ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI

181045
1. Judul Penelitian, Penerbit artikel dan Peneliti
Judul Penelitian: Randomised clinical trial: gastrointestinal events in arthritis patients
treated with celecoxib, ibuprofen or naproxen in the PRECISION trial
Penerbit: Department of Medicine, Austin Hospital, University of Melbourne,
Melbourne, Victoria, Australia
Peneliti: N. D. Yeomans, D. Y. Graham, M.E. Husni, D. H. Solomon, T. Stevens, J.
Vargo, Q. Wang, L. M. Wisniewski4, K. E. Wolski, J. S. Borer, P. Libby, A.M. Lincoff,
T. F. Luscher, W. Bao, C. Walker, S. E. Nissen
2. Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitian ini mengevaluasi keamanan GI dari celecoxib
dibandingkan dengan 2 NSAID non-selektif (ns), sebagai tujuan sekunder dari percobaan
besar yang memeriksa keamanan multiorgan.
3. Desain/Rancangan dan Rincian Metode Penelitian
Penelitian yang dilakukan merupakan penelitian eksperimental dengan jenis penelitian
Randomized Clinical Trial. Penelitian dilakukan pada oktober 2006 dan april 2016 di di
Amerika Serikat, Kanada, Australia, Brasil, Kolombia, Kosta Rika, Meksiko, Panama,
Peru, Filipina, Taiwan, Hong Kong, dan Ukraina
a. Rincian metode penelitian
Eksperimental: Penelitian ini menggunakan metode eksperimental karena untuk
mengetahui keamanan dan membandingkan celecoxib dengan ibuprofen dan
naproxen sehubungan dengan masalah GI atas seperti komplikasi ulkus dan
menemukan manfaat yang signifikan secara statistik untuk celecoxib. Dosis yang
diberikan celecoxib 100 mg dua kali setiap hari, ibuprofen 600 mg tiga kali sehari atau
naproxen 375 mg dua kali sehari peningkatan dosis diizinkan menjadi celecoxib 200
mg dua kali sehari (untuk RA, dan di negara-negara yang mengizinkan dosis ini untuk
OA), ibuprofen 800 mg tiga kali sehari atau naproxen 500 mg dua kali sehari.
b. Rendomized: Pasien yang memenuhi kriteria secara acak dibagi menjadi 3 kelompok
yang menerima celocoxibi, ibuprofen dan naproxen selama 1, 2, 4, 8 dan 12 bulan,
kemudian 6 bulanan sampai 42 bulan kecuali dihentikan lebih awal. Pasien yang
terdaftar menjelang akhir penelitian memiliki kesempatan untuk setidaknya 18 bulan
masa tindak lanjut.
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045

Adapun kriteria inklusi dan eksklusi yang diikutsertakan dalam penelitian ini yaitu
sebagai berikut:
1) Kreteria inklusi
 Pasien yang memiliki diagnosis klinis osteoartritis (OA) atau rheumatoid
arthritis (RA) setidaknya selama 6 bulan.
 Pasien yang memerlukan terapi NSAID
2) Kreteria eksklusi
 Pasien yang memiliki penyakit atau riwayat penyakit kardiovaskular
 Pasien dengan pengobatan parasetamol/asetaminofen
4. Proses Pengumulan dan Pengambilan Data
Proses pengumpulan data dilakukan di 923 pusat di Amerika Serikat, Kanada,
Australia, Brasil, Kolombia, Kosta Rika, Meksiko, Panama, Peru, Filipina, Taiwan, Hong
Kong, dan Ukraina antara Oktober 2006 dan April 2016. Pengadilan tidak dapat dilakukan
dilakukan di Eropa karena pembatasan yang ditempatkan pada peresepan coxib oleh
European Medicines Agency. Persetujuan etis diperoleh dari dewan peninjau etik pusat
atau komite etik penelitian manusia di setiap pusat.
