4040.90879.
[50] N. Thangavel, M. Al Bratty, S. Akhtar Javed, W. Ahsan, H. Alhazmi, Menargetkan
Reseptor Diaktifkan Proliferator Peroksisom Menggunakan Thiazolidinediones:
Strategi untuk Desain Obat Antidiabetik Baru, Int. J. Med. Kimia 2017 (2017) 1–20,
https://doi.org/10.1155/2017/1069718.
[51] J. Greenfield, D. Chisholm, Eksperimental dan farmakologi klinis:
Thiazolidinediones - mekanisme aksi, Aust. Prescr. 27 (2004) 67–70, https://
doi.org/10.18773/austprescr.2004.059.
[52] H. Lebovitz, Thiazolidinediones: Obat Diabetes yang Terlupakan, Curr.
Diabetes. Rep.19 (2019) 151,https://doi.org/10.1007/s11892-019-1270-y.
[53] P. Balakumar, N. Mahadevan, R. Sambathkumar, Tinjauan Kontemporer PPARα/γ
Agonis Ganda untuk Pengelolaan Dislipidemia Diabetik, Curr. mol. farmasi. 12
(2019) 195–201,https://doi.org/10.2174/ 187446722666190111165015.
[54] AA Amato, FAR Neves, PPAR yang Diidealkanγ-Terapi Berbasis: Pelajaran dari Bangku dan
Samping Tempat Tidur, PPAR Res. 2012 (2012), 978687,https://doi.org/10.1155/2012/
978687, 9 halaman.
[55] M. Asif, Pencegahan dan pengendalian diabetes tipe-2 dengan mengubah gaya hidup dan
pola makan, J. Edu. Promosi Kesehatan. 3 (2014) 1,https://doi.org/10.4103/
2277-9531.127541.
[56] Inhibitor Alpha-Glucosidase untuk Diabetes, Precose & Glyset untuk Diabetes Tipe
2, 2019 (dinilai 21 Desember 2019),https://www.webmd.com/diabetes/alpha-gl
ucosidase-inhibitors-diabetes.
[57] U. Wehmeier, W. Piepersberg, Bioteknologi dan biologi molekuler dari -
glukosidase inhibitor acarbose, Appl. Mikrobiol. biot. 63 (2004) 613–625, https://
doi.org/10.1007/s00253-003-1477-2.
[58] T. Narita, H. Yokoyama, R. Yamashita, T. Sato, M. Hosoba, T. Morii, et al.,
Perbandingan efek pemberian miglitol dan voglibose selama 12 minggu pada
respons inkretin plasma setelah makan campuran pada pasien diabetes tipe 2
Jepang, Diabetes. obesitas. Meta 14 (2011) 283–287,https://doi.org/10.1111/
j.1463-1326.2011.01526.x.
[59] G. Derosa, R. Mereu, A. D'Angelo, S. Salvadeo, I. Ferrari, E. Fogari, et al., Pengaruh
pioglitazone dan acarbose pada biomarker peradangan endotel selama tes
toleransi glukosa oral pada pasien diabetes diobati dengan sulfonilurea dan
metformin, J. Clin. Farmasi. Ada. 35 (2010) 565–579,https://doi.org/10.1111/
j.1365-2710.2009.01132.x.
[60] Penghambat alfa-glukosidase, Diabetes (2019) (diakses 15 Januari 2019),https://
www.diabetes.co.uk/diabetes-medication/alpha-glucosidase-inhibitor.html.
[61] G. Derosa, P. Maffioli, Mini-Special Issue paper Management of diabetic patients
with hypoglycemic agents α-Glucosidase inhibitors and their use in clinical
practice, Arch. Med. Sci. 5 (2012) 899–906, https://doi.org//10.5114/
aoms.2012.31621.
[62] R. Holt, K. Lambert, Penggunaan agen hipoglikemik oral pada kehamilan, Diabet.
Med. 31 (2014) 282–291,https://doi.org/10.1111/dme.12376.
[63] E. Adeghate, H. Kalász, Analog Amylin dalam Pengobatan Diabetes Mellitus: Kimia
Obat dan Dasar Struktural Fungsinya, Terbuka. J. Med. Kimia 5 (2011) 78–81,
https://doi.org/10.2174/1874104501105010078.
[64] O. Schmitz, B. Brock, J. Rungby, Agonis Amylin: Pendekatan Baru dalam
Pengobatan Diabetes, Diabetes 53 (2004) S233-S238,https://doi.org/10.2337/
diabetes.53.suppl_3.s233.
[65] B. Hoogwerf, Pramlintide, analog sintetis amylin: fisiologi, patofisiologi, dan
efek pada kontrol glikemik, berat badan, dan biomarker yang dipilih dari
risiko vaskular, Vasc. Kesehatan. Mempertaruhkan. Kelola. 4 (2008) 355–362,
https://doi.org/10.2147/vhrm.s1978.
[66] KB Hansen, T. VilsbHaill, FK Knop, Incretin mimetics: pilihan terapi baru untuk
pasien dengan diabetes tipe 2; ulasan, Diabetes. Meta Sindr. obesitas. 3 (2010)
155-163,https://doi.org/10.2147/dmso.s7004.
[67] E. Sun, D. de Fontgalland, P. Rabbitt, P. Hollington, L. Sposato, S. Due, et al.,
Mekanisme Mengontrol Sekresi GLP-1 yang Diinduksi Glukosa pada Usus Kecil
Manusia, Diabetes 66 (2017 ) 2144–2149,https://doi.org/10.2337/db17-0058.
[68] P. MacDonald, W. El-kholy, M. Riedel, A. Salapatek, P. Light, M. Wheeler, Tindakan
Ganda GLP-1 pada Proses Sekresi Insulin Terstimulasi Glukosa, Diabetes 51
(2002 ) S434–S442,https://doi.org/10.2337/diabetes.51.2007.s434.
[69] D. Hinnen, Glukagon-Seperti Peptida 1 Reseptor Agonis untuk Diabetes Tipe 2,
Diabetes Spectr. 30 (2017) 202–210,https://doi.org/10.2337/ds16-0026.
[70] J. Holst, Mana yang harus dipilih, agonis reseptor peptida-1 seperti glukagon oral
atau injeksi? Lancet 394 (2019) 4–6,https://doi.org/10.1016/s0140-6736
(19)31350-9.
[71] H. Lebovitz, M. Banerji, Perawatan Suntik Non-Insulin (Glucagon-Like Peptide-1 dan
Analoginya) dan Penyakit Kardiovaskular, Diabetes. teknologi. Ada. 14 (2012),
https://doi.org/10.1089/dia.2012.0022. S-43-S-50.
[72] A. Alexopoulos, J. Buse, Terapi injeksi awal pada diabetes tipe 2: Pertimbangan
utama ketika memilih antara agonis reseptor 1 peptida seperti glukagon dan
insulin, Metabolisme 98 (2019) 104–111,https://doi.org/10.1016/j.
metabol.2019.06.012.
[73] V. Gupta, analog peptida-1 seperti glukagon: Tinjauan, Indian J. Endocr. Meta 17
(2013) 413,https://doi.org/10.4103/2230-8210.111625.
[74] Analog B. Manandhar, J. Ahn, Glukagon-seperti Peptida-1 (GLP-1): Kemajuan
Terbaru, Kemungkinan Baru, dan Implikasi Terapi, J. Med. Kimia 58 (2014)
1020–1037,https://doi.org/10.1021/jm500810s.
S.Padhi dkk.
[75] M. Yu, M. Benjamin, S. Srinivasan, E. Morin, E. Shishatskaya, S. Schwendeman, dkk.,
Pertempuran teknologi pengiriman GLP-1, Adv. Obat. kirim Wahyu 130 (2018)
113–130,https://doi.org/10.1016/j.addr.2018.07.009.
[76] J. Holst, Dari Konsep Incretin dan Penemuan GLP-1 hingga Terapi Diabetes
Hari Ini, Front. Endokrinol. 10 (2019),https://doi.org/10.3389/
fendo.2019.00260.
[77] K. Harris, D. McCarty, Khasiat dan tolerabilitas agonis reseptor peptida-1 seperti
glukagon pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2, Ther. Adv. Endokrinol.
Meta 6 (2015) 3–18,https://doi.org/10.1177/2042018814558242.
[78] E. St Onge, S. Miller, E. Clements, L. Celauro, K. Barnes, Peran agonis reseptor
peptida-1 seperti glukagon dalam pengobatan diabetes tipe 2, J. Transl. Int.
Med. 5 (2017) 79–89,https://doi.org/10.1515/jtim-2017-0015.
[79] E. Goncalves, D. Bell, Kombinasi Pengobatan Inhibitor SGLT2 dan Agonis Reseptor
GLP-1: Efek Simbiotik pada Metabolisme dan Risiko Kardiorenal, Diabetes Ada. 9
(2018) 919–926,https://doi.org/10.1007/s13300-018-0420-6.
[80] R. DeFronzo, Terapi kombinasi dengan agonis reseptor GLP-1 dan inhibitor
SGLT2, Diabetes. obesitas. Meta 19 (2017) 1353–1362,https://doi.org/
10.1111/dom.12982.
[81] A. Lambeir, C. Durinx, S. Scharpé, I. De Meester, Dipeptidyl-Peptidase IV dari Bangku ke
Samping Tempat Tidur: Pembaruan pada Sifat Struktural, Fungsi, dan Aspek Klinis dari
Enzim DPP IV, Crit. Pdt. Cl. Laboratorium. Sci 40 (2003) 209–294,https://doi.org/
10.1080/713609354.
