Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di:https://www.researchgate.net/publication/343484099

Jenis Antikoagulasi dan Kekambuhan Awal pada Stroke Kardioembolik: Studi IAC

ArtikeldiStroke · Agustus 2020

DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.028867

KUTIPAN BACA
11 98

31 penulis, termasuk:

Shadi Yaghi Eva Mistry

Universitas Coklat Universitas Vanderbilt

476PUBLIKASI 5.994KUTIPAN 125PUBLIKASI1,368KUTIPAN

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Ava Liberman James Anthony Giles

Perguruan Tinggi Kedokteran Weill Cornell Universitas Washington

97PUBLIKASI1.116KUTIPAN 48PUBLIKASI523KUTIPAN

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait ini:

KegemukanLihat proyek

Inisiasi Antikoagulasi setelah Stroke Kardioembolik (IAC)Lihat proyek

Semua konten yang mengikuti halaman ini diunggah olehTushar Trivedipada 07 Oktober 2020.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

 Pukulan

ILMU KLINIS DAN POPULASI

Jenis Antikoagulasi dan Kekambuhan Dini pada

Stroke Kardioembolik
Studi IAC
Shadi Yaghi, MD; Eva Mistry, MD; Ava L. Liberman , MD; James Giles, MD; Syed Daniyal Asad, MD; Angela Liu, MD;
Muhammad Nagy, MD; Ashutosh Kaushal, MD; Idres Azher, MD; Brian Mac Grory, MD; Hiba Fakhri, BS;
Kiersten Brown Espaillat , RN; Hemanth Pasupuleti, MD; Heather Martin, BS; Jose Tan, MD; Manivannan Veerasamy, MD;
Charles Esenwa, MD; Natalie Cheng, MD; Khadean Moncrieffe , BS; Iman Moeini-Naghani, MD; Mithilesh Siddu, MD; Erica
Scher, MPH; Tushar Trivedi, MD, MPH; Harun Tuhan, MD; Karen Furie, MD; Salah Keyrouz, MD; Amre Nouh, MD;
Christopher R. Leon Guerrero, MD; Adam de Havenon, MD; Muhib Khan, MD; Nils Henninger, MD, PhD

LATAR BELAKANG DAN TUJUAN:Pada pasien dengan stroke iskemik akut dan fibrilasi atrium, pengobatan dengan heparin berat molekul rendah
meningkatkan risiko perdarahan dini tanpa mengurangi kekambuhan dini, dan ada data terbatas yang membandingkan warfarin dengan terapi
antikoagulan oral langsung (DOAC). Kami bertujuan untuk membandingkan efek pengobatan di atas pada risiko kejadian iskemik berulang 90 hari
dan perdarahan intrakranial simtomatik yang tertunda.

METODE:Kami memasukkan pasien berturut-turut dengan stroke iskemik akut dan fibrilasi atrium dari studi stroke IAC (Inisiasi
Antikoagulasi setelah Cardioembolic) yang mengumpulkan data dari pendaftar stroke dari 8 pusat stroke komprehensif di seluruh
Amerika Serikat. Kami membandingkan kejadian iskemik berulang dan perdarahan intrakranial simtomatik tertunda antara masing-
masing kelompok berikut dalam analisis regresi Cox yang terpisah: (1) DOAC versus warfarin dan (2) menjembatani dengan heparin/
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 6 Oktober 2020

heparin dengan berat molekul rendah versus tanpa jembatan, menyesuaikan perancu terkait untuk menguji asosiasi ini.

HASIL:Kami mengidentifikasi 1289 pasien yang memenuhi kriteria inklusi analisis bridging versus no bridging dan 1251 pasien
yang memenuhi kriteria inklusi analisis DOAC versus warfarin. Dalam model regresi Cox yang disesuaikan, pengobatan bridging
(versus tanpa bridging) dikaitkan dengan risiko tinggi perdarahan intrakranial simtomatik tertunda (rasio hazard, 2,74 [95% CI,
1,01-7,42]) tetapi tingkat kejadian iskemik berulang yang serupa (hazard rasio, 1,23 [95% CI, 0,63-2,40]). Selanjutnya, pengobatan
DOAC (versus warfarin) dikaitkan dengan risiko kejadian iskemik berulang yang lebih rendah (rasio hazard, 0,51 [95% CI,
0,29-0,87]) tetapi tidak menunda perdarahan intrakranial simtomatik (rasio hazard, 0,57 [95% CI, 0,22] -1,48]).

KESIMPULAN:Studi kami menunjukkan bahwa pasien dengan stroke iskemik dan fibrilasi atrium akan mendapat manfaat dari inisiasi
DOAC tanpa terapi penghubung. Karena keterbatasan penelitian kami, temuan ini harus ditafsirkan dengan hati-hati sambil menunggu
konfirmasi dari penelitian prospektif besar.

Kata Kunci:antikoagulan◼ fibrilasi atrium◼ pendarahan◼ heparin◼ warfarin

C
stroke kardioemboli dikaitkan dengan peningkatan risiko kekambuhan tanpa meningkatkan komplikasi
mortalitas dan morbiditas.1Selain itu, ia membawa risiko hemoragik menantang, tetapi penting untuk hasil
yang relatif tinggi dari kejadian iskemik berulang awal2,3 pasien yang baik.
tetapi juga risiko tertinggi untuk transformasi hemoragik di
antara subtipe stroke iskemik.4,5
Lihat artikel terkait, hal 2618
Oleh karena itu, keputusan pengobatan ditujukan untuk mengurangi

Kredit pendidikan kedokteran berkelanjutan (CME) tersedia untuk artikel ini. Kunjungi https://cme.ahajournals.org untuk mengikuti kuis.
Korespondensi ke: Shadi Yaghi, MD, Department of Neurology, New York Langone Medical Center, 150 55th St Suite 3667, Brooklyn, NY 11220. Email shadiyaghi@yahoo.com
Artikel ini dikirim ke Kazunori Toyoda, Editor Tamu, untuk ditinjau oleh ahli wasit, keputusan editorial, dan disposisi akhir.
Suplemen Data tersedia dengan artikel ini di https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/STROKEAHA.120.028867. Untuk Sumber
Pendanaan dan Pengungkapan, lihat halaman 2731.
© 2020 Asosiasi Jantung Amerika, Inc. Pukulantersedia
di www.ahajournals.org/journal/str