Data diambil dengan cara memberikan setiap subjek celecoxib 100 mg dua kali
sehari, ibuprofen 600 mg tiga kali sehari atau naproxen 375 mg dua kali sehari. Jika
diperlukan untuk mengontrol gejala radang sendi pada kunjungan berikutnya,
peningkatan dosis diizinkan menjadi celecoxib 200 mg dua kali sehari (untuk RA, dan di
negara-negara yang mengizinkan dosis ini untuk OA), ibuprofen 800 mg tiga kali sehari
atau naproxen 500 mg dua kali sehari. Gastroproteksi diberikan kepada semua pasien
karena faktor risiko atau penyakit jantung mereka menempatkan mereka pada bahaya
yang lebih besar jika mereka mengalami perdarahan GI yang besar. Serologi Helicobacter
pylori dilakukan pada awal (di pusat laboratorium untuk setiap wilayah), bersama-sama
dengan hematologi rutin, kimia keamanan klinis dan analisis lain yang tercantum dalam
publikasi sebelumnya. Pasien memiliki kunjungan berikutnya pada 1, 2, 4, 8 dan 12 bulan,
kemudian 6-bulanan sampai 42 bulan kecuali dihentikan lebih awal. Pasien terdaftar
menjelang akhir studi memiliki kesempatan untuk setidaknya 18 bulan masa tindak lanjut.
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045

5. Variable yang terlibat dalam penelitian

a. Outcome
 Outcome Positif
Pasien yang diberikan salah satu dari celecoxib, ibuprofen dan naproxen
memberikan efek yang rendah pada permasalahan GI pada pasien yang
mengalami artritis
 Outcome Negatif
Pasien yang diberikan salah satu dari celecoxib, ibuprofen dan naproxen
yang memberikan efek tinggi pada pemasalahan GI pada pasien artritis
b. Exposure
 Exposure Positif
NSAID merusak mukosa GI sebagian dengan menghalangi produksi
prostaglandin pelindung yang disintesis melalui siklooksigenase (COX)- 1,
sedangkan prostaglandin yang memediasi peradangan muncul terutama
dari isoform COX-2.3 Temuan ini mendorong pengembangan NSAID
selektif (coxib) yang secara istimewa menghambat COX-2, COX-2
selektif dengan nsNSAID yang telah menunjukkan secara signifikan lebih
sedikit kejadian GI pada coxib,
 Exposure Negatif
nsNSAID yang tidak menunjukkan secara signifikan kejadian GI pada
celecoxib
6. Validitas Alat Ukur dan Metode Analisis Data
Perhitungan ukuran sampel untuk titik akhir primer (kardiovaskular) dijelaskan
dalam makalah pendamping;10 memperkirakan kebutuhan sekitar 20.000 pasien untuk
mengakumulasi jumlah titik akhir kardiovaskular primer yang diperlukan. Karena
kejadian gastrointestinal yang diputuskan adalah hasil sekunder dan tersier, tidak ada
perhitungan daya prospektif yang dilakukan. Protokol menetapkan masa studi maksimum
43 bulan, dengan minimal tindak lanjut 18 bulan bagi mereka yang terdaftar menjelang
akhir penelitian, dengan sensor data dari pasien bebas kejadian setelah 30 bulan pada
populasi ITT dan 43 bulan di populasi niat-untuk-mengobati yang dimodifikasi (MITT).
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045
Kedua populasi telah ditentukan sebelumnya untuk analisis: ITT terdiri dari semua pasien
yang diacak terlepas dari apakah mereka menerima atau masih menggunakan obat yang
dialokasikan; di MITT, peristiwa yang diputuskan dicatat saat pasien benar-benar
menerima studi NSAID dan selama 30 hari setelahnya. Perbandingan utama adalah
waktu-ke-acara untuk hasil gastrointestinal utama per pengobatan. Sebagai perbandingan
dengan penelitian lain, tingkat kejadian juga dikonversi menjadi pasien-tahun
menggunakan durasi pengobatan, atau waktu kejadian pertama untuk subjek yang
memiliki kejadian. Perbandingan pra-spesifik tambahan dilakukan per pengobatan
dengan aspirin dosis rendah dan status H. pylori (rencana analisis statistik menetapkan ini
hanya pada populasi MITT). Juga pada populasi ini, pengaruh kortikosteroid pada pasien
dengan RA diperiksa dalam analisis post hoc. Sebuah model proporsional-bahaya Cox
dengan penyesuaian untuk faktor stratifikasi (wilayah penyidik, jenis arthritis dan
penggunaan aspirin pada awal) digunakan untuk menghitung rasio hazard (HR) dan 95%
CI, menggunakan perangkat lunak SAS, versi 9.4. Signifikansi statistik, P <0,05 untuk
perbandingan antara kelompok perlakuan, atau P <0,10 untuk kelompok perlakuan oleh
subkelompok lain (penggunaan aspirin atau serologi H. pylori atau penggunaan
kortikosteroid) interaksi didasarkan pada nilai-P nominal. Penggunaan P < 0,10 untuk uji
interaksi bersifat eksploratif. Sebuah P dua sisi <0,05 menunjukkan signifikansi statistik
dalam perbandingan keunggulan, tanpa penyesuaian untuk beberapa perbandingan.