[82] M. Gorrell, Dipeptidyl peptidase IV dan enzim terkait dalam biologi sel dan
gangguan hati, Clin. Sci. 108 (2005) 277–292,https://doi.org/10.1042/cs20040302.
[83] B. Gallwitz, Penggunaan Klinis DPP-4 Inhibitor, Front. Endokrinol. 10 (2019)
389–398,https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00389.
[84] D. Hsia, O. Grove, W. Cefalu, Pembaruan pada penghambat co-transporter-2 natrium-
glukosa untuk pengobatan diabetes mellitus, Curr. pendapat Endokrinol. Diabetes.
obesitas. 24 (2017) 73–79,https://doi.org/10.1097/med.0000000000000311.
[85] A. Scheen, Farmakodinamik, Khasiat dan Keamanan Sodium-Glukosa Co-
Transporter Tipe 2 (SGLT2) Inhibitor untuk Pengobatan Diabetes Mellitus Tipe 2,
Obat 75 (2015) 33–59,https://doi.org/10.1007/s40265-014-0337-y.
[86] A. Tentolouris, P. Vlachakis, E. Tzeravini, I. Eleftheriadou, N. Tentolouris, SGLT2
Inhibitor: Tinjauan Efek Antidiabetik dan Kardioprotektif mereka, Int.
J.Lingkungan. Res. Publik. Kesehatan 16 (2019) 2965–2991,https://doi.org/
10.3390/ ijerph16162965.
[87] S. Kalra, J. Kesavadev, M. Chadha, G. Kumar, Sodium-glucose cotransporter-2
inhibitor dalam kombinasi dengan agen penurun glukosa lainnya untuk
pengobatan diabetes mellitus tipe 2, Indian J. Endocr. Meta 22 (2018) 827,https://
doi.org/10.4103/ijem.ijem_162_17.
[88] S. Rhee, H. Kim, S. Ko, K. Hur, N. Kim, M. Moon, dkk., Monoterapi pada Pasien
dengan Diabetes Mellitus Tipe 2, Diabetes. Meta J.41 (2017) 349,https://doi. org/
10.4093/dmj.2017.41.5.349.
[89] L. Monnier, H. Lapinski, C. Colette, Kontribusi Puasa dan Peningkatan Glukosa
Plasma Postprandial untuk Hiperglikemia Diurnal Keseluruhan Pasien Diabetes
Tipe 2: Variasi dengan peningkatan kadar HbA1c, Diabetes. Peduli. 26 (2003) 881–
885,https://doi.org/10.2337/diacare.26.3.881.
[90] Z. Bloomgarden, R. Dodis, C. Viscoli, E. Holmboe, S. Inzucchi, Glikemia Baseline yang
Lebih Rendah Mengurangi Khasiat Penurun Glukosa Agen Oral yang Jelas: Analisis
metaregresi, Diabetes. Peduli. 29 (2006) 2137–2139,https://doi.org/ 10.2337/dc06-1120
. JAMP, BMC Endocr. gangguan. 16 (2016) 70,https://doi.org/ 10.1186/s12902-016-0149-z.
[91] S. Pattanaik, P. Shah, A. Baker, N. Sinha, N. Kumar, O. Swami, Implikasi
Hiperglikemia Postprandial dan Peran Voglibose pada Diabetes Mellitus Tipe 2,
J.klin. Diagnosa Res. 12 (2018) OE08–OE12,https://doi.org/10.7860/jcdr/2018/
32803.11399.
[92] AS Dabhi, NR Bhatt, MJ Shah, Voglibose: Inhibitor Alpha Glucosidase,
J.klin. Diagnosa Res. 7 (2013) 3023–3027,https://doi.org/10.7860/jcdr/2013/
6373.3838.
[93] K. Aoki, Y. Ito, K. Saito, J. Shirakawa, Y. Togashi, K. Satoh, et al., Perbandingan pemberian
voglibose sebelum dan sesudah makan pada pria dengan atau tanpa gangguan
toleransi glukosa , Diabetes. Res. klinik Praktek. 83 (2009) e31–e32, https://doi.org/
10.1016/j.diabres.2008.11.009.
[94] N. Fukaya, K. Mochizuki, M. Shimada, T. Goda, Penghambat -glukosidase
miglitol menurunkan fluktuasi glukosa dan ekspresi gen sitokin inflamasi
yang diinduksi oleh hiperglikemia pada leukosit perifer, Nutrisi 25 (2009)
657–667,https://doi.org/10.1016/j.nut.2008.11.015.
[95] T. Fujisawa, H. Ikegami, K. Inoue, Y. Kawabata, T. Ogihara, Pengaruh dua
penghambat -glukosidase, voglibose dan acarbose, pada hiperglikemia
postprandial berkorelasi dengan gejala perut subjektif, Metabolisme 54 (2005)
387 –390, https://doi.org/10.1016/j.metabol.2004.10.004.
[96] S. Edelman, H. Maier, K. Wilhelm, Pramlintide dalam Pengobatan Diabetes
Mellitus, BioDrugs 22 (2008) 375-386,https://doi.org/10.2165/0063030-
200822060-00004.
[97] H. Alrefai, K. Latif, L. Hieronymus, C. Weakley, R. Moss, Pramlintide: Strategi
Klinis untuk Sukses, Diabetes. spektrum 23 (2010) 124–130,https://doi.org/
10.2337/diaspect.23.2.124.
[98] D. Sharma, S. Verma, S. Vaidya, K. Kalia, V. Tiwari, Pembaruan terbaru pada
agonis GLP-1: Kemajuan & tantangan saat ini, Biomed. apoteker. 108 (2018)
952–962,https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.08.088.
[99] C. Li, X. Cai, Y. Dai, C. Liu, X. Bi, J. Zhou, et al., Novel rantai samping lipid yang dimodifikasi
analog exenatide muncul aktivitas glukoregulasi yang berkepanjangan dan sifat
manajemen berat badan potensial, Bioorg . Med. Kimia 27 (2019) 115070, https://
doi.org/10.1016/j.bmc.2019.115070.
[100] A. Patti, D. Nikolic, A. Magan-Fernandez, R. Giglio, G. Castellino, R. Chianetta, et al.,
Exenatide seminggu sekali meningkatkan parameter metabolisme, disfungsi endotel
dan ketebalan media intima karotis di pasien dengan diabetes tipe-2:
19
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
Sebuah studi prospektif 8 bulan, Diabetes. Res. klinik Praktek. 149 (2019) 163–169,
https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.02.006.
[101] A. Philis-Tsimikas, C. Wysham, E. Hardy, J. Han, N. Iqbal, Khasiat dan tolerabilitas
exenatide sekali seminggu selama 7 tahun pada pasien dengan diabetes tipe 2:
Perpanjangan label terbuka dari DURASI -1 studi, J. Diabetes. Rumit. 33 (2019)
223–230,https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2018.11.012.
[102] C. McAdam-Marx, H. Nguyen, M. Schauerhamer, M. Singhal, S. Unni, X. Ye, et al.,
Kontrol Glikemik dan Hasil Berat untuk Exenatide Sekali Seminggu Versus
Liraglutide pada Pasien dengan Diabetes Tipe 2 : Kohort Retrospektif 1 Tahun
Analisis, Klinik. Ada. 38 (2016) 2642–2651,https://doi.org/10.1016/j.
clinthera.2016.11.003.
[103] J. Rosenstock, M. Hanefeld, P. Shamanna, K. Min, G. Boka, P. Miossec, et al., Efek
menguntungkan dari lixisenatide sekali sehari pada tingkat glikemik keseluruhan dan
postprandial tanpa kelebihan hipoglikemia yang signifikan pada Diabetes tipe 2 tidak
cukup terkontrol pada sulfonilurea dengan atau tanpa metformin (GetGoal-S), J.
Diabetes. Rumit. 28 (2014) 386–392,https://doi.org/10.1016/j. jdiacomp.2014.01.012.
[104] M. Hassanein, R. Sahay, K. Hafidh, K. Djaballah, H. Li, S. Azar, dkk., Keamanan lixisenatide
versus sulfonilurea ditambahkan ke pengobatan insulin basal pada orang dengan
diabetes mellitus tipe 2 yang memilih berpuasa selama Ramadhan (LixiRam): Uji coba
internasional, acak, label terbuka, Diabetes. Res. klinik Praktek. 150 (2019) 331–341,
https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.01.035.
[105] L. Van Gaal, E. Souhami, T. Zhou, R. Aronson, Khasiat dan keamanan glukagon-
seperti agonis reseptor peptida-1 lixisenatide versus inhibitor dipeptidyl peptidase-4
sitagliptin pada anak muda (<50 tahun) pasien obesitas dengan diabetes mellitus tipe 2,
J. Clin. terjemahan Endokrinol. 1 (2014) 31–37,https://doi.org/10.1016/j. jcte.2014.03.001.
[106] X. Cai, C. Li, J. Zhou, Y. Dai, Y. Avraham, L. Sun, et al., Peptida berbasis glukagon dan OXM
Novel yang bekerja melalui reseptor glukagon dan GLP-1 dengan pengurangan berat
badan dan sifat anti-diabetes, Bioorg. Kimia 95 (2020) 103538,https://doi.org/10.1016/
j.bioorg.2019.103538.
[107] I. Lingvay, A. Catarig, J. Frias, H. Kumar, N. Lausvig, C. le Roux, et al., Khasiat dan keamanan
semaglutide sekali seminggu versus canagliflozin harian sebagai tambahan untuk
metformin di pasien dengan diabetes tipe 2 (SUSTAIN 8): double-blind, fase 3B, uji coba
terkontrol secara acak, Lancet. Diabetes. Endokrinol. 7 (2019) 834–844, https://doi.org/
10.1016/s2213-8587(19)30311-0.