2724 September 2020 Pukulan.2020;51:2724–2732. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.028867

 Yaghi dkk
Singkatan dan Akronim Tidak Standar
AF fibrilasi atrium
DOAC antikoagulan oral langsung
d-sICH perdarahan intrakranial
simtomatik tertunda
SDM tingkat bahaya
IAC Inisiasi Antikoagulasi setelah stroke
Kardioembolik
LMWH heparin dengan berat molekul rendah
Penelitian sebelumnya pada penderita stroke dengan fibrilasi
atrium (AF) telah menunjukkan bahwa pengobatan dengan
heparin berat molekul rendah (LMWH) meningkatkan risiko
komplikasi hemoragik tanpa mengurangi kekambuhan dini.2,6
Namun, penelitian ini terbatas karena tidak memperhitungkan
kondisi berisiko tinggi (misalnya, adanya trombus jantung
atau penyakit katup jantung) yang mungkin membuat
keputusan pengobatan dokter menjadi bias. Selain itu, ada
sedikit data yang membandingkan antikoagulan oral langsung
(DOAC) dengan pengobatan warfarin untuk menentukan risiko
kekambuhan dini dan perdarahan besar.
Dalam penelitian ini, kami berusaha untuk menentukan
risiko kejadian iskemik berulang dan perdarahan intrakranial
simtomatik tertunda (d-sICH) di berbagai strategi
antikoagulasi. Secara khusus, kami memeriksa hubungan
pengobatan dengan LMWH atau terapi penghubung heparin
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 6 Oktober 2020
dengan kejadian iskemik berulang awal dan d-sICH, dan
kemudian membandingkan tingkat kejadian ini antara pasien
yang diberi resep warfarin versus DOAC.
METODE
Kelompok Studi
Ini adalah analisis retrospektif dari data IAC (Inisiasi Antikoagulasi
setelah stroke Cardioembolic), yang merupakan kolaborasi
retrospektif multisenter dari 8 pusat stroke komprehensif di
seluruh Amerika Serikat dalam tahun 2015 dan 2018. Tim studi IAC
mengumpulkan data dari pendaftar stroke iskemik dari situs
berkolaborasi pasien berturut-turut dengan stroke iskemik akut
dan AF. Pasien dengan katup jantung mekanis dikeluarkan dari
analisis. Persetujuan Institutional Review Board diperoleh dari
masing-masing pusat yang berpartisipasi. Data yang tidak
teridentifikasi dapat dibagikan atas permintaan yang wajar kepada
penulis terkait.
Prediktor Utama
Prediktor utama adalah (1) terapi bridging dengan terapi dosis
heparin atau terapi LMWH versus tanpa terapi bridging dan (2)
pengobatan DOAC versus warfarin.
hasil
Hasil utama dalam semua analisis adalah (1) kejadian iskemik
berulang dan (2) d-sICH tertunda, keduanya dalam 90 hari setelah
Pukulan.2020;51:2724–2732. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.028867
Pengobatan Antikoagulasi pada AF
serangan stroke. Kami mendefinisikan kejadian iskemik berulang
KLINIS DAN POPULASI
sebagai stroke berulang, serangan iskemik transien, dan emboli arteri
sistemik dan d-sICH sebagai perburukan neurologis dalam pengaturan
ILMU
setiap perdarahan baru atau yang memburuk yang terdeteksi oleh
computerized tomography (CT) otak yang terjadi setelah inisiasi terapi
antikoagulasi, dengan perdarahan menjadi kemungkinan penyebab
kerusakan neurologis.7
Di semua pusat yang berpartisipasi, pasien yang dipulangkan dengan
diagnosis stroke dijadwalkan untuk mengunjungi klinik secara langsung
dalam 90 hari. Selain itu, di 3 dari 8 pusat, panggilan telepon yang
ditentukan sebelumnya dilakukan pada titik waktu 30 hari (di satu pusat) dan
90 hari (di 2 pusat) yang dinilai untuk hasil iskemik dan hemoragik berulang.
Hasil secara istimewa disarikan dari kunjungan tindak lanjut pasien 90 hari
dan panggilan telepon 90 hari yang telah ditentukan sebelumnya. Di situs
yang menilai hasil 90 hari melalui telepon dan untuk pasien yang tidak
datang ke kunjungan 90 hari mereka, 3 upaya dilakukan pada kesempatan
yang berbeda untuk menghubungi pasien atau penyedia layanan kesehatan
melalui telepon. Jika tidak berhasil, maka hasil dinilai dengan tinjauan grafik
rawat inap dan kunjungan rawat jalan lainnya dan catatan luar rumah sakit.
Semua hasil diabstraksikan oleh asisten peneliti lokal penelitian dan
dikonfirmasi oleh peneliti utama situs. Beberapa kueri dikirim ke situs yang
berpartisipasi mengenai hasil studi dan variabel lain dalam kumpulan data
kami, dan beberapa pemeriksaan silang data dilakukan untuk
mengonfirmasi integritas data yang dikirim oleh masing-masing situs.
kovariat
Faktor Demografis
Usia saat masuk dan jenis kelamin.
Variabel Klinis
Faktor risiko vaskular (riwayat hipertensi, riwayat diabetes
mellitus, riwayat stroke sebelumnya atau serangan iskemik
transien, perokok aktif),2 skor
2
CHA DS -VASc, dan skor Skala Stroke
National Institutes of Health.
Obat Sebelum Masuk
Penggunaan antikoagulan.
Variabel Pencitraan Neuroimaging dan Vaskular
Adanya aterosklerosis stenosis intrakranial atau ekstrakranial
dengan≥Penyempitan luminal 50% di wilayah stroke, volume
lesi stroke iskemik terbesar, transformasi hemoragik pada
pencitraan otak (CT atau pencitraan resonansi magnetik)
sebelum memulai antikoagulasi.5Pilihan pencitraan otak pada
awal (CT versus pencitraan resonansi magnetik) adalah pada
kebijaksanaan dokter yang merawat.
Variabel Ekokardiografi
Pembesaran atrium kiri yang parah (ditentukan oleh diameter atau
volume atrium kiri), penyakit katup jantung sedang hingga berat yang
melibatkan katup aorta atau mitral, trombus intrakardiak atau kontras
ekokardiografi spontan, dan fraksi ejeksi.
Perawatan di Rumah Sakit
Saatnya memulai antikoagulasi.
Rencana Analitis
Data dari situs dikumpulkan, dan kueri dikirim untuk memastikan
keakuratan data, seperti yang ditunjukkan. Dalam analisis utama,
kami mengecualikan pasien yang mangkir, tidak memiliki hasil
September 2020 2725
 Yaghi dkk Pengobatan Antikoagulasi pada AF

kematian terkait dalam 90 hari, serta mereka yang tidak memulai ini, 1289 pasien memenuhi kriteria inklusi analisis menjembatani
KLINIS DAN POPULASI

antikoagulan atau yang waktu untuk memulai antikoagulan tidak versus tanpa menjembatani dan 1251 pasien memenuhi kriteria
dapat dikonfirmasi. Pasien yang termasuk dikelompokkan menjadi inklusi analisis DOAC versus warfarin (Tabel 1 dan 2). Gambar 1
2 subkelompok prediktor utama: (1) Menjembatani versus tanpa menunjukkan diagram alur studi dan alasan pengecualian. Kami
ILMU