Rencana Analisis Statistik yang telah ditentukan sebelumnya tersedia berdasarkan
permintaan kepada penulis terkait.
7. Hasil Penelitian
a. Karakteristik Pasien
Kami mendaftarkan pasien berusia 18 tahun atau lebih, dengan diagnosis klinis
osteoartritis (OA) atau rheumatoid arthritis (RA) setidaknya selama 6 bulan
sebelumnya, yang memerlukan pengobatan harian dengan NSAID untuk nyeri artritis
yang dinilai oleh pasien dan dokter. Pasien yang menerima bantuan yang memadai
dengan parasetamol/asetaminofen saja tidak memenuhi syarat. Kriteria eksklusi
utama yang relevan dengan titik akhir gastrointestinal. Pasien dengan RA diizinkan
pengobatan dengan kortikosteroid oral (hingga prednisolon setara 20 mg/hari) atau
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045
obat anti rematik yang memodifikasi penyakit asalkan dosisnya stabil. Pasien
memberikan persetujuan tertulis untuk penelitian.
b. Populasi Pasien
Kami menyaring 31.857 pasien untuk total 24.222 yang menjalani pengacakan
antara 23 Oktober 2006 dan 30 Juni 2014, di antaranya 141 dikeluarkan dari analisis
(106 ditentukan untuk terdaftar secara curang ditambah 35 terdaftar lebih dari sekali).
Dengan demikian, 24.081 pasien dapat dimasukkan dalam analisis ITT dan 23.953
dalam analisis MITT. Profil penelitian tiga kelompok perlakuan memiliki variabel
demografis utama yang serupa, penggunaan aspirin dosis rendah, tipe arthritis, status
H. pylori, merokok dan riwayat tukak lambung. Esomeprazole diberikan untuk
gastroprotection, dan diambil oleh 98,9% pasien di setiap kelompok perlakuan
(dibagikan untuk 90% dari periode pengobatan di 95,4%, 95,8% dan 96,0% dari
kelompok celecoxib, ibuprofen dan naproxen masing-masing). Dosis rata-rata
esomeprazole adalah 27 mg/hari pada setiap kelompok. Kelompok-kelompok tersebut
memiliki rata-rata ( SD) durasi pengobatan dan tindak lanjut (dalam bulan): 20,8 16,0
dan 34,2 13,4 (celecoxib), 19,6 16,0 dan 33,8 13,6 (ibuprofen) dan 20,5 15,9 dan 34,2
13.3 (naproxen). Proporsi yang menghentikan studi obat sebelum tanggal akhir
maksimum 42 bulan (tidak termasuk kematian) adalah 66,7%, 69,6% dan 67,2% pada
kelompok celecoxib, ibuprofen dan naproxen (P <0,001). Meskipun pasien harus terus
diikuti per protokol setelah menghentikan obat acak, 27,5%, 28,2% dan 26,6% tidak
menyelesaikan penelitian. Alasan tidak lengkapnya protokol penuh (3,5 tahun
pengobatan kecuali titik akhir percobaan diperlukan penarikan) adalah 'pasien tidak
lagi bersedia/penarikan persetujuan' (3795 pasien), "hilang untuk ditindaklanjuti"
(1741 pasien), dan " lainnya” (1071 pasien).
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045

c. Secondary and tertiary pre-specified endpoints

Titik akhir gastrointestinal utama adalah Clinically Significant Gastrointestinal
Events (CSGIE). Ini jarang terjadi pada semua kelompok perlakuan. Dalam set
analisis ITT, di mana pasien mungkin atau mungkin tidak menggunakan obat yang
dialokasikan selama berbulan-bulan, interval kepercayaan Rasio Bahaya tumpang
tindih kesatuan untuk masing-masing dari tiga perbandingan pengobatan. Dalam
analisis MITT, CSGIE terjadi sekitar setengah lebih sering pada mereka yang
memakai celecoxib dibandingkan dengan ibuprofen atau naproxen: 0,19 vs 0,44 dan
0,38 kejadian MITT per 100 pasien-tahun. Menunjukkan kurva waktu-ke-kejadian.