[108] P. Men, S. Qu, Z. Song, Y. Liu, C. Li, S. Zhai, Lixisenatide untuk Pasien Diabetes Mellitus Tipe
2 yang Tidak Terkendali dengan Baik pada Obat Antidiabetik Oral: Meta-analisis
Perbandingan Perawatan Campuran dan Analisis Biaya-Utilitas, Diabetes. Ada. (2020),
https://doi.org/10.1007/s13300-020-00857-3.
[109] M. Mirabelli, E. Chiefari, P. Caroleo, B. Arcidiacono, D. Corigliano, S. Giuliano, et al.,
Efektivitas Jangka Panjang Liraglutide untuk Manajemen Berat Badan dan Kontrol
Glikemik pada Diabetes Tipe 2, Int. J. Env. Res. Publikasi Kesehatan 17 (2020) 207,https://
doi.org/10.3390/ijerph17010207.
[110] X. Liao, L. Song, B. Zeng, B. Liu, Y. Qiu, H. Qu, et al., Perubahan mikrobiota usus yang
disebabkan oleh pengobatan DPP-4i meningkatkan homeostasis glukosa, EBioMedicine
44 (2019) 665–674,https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.03.057.
[111] H. Sakura, N. Hashimoto, K. Sasamoto, H. Ohashi, S. Hasumi, N. Ujihara, et al., Pengaruh
sitagliptin pada kontrol glukosa darah pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 yang
naif pengobatan atau kurang responsif terhadap obat antidiabetes yang ada: studi
[112] M. Jameshorani, S. Sayari, N. Kiahashemi, N. Motamed, Studi Perbandingan
Menambahkan Pioglitazone atau Sitagliptin pada Pasien Diabetes Mellitus Tipe 2 yang
Tidak Cukup Dikontrol Dengan Metformin, Open Access Maced. J. Med. Sci. 5 (2017)
955–962,https://doi.org/10.3889/oamjms.2017.193.
[113] S. Perl, W. Cook, C. Wei, P. Ohman, B. Hirshberg, Efek Glimepiride versus Saxagliptin pada
Fungsi Sel dan Hipoglikemia: Analisis Post Hoc pada Pasien Lanjut Usia dengan Diabetes
Tipe 2 yang Tidak Dikontrol dengan Baik Metformin, Klinik.
Ada. 38 (2016) 2578–2588,https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2016.10.006.
[114] N. Inagaki, H. Onouchi, H. Maezawa, S. Kuroda, K. Kaku, Trelagliptin sekali
seminggu versus alogliptin harian pada pasien Jepang dengan diabetes tipe 2:
acak, double-blind, fase 3, non- studi inferioritas, Lancet. Diabetes. Endokrinol. 3
(2015) 191–197,https://doi.org/10.1016/s2213-8587(14)70251- 7.
[115] H. Ito, S. Ando, E. Tsugami, R. Araki, E. Kusano, S. Matsumoto, et al., Perubahan kepatuhan
pengobatan dan obat yang tidak digunakan setelah beralih dari inhibitor dipeptidyl
peptidase-4 harian menjadi sekali- trelagliptin mingguan pada pasien dengan diabetes
tipe 2, Diabetes. Res. klinik Praktek. 153 (2019) 41–48,https://doi.org/10.1016/j.
diabetes.2019.05.025.
[116] N. Inagaki, H. Sano, Y. Seki, S. Kuroda, K. Kaku, Khasiat dan keamanan trelagliptin oral
sekali seminggu beralih dari inhibitor dipeptidyl peptidase-4 sekali sehari pada pasien
dengan diabetes mellitus tipe 2: Sebuah terbuka -label, studi eksplorasi fase 3, J.
Diabetes. Menginvestasikan. 9 (2018) 354–359,https://doi.org/10.1111/jdi.12730.
[117] C. Grimshaw, A. Jennings, R. Kamran, H. Ueno, N. Nishigaki, T. Kosaka, dkk.,
Trelagliptin (SYR-472, Zafatek), Perawatan Baru Sekali Seminggu untuk Tipe 2
Diabetes, Menghambat Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) melalui Mekanisme Non-Kovalen,
PLOS One. 11 (2016) e0157509,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0157509.
[118] T. Nakagawa, Y. Nagai, Y. Yamamoto, A. Miyachi, H. Hamajima, E. Mieno, et al., Efek
anagliptin pada kadar glukagon plasma dan pengosongan lambung pada pasien dengan
diabetes tipe 2: Sebuah eksplorasi uji coba terkontrol secara acak versus metformin,
Diabetes. Res. klinik Praktek. 158 (2019) 107892,https://doi.org/ 10.1016/
j.diabres.2019.107892.
[119] S. Fukuda-Tsuru, J. Anabuki, Y. Abe, K. Yoshida, S. Ishii, Inhibitor dipeptidyl peptidase-4
yang baru, kuat, dan tahan lama, teneligliptin, meningkatkan postprandial
S.Padhi dkk.
hiperglikemia dan dislipidemia setelah pemberian tunggal dan berulang, Eur. J.
Farmasi. 696 (2012) 194–202,https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2012.09.024.
[120] N. Wada, K. Mori, C. Nakagawa, J. Sawa, Y. Kumeda, T. Shoji, et al., Peningkatan kontrol
glikemik dengan teneligliptin pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 pada
hemodialisis: Evaluasi dengan glukosa terus menerus pemantauan, J. Diabetes.
Rumit. 29 (2015) 1310–1313,https://doi.org/10.1016/j.
jdiacomp.2015.07.002.
[121] O. Swami, S. Sharma, A. Panneerselvam, K. Singh, G. Parmar, P. Gadge,
Teneligliptin dalam pengelolaan diabetes mellitus tipe 2, Diabetes. Meta Sindr.
obesitas. 9 (2016) 251–260,https://doi.org/10.2147/dmso.s106133.
[122] X. Li, X. Huang, C. Bai, D. Qin, S. Cao, Q. Mei, et al., Khasiat dan Keamanan
Teneligliptin pada Pasien Dengan Diabetes Mellitus Tipe 2: Tinjauan Sistematis
dan Meta- Analisis Uji Coba Terkendali Acak, Depan. farmasi. 9 (2018), https://
doi.org/10.3389/fphar.2018.00449.
[123] A. Mitra, S. Ray, Evaluasi Keamanan dan Khasiat Teneligliptin pada Dosis Tinggi
pada Pasien Diabetes Tipe 2 India: Analisis Retrospektif, Cureus (2020), https://
doi.org/10.7759/cureus.6812.
[124] X. Zhou, L. Ding, J. Liu, L. Su, J. Dong, L. Liao, Khasiat dan efek samping jangka
pendek sitagliptin, vildagliptin dan saxagliptin pada diabetes Cina: uji klinis acak,
Endocr . Menghubung. 8 (2019) 318–325,https://doi.org/10.1530/ec-18-0523.
[125] P. Home, R. Shankar, I. Gantz, C. Iredale, E. O'Neill, L. Jain, et al., Sebuah percobaan acak,
double-blind mengevaluasi kemanjuran dan keamanan monoterapi dengan sekali
-mingguan dipeptidyl peptidase-4 inhibitor omarigliptin pada penderita diabetes tipe 2,
Diabetes. Res. klinik Praktek. 138 (2018) 253–261,https://doi.org/ 10.1016/
j.diabres.2017.10.018.
[126] K. Kaku, K. Kisanuki, M. Shibata, T. Oohira, Penilaian Manfaat-Risiko Alogliptin
untuk Pengobatan Diabetes Mellitus Tipe 2, Drug Saf. 42 (2019) 1311–1327,
https://doi.org/10.1007/s40264-019-00857-8.
[127] H. Singh, P. Thangaraju, J. Singh, S. Kaushal, Canagliflozin: Inhibitor SGLT2 baru
untuk diabetes mellitus tipe 2, N. Am. J. Med. Sci. 6 (2014) 107,https://doi.org/
10.4103/1947-2714.128471.
[128] P. Aneja, G. Bhalla, N. Parvesh, K. Aneja, K. Aneja, Khasiat dan keamanan canagliflozin 300
mg pada pasien diabetes mellitus tipe 2 kelebihan berat badan dan obesitas dalam
pengaturan dunia nyata: studi WARNA, India J.klin. Endokrinol. Meta 23 (2019) 307,
https://doi.org/10.4103/ijem.ijem_55_19.
[129] Y. Koike, S. Shirabe, H. Maeda, A. Yoshimoto, K. Arai, A. Kumakura, et al., Pengaruh
canagliflozin pada keadaan klinis keseluruhan termasuk resistensi insulin pada
Pasien Jepang dengan diabetes mellitus tipe 2, Diabetes. Res. klinik Praktek. 149
(2019) 140–146,https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.01.029.
[130] V. Gupta, M. Willis, P. Johansen, A. Nilsson, M. Shah, A. Mane, et al., Manfaat Klinis
Jangka Panjang Canagliflozin 100 mg Versus Sulfonylurea pada Pasien Dengan
Diabetes Mellitus Tipe 2 Tidak Cukup Dikendalikan Dengan Metformin di India, Nilai.
Kesehatan. Reg. Masalah. 18 (2019) 65–73,https://doi.org/10.1016/j. vhri.2018.06.002.
