2.

1 Trisiklik dan Tetrasiklik

Antidepresan trisiklik dan tetrasiklik lazim disingkat TCA merupakan terapi yang
efektif untuk berbagai gangguan depresi,gangguan panik,cemas menyeluruh, gangguan stress
pasca trauma,gangguan obsesif-kompulsif,gangguan makan dan sindrom nyeri. Belakangan
ini kedudukan antidepresan trisiklik telah digeser oleh anti depresan baru karena ditolerir
lebih baik dan lebih aman. Mekanisme Kerja dengan cara menghambat uptake
neurotransmiter. TCA menghambat ambilan norepinefrin dan serotonin neuron masuk ke
terminal saraf prasinaptik. Dengan menghambat jalan utama pengeluaran neurotransmiter,
TCA akan meningkatkan konsentrasi monoamin dalam celah sinaptik, menimbulkan
efek antidepresan. Selain itu TCA juga bekerja dengan cara menghambat reseptor serotonik,
adrenergik, histamin dan muskarinik.1

2.1.1 Farmakokinetik
Kebanyakan antidepressan diabsorbsi cukup baik setelah pemberian oral. Pemberian
obat trisiklik paling aman diberikan dosis tunggal. Senyawa trisiklik antikolinergik kuat dosis
tinggi dapat menghambat aktivitas gastrointestinal dan waktu pengosongan lambung,
sehingga menyebabkan absorbsi lebih lambat atau tidak teratur. Konsentrasi trisiklik dalam
serum mencapai puncaknya dalam beberapa jam.2
Antidepresan trisiklik merupakan obat yang relatif lipofil, begitu diabsorbsi akan
tersebar luas. Obat ini terikat kuat pada protein plasma dan pada konstituen jaringan, obat
mempunyai waktu paruh panjang, misalnya 4-17 jam untuk imipramin. Obat-obat ini
dimetabolisme oleh sistem mikrosomal hati dan dikonjugasi dengan asam glukuronat.
Akhirnya, TCA dikeluarkan sebagai metabolit non-aktif melalui ginjal.1

2.1.2 Farmakodinamik
TCA setidaknya memiliki lima atau lebih obat yang terkandung didalamnya; inhibitor
aktivitas pengambilan kembali serotonin, inhibitor aktivitas pengambilan kembali
norepinefrin, anti-muskarinik, antagonis alfa-1 adrenergik, serta anti histamin. TCA juga
menghambat kanal sodium pada tingkat overdosis yang dapat menyebabkan aritmia jantung
dan kejang yang berpotensi letal.2 TCA menghambat pengambilan kembali dari serotonin
dan norepinefrin, dua neurotransmitter yang penting pada sistem saraf pusat, yang akan
kembali ke sel otak. Neurotransmitter, seperti serotonin dan norepinefrin, adalah senyawa
kimia yang diproduksi oleh sel otak yang disebut neuron yang memungkinkan terjadinya
hubungan antara senyawa tersebut. Neurotransmitter dilepaskan oleh satu neuron pada ruang
antara neuron yang satu dengan neuron berikutnya. Kemudian, neurotransmitter tersebut
berhubungan dengan sisi spesifik pada permukaan membran neuron yang disebut reseptor. 3

Gambar 1. Mekanisme kerja antidepressan trisiklik

Dari sana, sinyal kimia di transformasikan kedalam impuls listrik yang berjalan
kembali ke neuron, yang menyebabkan pelepasan lanjutan dari neurotransmitter. Proses
neurotransmitter ini berlangsung sepanjang rantai neuron. Selama proses neurotransmisi,
setelah neurotransmitter dilepas dan sinyal kimia telah ditransfer ke neuron yang berdekatan,
neurotransmitter akan ditangkap kembali ke dalam sel otak yang disebut dengan “reuptake”
(pengambilan kembali). Dengan memblok pengambilan kembali neurotransmitter ke dalam
sel otak dari tempat mereka berasal, antidepressan dapat memperkuat efek neurotransmitter.
Kemampuan pengambilan kembali TCA bergantung dari struktur kimianya. Satu jenis obat
mungkin sangat baik dalam memblock norepinefrin misalnya clomipramin, sebaliknya jenis
lain lebih menonjol pada penghambatan pengambilan kembali serotonin misalnya
desipramine dan maprotiline. 2,3,4

