PERCOBAAN ACAK KOLKISIN UNTUK PERIKARDITIS AKUT

Abstrak
Latar Belakang
Kolkisin efektif untuk pengobatan perikarditis berulang. Namun, yang konklusif
Data yang kurang mengenai penggunaan kolkisin selama serangan pertama akut
perikarditis dan dalam pencegahan gejala berulang.
Metode
Dalam multicenter, percobaan double-blind, orang dewasa yang memenuhi syarat
dengan pericarditis akut acak menerima baik colchicine (dengan dosis 0,5 mg dua
kali sehari selama 3 bulan untuk pasien dengan berat> 70 kg atau 0,5 mg sekali
sehari untuk pasien dengan berat 70 kg) atau plasebo selain terapi antiinflamasi
konvensional dengan aspirin atau ibuprofen. Hasil studi primer adalah perikarditis
berulang
Hasil
Sebanyak 240 pasien yang terdaftar, dan 120 secara acak ditugaskan untuk
masing-masing kelompok perlakuan kedua. Hasil utama terjadi pada 20 pasien
(16,7%) dikelompok colchicine dan 45 pasien (37,5%) pada kelompok plasebo
(pengurangan risiko relatif pada kelompok kolkisin, 0,56; 95% tingkat
kepercayaan, 0,30-0,72; nomor diperlukan untuk mengobati, 4; P <0,001).
Kolkisin mengurangi tingkat gejala persistensi di 72 jam (19,2% vs 40,0%, P =
0,001), jumlah rekurensi per pasien (0,21 vs 0,52, P = 0,001), dan tingkat rawat
inap (5.0% vs 14,2%, P = 0,02). Kolkisin juga meningkatkan tingkat remisi pada 1
minggu (85,0% vs 58,3%, P <0,001). secara Menyeluruh efek samping dan
tingkat penghentian studi-obat yang sama pada kedua kelompok belajar. Tidak ada
efek samping serius yang diamati.
Kesimpulan
Pada pasien dengan perikarditis akut, kolkisin, ketika ditambahkan ke
antiinflamasi konvensional Terapi, secara signifikan mengurangi tingkat
gencarnya atau berulang pericarditis. (Didanai oleh mantan Azienda sanitaria
Lokal 3 dari Turin [sekarang Azienda Sanitaria Lokal 2] dan Acarpia; Nomor
ICAP ClinicalTrials.gov, NCT00128453.)

Latar Belakang
Kolkisin telah digunakan selama berabad-abad untuk mengobati dan
mencegah serangan gout dan lebih baru-baru ini telah direkomendasikan untuk
mengobati dan mencegah serositis pada pasien dengan demam dan perikarditis
berulang. Data awal dari dilakukan secara acak Uji coba juga telah mendukung
penggunaan kolkisin untuk pengobatan dan pencegahan perikarditis akut. Dalam
single-center, open-label, studi percobaan acak yang disebut kolkisin untuk
Perikarditis Akut (COPE), penambahan terapi kolkisin konvensional dengan
aspirin atau glukokortikoid dua tingkat kekambuhan setelah awal serangan akut
pericarditis. Penelitian kami, yang disebut Pemeriksaan terhadap kolkisin untuk
Perikarditis Akut (ICAP), adalah acak, double-blind, placebocontrolled,
percobaan multisenter dirancang untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan
dari kolkisin untuk mengobati Serangan pertama pericarditis akut dan untuk
mencegah kekambuhan.
METODE
Penelitian Desain
Dasar pemikiran, desain, dan metode penelitian telah dilaporkan
sebelumnya. Percobaan ini didesain oleh penulis pertama, dan desain itu disetujui
oleh komite pengarah dan etik Komite di setiap pusat yang berpartisipasi. Data
yang dikumpulkan oleh semua penulis dan diterima, diperiksa, dan dianalisis di
departemen kardiologi Rumah Sakit Maria Vittoria, Turin, Italia, setelah ajudikasi
membutakan peristiwa. Konsep pertama naskah ditulis oleh penulis pertama dan
direvisi oleh semua penulis. Semua penulis menjamin untuk akurasi dan
kelengkapan data dan analisis dan kesetiaan laporan ini untuk protokol percobaan,
tersedia dengan teks penuh artikel ini di NEJM.org.
Penelitian ini didukung oleh mantan Azienda Sanitaria Lokal 3 dari Turin
(sekarang Azienda sanitaria Lokal 2). Acarpia (Madeira, Portugal) yang
disediakan kolkisin dan plasebo sebagai hibah tak terbatas dan tidak memiliki
peran dalam perencanaan penelitian, analisis data, atau penulisan naskah ini.