menjembatani dan (2) DOAC versus warfarin. Dalam analisis DOAC

versus warfarin, pasien yang memulai dengan satu kelas
pengobatan (misalnya, DOAC) dan beralih ke yang lain (misalnya,
warfarin) sebelum peristiwa hasil dikeluarkan.
Kami kemudian melakukan analisis Cox-regression untuk
menentukan hubungan antara prediktor utama dan kejadian iskemik
(stroke/serangan iskemik transien/emboli sistemik) dan d-sICH,
menyesuaikan perancu yang telah ditentukan sebelumnya berdasarkan
hasil yang diinginkan. Selain itu, analisis kelangsungan hidup Kaplan
Meier untuk menentukan asosiasi yang disebutkan di atas. Kami juga
melakukan analisis regresi Cox termasuk pasien dengan kematian
terkait non-hasil dan ketika waktu kematian yang tepat tidak dicatat,
waktu kematian diperhitungkan sebagai hari 90. Analisis dilakukan
menggunakan SPSS versi 25.0 (Chicago, IL), dan 2 -berekorP<0,05
dianggap signifikan secara statistik.
HASIL
Kami memasukkan 2.084 pasien dari 8 pusat komprehensif di
Amerika Serikat. Rincian tentang pasien yang disertakan dari
setiap situs ditunjukkan pada Tabel I diTambahan Data. Dari
menemukan bahwa 203 (15,8%) pasien dimulai pada LMWH/
heparin dibandingkan 1086 (84,2%) yang tidak menerima LMWH/
heparin bridging (Gambar 1). Di antara pasien yang dijembatani
dengan heparin atau LMWH, waktu rata-rata dalam beberapa hari
dari mulai terapi penghubung hingga memulai antikoagulasi oral
lebih pendek pada kelompok warfarin dibandingkan dengan
kelompok DOAC (1 [3] versus 4 [8],P=0,002). Waktu rata-rata dari
kejadian indeks hingga rasio normalisasi internasional terapeutik
yang tercatat pada pasien yang memulai warfarin adalah 8 hari
dengan kisaran interkuartil 4 hingga 13 hari. Untuk perbandingan
antara DOAC versus warfarin (n=1251 pasien), 862 (69,0%) pasien
dimulai dengan DOAC (95,6% menerima inhibitor faktor Xa). Dari
mereka yang memulai antikoagulasi, jenis pengobatan tidak
bervariasi antara pasien yang dimasukkan dan yang dikeluarkan
dari analisis; Jembatan LMWH/heparin (15,7% berbanding 16,0%,P
=0,924) dan pengobatan DOAC (68,9% berbanding 63,9%,P=
0,142). Median (kisaran interkuartil) waktu dalam hari dari kejadian
indeks hingga kejadian iskemik berulang adalah 11 (5-36) dan
untuk sICH tertunda adalah 16 (9,5-27,25).

Tabel 1.Karakteristik Dasar dan Hasil Pasien yang Diobati Dengan Versus Tanpa Jembatan LMWH/
Heparin

Menjembatani (n=203) Tanpa Jembatan (n=1086) PNilai

Diunduh dari http://ahajournals.org pada 6 Oktober 2020

Usia (median, IQR) 74 (18) 78 (16) 0,001*

Jenis Kelamin (% perempuan) 45,3% (92) 50,5% (548) 0.194

Hipertensi (%) 88,7% (180) 82,8% (899) 0,038*

Diabetes mellitus (%) 39,4% (80) 32,4% (352/1085) 0,062

Stroke atau TIA sebelumnya (%) 27,6% (56) 30,4% (330) 0,453

Skor 2CHA2 DS -VASc (median, IQR) 5 (2) 4 (3) 0.637

Pada antikoagulasi sebelum kejadian indeks (%) 35,1% (71/202) 40,8% (443) 0,138

Skor NIHSS (median, IQR) 8 (13) 8 (12) 0,667

Ukuran lesi iskemik terbesar <0,001*

<10, mL (%) 24,6% (47) 45,7% (460)

10–20, mL (%) 24,6% (47) 19,6% (197)

20–40, mL (%) 21,9% (42) 14,6% (147)

40–60, mL (%) 11,0% (21) 7,1% (71)

> 60, mL (%) 17,8% (34) 13,0% (131)

Aterosklerosis ipsilateral dengan penyempitan 16,1% (32/199) 16,8% (180/1071) 0,918

lumen 50%-99%,%

Transformasi hemoragik dini (%) 22,7% (46) 16,0% (174) 0,025*

Trombus jantung/SEC (%) 8,5% (17/200) 2,5% (25/1020) <0,001*

Penyakit jantung katup (%) 21,0% (42/200) 22,5% (229/1020) 0,710

Pembesaran atrium kiri yang parah (%) 35,5% (60/169) 38,7% (347/896) 0,439

Fraksi ejeksi (% median, IQR) 55 (15) 60 (15) 0,004*

Waktu untuk memulai antikoagulasi (hari rata-rata, IQR) 2 (3) 5 (8) <0,001*

Kejadian iskemik berulang (%) 5,9% (12) 6,9% (75) 0,760

Perdarahan intrakranial simtomatik yang tertunda (%) 4,4% (9) 1,0% (11) 0,002*

IQR menunjukkan rentang interkuartil; LMWH, heparin dengan berat molekul rendah; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale;
SEC, kontras ekokardiografi spontan; dan TIA, serangan iskemik transien.
* Signifikan secara statistik.

2726 September 2020 Pukulan.2020;51:2724–2732. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.028867

 Yaghi dkk Pengobatan Antikoagulasi pada AF

Meja 2. Karakteristik Dasar dan Hasil Pasien yang Diobati Dengan DOAC Versus Warfarin (n=1251)

KLINIS DAN POPULASI

Pengobatan Warfarin (n=389) Perawatan DOAC (n=862) PNilai
Usia (median, IQR) 76 (17) 78 (17) 0.266

ILMU
Jenis Kelamin (% perempuan) 49,4% (192) 50,3% (434) 0,760

Hipertensi (%) 87,7% (341) 82,0% (707) 0,013*

Diabetes mellitus (%) 31,4% (122) 34,6% (298/861) 0,272

Stroke atau TIA sebelumnya (%) 31,1% (121) 29,5% (254) 0,594

Skor 2CHA2 DS -VASc (median, IQR) 5 (2) 4 (2) <0,001*

Pada antikoagulasi sebelum kejadian indeks (%) 46,3% (180) 37,8% (326) 0,006*

Skor NIHSS (median, IQR) 6 (11) 8 (12) 0.117

Ukuran stroke iskemik 0,006*

<10, mL (%) 50,6% (173) 39,7% (325)

10–20, mL (%) 14,6% (50) 23,1% (189)

20–40, mL (%) 16,1% (55) 15,0% (123)

40–60, mL (%) 7,3% (25) 7,4% (61)

> 60, mL (%) 11,4% (39) 14,8% (121)

Aterosklerosis ipsilateral dengan penyempitan lumen 17,2% (65/378) 16,6% (142/855) 0,805
50%-99% (%)

Transformasi hemoragik dini (%) 14,6% (57) 18,0% (155) 0,166

Trombus jantung/SEC (%) 4,8% (17/358) 2,9% (24/825) 0,121

Penyakit jantung katup (%) 26,2% (94/358) 20,0% (165/825) 0,018*

Pembesaran atrium kiri yang parah (%) 38,7% (105/271) 38,3% (293/766) 0.885

Fraksi ejeksi (median, IQR) 55 (15) 60 (15) <0,001*

Waktu untuk memulai antikoagulasi (median, IQR) 2 (6) 5 (8) <0,001*

Kejadian iskemik berulang (%) 10,0% (39) 5,3% (46) 0,003*

Perdarahan intrakranial simtomatik yang tertunda (%) 2.1% (8) 1,2% (10) 0.303
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 6 Oktober 2020

DOAC menunjukkan antikoagulan oral langsung; IQR, rentang interkuartil; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; SEC, kontras
ekokardiografi spontan; dan TIA, serangan iskemik transien.
* Signifikan secara statistik.