[131] C. Wysham, P. Lefebvre, D. Pilon, M. Lafeuille, B. Emond, R. Kamstra, et al.,
Penyelidikan daya tahan kontrol glikemik pada pasien dengan diabetes tipe II
dimulai pada canagliflozin atau sitagliptin : Analisis dunia nyata dari catatan
medis elektronik, J. Diabetes. Rumit. 33 (2019) 140–147,https://doi.org/10.1016/
j.jdiacomp.2018.10.016.
[132] S. Thayer, R. Aguilar, S. Korrer, W. Chow, HbA 1c Hasil pada Pasien Diobati Dengan
Canagliflozin versus Sitagliptin dalam Rencana Kesehatan AS, Clin. Ada. 39 (2017)
2061–2072,https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2017.08.019.
[133] C. Bailey, J. Gross, A. Pieters, A. Bastien, J. List, Pengaruh dapagliflozin pada pasien dengan
diabetes tipe 2 yang memiliki kontrol glikemik yang tidak memadai dengan metformin:
acak, double-blind, terkontrol plasebo percobaan, Lancet 375 (2010)
2223–2233,https://doi.org/10.1016/s0140-6736(10)60407-2.
[134] M. Feng, H. Lv, X. Xu, J. Wang, W. Lyu, S. Fu, Khasiat dan keamanan dapagliflozin sebagai
monoterapi pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2, Kedokteran 98 (2019) e16575,
https://doi.org/10.1097/md.00000000000016575.
[135] M. Kosiborod, I. Gause-Nilsson, J. Xu, C. Sonesson, E. Johnsson, Khasiat dan
keamanan dapagliflozin pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan gagal jantung
bersamaan, J. Diabetes. Rumit. 31 (2017) 1215–1221,https://doi.org/10.1016/j.
jdiacomp.2017.02.001.
[136] J. Wilding, C. Bailey, U. Rigney, B. Blak, M. Kok, C. Emmas, terapi Dapagliflozin untuk
diabetes tipe 2 dalam perawatan primer: Perubahan HbA1c, berat badan dan tekanan
darah selama 2 tahun follow- naik, Pram. Peduli. Diabetes. 11 (2017) 437–444,https://
doi.org/ 10.1016/j.pcd.2017.04.004.
[137] R. Al AdAwi, Z. Jassim, D. Elgaily, H. Abdelaziz, B. Sree, M. Mohamed Ibrahim,
Penilaian Efektivitas Dapagliflozin sebagai Terapi Tambahan untuk Pengobatan
Diabetes Mellitus Tipe 2 dalam Populasi Qatar, Sci. Rep. 9 (2019) 6864–6869,
https://doi.org/10.1038/s41598-019-43052-6.
[138] S. Kohler, A. Salsali, S. Hantel, S. Kaspers, H. Woerle, G. Kim, et al., Keamanan dan
Tolerabilitas Empagliflozin pada Pasien dengan Diabetes Tipe 2, Clin. Ada. 38
(2016) 1299–1313,https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2016.03.031.
[139] J. Liu, L. Tarasenko, S. Terra, S. Huyck, L. Wu, A. Pong, et al., Khasiat ertugliflozin
dalam monoterapi atau terapi kombinasi pada pasien dengan diabetes tipe 2:
Analisis gabungan dari studi terkontrol plasebo, Diabetes. Vask. Dis. Res. 16
(2019) 415–423,https://doi.org/10.1177/1479164119842513.
[140] A. McNeill, G. Davies, E. Kruger, S. Kowal, T. Reason, F. Ejzykowicz, et al., Ertugliflozin
Dibandingkan dengan Agen Anti-hiperglikemik Lainnya sebagai Monoterapi dan Terapi
Tambahan pada Diabetes Tipe 2 : Tinjauan Literatur Sistematis dan Meta-Analisis
Jaringan, Diabetes Ada. 10 (2019) 473–491,https://doi.org/10.1007/ s13300-019-0566-x.
[141] M. Dharmalingam, S. Aravind, H. Thacker, S. Paramesh, B. Mohan, M. Chawla, dkk.,
Khasiat dan Keamanan Remogliflozin Etabonate, Natrium Glukosa Co- Baru
20
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
Transporter-2 Inhibitor, pada Pasien dengan Diabetes Mellitus Tipe 2: Uji Coba 24-
Minggu, Acak, Double-Blind, Terkendali Aktif, Obat-obatan 80 (2020) 587–600, https://
doi.org/10.1007/s40265-020-01285-0.
[142] V. Mohan, A. Mithal, S. Joshi, S. Aravind, S. Chowdhury, Remogliflozin Etabonate dalam
Pengobatan Diabetes Tipe 2: Desain, Pengembangan, dan Tempat dalam Terapi,
Obat Des. Dev. Ada. 14 (2020) 2487–2501,https://doi.org/10.2147/DDDT.
S221093.
[143] F. Alam, M. Islam, M. Mohamed, I. Ahmad, M. Kamal, R. Donnelly, et al., Khasiat dan
Keamanan Monoterapi Pioglitazone pada Diabetes Mellitus Tipe 2: Tinjauan
Sistematis dan Meta-Analisis Percobaan Terkendali Acak, Sci. Rep.9 (2019)
5389,https://doi.org/10.1038/s41598-019-41854-2.
[144] N. Jain, S. Bhansali, A. Kurpad, M. Hawkins, A. Sharma, S. Kaur, et al., Pengaruh
agonis PPAR /γ Ganda pada Sensitivitas Insulin pada Pasien Diabetes Tipe 2
dengan Hipertrigliseridemia - Uji coba terkontrol plasebo double-blind acak, Sci.
Rep.9 (2019) 19017,https://doi.org/10.1038/s41598-019-55466-3.
[145] A. Cahn, W. Cefalu, Pertimbangan Klinis untuk Penggunaan Terapi Kombinasi
Awal pada Diabetes Tipe 2, Diabetes. Peduli. 39 (2016) S137–S145,https://doi.
org/10.2337/dcs15-3007.
[146] R. Vos, M. van Avendonk, H. Jansen, A. Goudswaard, M. van den Donk, K. Gorter, et al.,
Monoterapi insulin dibandingkan dengan penambahan agen penurun glukosa oral ke
insulin untuk orang dengan diabetes tipe 2 yang sudah menjalani terapi insulin dan
kontrol glikemik yang tidak memadai, Cochrane Database Syst. Wahyu (2016),https://doi.
org/10.1002/14651858.cd006992.pub2.
[147] K. Zhou, L. Donnelly, A. Morris, P. Franks, C. Jennison, C. Palmer, dkk., Penentu
Klinis dan Genetik Perkembangan Diabetes Tipe 2: Studi Langsung,
Perawatan Diabetes. 37 (2014) 718–724,https://doi.org/10.2337/dc13-1995.
[148] M. Abdul-Ghani, C. Puckett, C. Triplitt, D. Maggs, J. Adams, E. Cersosimo, dkk.,
Terapi kombinasi awal dengan metformin, pioglitazone dan exenatide lebih
efektif daripada terapi tambahan berurutan pada subjek dengan diabetes onset
baru. Hasil dari Khasiat dan Daya Tahan Terapi Kombinasi Awal untuk Diabetes
Tipe 2 (EDICT): uji coba secara acak, Diabetes. obesitas. Meta 17 (2015) 268–275,
https://doi.org/10.1111/dom.12417.
[149] F. Kavvoura, M. Pappa, E. Evangelou, E. Ntzani, Arsitektur Genetik Farmakoterapi
Diabetes Tipe 2: Bukti Genom yang Muncul, Curr. Farmasi.
Des. 20 (2014) 3610–3619,https://doi.org/10.2174/13816128113196660675.
[150] Y. Khazrai, R. Buzzetti, S. Del Prato, A. Cahn, I. Raz, P. Pozzilli, Penambahan E
(Pemberdayaan dan Ekonomi) ke algoritma ABCD dalam perawatan diabetes,
J. Diabetes. Rumit. 29 (2015) 599–606,https://doi.org/10.1016/j.
jdiacomp.2015.03.004.
[151] Patient Safety and Quality Improvement, Ahrq.Gov., 2020 (diakses 12 Agustus
2020),https://www.ahrq.gov/patient-safety/index.html.
[152] J. Wang, Y. Hung, Y. Lu, C. Tsai, W. Yang, T. Lee, et al., Perbedaan antara hemoglobin
terglikasi yang diamati dan diprediksi pada awal dan respons pengobatan terhadap
terapi oral ganda berbasis vildagliptin pada pasien dengan diabetes tipe 2, Diabetes.
Res. klinik Praktek. 138 (2018) 119–127,https://doi.org/10.1016/j. diabetes.2018.02.002.
[153] H. Ou, Y. Chen, Y. Liu, J. Wu, Perbandingan efektivitas biaya terapi ganda berbasis
metformin yang terkait dengan risiko penyakit kardiovaskular di antara pasien
Cina dengan diabetes tipe 2: Bukti dari populasi berbasis nasional kohort di
Taiwan, Diabetes. Res. klinik Praktek. 116 (2016) 14–25,https://doi.org/10.1016/
j.diabres.2016.03.013.
[154] T. Chang, H. Lin, F. Lin, Hasil Perbandingan Insulin Basal dan Agen Anti-Diabetik
Oral Sebagai Tambahan Terapi Ganda pada Pasien dengan Diabetes Mellitus Tipe
2, Nilai Kesehatan. 21 (2018) S36,https://doi.org/10.1016/j. jval.2018.07.274.