Rasio Bahaya (dan 95% CI) adalah 0,43 (0,27-0,68) untuk celecoxib vs ibuprofen (P =
0,0003) dan 0,51 (0,32-0,81) untuk celecoxib vs naproxen (P = 0,004). Anemia
defisiensi besi yang berasal dari saluran cerna (IDA), titik akhir tersier yang
ditentukan sebelumnya, juga lebih jarang terjadi pada kelompok celecoxib
dibandingkan dengan nsNSAID. Pada populasi MITT, angkanya adalah: 0,19 vs 0,44
dan 0,48 per 100 pasien-tahun, dengan HR 0,43 (0,27-0,68) untuk celecoxib vs
ibuprofen (P = 0,0003) dan 0,40 (0,25-0,62) untuk celecoxib vs naproxen (P < 0,0001).
CSGIE dan IDA terdeteksi dengan frekuensi yang sama pada kelompok ibuprofen
dan naproxen: CSGIE, HR 1,16 (0,80-1,69, P = 0,42); IDA, HR 0,91 (0,64-1,29, P =
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045
0,59). Jumlah pasien yang mencapai titik akhir IDA dengan konsentrasi hemoglobin
<10,0 g/dL kecil: 4 (0,05%), 18 (0,2%) dan 14 (0,2%) pada kelompok celecoxib,
ibuprofen dan naproxen (P = 0,01) . Frekuensi terjadinya komponen CSGIE individu
yang diputuskan pada populasi ITT dan MITT ada di Tabel 2. Selain perbedaan dalam
IDA yang disebutkan di atas, secara signifikan lebih sedikit gejala tukak lambung
atau duodenum yang terjadi pada kelompok celecoxib daripada kelompok ibuprofen
(ITT dan MITT) atau kelompok naproxen (hanya populasi MITT), dan komponen ini
memberikan kontribusi paling besar terhadap perbedaan CSGIE yang signifikan
secara statistik antar perlakuan. Kejadian perdarahan gastrointestinal yang jelas jarang
terjadi pada semua kelompok: kurang dari 1 per 1000 pasien tahun di lokasi anatomi
mana pun. Menjumlahkan kejadian perdarahan dari semua tempat memberikan angka
yang diperlukan untuk membahayakan 769, 411 dan 625 setiap tahun pada celecoxib,
ibuprofen atau naproxen. Penyediakan data untuk titik akhir tersier gabungan dari
ulkus simptomatik, gejala abdomen, dan penarikan terkait GI. Populasi MITT
mengalami lebih sedikit kejadian komposit pada celecoxib daripada pada kedua
nsNSAID; di ITT, perbedaan mencapai signifikansi hanya untuk celecoxib vs
naproxen.
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045

d. Titik akhir eksplorasi: efek aspirin dosis rendah, kortikosteroid, dan Helicobacter
pylori
Efek pengobatan bersamaan dengan aspirin dosis rendah pada kejadian
gastrointestinal pada populasi MITT (populasi yang ditentukan untuk analisis ini
dalam SAP) ditunjukkan pada Gambar. Sesuai dengan peningkatan risiko jantung
mereka, hampir 50% pasien di PRECISION menggunakan aspirin, dan CSGIE terjadi
pada mereka lebih sering daripada mereka yang tidak menggunakan aspirin (P =
0,036). Kurang dari 5% pasien yang tidak menggunakan aspirin pada awal mulai
menggunakannya kemudian dalam penelitian. Lima puluh enam persen pasien RA
menggunakan kortikosteroid pada awal dan efek pengobatan ini diperiksa dalam
analisis post hoc dari populasi MITT. Mereka yang menerima steroid mengalami
lebih banyak dari dua kali lebih banyak peristiwa GI diputuskan sebagai mereka yang
tidak mempunyai pengaruh infeksi H. pylori (dinilai dengan serologi dasar) adalah
titik akhir eksplorasi yang telah ditentukan untuk analisis MITT. Pasien positif
serologi mengalami tingkat yang sama dari CSGIE dan IDA dibandingkan dengan
pasien yang tidak terinfeksi. Gambar 2 menunjukkan plot hutan dan statistik interaksi
untuk analisis subkelompok aspirin, status H. pylori dan penggunaan kortikosteroid.
Tingkat eksplorasi signifikansi yang ditetapkan untuk interaksi (P <0,1) dicapai untuk
dua perbandingan: kejadian GI total dan IDA untuk perbandingan celecoxib dengan
ibuprofen dengan adanya aspirin. Tidak ada pengujian lain untuk interaksi yang
mencapai ambang ini.