Perbandingan LMWH/Heparin Bridging Versus No
Bridging Therapy
Karakteristik dasar antara pasien yang dimulai dengan LMWH/
heparin bridging versus tanpa bridging ditunjukkan pada
Tabel 1. Dalam analisis univariat, bridging dengan LMWH/
heparin (versus tanpa bridging) dikaitkan dengan tingkat d-
sICH yang lebih tinggi secara signifikan (4,4% versus 1,0 %,P
=0,002). Namun, tidak ada hubungan dengan kejadian iskemik
berulang (5,9% berbanding 6,9%,P=0,760; Tabel 1). Gambar 2
menunjukkan kurva Kaplan Meier dari kejadian iskemik
berulang dan d-sICH dalam 90 hari, menunjukkan risiko d-
sICH yang lebih tinggi dengan LMWH/heparin bridging.
Dalam model regresi Cox yang tidak disesuaikan,
perawatan bridging tidak terkait dengan kejadian iskemik
berulang (rasio hazard [HR], 0,85 [95% CI, 0,46-1,57], P
=0.611; Tabel 3). Kurangnya asosiasi bertahan setelah
disesuaikan untuk pembaur potensial (HR, 1,23 [95% CI,
0,63-2,40],P= 0,551; Tabel 3, model 3).
Sebaliknya, dalam bridging LMWH/heparin regresi Cox
yang tidak disesuaikan dikaitkan dengan peningkatan risiko
yang signifikan untuk d-sICH (HR, 4,47 [95% CI, 1,85-10,77],P
=0,001; Tabel 4). Setelah disesuaikan untuk pembaur terkait,
terapi menjembatani tetap terkait dengan
risiko hampir 3 kali lipat untuk d-sICH (HR yang disesuaikan,
2,74 [95% CI, 1,01-7,42],P=0,047; Tabel 4, model 3).
Menambahkan waktu untuk memulai antikoagulasi ke dalam
model tidak mengubah hasil secara bermakna (Tabel 3 dan 4,
model 4). Selanjutnya, untuk menentukan pengaruh pembaur
yang tidak terukur pada asosiasi ini, kami menghitungE nilai.8
Kami menghitungE-nilai 4,92, menunjukkan bahwa HR kami
yang diamati sebesar 2,74 dapat dijelaskan oleh perancu yang
tidak terukur yang dikaitkan dengan pengobatan dan hasil
masing-masing oleh HR 4,92 kali lipat, di atas dan di luar
perancu yang diukur.
Perbandingan Pasien yang Diobati Dengan DOAC
Versus Warfarin
Karakteristik dasar pasien yang memulai DOAC versus warfarin
ditunjukkan pada Tabel 2. Pengobatan DOAC dikaitkan dengan
tingkat kejadian iskemik berulang yang lebih rendah dalam 90 hari
(5,3% berbanding 10,0%,P=0,003) tanpa perbedaan yang signifikan
dalam tingkat d-sICH (1,2% versus 2,0%,P=0,303; Meja 2). Gambar
2 menunjukkan kurva Kaplan Meier dari kejadian iskemik berulang
dalam 90 hari, menunjukkan risiko DOAC yang lebih rendah,
dibandingkan dengan warfarin, tanpa perbedaan risiko d-sICH
yang signifikan.

Pukulan.2020;51:2724–2732. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.028867 September 2020 2727