[155] R. Das, H. Langerman, K. D'Oca, H. Strongman, Studi Kohort Observasi dari Pemanfaatan
Perawatan Kesehatan Sekunder Terkait Diabetes pada Pasien Dengan Diabetes Tipe 2
Diresepkan Terapi Kombinasi Ganda Dengan Agen Anti-Hiperglikemik Oral di Inggris,
Nilai Kesehatan. 17 (2014) A360,https://doi.org/10.1016/j. jval.2014.08.782.
[156] T. Vijayakumar, J. Jayram, V. Meghana Cheekireddy, D. Himaja, Y. Dharma Teja,
D. Narayanasamy, Keamanan, Khasiat, dan Bioavailabilitas Kombinasi Dosis
Tetap pada Diabetes Mellitus Tipe 2: Tinjauan Pembaruan Sistematis, Curr. Ada.
Res. klinik Eks. 84 (2017) 4–9,https://doi.org/10.1016/j. curtheres.2017.01.005.
[157] H. Wang, Y. Ni, S. Yang, H. Li, X. Li, B. Feng, Pengaruh Gliclazide, Metformin, dan
Acarbose pada Komposisi Tubuh pada Pasien dengan Diabetes Mellitus Tipe 2
yang Baru Didiagnosis, Curr . Ada. Res. 75 (2013) 88–92,https://doi.org/10.1016/j.
curtheres.2013.10.002.
[158] M. Alhadramy, Diabetes dan terapi oral, J. Taibah Univ. Sci. 11 (2016) 317–329,
https://doi.org/10.1016/j.jtumed.2016.02.001.
[159] S. Kay, A. Strickson, J. Puelles, R. Selby, E. Benson, K. Tolley, Efektivitas Perbandingan
Menambahkan Alogliptin ke Metformin Plus Sulfonylurea dengan Penghambat DPP-4
Lainnya pada Diabetes Tipe 2: Tinjauan Sistematis dan Meta-Analisis Jaringan, Diabetes
Ada. 8 (2017) 251–273,https://doi.org/10.1007/s13300- 017-0245-8.
[160] R. Jones, S. Vickers, S. Cheetham, K. Headland, M. Mark, T. Klein, Pengaruh linagliptin,
sendiri dan dalam kombinasi dengan voglibose atau exendin-4, pada kontrol glukosa
pada tikus ZDF jantan, eur. J. Farmasi. 729 (2014) 59–66,https://doi.org/ 10.1016/
j.ejphar.2014.02.004.
[161] Y. Fujitani, S. Fujimoto, K. Takahashi, H. Satoh, T. Hirose, T. Hiyoshi, et al., Efek
monoterapi linagliptin dibandingkan dengan voglibose pada respons glukosa
darah postprandial pada pasien Jepang dengan diabetes tipe 2 : Studi
Linagliptin Efek pada glukosa darah postprandial (L-STEP), Diabetes. Res. klinik
Praktek. 121 (2016) 146-156,https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.09.014.
S.Padhi dkk.
[162] J. Frias, E. Bastyr, L. Vignati, M. Tschöp, C. Schmitt, K. Owen, dkk., Efek
Berkelanjutan dari Agonis Reseptor GIP/GLP-1 Ganda, NNC0090-2746, di
Penderita Diabetes Tipe 2, Sel. Meta 26 (2017) 343–352,https://doi.org/ 10.1016/
j.cmet.2017.07.011, e2.
[163] K. Murti, M. Sethi, A. Dey, C. Lal, K. Pandey, P. Das, Penambahan Voglibose ke Glimepiride dan
Metformin memiliki Kontrol Glukosa yang Lebih Baik pada Penderita Diabetes: A
Studi Banding Prospektif, Kelompok Paralel dan Label Terbuka, Int. J. Farmasi. 12
(2016) 422–428,https://doi.org/10.3923/ijp.2016.422.428.
[164] Kothai Ramalingam, Veenah Ganesan, Sooraj Sasi, Surya Shanmugam,
Arul Balasubramanian, Perbandingan penilaian khasiat voglibose dan metformin
dikombinasikan dengan insulin pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2, Int. J. Res.
Farmasi. Sci. 10 (2019) 2255–2258,https://doi.org/10.26452/ijrps. v10i3.1462.
[165] P. Talaviya, B. Saboo, H. Dodiya, S. Rao, S. Joshi, V. Modh, et al., Perbandingan retrospektif
voglibose atau acarbose sebagai terapi tambahan untuk sulfonilurea di
Pasien India Barat dengan diabetes tipe 2 kelebihan berat badan/obesitas yang tidak
terkontrol, Diabetes. Meta Sindr. 10 (2016) 88–91,https://doi.org/10.1016/j.
dsx.2015.09.021.
[166] A. Imamura, M. Kusunoki, S. Ueda, N. Hayashi, Y. Imai, Dampak Voglibose pada
Farmakokinetik Dapagliflozin pada Pasien Jepang dengan Diabetes Tipe 2,
Diabetes. Ada. 4 (2013) 41–49,https://doi.org/10.1007/s13300-012-0016-5.
[167] M. Murakami, R. Bouchi, N. Ohara, T. Fukuda, T. Takeuchi, I. Minami, et al., Efek
menguntungkan dari terapi kombinasi dengan mitiglinide dan voglibose pada disfungsi
endotel puasa dan postprandial pada pasien dengan tipe2 diabetes: studi percontohan,
Integrative Obes Diabetes. 3 (2017),https://doi.org/10.15761/ iod.1000164.
[168] F. Tatsumi, M. Hashiramoto, H. Hirukawa, T. Kimura, M. Shimoda,
K. Tawaramoto, et al., Penggunaan bersamaan miglitol dan mitiglinide sebagai terapi
kombinasi awal pada diabetes mellitus tipe 2, Diabetes. Res. klinik Praktek. 101 (2013)
35–44,https://doi.org/10.1016/j.diabres.2013.04.007.
[169] C. Nascimento, C. Sinezia, T. Sisnande, L. Lima, P. Lacativa, BZ043, analog amylin longacting
baru, mengurangi pengosongan lambung, asupan makanan, glikemia dan kebutuhan
insulin pada tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin, Peptida 114 (2019) 44–49,
https://doi.org/10.1016/j.peptides.2019.04.004.
[170] I. Horie, A. Haraguchi, A. Sako, J. Akeshima, T. Niri, R. Shigeno, et al., Faktor
prediktif kemanjuran terapi kombinasi dengan insulin basal dan liraglutide pada
diabetes tipe 2 ketika beralih dari insulin basal-bolus lama: Hubungan antara
respons sel dan terhadap stimulasi GLP-1 dan kontrol glikemik pada 6 bulan
setelah beralih terapi, Diabetes. Res. klinik Praktek. 144 (2018) 161–170,https://
doi.org/10.1016/j.diabres.2018.08.015.
[171] Y. Handelsman, C. Chovanes, T. Dex, F. Giorgino, N. Skolnik, E. Souhami, et al., Khasiat dan
keamanan kombinasi rasio tetap glargine/lixisenatide (iGlarLixi) insulin pada orang
dewasa yang lebih tua dengan diabetes tipe 2, J. Diabetes. Rumit. 33 (2019) 236–242,
https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2018.11.009.
[172] L. Blonde, J. Jendle, J. Gross, V. Woo, H. Jiang, J. Fahrbach, et al., dulaglutide sekali seminggu
versus insulin glargine sebelum tidur, keduanya dalam kombinasi dengan lispro insulin
prandial, pada pasien dengan diabetes tipe 2 (AWARD-4): studi acak, label terbuka, fase
3, non-inferioritas, Lancet 385 (2015) 2057–2066,https://doi. org/10.1016/
s0140-6736(15)60936-9.
[173] M. Yu, K. Brunt, Z. Milicevic, O. Varnado, K. Boye, Hasil yang dilaporkan Pasien pada Pasien
dengan Diabetes Tipe 2 yang Diobati dengan Dulaglutide Ditambahkan ke Titrasi Insulin
Glargine (AWARD-9), Clin Ther. 39 (2017) 2284–2295,https://doi.org/10.1016/
j.clinthera.2017.10.002.
[174] E. Deeks, Insulin glargine/lixisenatide pada diabetes tipe 2: profil penggunaannya, Obat-
obatan. Ada. Perspektif. 35 (2019) 470–480,https://doi.org/10.1007/s40267-019- 00670-4.
[175] T. Yajima, K. Yajima, M. Hayashi, H. Takahashi, K. Yasuda, Peningkatan kontrol
glikemik dengan dulaglutide seminggu sekali selain terapi insulin pada pasien
diabetes mellitus tipe 2 pada hemodialisis dievaluasi dengan pemantauan
glukosa terus menerus, J. Diabetes. Rumit. 32 (2018) 310–315,https://doi.org/
10.1016/j.jdiacomp.2017.12.005.
[176] M. Capehorn, A. Catarig, J. Furberg, A. Janez, H. Price, S. Tadayon, et al., Khasiat dan
keamanan semaglutide sekali seminggu 1,0 mg vs liraglutide sekali sehari 1,2 mg
sebagai tambahan - pada 1-3 obat antidiabetik oral pada subjek dengan diabetes tipe 2
(SUSTAIN 10), Diabetes. Meta 46 (2020) 100–109,https://doi.org/10.1016/j.
diabet.2019.101117.
[177] R. Pratley, A. Amod, S. Hoff, T. Kadowaki, I. Lingvay, M. Nauck, et al.,
Semaglutide oral versus liraglutide subkutan dan plasebo pada diabetes tipe
2 (PIONEER 4): acak, double-blind, uji coba fase 3a, Lancet 394 (2019) 39–50,
https://doi.org/10.1016/s0140-6736(19)31271-1.