2.1.3 Indikasi Terapeutik

a. Gangguan Depresi Berat

 Terapi untuk episode depresif dan terapi profilaktik gangguan depresi berat
merupakan indikasi utama untuk menggunakan TCA. Obat ini juga efektif dalam mengobati
depresi pada pasien dengan gangguan bipolar 1, ciri melankolik episode depresi berat
sebelumnya, dan riwayat keluarga adanya gangguan depresif meningkatkan kecenderungan
respon terapeutik. Ataerapi episode depresif berat dengan ciri psikotik hampir selalu
memerlukan pemberian obat anti psikotik dengan antidepresan secara bersamaan.1

b. Gagguan Mood Akibat Keadaan Medis Umum dengan Ciri Depresif

Depresi akibat keadaan medis umum (depresi sekunder)dapat berespons terhadap

terapi TCA. Depresi terkait dengan demensia dan dengan gangguan gerakan seperti penyakit
parkinson. Depresi akibat AIDS dapat berespon terhadap obat ini.1

c. Gangguan Panik dengan Agorafobia

Imipramine (Tofranil) merupakan obat trisiklik yang paling sering dipelaari untuk
gangguan panik dengan agorafobia, tetapi TCA lain juga efektif. Laporan awal menunjukkan
bahwa imipramine dalam dosis kecil(50 mg perhari) sering efektif. Beberapa tahun terakhir
SSRI terutama paroxetine telah menjadi agen tambahan untuk terapi gangguan panik.1

d. Gangguan Ansietas Menyeluruh

Penggunaan doxepine (Adapin, Sinequin) untuk terapi gangguan ansietas disetujui

oleh Food and Drug Administration di Amerika. Sejumlah data dan riset menunjukkan bahwa
imipramine juga dapat berguna, dan sejumlah klinisi menggunakan obat obat yang
mengandung chlordiazepoxide dengan amitryptiline untuk campuran gangguan ansietas dan
depresif.1

e. Gangguan Obsesif-Kompulsif

Gangguan obsesif-kompulsif digolongkan sebagai ansietas. Gangguan ini tampak

secara khusus memberikan respon terhadap chlomipramine dan SSRI. Tidak ada TCA lain
selain chlomipramine untuk gangguan ini.1

f. Gangguan Makan

Anoreksia nervosa dan bulimia nervosa telah berhasil diterapi menggunakan

impramine dan desipramine/(Norpramine, Pertorfane), meskipun TCA lain juga dapat
efektif.1
g. Gangguan nyeri kronis

Gangguan nyeri kronis termasuk sakit kepala(seperti migrain) sering diterapi dengan
TCA.1

h. Gangguan Lain

Enuresis masa anak-anak sering diterapi dengen imipramine. Penyakit ulkus lambung
dapat diterapi dengan doxepine, yang memiliki efek antihistaminergik yang nyata. Indikasi
lain untuk TCA adalah narkolepsi, gangguan mimpi buruk, serta stres pasca trauma. Obat ini
kadang-kadang dipergunakan untuk anak dan remaja dengan gangguan defisit
atensi/hiperaktivitas, gsngguan berjalan saat tidur,gangguan ansietas perpisahan dan
gangguan teror tidur. 1

2.1.4 Dosis Pemberian dan Cara Penggunaan

Orang yang menggunakan TCA harus menjalani pemeriksaan fisik dan laboratorium
rutin termasuk hitung darah lengkap, hitung sel darah putih dengan hitung jenisnya,serta
elektrolit serum dengan uji fungsi hati. EKG perlu dilakukan terutama perempuan diatas 40
tahun dan laki-laki diatas 30 tahun. TCA dikontraindikasikan pada orang dengan Qtc di atas
450 milidetik. Dosis awal harus kecil dan ditingkatkan bertahap.1

TCA harus dihindari pada anak kecuali sebagai upaya terakhir. Pedoman dosis
imipramine untuk anak mencakup dosis awal sebesar 1,5 mg/kg perhari. Dosis dapat
ditingkatkan hingga tidak lebih dari 5mg/kg perhari. Pada enuresis biasanya dosis 50-100mg
perhari yang dikonsumsi pada sebelum tidur. Penggunaan chlomipraminedapat dimulai
dengan dosis 50mg perhari dan ditingkatkan hingga tidak lebih dari 3mg/kg perhari atau
200mg perhari.1
Nama Obat Nama Dagang Dosis
 Pengobatan
(mg/hari)

Antidepressan
Trisiklik
- Ampitriptilin - Elavyl,Endep - 150-300

- Klomipramin - Anafranil - 130-250

-Adapin,
- Doksepin Sinequan - 150-300

- Imipramin - Tofranil -150-300

- Trimipramin - Surmontil - 150-300

- Amoxapin - Asendin - 150-400

- Desipramin - Norpramin - 150-300

Tabel 1. Obat Antidepressan Trisiklik

2.1.5 Efek Samping

Efek Psikiatrik

Efek samping utama TCA dan anti depresan lainnya adalah kemungkinan untuk
mencetuskan episode manik pada pasien dengan atau tanpa riwayat bipolar I. Klinisi harus
mengamati kemungkinan munculnya efek samping tersebut terutama jika sebelumnya pernah
ada riwayat pada pasien tersebut.1