 Yaghi dkk
Gambar 1.Diagram alir penelitian menunjukkan pasien yang disertakan vs yang disertakan.
DOAC menunjukkan antikoagulan oral langsung; dan LMWH, heparin dengan berat molekul rendah.
Dalam regresi Cox yang tidak disesuaikan,
pengobatan DOAC dikaitkan dengan penurunan risiko
kejadian iskemik berulang (HR, 0,52 [95% CI, 0,34-0,80],
P=0,003; Tabel 3). Asosiasi ini bertahan setelah
disesuaikan untuk pembaur potensial (HR, 0,51 [95% CI,
0,29-0,87], P=0,015; Tabel 3, model 3). Selanjutnya,
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 6 Oktober 2020
untuk menyelidiki lebih lanjut efek perancu pada
asosiasi ini, kami menghitung nilai-E8untuk hubungan
ini dan 3,33 menunjukkan bahwa HR yang kami amati
sebesar 0,51 dapat dijelaskan oleh perancu yang tidak
terukur yang dikaitkan dengan pengobatan dan hasil
dengan HR masing-masing 3,33 kali lipat, di atas dan di
luar faktor pembaur yang diukur.
Sebaliknya, dalam regresi Cox yang tidak disesuaikan
tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam
risiko d-sICH antara pengobatan DOAC versus warfarin
(HR, 0,56 [95% CI, 0,22-1,42],P= 0,224; Tabel 4). Kurangnya
asosiasi bertahan setelah disesuaikan untuk pembaur
potensial (HR, 0,57 [95% CI, 0,22-1,48],P= 0,246; Tabel 4,
model 3). Termasuk waktu untuk memulai antikoagulasi
pada kedua model, hasilnya tetap tidak berubah (Tabel 3
dan 4, model 4).
Analisis Tambahan
Kami melakukan analisis tambahan termasuk pasien
dengan kematian terkait nonoutcome. Ada 369 pasien
dengan kematian terkait nonoutcome, di antaranya 23,3%
dimulai dengan antikoagulasi. Pasien dengan kematian
terkait non-hasil lebih tua (81,2 ± 11,2 versus 76,2 ± 11,7,P
<0,001), memiliki median (kisaran interkuartil) yang lebih
tinggi saat masuk National Institutes of Health Stroke
Scale (8 [12] versus 21 [11],P<0,001) dan adalah
2728 September 2020
Pengobatan Antikoagulasi pada AF
lebih mungkin untuk memiliki >60 mL ukuran infark (47,6%
versus 16,3%,P<0,001). Hari kematian dicatat pada
52,6% (194/369) pasien. Dalam analisis regresi Cox, dalam
model yang sepenuhnya disesuaikan (model 4): terapi
menjembatani versus tanpa menjembatani dikaitkan dengan
peningkatan risiko d-sICH (HR, 2,72 [95% CI, 0,89-8,29],P
=0,079) tanpa pengurangan risiko kejadian iskemik (HR, 1,19
[95% CI, 0,59-2,41],P=0.624). Selanjutnya, dalam model yang
sepenuhnya disesuaikan (model 4): pengobatan DOAC versus
warfarin dikaitkan dengan risiko kejadian iskemik berulang
yang lebih rendah (HR, 0,50 [95% CI, 0,29-0,87], P=0,014) tetapi
tidak ada pengurangan risiko d-sICH (HR, 0,56 [95% CI,
0,22-1,45],P= 0,233).
Selain itu, kami menjalankan analisis pengobatan DOAC
versus warfarin tidak termasuk pasien yang dijembatani
dengan heparin atau LMWH. Dalam model yang sepenuhnya
disesuaikan, pengobatan DOAC dikaitkan dengan penurunan
risiko kejadian iskemik berulang (HR, 0,53 [95% CI, 0,29-0,98],
P=0,041) tanpa perbedaan yang signifikan dalam risiko d-sICH
(HR, 0,60 [95% CI, 0,17-2,09],P=0.424). Tingkat kejadian
menurut jenis pengobatan ditunjukkan pada Gambar I di
Tambahan Data.
DISKUSI
Pendekatan ideal untuk antikoagulasi pada pasien dengan
AF dan stroke iskemik akut masih belum pasti.
Memanfaatkan data dari retrospektif besar, studi
multicenter dari kohort pasien stroke dan AF yang
terdefinisi dengan baik, kami mengeksplorasi hubungan
dari strategi antikoagulan yang paling umum digunakan
dan hubungannya dengan hasil kejadian iskemik berulang
dan perdarahan intrakranial.
Pukulan.2020;51:2724–2732. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.028867
 Yaghi dkk
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 6 Oktober 2020
Gambar 2.Analisis kelangsungan hidup KM dari risiko perdarahan intrakranial simtomatik tertunda dan kejadian iskemik berulang berdasarkan jenis
pengobatan: sisi kiri menunjukkan bridging vs tidak ada bridging dan sisi kanan menunjukkan antikoagulan oral langsung (DOAC) vs pengobatan
warfarin.
HR menunjukkan rasio bahaya; LMWH, heparin dengan berat molekul rendah; dan sICH, perdarahan intrakranial simtomatik.
Pertama, kami memeriksa hubungan antara LMWH/heparin
bridging treatment dengan hasil yang diinginkan. Secara
keseluruhan, pengamatan kami sejalan dengan penelitian
sebelumnya7,9menunjukkan bahwa terapi penghubung dikaitkan
dengan peningkatan risiko d-sICH yang signifikan tanpa
mengurangi risiko kejadian iskemik berulang. Kedua, kami
berusaha untuk menentukan hubungan DOAC versus terapi
warfarin dengan hasil. Dalam analisis ini, kami menemukan bahwa
pengobatan DOAC dikaitkan dengan penurunan risiko kejadian
iskemik berulang yang signifikan tanpa meningkatkan risiko d-
sICH. Temuan ini berbeda dari analisis terbaru yang
mengumpulkan data dari studi kohort prospektif Eropa dan
Jepang.10Namun, berbeda dengan penelitian yang disebutkan di
atas, kami berfokus pada tingkat kejadian dalam 90 hari pertama
dibandingkan dengan hasil jangka panjang yang menghalangi
perbandingan langsung. Namun demikian, perlu dicatat bahwa
arah hubungan (yaitu, angka kejadian yang lebih rendah secara
numerik dengan DOAC untuk kejadian hemoragik dan iskemik)
serupa pada kedua penelitian. Yang penting, asosiasi ini bertahan
setelah disesuaikan untuk pembaur terkait
Pukulan.2020;51:2724–2732. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.028867
Pengobatan Antikoagulasi pada AF
KLINIS DAN POPULASI
ILMU
dan faktor-faktor yang telah dikaitkan dengan kekambuhan stroke
dini atau risiko perdarahan.11
Mekanisme Asosiasi
Ada mekanisme potensial yang parah dimana pasien yang diobati
dengan DOAC (versus warfarin) memiliki risiko kejadian iskemik
berulang yang lebih rendah. Pertama, setelah memulai terapi
warfarin, biasanya diperlukan beberapa hari sampai rasio
normalisasi internasional terapeutik tercapai.12Kedua, rata-rata
pasien memiliki rasio normalisasi internasional terapeutik <50%
dari waktu dengan fluktuasi yang signifikan selama pengobatan.
13,14 Ketiga, pengobatan warfarin telah dihipotesiskan
menyebabkan keadaan hiperkoagulasi sementara dengan
menghambat protein C dan S, yang merupakan antikoagulan
endogen.15Sebaliknya, pengobatan DOAC dikaitkan dengan onset
yang cepat, jendela terapi yang lebih stabil, dan tidak ada
hiperkoagulabilitas dini. Yang mengatakan, berdasarkan
penelitian kami, dokter cenderung menggunakan warfarin
daripada DOAC pada pasien yang relatif sakit seperti
September 2020 2729
 Yaghi dkk Pengobatan Antikoagulasi pada AF

Tabel 3.Model Cox-Regression Menunjukkan Pengaruh LMWH/Heparin Bridging Versus No Bridging dan DOAC Versus
KLINIS DAN POPULASI

Warfarin pada Peristiwa Iskemia Berulang Menyesuaikan untuk Potensi Pembaur

Analisis (1) LMWH/Heparin Bridging No Bridging PNilai Analisis (2) DOAC vs Warfarin PNilai
0,85 (0,46–1,57) 0.611 0,52 (0,34–0,80) 0,003
ILMU

Tidak disesuaikan

Model 1 0,84 (0,45–1,54) 0,567 0,52 (0,34–0,80) 0,003

Model 2 0,86 (0,45–1,64) 0,648 0,54 (0,34–0,86) 0,009

Model 3 1.23 (0.63–2.40) 0,551 0,51 (0,29–0,87) 0,015

Model 4 1,26 (0,62–2,53) 0,525 0,50 (0,29–0,87) 0,014

Model 1: disesuaikan untuk usia dan jenis kelamin, model 2: disesuaikan untuk
2 2
CHA DS -VASc, aterosklerosis ipsilateral, stroke/serangan iskemik transien sebelumnya,
dan lesi iskemik >10 mL. Model 3: model 2+ penyakit jantung katup, LAE parah, dan SEC/trombus. Model 4: model 3+waktu untuk memulai antikoagulasi. DOAC
menunjukkan antikoagulan oral langsung; LMWH, heparin dengan berat molekul rendah; dan SEC, kontras ekokardiografi spontan.

sebagai penyakit katup aorta / mitral sedang hingga berat,
katup bioprostetik, dan trombus jantung yang mungkin
berkontribusi pada temuan ini.
Menjembatani dengan LMWH/heparin telah dihipotesiskan untuk
mempercepat antikoagulasi penuh sebelum memulai antikoagulasi
oral dengan potensi manfaat tambahan dari kontrol yang lebih baik
pada pasien berisiko tinggi. Studi pasien dengan kejadian
tromboemboli vena telah menggunakan antikoagulasi parenteral
sebelum memulai warfarin atau DOAC.16Dalam pengaturan stroke
akut, pengobatan bridging dengan heparin yang mudah reversibel
mungkin telah digunakan sebagai pengobatan awal pada pasien yang
dianggap berisiko tinggi untuk kekambuhan dini dan perdarahan, dan
setelah stabil, mereka dimulai dengan DOAC atau dijembatani dengan
warfarin. Selain itu, beberapa pasien malah memulai dengan LMWH,
mungkin untuk mencapai efek terapeutik yang lebih cepat dan untuk
menghindari perlunya penyesuaian dosis yang sering. Sayangnya,
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 6 Oktober 2020
transformasi hemoragik yang mungkin menjadi faktor yang
berkontribusi.
Implikasi Klinis
Untuk pasien dengan AF nonvalvular dan stroke iskemik, terapi
DOAC adalah standar perawatan untuk pencegahan stroke
sekunder. Namun, warfarin terus sering digunakan karena biaya
yang lebih rendah, adanya kontraindikasi absolut untuk DOAC,
dan kenyamanan dokter yang lebih besar dengan warfarin.22Data
dari uji coba terkontrol secara acak telah menunjukkan bahwa
DOAC sama efektifnya untuk pencegahan stroke sekunder
dibandingkan dengan warfarin dengan risiko perdarahan
intrakranial yang lebih rendah, komplikasi hemoragik lainnya, dan
kematian.23–25Namun, uji coba tersebut sebagian besar
mengecualikan pasien dengan stroke baru-baru ini,26di mana