[178] J. Moreno-Fernandez, J. Garcia-Seco, A. Seco Segura, F. Garcia-Seco, P. Rozas Moreno, M.
Aguirre Sanchez-Covisa, Liraglutide vs. lixisenatide pada pasien diabetes mellitus tipe 2
obesitas: Efek apa yang harus kita harapkan dalam praktik klinis rutin? Formal. Peduli.
Diabetes. 14 (2020) 68–74,https://doi.org/10.1016/j. pcd.2019.05.006.
[179] M. Takai, M. Ishikawa, H. Maeda, A. Kanamori, A. Kubota, H. Amemiya, et al., Khasiat dan
Keamanan Penambahan Sitagliptin pada Pasien Diabetes Tipe 2 pada Insulin:
Perbandingan Bertingkat Usia di Satu Tahun dalam Studi ASSIST-K, J. Clin. Med. Res.
11 (2019) 311–320,https://doi.org/10.14740/jocmr3677.
[180] I. El Ebrashy, N. El Kafrawy, R. Raouf, D. Yousry, Efektivitas, keamanan, dan tolerabilitas
kombinasi vildagliptin atau vildagliptin/metformin pada pasien dengan diabetes tipe 2
yang tidak terkontrol pada terapi insulin dalam pengaturan dunia nyata di Mesir: Studi
OMEGA, Diabetes. Res. klinik Praktek. 162 (2020) 108042,https://doi. org/10.1016/
j.diabres.2020.108042.
[181] I. Kanazawa, K. Tanaka, M. Notsu, S. Tanaka, N. Kiyohara, S. Koike, et al., Kemanjuran
jangka panjang dan keamanan terapi tambahan vildagliptin pada diabetes mellitus tipe 2
21
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
dengan pengobatan insulin, Diabetes. Res. klinik Praktek. 123 (2017) 9–17,https://doi.
org/10.1016/j.diabres.2016.11.010.
[182] T. Yajima, K. Yajima, M. Hayashi, H. Takahashi, K. Yasuda, Khasiat dan keamanan
teneligliptin selain terapi insulin pada pasien diabetes mellitus tipe 2 pada hemodialisis
dievaluasi dengan pemantauan glukosa terus menerus, Diabetes. Res. klinik
Praktek. 122 (2016) 78–83,https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.10.016.
[183] S. Venkataraman, T. Devarajan, N. Kandasamy, A. Oomman, H. Boorugu,
S. Karuppiah, et al., Evaluasi komparatif keamanan dan kemanjuran glimepiride
dan sitagliptin dalam kombinasi dengan metformin pada pasien dengan diabetes
mellitus tipe 2: uji coba acak multisentrik India - START Study, Indian J. Endocr.
Meta 21 (2017) 745–750,https://doi.org/10.4103/ijem.ijem_176_17.
[184] A. Hong, J. Lee, E. Ku, Y. Hwangbo, K. Kim, J. Moon, et al., Perbandingan vildagliptin sebagai
terapi tambahan dan terapi peningkatan dosis sulfonilurea pada pasien dengan
gangguan yang tidak adekuat diabetes tipe 2 terkontrol menggunakan metformin dan
sulfonilurea (studi VISUAL): Sebuah uji coba secara acak, Diabetes. Res. klinik Praktek.
109 (2015) 141–148,https://doi.org/10.1016/j.diabres.2015.04.019.
[185] S. Miller, T. Krumins, H. Zhou, S. Huyck, J. Johnson, G. Golm, dkk., Ertugliflozin dan
Ko-inisiasi Sitagliptin pada Pasien dengan Diabetes Tipe 2: Studi Acak VERTIS
SITA, Diabetes. Ada. 9 (2018) 253–268,https://doi.org/10.1007/ s13300-017-0358-0
.
[186] E. Ku, K. Jung, Y. Kim, K. Kim, J. Moon, S. Choi, dkk., Daya Tahan Empat Tahun Terapi
Kombinasi Awal dengan Sitagliptin dan Metformin pada Pasien dengan Diabetes
Tipe 2 di Praktek Klinis; Studi KOSMIK, PLoS One. 10 (2015) e0129477, https://
doi.org/10.1371/journal.pone.0129477.
[187] D. Matthews, P. Paldánius, P. Proot, Y. Chiang, M. Stumvoll, S. Del Prato, Daya
tahan glikemik dari terapi kombinasi awal dengan vildagliptin dan metformin
versus monoterapi metformin berurutan pada diabetes tipe 2 yang baru
didiagnosis ( VERIFIKASI): uji coba 5 tahun, multisenter, acak, double-blind, Lancet
394 (2019) 1519–1529,https://doi.org/10.1016/s0140-6736(19)32131-2.
[188] L. Ji, L. Li, J. Kuang, T. Yang, D. Kim, A. Kadir, et al., Khasiat dan keamanan terapi
kombinasi dosis tetap, alogliptin plus metformin, pada pasien Asia dengan
diabetes tipe 2 : Percobaan fase 3, Diabetes. obesitas. Meta 19 (2017) 754–758,
https://doi.org/10.1111/dom.12875.
[189] J. Yale, J. Xie, S. Sherman, C. Garceau, Canagliflozin dalam hubungannya dengan
Sulfonylurea Mempertahankan Kontrol Glikemik dan Penurunan Berat Badan Selama
52 Minggu: Acak, Percobaan Terkendali pada Pasien Dengan Diabetes Mellitus Tipe 2,
Clin. Ada. 39 (2017) 2230–2242,https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2017.10.003, e2.
[190] I. Matsuba, K. Iemitsu, T. Kawata, T. Iizuka, M. Takihata, M. Takai, dkk.,
Sitagliptin versus Ipragliflozin untuk Diabetes Tipe 2 dalam Praktik Klinis,
J. Endokrinol. Meta 9 (2019) 151–158,https://doi.org/10.14740/jem604.
[191] X. Tan, J. Hu, Empagliflozin / Linagliptin: Terapi kombinasi pada pasien dengan
diabetes tipe 2, Ann. Endokrinol. 77 (2016) 557–562,https://doi.org/10.1016/j.
ando.2015.11.003.
[192] Y. Sun, Y. Zhou, X. Chen, W. Che, S. Leung, Kemanjuran dapagliflozin
dikombinasikan dengan obat hipoglikemik dalam mengobati diabetes mellitus
tipe 2: metaanalisis uji coba terkontrol secara acak, BMJ Open 4 (2014) e004619,
https://doi.org/10.1136/bmjopen-2013-004619.
[193] (a) I. Romera, R. Gomis, S. Crowe, P. de Pablos-Velasco, U. Aranda, A. García, et al.,
Empagliflozin dalam kombinasi dengan agen oral pada jenis muda dan kelebihan berat
badan / obesitas 2 pasien diabetes mellitus: Analisis gabungan dari tiga uji coba acak, J.
Diabetes. Rumit. 30 (2016) 1571–1576,https://doi.org/10.1016/j. jdiacomp.2016.07.016;
(b) I. Romera, F. Ampudia-Blasco, A. Pérez, B. Ariño, E. Pfarr, S. Giljanovic Kis, et al.,
Khasiat dan keamanan empagliflozin dalam kombinasi dengan agen hipoglikemik oral
lainnya pada pasien dengan tipe 2 diabetes mellitus, Endokrinol. nutrisi 63 (2016) 519–
526,https://doi.org/10.1016/j.endoen.2016.11.001.
[194] K. Donnan, L. Segar, inhibitor SGLT2 dan metformin: Terapi antihiperglikemik
ganda dan risiko asidosis metabolik pada diabetes tipe 2, Eur. J. Farmasi.
846 (2019) 23–29,https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.01.002.
[195] J. Gorgojo-Martínez, C. Serrano-Moreno, A. Sanz-Velasco, G. Feo-Ortega,
F. Almodóvar-Ruiz, Efektivitas dunia nyata dan keamanan terapi dapagliflozin
ditambahkan ke agonis reseptor GLP1 pada pasien dengan diabetes tipe 2, Nutr. Meta
Kardiovaskular. Dis. 27 (2017) 129–137,https://doi.org/10.1016/j. nomor.2016.11.007.
[196] E. Ku, D. Lee, H. Jeon, T. Oh, Empagliflozin versus dapagliflozin pada pasien dengan diabetes tipe 2
yang tidak terkontrol secara memadai dengan penghambat metformin, glimepiride dan
dipeptidyl peptide 4: Sebuah studi observasional prospektif selama 52 minggu,
Diabetes. Res. klinik Praktek. 151 (2019) 65–73,https://doi.org/10.1016/j.
diabetes.2019.04.008.
[197] B. Zinman, S. Harris, J. Neuman, H. Gerstein, R. Retnakaran, J. Raboud, dkk., Terapi
kombinasi dosis rendah dengan rosiglitazone dan metformin untuk mencegah
diabetes mellitus tipe 2 (uji coba CANOE) : studi terkontrol acak tersamar ganda,
Lancet 376 (2010) 103-111,https://doi.org/10.1016/s0140-6736(10)60746-5.
[198] R. DiSanto, V. Subramanian, Z. Gu, Kemajuan terbaru dalam nanoteknologi untuk
pengobatan diabetes, Wiley. antardisiplin. Pdt. Nanomed. nanobioteknologi. 7 (2015)
548–564,https://doi.org/10.1002/wnan.1329.
[199] T. Dash, V. Konkimalla, formulasi berbasis Poly-є-caprolactone untuk pengiriman obat dan
rekayasa jaringan: Sebuah tinjauan, J. Control. Melepaskan. 158 (2012) 15–33,https://
doi.org/10.1016/j.jconrel.2011.09.064.