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045

c. Other endpoints
Pasien yang lebih tua lebih sering mengalami kejadian CSGIE dan IDA. Mereka
yang berusia <63 tahun (usia rata-rata) merupakan 46,9% dari seluruh populasi MITT;
CSGIE terjadi pada 0,33% berusia <63 dibandingkan dengan 0,79% berusia 63 (P
<0,0001), sedangkan kejadian IDA terjadi masing-masing pada 0,42% dan 0,82% (P
<0,0001). Masing-masing dari tiga kelompok perlakuan menunjukkan pola CSGIE
dan IDA yang lebih banyak pada pasien yang lebih tua. Efek samping yang
dilaporkan penyelidik (selain hasil yang diputuskan) yang terjadi pada 3% atau lebih
pasien dalam kelompok pengobatan mana pun dilaporkan dalam lampiran online
untuk pendamping Titik akhir lainnya Pasien yang lebih tua lebih sering mengalami
kejadian CSGIE dan IDA. Mereka yang berusia <63 tahun (usia rata-rata) merupakan
46,9% dari seluruh populasi MITT; CSGIE terjadi pada 0,33% berusia <63
dibandingkan dengan 0,79% berusia 63 (P <0,0001), sedangkan kejadian IDA terjadi
pada 0,42% dan 0,82% masing-masing (P < 0,0001). Masing-masing dari tiga
perawatan kelompok menunjukkan pola lebih banyak CSGIE dan IDA ini pada
kelompok yang lebih tua. Efek samping yang dilaporkan penyelidik (selain hasil yang
diputuskan) yang terjadi pada 3% atau lebih pasien dalam kelompok pengobatan
mana pun dilaporkan dalam lampiran online ke pendamping.
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045
8. Pembahasan
Dalam percobaan besar ini, di mana pasien menggunakan NSAID yang
dialokasikan untuk rata-rata hampir 2 tahun, dan hampir semua menggunakan
esomeprazole, ada insiden cedera GI yang signifikan secara klinis rendah di ketiga
kelompok pengobatan. Pada populasi ITT, CSGIE terjadi pada tingkat (per 100 pasien
tahun) 0,32 pada celecoxib,0,43 pada ibuprofen dan 0,33 pada kelompok naproxen dan
perbedaannya tidak signifikan. Pada populasi MITT tingkat CSGIE lebih rendah daripada
yang diamati pada ITT dan sekitar dua kali lebih tinggi pada nsNSAID dibandingkan
pada celecoxib. Dalam populasi ITT dan MITT jumlah yang diperlukan untuk merugikan
oleh peristiwa CSGIE tidak pernah kurang dari 200 per tahun. Pada populasi ITT,
celecoxib terkait dengan sekitar setengah episode anemia defisiensi besi yang berasal dari
GI seperti ibuprofen atau naproxen pada pasien arthritis yang diobati dengan PPI
bersamaan, sedangkan perbedaan CSGIE tidak signifikan. Pada populasi MITT celecoxib
terkait dengan penurunan yang signifikan pada kedua peristiwa GI yang signifikan secara
klinis dan anemia defisiensi besi yang pertama didorong terutama oleh penurunan
kejadian ulkus simtomatik. Kami menganggap analisis MITT lebih tepat daripada ITT
karena peristiwa MITT terjadi saat pasien benar-benar menggunakan obat studi yang
dialokasikan atau di bulan sesudahnya. Analisis ITT—sementara biasanya lebih tepat
dalam studi efikasi, karena dapat memperhitungkan kegagalan efikasi akibat pasien
dengan alasan apa pun menghentikan obat mereka tidak cocok untuk studi bahaya seperti
PRECISION karena pasien dalam populasi ITT dapat memiliki mengambil NSAID lain
selama 30 bulan. Hasil ITT kami di mana kejadian ulkus GI atas yang rumit serupa antara
kelompok pengobatan, sebanding dengan temuan ITT dalam uji coba SCOT pragmatis di
Eropa. Dalam percobaan itu, pasien arthritis tanpa penyakit kardiovaskular yang serius
diacak untuk melanjutkan nsNSAID atau beralih ke celecoxib. Tindak lanjut dari hampir
8000 pasien sedikit lebih lama daripada di PRECISION tetapi titik akhir GI yang
diputuskan (kematian atau rawat inap akibat komplikasi ulkus GI atas) tidak berbeda
secara signifikan antara kelompok pengobatan. Penelitian memiliki keterbatasan bahwa
titik akhir diperoleh dengan hubungan data daripada tindak lanjut yang diputuskan secara
teratur. Ini, ditambah populasi pasien yang jauh lebih kecil mungkin telah menyebabkan
kegagalan dalam SCOT untuk mendeteksi perbedaan antara kelompok pengobatan dalam
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045
analisis pengobatan mereka. Dua penelitian lain, uji coba CONDOR dan GI-REASONS,
menggunakan titik akhir komposit untuk menangkap cedera GI atas dan bawah, mirip
dengan titik akhir GI utama di PRECISION. Selama pengobatan 6 bulan, setiap
percobaan mengamati CSGIE secara substansial lebih sedikit pada pasien yang diacak
untuk celecoxib dibandingkan dengan nsNSAID pembanding.