Efek Antikolinergik

Efek antikolinergik meliputi mulut kering,konstipasi, penglihatan buram dan retensi

urine. Amitryptiline,imipramine, trimipramine dan doxepine meruapakn obat yang paling anti
kolinergik. Nortriptyline dan maprotiline kurang bersifat anti kolinergik dan desipramine
memiliki efek anti kolinergik paling ringan.1

Sedasi

Sedasi adalah efek TCA yang lazim terjadi dan dapat diterima dengan baik jika tidak
dapat tidur merupakan suatu masalah. Efek sedatif TCA terjadi akibat aktivitas
serotonergik,kolinergik dan histaminergik (H1).1

Efek Otonom

Efek otonom yang paling lazim,sebagian karena blokade alpa 1 adrenergik, adalah
hipotensi ortostatik yang dapat mengakibatkan jatuh serta cedera pada pasien.1

Efek pada Jantung

TCA dapat menimbulan takikardia, mendatarnya gelombang T, interval QT yang

memanjang dan depresi segmen ST pada EKG.1

Efek Neurologis

Di samping sedasi yang dicetuskan oleh TCA dan kemungkinan terjadinya delirium
yang dicetuskan antikolinergik, dua trisiklik desipramine dan protriptyline dikaitkan dengan
stimulasi psikomotor. Kedutan mioklonik serta tremor lidah dan ekstremitas atas lazim
terjadi. Efek yang jarang mencakup hambatan bicara,parestesia,palsi peroneal dan ataksia.1

Efek Hematologis dan Alergi

Ruam Eksamentosa ditemukan pada 4 hingga 5 persen pasien yang diterapi dengan
maprotiline. Ikterik jarang terjadi. Agranulositos, leukositosis,leukopenia dan eosinofilia
adalah komplikasi obat tetrasiklik yang jarang terjadi. Meskipun demikian seorang pasien
yang mengalami nyeri tenggorokan atau demam selama beberapa bulan pertama terapi TCA
harus segera dilakukan pemeriksaan lab darah.1

Efek Samping Lain

Penambahan berat badan terutama efek penyekatan reseptor histamin tipe 2 lazim
ditemukan. Impotensi masalah yang kadang timbul mungkin paling sering disebabkan
amoxapine. Amoxapine juga dapat menyebabkan hiperprolaktinemia, galaktorea, anorgasmia
dan gangguan ejakulasi. TCA lain juga terkait dengan ginekomastia dan amenorea.1

Perhatian

TCA harus dihindari selama kehamilan. Obat harus digunakan hati-hati pada pasien
dengan penyakit ginjal dan hati. TCA tidak boleh diberikan selama terapi elektrokonvulsi
teruma karena resiko efeknya terhadap jantung.1

2.2 Mono Amine Oxydase Inhibitor Reversible

Monoamin oksidase (MAO) inhibitor adalah suatu obat anti depresan dan ansiolitik
yang sangat efektif namun obat ini jarang digunakan dibandingkan dengan obat antidepresan
lainnya karena memerlukan diet yang harus diikuti untuk menghindari krisis hipertensi. MAO
adalah suatu enzim mitokondria yang ditemukan dalam jaringan saraf dan jaringan lain.
MAO terdiri dari MAOa dan MAOb. 1

2.2.1 Farmakokinetik
Penghambat MAO mudah diabsorpsi dari saluran cerna. Phenelzine, suatu
penghambat hidrazid, mengalami asetilasi di hati dan menunjukkan tingkat eliminasi
berbeda-beda. Namun, pengaruh inhibisi MAO masih tetap ada walaupun obat ini tidak lagi
terdeteksi di plasma, Oleh karena itu, parameter farmakokinetik konvensional (waktu-paruh
dll) tidak begity membantu menetapkan dosis. Ada baiknya kita memperkirakan bahwa
pengaruh obat akan bertahan selama 7 hari (tranylcyromine) sampai 2 atau 3 minggu
(phenelzine, selegiline) setelah obat dihentikan. 4
 Tabel 2. Farmakokinetik antidepressan

2.2.2 Farmakodinamik
MAO terdiri dari dua subtipe, A dan B. Bentuk A dari MAO untuk metabolisme
serotonin (5-HT) dan Norepinefrin (NE), monoamin yang paling berhubungan dengan
depresi. Bentuk B untuk metabolisme amine, termasuk fenetilamin. MAO-A dan MAO-B
memetabolisme dopamin (DA) dan tyramin. Kedua bentuk MAO ini ditemukan di otak.
Ujung saraf serotonin dan norepinefrin mengandung terutama MAO-A, usus manusia; MAO-
A, dan platelet MAO-B. 2,5
MAO-A dalam otak harus dihambat agar kinerja maksimal antidepressan dapat
berlangsung. Hal ini tidak mengherankan, karena ini adalah bentuk MAO yang
memetabolisme 5-HT dan NE, dua dari tiga komponen dari neurotransmitter
trimonoaminergik yang berhubungan dengan depresi dan kerja antidepressan; baik 5-HT dan
NE menunjukkan peningkatan tingkatan otak setelah penghambatan MAO-A, bersama
dengan MAO-B, juga memetabolisme DA, tetapi inhibisi MAO-A saja tidak menunjukkan
kenaikan bermakna pada tingkat otak sejak MAO-B masih bisa memetabolisme DA.5
Gambar 2. Mekanisme Kerja MAO Inhibitor (Diambil dari Mycek,Mary J. Harvey,Richard
A. Champe,Pamela C.Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 2nd edition.America;
Lippincott Williams & Wilkins. 2000)