[200] V. Rai, N. Mishra, A. Agrawal, S. Jain, N. Yadav, Sistem pengiriman obat baru: harapan besar
bagi penderita diabetes, Obat. kirim 23 (2016) 2371–2390,https://doi.org/
10.3109/10717544.2014.991001.
[201] T. Ozeki, Y. Kano, N. Takahashi, T. Tagami, H. Okada, Peningkatan Bioavailabilitas Obat yang Tidak
Larut Dalam Air dengan Menghirup Maltosil-β-Siklodekstrin yang Mengandung Obat
S.Padhi dkk.
Mikrosfer Menggunakan Pengering Semprot Nozzle Empat Cairan, AAPS
Pharmscitech. 13 (2012) 1130–1137,https://doi.org/10.1208/s12249-012-9826-z.
[202] S. Cao, S. Xu, H. Wang, Y. Ling, J. Dong, R. Xia, et al., Nanopartikel: Pengiriman
Oral untuk Obat Protein dan Peptida, AAPS Pharmscitech. 20 (2019) 190,
https://doi.org/10.1208/s12249-019-1325-z.
[203] J. Jeevanandam, A. Barhoum, Y. Chan, A. Dufresne, M. Danquah, Review pada
nanopartikel dan bahan berstrukturnano: sejarah, sumber, toksisitas dan
peraturan, Beilstein J. Nanotechnol. 9 (2018) 1050–1074,https://doi.org/
10.3762/bjnano.9.98.
[204] J. Reinholz, K. Landfester, V. Mailänder, Tantangan pemberian obat oral melalui
nanocarriers, Drug Deliv. 25 (2018) 1694–1705,https://doi.org/10.1080/
10717544.2018.1501119.
[205] A. Puri, K. Loomis, B. Smith, J. Lee, A. Yavlovich, E. Heldman, dkk., Nanopartikel
Berbasis Lipid sebagai Pembawa Obat Farmasi: Dari Konsep ke Klinik, Crit.
Pdt. Ada. Obat. 26 (2009) 523–580,https://doi.org/10.1615/
critrevtherdrugcarriersyst.v26.i6.10.
[206] R. Nisini, N. Poerio, S. Mariotti, F. De Santis, M. Fraziano, Multirole Liposom dalam
Terapi dan Pencegahan Penyakit Menular, Front Immunol. 9 (2018) 155,https://
doi.org/10.3389/fimmu.2018.00155.
[207]A. Pardakhty, E. Moazeni, J. Varshosaz, V. Hajhashemi, A. Rouholamini
Najafabadi, studi Farmakokinetik insulin niosome-loaded pada tikus diabetes,
Daru 19 (2011) 404-411. PMCID: PMC3436076.
[208] Kesharwani, B. Gorain, S. Low, S. Tan, E. Ling, Y. Lim, et al., Pendekatan berbasis
nanoteknologi untuk pengiriman obat anti-diabetes, Diabetes. Res. klinik Praktek. 136
(2018) 52–77,https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.11.018.
[209] G. Patel, P. Shelat, A. Lalwani, Pemodelan statistik, optimasi dan karakterisasi
sistem penghantaran obat self-nanoemulsifying padat lopinavir menggunakan
desain percobaan, Drug Deliv. 23 (2016) 3027–3042,https://doi.org/
10.3109/10717544.2016.1141260.
[210] A. Nasr, A. Gardouh, M. Ghorab, Novel Solid Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System (S-
SNEDDS) untuk Pengiriman Oral Olmesartan Medoxomil: Desain,
Formulasi, Evaluasi Farmakokinetik dan Bioavailabilitas, Farmasi 8 (2016) 20,
https://doi.org/10.3390/pharmaceutics8030020.
[211] M. Mohd Izham, Y. Hussin, M. Aziz, S. Yeap, H. Rahman, M. Masarudin, et al.,
Persiapan dan Karakterisasi Sistem Pengiriman Obat Pengemulsi Nano Sendiri
yang Dipenuhi dengan Citral dan Efek Antiproliferatifnya pada Sel Kolorektal In
Vitro, Nanomaterials 9 (2019) 1028,https://doi.org/10.3390/nano9071028.
[212] M. Prausnitz, R. Langer, pengiriman obat transdermal, Nat. Bioteknologi. 26 (2008)
1261–1268,https://doi.org/10.1038/nbt.1504.
[213] M. Manconi, A. Nácher, V. Merino, M. Merino-Sanjuan, M. Manca, C. Mura, dkk.,
Meningkatkan Bioavailabilitas Oral dan Farmakokinetik Liposomal Metformin
oleh Mikrokompleksasi Gliserolfosfat-Kitosan, AAPS PharmSciTech. 14 (2013) 485–
496,https://doi.org/10.1208/s12249-013-9926-4.
[214] J. Hanato, K. Kuriyama, T. Mizumoto, K. Debari, J. Hatanaka, S. Onoue, et al.,
Formulasi liposomal glukagon-like peptide-1: peningkatan bioavailabilitas dan
efek anti-diabetes, Int . J. Farmasi. 382 (2009) 111–116,https://doi.org/10.1016/
j.ijpharm.2009.08.013.
[215] L. Zhang, L. Ding, C. Tang, Y. Li, L. Yang, Liraglutide-loaded multivesikular liposom sebagai
pengiriman berkelanjutan mengurangi glukosa darah pada tikus SD dengan diabetes,
Pengiriman Obat. 23 (2016) 3358–3363,https://doi.org/10.1080/ 10717544.2016.1180723.
[216] J. Rathi, S. Tamizharasi, A. Dubey, V. Rathi, Pengembangan dan karakterisasi
pengiriman obat niosomal dari gliclazide, J. Young. Farmasi. 1 (2009) 205,https://
doi. org/10.4103/0975-1483.57065.
[217]S. Namdev, K. Gujar, S. Mandlik, P. Jamkar, Persiapan dan karakterisasi in vivo
pembawa niosomal repaglinide obat antidiabetes, Int. J. Farmasi. Sci. Nonteknis.
8 (2015) 2756–2767.
[218] A. Sankhyan, P. Pawar, Metformin memuat vesikel surfaktan non-ionik:
optimasi formulasi, pengaruh variabel proses dan karakterisasi, DARU J
Pharm Sci. 21 (2013),https://doi.org/10.1186/2008-2231-21-7.
[219] A. Hasan, H. Madkor, S. Wageh, Perumusan dan evaluasi niosom yang mengandung
metformin hidroklorida sebagai sistem penghantaran obat pelepasan terkontrol, Obat.
kirim 20 (2013) 120–126,https://doi.org/10.3109/10717544.2013.779332.
[220] M. Haider, J. Kanoujia, C. Tripathi, M. Arya, G. Kaithwas, S. Saraf, Pioglitazone Loaded
Vesicular Carriers untuk Aktivitas Anti-Diabetik: Pengembangan dan
Optimasi Sesuai Desain Komposit Pusat, J. Pharm. Sci. farmasi. 2 (2015) 11–
20,https://doi.org/10.1166/jpsp.2015.1042.
[221] H. Ebrahimi, Y. Javadzadeh, M. Hamidi, M. Jalali, Repaglinide-loaded nanopartikel
lipid padat: pengaruh penggunaan surfaktan/stabilisator yang berbeda pada sifat
fisikokimia nanopartikel, DARU J. Pharm. Sci. 23 (2015),https://doi.org/ 10.1186/
s40199-015-0128-3.
[222] R. Rani, S. Dahiya, D. Dhingra, N. Dilbaghi, K. Kim, S. Kumar, Evaluasi aktivitas
antidiabetes nanopartikel glycyrrhizin-loaded pada tikus diabetes yang diinduksi
nicotinamidestreptozotocin, Eur. J. Farmasi. Sci. 106 (2017) 220–230, https://
doi.org/10.1016/j.ejps.2017.05.068.
[223] S. Kumar, G. Bhanjana, R. Verma, D. Dhingra, N. Dilbaghi, K. Kim, Metformin-
nanopartikel alginat dimuat sebagai agen antidiabetik yang efektif untuk pelepasan obat
terkontrol, J. Pharm. farmasi. 69 (2016) 143–150,https://doi.org/10.1111/ jphp.12672.
[224]N. Gundogdu, M. Cetin, nanopartikel kitosan-poli (laktida-ko-glikolida) (CS-PLGA)
yang mengandung metformin HCl: preparasi dan evaluasi in vitro, Pak. J.
Farmasi. Sci. 27 (2014) 1923–1929.
[225] M. Cetin, A. Atila, S. Sahin, I. Vural, Preparasi dan Karakterisasi Metformin
Hidroklorida Bermuatan-Eudragit®RSPO dan Eudragit®Nanopartikel RSPO/
PLGA, Pharm. Dev. teknologi. 18 (2011) 570–576,https://doi.org/
10.3109/10837450.2011.604783.
22
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
[226] Z. Shariatinia, Z. Zahraee, Mengontrol pelepasan metformin dari film nanokomposit
berbasis kitosan yang mengandung nanopartikel MCM-41 mesopori sebagai sistem
penghantaran obat baru, J. Colloid. Antarmuka. Sci. 501 (2017) 60–76,https://doi.org/
10.1016/j.jcis.2017.04.036.
[227] P. Naha, H. Byrne, A. Panda, Peran Eksipien Polimer pada Profil Rilis Terkendali
Glipizide dari PLGA dan Eudragit RS 100 Nanopartikel, J. Nanopharm.
Obat. kirim 1 (2013) 74–81,https://doi.org/10.1166/jnd.2013.1005.