Berbeda dengan tingkat kejadian GI serius yang rendah di PRECISION,
percobaan CONCERN dari Hong Kong baru-baru ini melaporkan perdarahan saluran
cerna bagian atas pada 6% dan 12% pasien yang memakai celecoxib 200 mg/hari atau
naproxen 1000 mg/hari selama 18 bulan, meskipun semua diberikan PPI. Namun, kedua
studi ini sangat saling melengkapi. Pasien yang terdaftar di PRECISION memiliki risiko
rendah hingga rata-rata untuk komplikasi GI: perdarahan GI baru-baru ini adalah
pengecualian dan sedikit yang memiliki riwayat tukak lambung. Sebaliknya, CONCERN
mendaftarkan pasien dengan risiko GI yang sangat tinggi — mereka yang sudah
mengalami pendarahan dari tukak gastroduodenal, tukaknya sembuh dan kemudian
memulai kembali dengan NSAID. Chan et al telah menunjukkan sebelumnya bahwa
pasien tersebut memiliki kemungkinan besar perdarahan di masa depan setelah
dimulainya kembali NSAID. Mempertimbangkan percobaan PRECISION dan
CONCERN secara bersamaan memberikan gambaran yang lebih lengkap tentang risiko
kejadian GI ketika pasien menggunakan NSAID ini. PRECISION and CONCERN juga
merupakan RCT pertama yang membandingkan selektif COX-2 dengan nsNSAID yang
telah menunjukkan kejadian GI yang jauh lebih sedikit pada coxib daripada nsNSAID,
bahkan pada pasien yang menggunakan aspirin dosis rendah. Dalam PRECISION, ada
interaksi sugestif (P <0,1) antara aspirin, celecoxib dan ibuprofen, yang berkurang tetapi
tidak menghapuskan pengurangan total kejadian GI oleh coxib. Namun, tidak ada
interaksi yang signifikan antara aspirin, celecoxib dan naproxen: dengan atau tanpa
aspirin, lebih sedikit kejadian GI secara keseluruhan terjadi pada coxib. Pasien yang
memakai aspirin dikeluarkan dari uji VIGOR, CONDOR dan GI-REASONS selama 6
bulan,1,7,13 dan hanya 12% dari peserta dalam uji coba SCOT di Eropa. Sebuah meta-
analisis jaringan baru-baru ini, yang menemukan tukak lambung dan komplikasinya
paling jarang terjadi pada pasien yang menggunakan coxib plus PPI, tidak mengevaluasi
efek aspirin. RCT lain, yang mengizinkan aspirin dan menggunakan titik akhir yang
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045
serupa dengan penelitian kami gagal menunjukkan manfaat GI yang signifikan secara
statistik ketika aspirin dikonsumsi secara bersamaan penting, masing-masing percobaan
tersebut secara khusus mengecualikan penggunaan PPI. Temuan kami mencerminkan
penelitian kohort retrospektif besar di Provinsi Quebec, yang melaporkan rasio bahaya
(dan CI) 1,00 untuk nsNSAID saja (kelompok referensi), 0,41 (0,33-0,50) untuk celecoxib,
1,01 (0,81-1,25) untuk celecoxib plus aspirin dan (1,29-2,05) untuk nsNSAIDs plus aspirin.