Kriteria Kelayakan
Penelitian ini dilakukan di lima rumah sakit umum di Italia Utara. Pasien
berturut-turut yang 18 tahun atau lebih tua dengan episode pertama pericarditis
akut (idiopatik, virus, setelah cedera jantung, atau yang berhubungan dengan
penyakit jaringan ikat) dilibatkan. pericarditis akut didiagnosis dengan setidaknya
dua hal berikut Kriteria: nyeri dada yang khas (tajam dan pleuritik, ditingkatkan
dengan duduk dan membungkuk ke depan), seorang perikardial friction rub,
perubahan sugestif pada elektrokardiografi (secara luas elevasi ST-segmen atau
PR depresi), dan baru atau memperburuk efusi perikardial.
Kriteria eksklusi
Pasien dengan salah satu kriteria berikut tidak memenuhi syarat untuk
berpartisipasi dalam uji coba: tuberkulosis, neoplasma, atau purulen perikarditis;
liver yang parah level penyakit atau ALT saat ini lebih dari 1,5 kali batas atas dari
kisaran normal; tingkat serum kreatinin lebih dari 2,5 mg per desiliter (221 umol
per liter); miopati skeletal atau tingkat kinase serum kreatin atas atas batas kisaran
normal; diskrasia darah; inflamasi penyakit usus; hipersensitivitas terhadap
kolkisin atau kontraindikasi lain untuk penggunaannya; arus pengobatan dengan
kolkisin; dan harapan hidup 18 bulan atau kurang. Wanita hamil atau menyusui
atau wanita potensi melahirkan anak yang tidak dilindungi oleh metode
kontrasepsi juga tidak memenuhi syarat, seperti pasien dengan bukti
myopericarditis, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan dalam serum tingkat
troponin. Semua pasien yang tersedia ditulis diinformasikan persetujuan.
Pengacakan dan penelitian-Pengawasan Obat
Pasien secara acak ditugaskan untuk menerima kolkisin atau plasebo
dalam rasio 1: 1 dengan penggunaan urutan otomatis berbasis pusat komputer.
Pengacakan didasarkan pada blok permutasi, dengan ukuran blok empat. Urutan
acak-tugas dilaksanakan dengan menggunakan berurutan nomor kemasan studiobat. semua pasien dan peneliti tidak menyadari studi-kelompok tugas.

Kolkisin diberikan dengan dosis 0,5 sampai 1,0 mg setiap hari selama 3
bulan. Durasi kolkisin Terapi didasarkan pada penelitian sebelumnya (kecil, Studi
tidak secara acak dan open-label, singlecenter trial). Semakin rendah dosis (0,5
mg per hari) adalah diberikan kepada pasien dengan berat 70 kg atau kurang dan
orang-orang yang memiliki efek samping pada dosis yang lebih tinggi (0,5 mg
dua kali sehari). Tablet Kolkisin mengandung 1 mg obat aktif. Semua tablet
(kolkisin dan plasebo) yang identik dalam warna, bentuk, dan rasa dan premarked
untuk memungkinkan membelah diri menjadi dua bagian yang sama. Kepatuhan
untuk belajar-obat terapi dinilai berdasarkan jumlah pil di kotak ditiadakan,
dengan target minimal 80% kepatuhan.
Semua pasien juga menerima pengobatan konvensional untuk pericarditis
akut. Bagi sebagian besar pasien, ini terdiri dari 800 mg aspirin atau 600 mg
ibuprofen diberikan secara oral setiap 8 jam selama 7 sampai 10 hari, diikuti oleh
tapering selama periode 3 sampai 4 minggu. Terapi glukokortikoid (0,2 sampai 0,5
mg prednison per kilogram berat badan per hari selama 2 minggu dengan
bertahap) 14 diberikan untuk pasien dengan kontraindikasi terhadap aspirin dan
ibuprofen (yaitu, alergi, riwayat ulkus peptikum atau perdarahan gastrointestinal,
atau penggunaan oral terapi antikoagulan pada saat risiko perdarahan adalah
dianggap tinggi atau tidak dapat diterima) atau riwayat efek samping. Semua
pasien menerima pompa proton inhibitor untuk profilaksis saluran cerna.

Gambar 1. Pendaftaran dan Hasil.