[228]A. Lokhande, S. Mishra, R. Kulkarni, J. Naik, Formulasi dan evaluasi nanopartikel
bermuatan glipizide, Int. J. Farmasi. Farmasi. Sci. 5 (2013) 147-151.
[229] R. Deshmukh, M. Waghulde, S. Mishra, J. Naik, Pengembangan dan
Karakterisasi Nanopartikel Rilis Berkelanjutan Bermuatan Glipizide, Curr.
nanomed. 9 (2019) 232–242,https://doi.org/10.2174/
2468187309666190620145438.
[230]J. Emami, MS Boushehri, J. Varshosaz, Persiapan, karakterisasi dan optimalisasi
nanopartikel rilis terkontrol glipizide, Res. Farmasi. Sci. 9 (2014) 301–314.
[231] S. Yadav, S. Mishra, B. Mishra, Nanosuspension Berbasis Eudragit dari Obat Larut Dalam Air
yang Buruk: Formulasi dan Evaluasi In Vitro-In Vivo, AAPS PharmSciTech.
13 (2012) 1031–1044,https://doi.org/10.1208/s12249-012-9833-0.
[232] O. Ahmed, A. Zidan, M. Khayat, Analisis mekanistik dari Zein nanopartikel/PLGA
triblock in situ membentuk implan untuk glimepiride, Int. J. Nanomed. (2016) 543,
https://doi.org/10.2147/ijn.s99731.
[233] L. Yu, C. Li, Y. Le, J. Chen, H. Zou, Stabilisasi nanopartikel glibenklamid
amorf dengan teknik gravitasi tinggi, Mater. Kimia fisik 130 (2011) 361–
366,https://doi.org/10.1016/j.matchemphys.2011.06.049.
[234]KA Chowdary, NLR Suravarapu, S. Meddala, Formulasi dan karakterisasi
nanopartikel pioglitazone hidroklorida, Dunia. J. Farmasi. Farmasi. Sci. 4 (2015)
1638–1648.
[235] S. Jain, S. Saraf, nanopartikel biodegradable bersirkulasi panjang repaglinide:
Pendekatan rasional untuk pengelolaan diabetes mellitus tipe 2, J. Diabetes. 1
(2008) 29–35,https://doi.org/10.1111/j.1753-0407.2008.00001. x.
[236]U. Lekshmi, G. Poovi, PN Reddy, Pengamatan in-vitro dari nanopartikel polimer
rekayasa repaglinide, Dig. J. Nanomater. Biostruktur. 7 (2012) 1–18.
[237] K. Oh, J. Kim, B. Yoon, M. Lee, H. Kim, M. Kim, et al., Transisi sol-gel campuran nanopartikel/
polimer untuk pengiriman exenatide yang berkelanjutan untuk mengobati diabetes tipe
2 mellitus, Eur. J. Farmasi. Biofarmasi. 88 (2014) 664–669,https://doi.org/ 10.1016/
j.ejpb.2014.08.004.
[238] Y. Shi, X. Sun, L. Zhang, K. Sun, K. Li, Y. Li, et al., Fc-dimodifikasi exenatide-loaded nanopartikel untuk
pengiriman oral untuk meningkatkan efek hipoglikemik pada tikus, Sci. Reputasi.
8 (2018),https://doi.org/10.1038/s41598-018-19170-y.
[239] R. Ismail, A. Bocsik, G. Katona, I. Gróf, M. Deli, I. Csóka, Enkapsulasi dalam
Nanopartikel Polimer Meningkatkan Stabilitas Enzimatik dan Permeabilitas
Analog GLP-1, Liraglutide, Lintas Budaya Model Permeabilitas Usus, Farmasi 11
(2019) 599,https://doi.org/10.3390/ pharmaceutics11110599.
[240] P. Uhl, C. Grundmann, M. Sauter, P. Storck, A. Tursch, S. zbek, dkk., Pelapisan nanopartikel
PLA dengan peptida penembus sel kaya arginin yang siklik memungkinkan pengiriman
liraglutide secara oral , Nanomed. nanoteknologi. 24 (2020) 102132,https://doi. org/
10.1016/j.nano.2019.102132.
[241] J. Akhtar, H. Siddiqui, S. Fareed, Badruddeen, M. Khalid, M. Aqil, Nanoemulsion:
untuk meningkatkan pengiriman oral repaglinide, Obat. kirim 23 (2015) 2026–2034,
https://doi.org/10.3109/10717544.2015.1077290.
[242]BK Nanjwade, PJ Varia, T. Vikrant, Pengembangan dan evaluasi
nanoemulsi dari Repaglinide, Nanotechnol. nanomed. 1 (2013) 1–8.
[243]D. Bhikshapathi, P. Madhukar, BD Kumar, GA Kumar, Formulasi dan karakterisasi
sistem pengiriman obat pengemulsi diri pioglitazone HCl, Der. Farmasi. Lett. 5
(2013) 292–305.
[244] V. Pandey, S. Kohli, SMEDDS dari pioglitazone: Formulasi, evaluasi in-vitro dan
studi stabilitas, Masa Depan. J. Farmasi. Sci. 3 (2017) 53–59,https://doi.org/
10.1016/j.fjps.2017.02.003.
[245] J. Madan, B. Sudarshan, V. Kadam, D. Kamal, Perumusan dan pengembangan
sistem penghantaran obat self-microemulsifying pioglitazone hidroklorida, Asia
J. Farmasi. 8 (2014) 27,https://doi.org/10.4103/0973-8398.134097.
[246] A. Agrawal, A. Kumar, P. Gide, Sistem pengiriman obat pengemulsi diri untuk
meningkatkan kelarutan dan pembubaran glipizide, Koloid Surf. B Biointerfaces 126
(2015) 553–560,https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2014.11.022.
[247] A. Mohd, K. Sanka, S. Bandi, P. Diwan, N. Shastri, Sistem penghantaran obat self-
nanoemulsifying padat (S-SNEDDS) untuk pengiriman oral glimepiride: pengembangan
dan aktivitas antidiabetes pada kelinci albino, Obat . kirim 22 (2014) 499–508,https://
doi.org/10.3109/10717544.2013.879753.
[248] L. Gonçalves, F. Maestrelli, L. Di Cesare Mannelli, C. Ghelardini, A. Almeida,
P. Mura, Pengembangan nanopartikel lipid padat sebagai pembawa untuk
meningkatkan bioavailabilitas oral glibenclamide, Eur. J. Farmasi. Biofarmasi. 102 (2016)
41–50, https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2016.02.012.
[249] S. Singh, P. Prasad Verma, B. Razdan, sistem pengiriman obat self-nanoemulsifying
Glibenclamide-loaded: pengembangan dan karakterisasi, Obat. Dev. Ind. Farmasi.
36 (2010) 933–945,https://doi.org/10.3109/03639040903585143.
[250] M. Rawat, A. Jain, A. Mishra, M. Muthu, S. Singh, Pengembangan Repaglinide
Loaded Solid Lipid Nanocarrier: Pemilihan Metode Fabrikasi, Curr. Obat.
kirim 7 (2010) 44–50,https://doi.org/10.2174/156720110790396472.
[251] H. Ebrahimi, Y. Javadzadeh, M. Hamidi, M. Barzegar Jalali, Pengembangan dan
karakterisasi nanocarrier lipohidrogel novel: repaglinide sebagai obat model
lipofilik, J. Pharm. farmasi. 68 (2016) 450–458,https://doi.org/10.1111/ jphp.12537.
S.Padhi dkk.
[252] N. Mirazi, J. Shoaei, A. Khazaei, A. Hosseini, Sebuah studi perbandingan tentang efek
metformin dan nanotube terkonjugasi metformin pada homeostasis glukosa darah pada
tikus diabetes, Eur. J. Metabolisme Obat. Farmasi. 40 (2014) 343–348,https://doi.org/
10.1007/s13318-014-0213-x.
[253] B. Panda, R. Krishnamoorthy, S. Bhattamisra, N. Shivashekaregowda, L. Seng,
S. Patnaik, Fabrikasi Generasi Kedua Pembawa Nanocrystal Berbasis PLGA Lebih
Cerdas untuk Peningkatan Pengiriman Obat dan Efikasi Terapi Gliclazide pada
Model Tikus Diabetes Tipe-2, Sci. Rep.9 (2019),https://doi.org/10.1038/
s41598-019-53996-4.
[254]N. Gupta, M. Khan, S. Loona, Persiapan dan karakterisasi gel proniosomal
metformin untuk pengobatan diabetes mellitus, Int. J. Farmasi. Sci. Res. 15 (2012)
108–114.
23
Biomedis & Farmakoterapi 131 (2020) 110708
[255]N. Sharma, S. Rana, HG Shivkumar, RK Sharma, Nanopartikel lipid padat sebagai pembawa
metformin untuk pengiriman transdermal, Int. J. Obat. kirim 5 (2013)
137–145.
[256] O. Ahmed, M. Afouna, K. El-Say, A. Abdel-Naim, A. Khedr, Z. Banjar, Optimalisasi
sistem self-nanoemulsifying untuk peningkatanin vivo khasiat hipoglikemik
patch transdermal glimepiride, Ahli. pendapat Obat. Del.11 (2014) 1005–1013,
https://doi.org/10.1517/17425247.2014.906402.
[257]V. Vijayan, E. Jayachandran, J. Anburaj, D. Srinivasa Rao, K. Jayaraj Kumar,
Pengiriman transdermal repaglinide dari nanopartikel lipid padat pada tikus
diabetes: studi in vitro dan in vivo, J. Pharm. Sci. Res. 3 (2011) 1077–1081.