Sementara risiko perancu dalam studi kohort, kurangnya keputusan buta tentang
peristiwa dan kemungkinan pembaur oleh penggunaan aspirin yang dijual bebas
membuat ketergantungan pada temuan tersebut lebih tidak pasti, kesamaan dengan hasil
PRECISION memberikan kepercayaan pada validitasnya. Kami menemukan bahwa
CSGIE terjadi sekitar tiga kali lebih sering pada pasien RA yang menggunakan
kortikosteroid, tetapi tidak ada interaksi yang signifikan antara mereka dan kelompok
pengobatan NSAID. Tingkat kejadian GI yang meningkat yang kami tunjukkan dalam
RCT ini sesuai dengan beberapa data epidemiologi sebelumnya, yang melaporkan risiko
4-5 kali lebih tinggi dari perdarahan GI atas pada pasien yang menggunakan steroid yang
dikombinasikan dengan nsNSAID. Serupa dengan temuan kami, uji coba CONDOR dan
GI-REASONS melaporkan 42%-77% lebih sedikit anemia yang diduga berasal dari GI
pada celecoxib dibandingkan nsNSAID pembanding. Satu perbedaan antara percobaan
tersebut dan PRESISI adalah bahwa kami memerlukan bukti biokimiawi dari defisiensi
besi (yaitu penurunan feritin atau saturasi besi) sedangkan studi sebelumnya mungkin
termasuk beberapa pasien dengan penyakit akut. Mungkin karena penggunaan PPI yang
hampir universal, tingkat anemia defisiensi besi tidak melebihi 0,5 per 100 pasien di salah
satu dari tiga kelompok pengobatan di PRECISION, dan beberapa pasien memiliki kadar
hemoglobin di bawah 10 g/dL.
Studi sebelumnya tentang efek samping GI dari NSAID telah difokuskan pada
tukak lambung dan komplikasinya, tetapi sekarang diketahui (dari kapsul video-
endoskopi) bahwa kerusakan usus kecil sering terjadi, seperti kerusakan kolon. Akibatnya,
percobaan baru-baru ini membandingkan efek coxib dan nsNSAID telah menggunakan
titik akhir komposit yang kami pilih untuk PRECISION. Namun, kejadian perdarahan
akut dari usus besar atau kecil sangat jarang terjadi pada PRECISION, dan tidak melebihi
1 per 1000 pasien tahun pada pengobatan apa pun. Ada beberapa bukti bahwa celecoxib
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045
menghasilkan lebih sedikit erosi usus dan borok kecil daripada naproxen. Jadi
pengurangan lebih dari 50% (dibandingkan dengan nsNSAID) pada anemia defisiensi
besi yang kami temukan pada pasien yang diobati dengan coxib yang tidak menggunakan
aspirin mungkin merupakan hasilnya ulkus subklinis lebih sedikit dan erosi di usus kecil,
serta di lambung dan duodenum. H. pylori berkontribusi terhadap cedera NSAID GI
masih kontroversial, dengan beberapa penelitian melaporkan bahwa pemberantasan
infeksi sebelum memulai pengobatan NSAID secara nyata mengurangi komplikasi ulkus
berikutnya. Namun, yang lain menemukan bukti yang tampaknya paradoks tentang
perlindungan terhadap ulkus NSAID. Temuan kami menyarankan bahwa efek apa pun
secara klinis tidak penting dalam populasi seperti pada PRECISION, karena pasien
dengan atau tanpa bukti serologis infeksi memiliki tingkat kejadian GI yang serupa,
termasuk anemia defisiensi besi. Namun, serologi H. pylori tidak selalu menunjukkan
infeksi saat ini jika pasien baru saja menerima pengobatan. Pengobatan bersama dengan
esomeprazole dapat mengurangi efek merugikan dari H. pylori: PPI tidak hanya menekan
kontribusi asam lambung terhadap patogenesis ulkus NSAID; PPI juga secara nyata
menekan pertumbuhan H. pylori. Sesuai dengan penelitian sebelumnya, pasien yang lebih
tua mengalami lebih banyak cedera GI daripada yang lebih muda: sekitar dua kali lebih
banyak yang berusia 63 mengalami anemia defisiensi besi atau memiliki CSGIE.
Populasi ini lebih sering membutuhkan pengobatan dengan anti-inflamasi untuk arthritis
dan lebih mungkin memiliki penyakit kardiovaskular. Kekuatan utama dari penelitian ini
termasuk populasi pasien yang sangat besar, durasi pengobatan NSAID yang panjang dan
keputusan buta dari banyak efek samping GI yang telah ditentukan sebelumnya. Ini juga
yang pertama menggunakan titik akhir anemia defisiensi besi sebagai indikator cedera GI
kronis. Studi terbaru lainnya yang telah menggunakan anemia asal GI sebagai titik akhir
tidak memerlukan bukti kekurangan zat besi, jadi kemungkinan termasuk kasus akut
perdarahan self-limited. Populasi yang diteliti juga sangat relevan populasi yang
membutuhkan pengobatan NSAID, banyak di antaranya akan berada pada peningkatan
risiko penyakit kardiovaskular karena usia, obesitas dan diabetes. Karena individu yang
terdaftar sering membutuhkan aspirin dosis rendah, dan peserta PRECISION
dikelompokkan untuk aspirin digunakan, temuan akan menginformasikan manajemen
pasien dengan beberapa komorbiditas ini. Demikian pula, banyak pasien dengan RA
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045
menerima kortikosteroid, temuan kami harus membantu rheumatologists dan pasien
mereka untuk menimbang keamanan relatif dari ketiganya NSAID dalam pengaturan itu.