Inhibisi MAO-B tidak efektif sebagai antidepressan, karena tidak terdapat efek
langsung pada metabolisme baik 5-HT maupun NE, dan sedikit atau tidak adanya akumulasi
DA disebabkan karena aksi lanjutan dari MAO-A. 5
2.2.3 Indikasi Terapeutik
Indikasi MAOI serupa dengan indikasi untuk obat TAC. MAOI terutama dapat efektif
pada gangguan panik agorafobia, gangguan stress pasca trauma, gangguan makan, fobia
sosial dan gangguan nyeri.1

MAOI digunakan untuk pasien depresi yang tidak responsif atau alergi dengan
antidepresan trisiklik atau yang menderita ansietas hebat. Pasien dengan aktivitas psikomotor
lemah dapat memperoleh keuntungan dari sifat stimulasi MAOI ini. MAOI lebih baik dalam
kasus-kasus depresi atipikan dibandingkan dengan trisiklik atau tetrasiklik. Depresi atipikal
ditandai dengan pikiran yang labil, menolak kebenaran dan ganguan nafsu makan.1

2.2.4 Cara Pemberian dan Dosis Obat

Tidak ada hal rasional yang pasti mengenai pemilihan obat MAOI, meskipun
sejumlah klinisi menganjurkan tranilsipromin karena kualitas pengkativasinya dan juga
mungkin terkait dengan onset kerja yang cepat dan potensi hepatoksik yang lebih rendah.
Orang lansia dapat lebih sensitif terhadap efek samping MAOI dibandingkan orang dewasa
muda.. Pengunaan MAOI untuk anak baru sedikit dipelajari.1
Nama Obat Sediaan Dosis Harian
(mg/hari)

Fenelzin tab 15 30-60

Tranilsipromin tab 10 20-60
Selegilin tab 5mg, kapsul 5mg 10
Moclobemid tab 100 mg,150 mg 300-600
Isocarboxazid tab 10 mg 20-40

Tabel 3. Ringkasan obat MAOI

2.2.5 Efek Samping
 Inhibitor MAO dapat menginduksi sedasi atau perangsangan perilaku dan beresiko
tinggi menginduksi hipotensi postural, nyeri kepala, mengantuk, mulut kering, penambahan
berat badan, gangguan seksual.11Orang-orang yang menerima pengobatan MAOI harus
menghindari makanan yang kaya akan tiramin seperti keju,ikan, daging yang diawetkan, sosis
dan lain-lain. Hal ini untuk menghindari pasien terkena hipertensi yang dapat mengancam
nyawa.1

DAFTAR PUSTAKA

Sadock,Benjamin James;Sadock, Virginia Alcott. Kaplan & Sadock’s . Synopsis of

Psychiatry; Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry, 10th Edition. Lippincott Williams
&Wilkins. 2007; p. 527,529-530,557-558.
Hardman, Joel.G; Limbird, Lee. E. Editor ; Gilman, Alfred,Goodman. konsultan editor. Tim
alih bahasa sekolah Farmasi ITB, alih bahasa. Amalia Hanif, dkk. Editor bahasa Indonesia.
Goodman & Gilman Dasar Farmakologi Terapi, Ed.10, Vol.1. In; Baldessarini, Ross J. Obat-
obat dan Penanganan Gangguan Kejiwaan; Depresi dan Gangguan Ansietas. Jakarta. EGC.
2007. Hal. 437-451
Tricyclic Antidepressants. Available at http://www.psychatlanta.com/. Accessed on March
th
12 2012. X

Yildiz,Aysegul. Gonul, Ali Saffet. Tamam,Lut. Mechanism of Actions of Antidepressants:

Beyond the Receptors.In; Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol.12. Turkey. 2012.
th
Available at http://www.psikofarmakoloji.org/. Accessed on March 13 2012.X

Stahl,Stephen M. Felker, Angela. Monoamine Oxidase Inhibitors: A Modern Guide to an

Unrequited Class of Antidepressants. CNS Spectr 13:10. 2008. Available at http://www.psy-
th
world.com/. Accessed on March 13 2012. X