Follow up dan Hasil

Kami mengikuti semua pasien untuk setidaknya 18 bulan setelah
pendaftaran. Kunjungan rutin yang direncanakan pada 1 minggu, 1 bulan, 3 bulan,
6 bulan, 12 bulan, dan setiap 6 bulan sesudahnya sampai akhir penelitian.
Pengujian pada setiap kunjungan termasuk darah analisis kimia (protein C-reaktif,
aminotransferase, kreatinin, dan kreatin kinase), yang lengkap pemeriksaan darah,
elektrokardiogram, dan ekokardiogram. Hasil akhir studi primer adalah terus-

menerus atau perikarditis berulang. Titik akhir sekunder adalah Gejala ketekunan
pada 72 jam, remisi dalam 1 minggu, jumlah rekurensi, waktu untuk kekambuhan
pertama, rawat inap terkait penyakit, tamponade jantung, dan perikarditis
konstriktif. Sebuah komite klinik-berakhirpoin yang anggotanya yang menyadari
tugas studi-kelompok diputuskan semua peristiwa.
Kriteria untuk diagnosis perikarditis berulang termasuk serangan pertama
didokumentasikan akut perikarditis, menurut sebelumnya dinyatakan diagnostik
kriteria; interval bebas gejala dari 6 minggu atau lebih; dan bukti kekambuhan
berikutnya perikarditis. Pasien dengan perikarditis persisten atau mereka dengan
interval bebas gejala kurang dari 6 minggu diberi diagnosis

pericarditis.

Kekambuhan didokumentasikan nyeri berulang dan satu atau lebih dari berikut ini
tanda-tanda: menggosok gesekan perikardial, perubahan pada elektrokardiografi,
bukti ekokardiografi efusi perikardial, dan ketinggian di jumlah sel putih, laju
endap darah, atau tingkat protein C-reaktif. Kriteria ini untuk perikarditis berulang
didasarkan pada sebelumnya studi, ulasan, dan pendapat ahli. Pasien dianggap
memiliki

remisi

saat

mereka

bebas

gejala

dengan

hilangnya

klinis,

elektrokardiografi, dan ekokardiografi tanda-tanda penyakit.

Manajemen Data
Penyidik yang tidak menyadari studi-kelompok tugas data yang
dikumpulkan menggunakan laporan-kasus dan klinis-peristiwa bentuk, dengan
ajudikasi oleh Komite klinis-berakhirpoin. Selama tindak lanjut, semua efek
samping yang dipantau dan dicatat. Data tersamarkan dibuat tersedia untuk
independen Data dan pemantauan keamanan broard.
Analisis Statistik
Kami berasumsi tingkat gencarnya atau perikarditis berulang dari 30%
pada kelompok plasebo pada 18 bulan dan diperkirakan kolkisin dapat
mengurangi jumlah pasien dengan perikarditis berulang setengahnya. Dengan dua
sisi tingkat alpha 0,05, pendaftaran total 240 pasien diperlukan untuk mencapai
kekuatan 80% untuk mendeteksi pengurangan mutlak 15 persen dalam proporsi
pasien dengan tau berulang pericarditis dalam kelompok kolkisin. Semua analisa

dilakukan berdasarkan pada intention-to-memperlakukan prinsip. Data dinyatakan

sebagai sarana dan standar deviasi. Kami menggunakan Uji Mann-Whitney untuk
variabel kontinyu dan uji chi-square untuk variabel kategori. A nilai P dua sisi
kurang dari 0,05 dianggap untuk menunjukkan signifikansi statistik. Kami
menggunakan metode Kaplan-Meier untuk memperkirakan waktu-toevent
distribusi, yang dibandingkan dengan penggunaan tes log-rank. Analisis dilakukan
dengan software SPSS, versi 13.0.
Hasil
Pasien
Pendaftaran dimulai pada bulan Agustus 2005 dan berakhir di Desember
2010. Follow up terus berlanjut sampai Juni 2012, dengan titik berhenti yang telah
ditentukan menyediakan minimal 18 bulan follow up untuk hasil utama.
Pendaftaran studi, pengacakan, dan retensi ditunjukkan pada Gambar 1. Dari 280
pasien yang disaring, 240 (85,7%) yang terdaftar; 120 pasien secara acak untuk
masing-masing kelompok penelitian dua. Demografis dasar dan karakteristik
klinis pasien adalah serupa pada kedua kelompok (Tabel 1). Mean usia pasien
adalah 52,1 16,9 tahun, dan 60% adalah laki-laki. Tanda-tanda dan gejala klinis
yang konsisten dengan temuan sebelumnya dari dipublikasikan seri yang tidak
dipilih dari pasien dengan pericarditis akut.
Ada lebih dari 95% kepatuhan terhadap rejimen studi-obat sebelum hasil
primer dicapai atau penelitian selesai, dan tingkat kepatuhan tidak berbeda secara
signifikan antara kelompok penelitian dua. Semua pasien yang ditoleransi
pengobatan dengan kolkisin atau plasebo menghentikan terapi pada 3 bulan,
seperti yang direncanakan. Tidak ada label terbuka kolkisin diberikan setelah
akhir masa studi. Tidak ada pasien yang hilang untuk menindaklanjuti, dan semua
pasien dianalisis untuk hasil menurut penelitian-kelompok awal tugas. Pasien
diikuti selama rata-rata dari 22 bulan.