Hasil uji coba ini dapat mendorong evaluasi ulang pedoman saat ini yang
merekomendasikan pengujian dan mengobati H. pylori sebelum meresepkan NSAID.
Data kami menunjukkan bahwa pengobatan PPI bersamaan dapat membuat rutinitas
tersebut tidak perlu.
Keterbatasan penelitian ini adalah jumlah pasien yang tidak mau melanjutkan
pengobatan yang ditugaskan untuk 42 bulan yang direncanakan. Sementara durasi
pengobatan rata-rata 20 bulan lebih lama dari RCT serupa pada pasien yang memakai
beberapa NSAID, itu lebih pendek dari yang diantisipasi oleh protokol. Keterbatasan ini
mencerminkan keadaan dunia nyata, terutama untuk pasien dengan osteoarthritis, di mana
kebutuhan akan pengobatan nyeri berfluktuasi dengan waktu dan dengan aktivitas
penyakit mereka. Karena pasien sadar bahwa tujuan utama PRECISION adalah untuk
menentukan apakah salah satu obat yang mereka terima meningkatkan risiko serangan
jantung, kecemasan tentang hal ini mungkin telah menyebabkan beberapa orang tidak
ingin melanjutkan untuk jangka waktu yang lama. Kesimpulan yang telah kami tarik
tentang keamanan GI relatif dari tiga obat pada mereka yang menggunakan aspirin, vs
mereka yang tidak, memerlukan pertimbangan bahwa penggunaan aspirin tidak diacak.
Perlu juga dicatat bahwa pengujian interaksi bersifat eksploratif; itu menetapkan tingkat
signifikansi yang meningkatkan risiko kesalahan tipe I untuk mengimbangi sebagian
pengurangan kekuatan statistik yang melekat dalam analisis subkelompok. Selain itu,
kesimpulan hanya berlaku untuk dosis agen yang digunakan dan pada pasien yang
menggunakan inhibitor pompa proton. Dosis celecoxib lebih rendah daripada yang telah
digunakan dalam banyak penelitian sebelumnya dengan obat tersebut, tetapi sekarang
ditetapkan sebagai maksimum untuk osteoartritis di sebagian besar negara. Makalah
pendamping melaporkan bahwa penghilang rasa sakit dengan dosis ini sebanding pada
pasien yang diobati dengan celecoxib dan ibuprofen, meskipun sedikit lebih besar pada
mereka yang menggunakan naproxen.
9. Kesimpulan
Penelitian memiliki kesimpulan bahwa NSAID dalam farmakologi dan
toksisitasnya PRECISION mempelajari keamanan terintegrasi dan kemanjuran tiga
ARYA KRESNA FARMAKOEPIDEMIOLOGI
181045
NSAID yang umum digunakan, dari dua farmakologis kelompok, yang pada sejumlah
besar pasien dengan peningkatan risiko kardiovaskular telah memberikan informasi
tentang keamanan dan khasiat di sistem utama: kardiovaskular, ginjal, gastrointestinal
dan reumatologi. Tingkat kejadian gastrointestinal secara keseluruhan sangat rendah, di
semua kelompok pengobatan. Pengujian eksplorasi interaksi dalam subkelompok
menunjukkan bahwa aspirin dapat mengurangi keunggulan celecoxib dibandingkan
ibuprofen. Akhirnya, analisis kejadian gastrointestinal, pada pasien yang benar-benar
menggunakan perawatan yang dialokasikan (bukan pada populasi ITT di mana mereka
mungkin telah berubah ke perawatan lain untuk waktu yang lama) memvalidasi prinsip
asli dari hipotesis COX-1/COX-2 selektif penghambatan COX-2 harus merusak saluran
GI lebih sedikit bahkan dalam pasien yang menggunakan kortikosteroid atau terinfeksi H.
pylori.

DAFTAR PUSTAKA
N. D. Yeomanse., et al.,2017. Randomised clinical trial: gastrointestinal events in arthritis
patients treated with celecoxib, ibuprofen or naproxen in the PRECISION trial.
Department of Medicine, Austin Hospital, University of Melbourne, Melbourne, Victoria,
Australia