penelitian kami tidak memiliki data spesifik tentang agen penghubung
mana yang digunakan (LMWH versus heparin). Namun demikian,
mekanisme mengapa menjembatani dengan LMWH/heparin dikaitkan
dengan peningkatan risiko d-sICH tidak dipahami dengan baik tetapi
temuan ini telah ditunjukkan dalam beberapa penelitian.6,17–19
Stroke kardioemboli dikaitkan dengan risiko transformasi hemoragik
yang lebih tinggi20,21kemungkinan karena cedera reperfusi dan
pembuluh darah rapuh pasca iskemia.5Ada kemungkinan bahwa
perawatan bridging menghasilkan intensitas antikoagulasi yang tinggi
mungkin karena target terapi yang berlebihan dengan heparin atau
dengan beberapa tumpang tindih antara agen parenteral dan oral
yang mungkin telah menyebabkan peningkatan risiko perdarahan
dengan perawatan bridging. Dalam penelitian kami, pasien yang
memulai pengobatan bridging memiliki stroke yang lebih besar dan
lebih mungkin untuk mengalami stroke dini
dokter menghadapi dilema klinis umum: menjembatani versus
tidak menjembatani dan DOAC versus warfarin? Sementara
penelitian sebelumnya pada populasi pasien ini menggunakan uji
klinis atau data registri telah menyarankan bahwa terapi DOAC
lebih unggul daripada warfarin untuk pencegahan kejadian
kardiovaskular dan terapi penghubung mungkin berbahaya,6,27,28
data klinis dunia nyata sangat penting untuk generalisasi.
Kekuatan dan Keterbatasan
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, perawatan
tidak diberikan secara acak, yang mengarah ke potensi bias dalam
penugasan perawatan di seluruh subkelompok. Ini mungkin tidak
secara signifikan mempengaruhi temuan kami mengingat kami
membandingkan karakteristik dasar antara perawatan dan disesuaikan
untuk pembaur utama dan memiliki relatif tinggi

Tabel 4.Model Cox-Regression yang Menunjukkan Pengaruh LMWH/Heparin Bridging Versus No Bridging dan DOAC
Versus Warfarin pada Penyesuaian Perdarahan Intrakranial Gejala Tertunda untuk Potensi Pembaur

Analisis (1) Jembatan LMWH/Heparin vs Tanpa Jembatan PNilai Analisis (2) DOAC vs Warfarin PNilai
Tidak disesuaikan 4,47 (1,85-10,77) 0,001 0,56 (0,22–1,42) 0.224

Model 1 4.20 (1.73–10.18) 0,002 0,57 (0,23–1,45) 0.240

Model 2 3,48 (1,42–8,55) 0,007 0,48 (0,19–1,21) 0,119

Model 3 2.74 (1.01–7.42) 0,047 0,57 (0,22–1,48) 0.246

Model 4 2,74 (0,90–8,34) 0,075 0,57 (0,22–1,48) 0.246

Model 1: disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin; model 2: disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, lesi iskemik >10, transformasi hemoragik dini; model 3: usia,
jenis kelamin, lesi iskemik >10, transformasi hemoragik dini dan kedua prediktor (penghubung dan pengobatan DOAC); dan model 4: interval model 3+ untuk memulai
antikoagulasi. DOAC menunjukkan antikoagulan oral langsung; dan LMWH, heparin dengan berat molekul rendah.