Hasil
Hasil penelitian hasil utama yang dilaporkan dalam Tabel 2. Hasil utama
dari perikarditis berulang terjadi pada 20 pasien (16,7%) di kelompok kolkisin dan
pada 45 pasien (37,5%) di kelompok plasebo (pengurangan risiko relatif dalam
kelompok kolkisin, 0,56; 95% confidence interval [CI], 0,30-0,72; P <0,001).
Jumlah pasien yang telah diolah untuk mencegah satu kasus perikarditis berulang
adalah 4. tingkat kekambuhan 9,2% di kelompok kolkisin dan 20,8% pada plasebo
kelompok (pengurangan risiko relatif, 0,56; 95% CI, 0,13 0,99; P = 0,02; jumlah
yang diperlukan untuk mengobati, 9). Kaplan- Kurva survival Meier untuk
kebebasan dari gencarnya atau perikarditis berulang ditunjukkan pada Gambar 2.
Hasil adalah serupa terlepas dari apakah terapi antiinflamasi bersamaan adalah
aspirin atau ibuprofen (Tabel 2).
Kolkisin juga mengurangi frekuensi gejala persistensi pada 72 jam (19,2%
vs 40,0%, P = 0,001), jumlah rekurensi per pasien (0,21 vs 0,52, P = 0,001), dan
tingkat rawat inap terkait dengan pericarditis (5.0% vs 14,2%, P = 0,02). Kolkisin
juga meningkatkan tingkat remisi dalam waktu 1 minggu (85,0% vs 58,3%, P
<0,001) dan memperpanjang waktu untuk kambuh pertama (24,7 minggu vs 17,7
minggu, P <0,001). dalam multivariabel analisis, faktor risiko independen untuk
kambuh adalah penggunaan glukokortikoid (rasio odds, 4.17; 95% CI, 1,28-13,53;
P = 0,02) dan C-reaktif elevasi protein pada presentasi (rasio odds, 3.15; 95% CI,
1,05-9,49; P = 0,04).

Efek Samping
Insiden dan jenis efek samping dilaporkan pada Tabel 3. Tingkat
keseluruhan efek samping adalah serupa dalam kedua kelompok perlakuan (11,7%
pada kelompok kolkisin dan 10,0% di kelompok plasebo, P = 0.84). Tarif
penghentian studi-obat juga serupa pada kedua kelompok (11,7% dan 8,3%,
masing-masing; P = 0,52). Sebuah medis Keputusan adalah penyebab utama dari
studi-obat penghentian di 21 dari 24 pasien (87,5%). Tidak ada efek samping
serius yang diamati. Gangguan saluran cerna adalah sisi utama efek dan
dilaporkan dengan frekuensi yang sama pada kedua kelompok (9,2% pada
kelompok kolkisin dan 8,3% pada kelompok plasebo, P = 0.67).
Diskusi
Dalam multicenter ini, double-blind, acak percobaan, penggunaan kolkisin
selain konvensional Terapi antiinflamasi secara signifikan mengurangi berulang
perikarditis, mengurangi jumlah kekambuhan dari perikarditis, dan lama waktu
untuk kambuh, dibandingkan dengan plasebo. Sebagian besar pasien studi diobati
dengan aspirin dan yang lebih kecil angka dengan ibuprofen, dan hasilnya
konsisten terlepas dari latar belakang bersamaan Terapi antiinflamasi. Diare
adalah utama membatasi efek samping yang berhubungan dengan kolkisin dan
dilaporkan dalam waktu kurang dari 10% dari pasien, dan tidak ada efek samping
serius dicatat.
Para mechanis yang tepat pada pasien dengan perikarditis tidak
sepenuhnya dipahami. Efek terapi tampaknya terkait kemampuannya untuk
mengganggu mikrotubulus dan berkonsentrasi dalam leukosit, terutama
granulosit, dimana konsentrasi puncaknya mungkin lebih dari 16 kali konsentrasi
puncak dalam plasma, bahkan pada dosis oral yang rendah, seperti yang
digunakan dalam uji coba ini.
Kolkisin direkomendasikan sebagai lini pertama pengobatan untuk perikarditis
berulang (kelas I indikasi) di tahun 2004 pedoman Eropa Masyarakat Kardiologi
tentang manajemen dari diseases18 perikardial atas dasar kecil, Studi tidak secara
acak dan berdasarkan konsensus ahli. Pada tahun 2005, open-label, uji coba secara