2730 September 2020 Pukulan.2020;51:2724–2732. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.028867

 Yaghi dkk
Nilai-E. Kedua,≈9% dari pasien kami mangkir. Meskipun ini adalah tingkat yang cukup rendah, itu menambah
bias. Ketiga, ekokardiogram transtorakal digunakan untuk menentukan variabel seperti trombus dan kontras
ekokardiografi spontan, yang lebih baik dideteksi pada ekokardiogram transesofageal. Namun, ekokardiogram
trans-esofagus tidak secara rutin digunakan dalam praktik klinis, terutama pada mereka yang mengalami
stroke kardioembolik, dan dengan demikian penelitian kami mencerminkan pola praktik di dunia nyata.
Sejumlah kecil pasien dengan kelainan jantung berisiko tinggi seperti trombus jantung, bagaimanapun,
membuat kami kurang bertenaga untuk menentukan apakah terapi penghubung berguna dalam subpopulasi
ini. Keempat, penelitian kami dilakukan di pusat-pusat stroke yang komprehensif, dan oleh karena itu,
penelitian ini cenderung lebih kompleks dan pasien dengan stroke berat, agak membatasi generalisasi temuan
kami. Kelima, meskipun penggunaan CT dan pencitraan resonansi magnetik berada dalam pedoman
perawatan pasien yang direkomendasikan dan mencerminkan praktik klinis, pilihan pencitraan otak awal dan
tindak lanjut (CT versus pencitraan resonansi magnetik) adalah pada kebijaksanaan dokter yang merawat, dan
ini bisa memiliki mungkin memperkenalkan bias. Akhirnya, tingkat acara kami relatif rendah. Ini mungkin
membuat penelitian kami kurang bertenaga untuk mendeteksi pengobatan. Namun demikian, penelitian kami
memiliki beberapa kekuatan penting termasuk ukuran sampel yang besar dan luasnya variabel prediktor, dan
menjadi studi pusat multisenter, yang memungkinkan kami untuk mencakup berbagai pola praktik. pilihan
pencitraan otak awal dan tindak lanjut (CT versus pencitraan resonansi magnetik) adalah pada kebijaksanaan
dokter yang merawat, dan ini mungkin dapat menimbulkan bias. Akhirnya, tingkat acara kami relatif rendah.
Ini mungkin membuat penelitian kami kurang bertenaga untuk mendeteksi pengobatan. Namun demikian,
penelitian kami memiliki beberapa kekuatan penting termasuk ukuran sampel yang besar dan luasnya variabel
prediktor, dan menjadi studi pusat multisenter, yang memungkinkan kami untuk mencakup berbagai pola
praktik. pilihan pencitraan otak awal dan tindak lanjut (CT versus pencitraan resonansi magnetik) adalah pada
kebijaksanaan dokter yang merawat, dan ini mungkin dapat menimbulkan bias. Akhirnya, tingkat acara kami
relatif rendah. Ini mungkin membuat penelitian kami kurang bertenaga untuk mendeteksi pengobatan.
Namun demikian, penelitian kami memiliki beberapa kekuatan penting termasuk ukuran sampel yang besar
dan luasnya variabel prediktor, dan menjadi studi pusat multisenter, yang memungkinkan kami untuk
mencakup berbagai pola praktik.
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 6 Oktober 2020
Kesimpulan
Kami menunjukkan bahwa, pada pasien dengan stroke iskemik dan AF
baru-baru ini, terapi penghubung dengan LMWH/heparin dikaitkan
dengan peningkatan risiko d-sICH tanpa pengurangan kejadian iskemik
berulang. Selain itu, pengobatan DOAC, dibandingkan dengan
warfarin, dikaitkan dengan risiko kejadian iskemik berulang yang lebih
rendah, tetapi tingkat d-sICH yang serupa. Temuan ini menunjukkan
bahwa pasien dengan stroke iskemik dan AF akan mendapat manfaat
dari inisiasi DOAC tanpa terapi penghubung. Penelitian kami memiliki
beberapa keterbatasan utama, dan oleh karena itu, temuan kami harus
ditafsirkan dengan hati-hati sambil menunggu konfirmasi dari
penelitian prospektif besar.
INFORMASI ARTIKEL
Diterima 2 Januari 2020; revisi terakhir diterima 9 April 2020; diterima 27
April 2020.
Dipresentasikan sebagian pada Konferensi Stroke Internasional, Los Angeles, CA, 19–
21 Februari 2020.
afiliasi
Departemen Neurologi, New York Langone Health (SY, ES, TT, AL). Departemen
Neurologi, Universitas Vanderbilt, Nashville, TN (EM, HF, KBE). Departemen
Neurologi, Pusat Medis Montefiore, NY (ALL, CE, NC, KM). Departemen Neurologi,
Universitas Washington, Saint Louis, MO (JG, AL, SK). Departemen Neurologi,
Rumah Sakit Hartford, CT (SDA, AN). Departemen Neurologi, Universitas
Massachusetts, Worcester (MN, NH). Departemen Neurologi, Brown University,
Providence, RI (AK, IA, BMG, KF). Departemen Neurologi, Spectrum Health, Grand
Rapids, MI (HP, HM, JT, MV, MK). Departemen Neurologi, Universitas George
Washington, DC (IM-N., MS, CRLG).
Pukulan.2020;51:2724–2732. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.028867
Pengobatan Antikoagulasi pada AF
Departemen Neurologi, Universitas Utah (AdH). Departemen Psikiatri,
KLINIS DAN POPULASI
Universitas Massachusetts, Worcester (NH).
Sumber Pendanaan
ILMU
Studi ini sebagian didanai oleh hibah National Institutes of Health
K08NS091499.
Pengungkapan
Dr Henninger didukung oleh K08NS091499 dari National Institute of Neurological
Disorders and Stroke of National Institutes of Health dan R44NS076272 dari Eunice
Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development of the
National Institutes of Health. Konten sepenuhnya menjadi tanggung jawab penulis
dan tidak mewakili pandangan resmi National Institutes of Health. Dia juga
menerima biaya pribadi dari Astrocyte Pharmaceuticals, Inc dan hibah dari Institut
Nasional Kesehatan Anak dan Pengembangan Manusia di luar pekerjaan yang
diserahkan. Dr Liberman didukung oleh K23NS107643 dari Institut Nasional
Gangguan Neurologis dan Stroke dari Institut Kesehatan Nasional. Dr Mistry
didanai oleh National Institutes of Health/National Institute of Neurological
Disorders and Stroke grant K23NS113858. Dr Nouh menerima dana dari
Genentech. Dr Yaghi melaporkan lain dari Medtronic di luar pekerjaan yang
diserahkan. Dr de Havenon melaporkan pendanaan dari obat-obatan Regeneron
dan obat-obatan AMAG. Penulis lain melaporkan tidak ada konflik.
REFERENSI
1. Henninger N, Goddeau RP Jr, Karmarkar A, Helenius J, McManus DD.
Fibrilasi atrium dikaitkan dengan hasil 90 hari yang lebih buruk
daripada subtipe stroke kardioembolik lainnya.Pukulan.2016;47:1486–
1492. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.012865
2. Arboix A, García-Eroles L, Oliveres M, Massons JB, Targa C. Prediktor
klinis kekambuhan emboli dini pada dugaan stroke kardioembolik.
Cerebrovasc Dis.1998;8:345–353. doi: 10.1159/000015878
3. Berge E, Abdelnoor M, Nakstad PH, Sandset PM. Heparin berat molekul
rendah versus aspirin pada pasien dengan stroke iskemik akut dan
fibrilasi atrium: studi acak tersamar ganda. Kelompok Studi HAEST.
Heparin dalam Percobaan Stroke Emboli Akut.Lanset.
2000;355:1205-1210. doi: 10.1016/s0140-6736(00)02085-7
4. England TJ, Bath PM, Sare GM, Geeganage C, Moulin T, O'Neill D, Woimant
F, Christensen H, De Deyn P, Leys D, dkk; Penyelidik TAIS. Transformasi
hemoragik asimtomatik dari infark dan hubungannya dengan hasil
fungsional dan subtipe stroke: penilaian dari Tinzaparin dalam
Percobaan Stroke Iskemik Akut.Pukulan.2010;41:2834–2839. doi:
10.1161/STROKEAHA.109.573063
5. Yaghi S, Willey JZ, Cucchiara B, Goldstein JN, Gonzales NR, Khatri
P, Kim LJ, Mayer SA, Sheth KN, Schwamm LH; Dewan Stroke Asosiasi
Jantung Amerika; Dewan Keperawatan Kardiovaskular dan Stroke;
Dewan Kardiologi Klinik; dan Dewan Kualitas Perawatan dan Hasil
Penelitian. Pengobatan dan hasil transformasi hemoragik setelah
alteplase intravena pada stroke iskemik akut: pernyataan ilmiah untuk
profesional kesehatan dari American Heart Association/American
Stroke Association.Pukulan.2017;48:e343–e361. doi: 10.1161/
STR.0000000000000152
6. Altavilla R, Caso V, Bandini F, Agnelli G, Tsivgoulis G, Yaghi S, Furie KL,
Tadi P, Becattini C, Zedde M, dkk. Antikoagulasi setelah stroke pada
pasien dengan fibrilasi atrium.Pukulan.2019;50:2093–2100. doi:
10.1161/ STROKEAHA.118.022856
7. Paciaroni M, Agnelli G, Falocci N, Caso V, Becattini C, Marcheselli S,
Rueckert C, Pezzini A, Poli L, Padovani A, dkk. Kekambuhan dini dan
perdarahan otak pada pasien dengan stroke iskemik akut dan fibrilasi
atrium: efek antikoagulasi dan waktunya: Studi RAF.Pukulan.
2015;46:2175– 2182. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.008891
8. VanderWeele TJ, Ding P. Analisis sensitivitas dalam penelitian
observasional: memperkenalkan E-Value.Ann Intern Med.2017;167:268–
274. doi: 10.7326/M16-2607
9. Paciaroni M, Agnelli G, Falocci N, Tsivgoulis G, Vadikolias K, Liantinioti C,
Chondrogianni M, Bovi P, Carletti M, Cappellari M, dkk. Kekambuhan dini dan
perdarahan besar pada pasien dengan stroke iskemik akut dan fibrilasi
atrium yang diobati dengan studi antikoagulan oral non-vitamin-k (raf-noacs).
J Am Heart Assoc. 2017;6:e007034. doi: 10.1161/JAHA.117.007034
10. Seiffge DJ, Paciaroni M, Wilson D, Koga M, Macha K, Cappellari M,
Schaedelin S, Shakeshaft C, Takagi M, Tsivgoulis G, dkk; CROMIS-2, RAF,
RAF-DOAC, SAMURAI, NOACISP JANGKA PANJANG, Erlangen dan Verona
September 2020 2731
 Yaghi dkk
Kolaborator Registri. Antikoagulan oral langsung versus antagonis vitamin K
KLINIS DAN POPULASI
setelah stroke iskemik baru-baru ini pada pasien dengan fibrilasi atrium.Ann
Neurol.2019;85:823–834. doi: 10.1002/ana.25489
11. lvarez-Sabín J, Maisterra O, Santamarina E, Kase CS. Faktor-faktor yang
mempengaruhi transformasi hemoragik pada stroke iskemik.Lancet Neurol.
ILMU
2013;12:689–705. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70055-3
12. Harrison L, Johnston M, Massicotte MP, Crowther M, Moffat K, Hirsh J.
Perbandingan dosis pemuatan 5 mg dan 10 mg dalam memulai terapi
warfarin.Ann Intern Med.1997;126:133–136. doi:
10.7326/0003-4819-126-2-199701150-00006
13. Passman R. Waktu dalam rentang terapeutik pada pasien yang diobati dengan
warfarin: apakah sangat cukup baik?JAMA.2016;316:872–873. doi: 10.1001/
jama.2016.10402
14. Rose AJ, Hylek EM, Ozonoff A, Ash AS, Reisman JI, Berlowitz DR. Persentase waktu yang
disesuaikan dengan risiko dalam rentang terapeutik sebagai indikator kualitas untuk
antikoagulasi oral rawat jalan: hasil Studi Urusan Veteran untuk Meningkatkan
Antikoagulasi (VARIA).Hasil Berkualitas Circ Cardiovasc.2011;4:22–29. doi: 10.1161/
CIRCOUTCOMES.110.957738
15. Freedman MD. Antikoagulan oral: farmakodinamik, indikasi klinis dan
efek samping.Jclin Pharmacol.1992;32:196–209. doi: 10.1002/
j.1552-4604.1992.tb03827.x
16. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber
SZ, Nelson ME, Wells PS, Gould MK, Dentali F, dkk. Terapi antitrombotik
untuk penyakit VTE: terapi antitrombotik dan pencegahan trombosis, 9
thed: American College of Chest Physicians Pedoman Praktik Klinis
Berbasis Bukti.Dada.2012;141(2 suppl):e419S–e496S. doi: 10.1378/
dada.11-2301
17. Percobaan Stroke Internasional (IST): percobaan acak aspirin, heparin
subkutan, keduanya, atau tidak keduanya di antara 19435 pasien dengan
stroke iskemik akut. Kelompok Kolaborasi Percobaan Stroke Internasional.
Lanset. 1997;349:1569–1581.
18. Steinberg BA, Peterson ED, Kim S, Thomas L, Gersh BJ, Fonarow GC, Kowey PR,
Mahaffey KW, Sherwood MW, Chang P, dkk; Daftar Hasil untuk Perawatan
yang Lebih Baik dari Penyelidik dan Pasien Fibrilasi Atrium.
Penggunaan dan hasil yang terkait dengan bridging selama interupsi
antikoagulasi pada pasien dengan fibrilasi atrium: temuan dari Outcomes
Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF).
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 6 Oktober 2020
Sirkulasi. 2015;131:488–494. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011777
19. Hallevi H, Albright KC, Martin-Schild S, Barreto AD, Savitz SI, Escobar MA,
Gonzales NR, Noser EA, Illoh K, Grotta JC. Antikoagulasi setelah stroke
kardioemboli: menjembatani atau tidak?Neurol Lengkung.2008;65:1169–
1173. doi: 10.1001/archneur.65.9.noc70105
2732 September 2020
Lihat statistik publikasi
Pengobatan Antikoagulasi pada AF
20. Terruso V, D'Amelio M, Di Benedetto N, Lupo I, Saia V, Famoso G,
Mazzola MA, Aridon P, Sarno C, Ragonese P, dkk. Frekuensi dan faktor
penentu untuk transformasi hemoragik infark serebral.
Neuroepidemiologi. 2009;33:261–265. doi: 10.1159/000229781
21. Molina CA, Montaner J, Abilleira S, Ibarra B, Romero F, Arenillas JF,
Alvarez-Sabín J. Waktu rekanalisasi spontan dan risiko transformasi
hemoragik pada stroke kardioembolik akut.Pukulan.2001;32:1079–
1084. doi: 10.1161/01.str.32.5.1079
22. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, Bravata DM, Chimowitz MI, Ezekowitz
MD, Fang MC, Fisher M, Furie KL, Heck DV, dkk; Dewan Stroke Asosiasi
Jantung Amerika, Dewan Keperawatan Kardiovaskular dan Stroke,
Dewan Kardiologi Klinis, dan Dewan Penyakit Vaskular Perifer.
Pedoman pencegahan stroke pada pasien dengan stroke dan serangan
iskemik transien: pedoman untuk profesional kesehatan dari American
Heart Association / American Stroke Association.Pukulan.2014;45:2160–
2236. doi: 10.1161/STR.0000000000000024
23. Antikoagulan oral untuk pencegahan stroke pada fibrilasi atrium: tinjauan
sistematis, meta-analisis jaringan, dan analisis efektivitas biaya.BMJ.
2017;359:j5631. doi: 10.1136/bmj.j5631
24. Vinogradova Y, Coupland C, Hill T, Hippisley-Cox J. Risiko dan manfaat antikoagulan
oral langsung versus warfarin dalam pengaturan dunia nyata: studi kohort dalam
perawatan primer.BMJ.2018;362:k2505. doi: 10.1136/bmj.k2505
25. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz
MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, dkk. Perbandingan efikasi
dan keamanan antikoagulan oral baru dengan warfarin pada pasien dengan
fibrilasi atrium: meta-analisis uji coba secara acak.Lanset. 2014;383:955–962.
doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0
26. Seiffge DJ, Werring DJ, Paciaroni M, Dawson J, Warach S, Milling TJ, Engelter ST,
Fischer U, Norrving B. Waktu antikoagulasi setelah stroke iskemik baru-baru
ini pada pasien dengan fibrilasi atrium.Lancet Neurol.2019;18:117–126. doi:
10.1016/S1474-4422(18)30356-9
27. Xian Y, Xu H, O'Brien EC, Shah S, Thomas L, Pencina MJ, Fonarow GC, Olson
DM, Schwamm LH, Bhatt DL, dkk. Efektivitas klinis antikoagulan oral langsung
vs warfarin pada pasien yang lebih tua dengan fibrilasi atrium dan stroke
iskemik: temuan dari Penelitian yang berpusat pada Pasien ke dalam Hasil
Penelitian Pasien Stroke yang Lebih Suka dan Efektivitas (PROSPER). JAMA
Neurol. 2019;76:1192–1202. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.2099
28. Whiteley WN, Adams HP Jr, Bath PM, Berge E, Sandset PM, Dennis M, Murray
GD, Wong KS, Sandercock PA. Target penggunaan heparin, heparinoid, atau
heparin dengan berat molekul rendah untuk meningkatkan hasil setelah
stroke iskemik akut: meta-analisis data pasien individu dari uji coba terkontrol
secara acak.Lancet Neurol.2013;12:539–545. doi: 10.1016/S1474- 4422
(13)70079-6
Pukulan.2020;51:2724–2732. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.028867