10

acak, Kolkisin yang untuk berulang Perikarditis (CORE) studi, menunjukkan

manfaat dari kolkisin dalam pengobatan perikarditis berulang. Hal ini diikuti oleh
laporan multicenter, Kolkisin double-blind untuk berulang Perikarditis (CORP)
percobaan dan meta-analisis selanjutnya mendukung penggunaan kolkisin pada
pasien tersebut.
Uji coba ini, namun tidak membahas penggunaan dari kolkisin untuk
serangan awal perikarditis akut. Di antara pasien tersebut, penyebab Penyakit ini
berbeda dari perikarditis berulang. Ada bukti bahwa kasus perikarditis berulang
ebal-yang dimediasi, dan kolkisin dapat membantu untuk mengganggu siklus
inflamasi yang terlibat dalam patogenesisnya. Sebaliknya, perikarditis akut sering
memiliki penyebab infeksi yang diduga menjadi virus pada sebagian besar pasien
di dikembangkan negara. Dalam kasus tersebut, gangguan

kolkisin dengan

fungsi-sel darah putih mungkin secara teoritis menjadi merugikan bagi

pembersihan

dari

agen

infeksi.

Mengingat

perbedaan-perbedaan

dalam

patogenesis, efikasi dan keamanan dari kolkisin di perikarditis akut memerlukan

konfirmasi tersendiri.
Tahun 2004 pedoman Eropa memberikan penggunaan kolkisin secara akut
perikarditis indikasi kelas IIa. Dengan menanggulangi percobaan berikutnya
adalah singlecenter seorang, label terbuka, uji coba secara acak yang disarankan
manfaat dari kolkisin di perikarditis akut. Kami Penelitian sekarang ini
menegaskan temuan awal dengan bukti kuat yang disediakan oleh multicenter,
double-blind percobaan dan jumlah yang lebih besar dari kasus. Pedoman saat ini
menyarankan dosis kolkisin dari 2 mg per hari selama 1 sampai 2 hari, diikuti
oleh Dosis pemeliharaan 1 mg per hari. Akan Tetapi, dosis yang lebih rendah
dapat meningkatkan kepatuhan pasien dan sama-sama berkhasiat. The COPE,
CORE, dan Percobaan CORP menggunakan dosis pemeliharaan 0,5 mg dua kali
sehari, yang dikurangi menjadi 0,5 mg sehari pada pasien dengan berat kurang
dari 70 kg. Dalam penelitian kami, dosis muatan tidak diberikan, dan pasien efek
samping serupa di kolkisin dan plasebo kelompok, sebuah temuan yang
mendukung penggunaan dosis pemeliharaan disesuaikan dengan berat badan
tanpa loading dose.

11

Sejumlah keterbatasan penelitian kami harus dipertimbangkan. Temuan

kami mungkin tidak digeneralisasikan kondisi klinis lain atau pasien lain populasi;
dalam

hal

ini,

kami

dikecualikan

pasien

dengan

peningkatan

kadar

aminotransferase, kreatinin, atau troponin dan orang-orang dengan penyakit hati,

miopati, diskrasia darah, atau inflamasi penyakit usus. Hasil kami tidak harus
diterapkan untuk wanita yang sedang hamil atau menyusui atau anak anak. Kami
juga dikecualikan pasien dengan bakteri atau perikarditis neoplastik. Dari catatan,
kolkisin adalah tidak disetujui untuk pencegahan perikarditis berulang di Amerika
Utara atau Eropa, dan penggunaannya seperti off-label. Ukuran sampel kami
terbatas mungkin telah menghalangi identifikasi efek samping langka. Penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi durasi terbaik pengobatan kolkisin,
karena kita memilih panjang pengobatan sembarang dari 3 bulan berdasarkan
penelitian sebelumnya, dan kami berspekulasi bahwa durasi yang lebih lama
mungkin lebih menurun tingkat kekambuhan 9 sampai 10%. Sebagai kesimpulan,
kami melakukan uji coba secara acak kolkisin dibandingkan dengan plasebo,
selain konvensional Terapi antiinflamasi, pada pasien dengan episode pertama
perikarditis akut. Kolkisin mengurangi tingkat gencarnya atau berulang
perikarditis pada pasien ini, dibandingkan dengan plasebo.

12

13