JOURNAL READING

Which idea is better with regard to immune response? Opioid

anesthesia or opioid free anesthesia

Pembimbing :
dr. Indra K. Ibrahim, Sp. An

Disusun oleh :
Qadi Maqshudi

2017730153

KEPANITERAAN KLINIK ILMU ANESTESI

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH R SYAMSUDIN SH
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
2021
 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT, karena atas berkat, rahmat dan
hidayah-Nya, penulisan tugas journal reading ini dapat diselesaikan. Selanjutnya shalawat
dan salam penulis haturkan kepangkuan alam Nabi Muhammad SAW yang telah
membimbing umat manusia dari alam kegelapan ke alam yang penuh dengan ilmu
pengetahuan.

Adapun jurnal dengan judul “Which idea is better with regard to immune response?
Opioid anesthesia or opioid free anesthesia” ini diajukan sebagai salah satu tugas dalam
menjalani Kepaniteraan Klinik pada Bagian/SMF Anestesi Fakultas Kedokteran Universitas
Muhammadiyah Jakarta / RSUD  Syamsudin.  

Ucapan terima kasih penulis  sampaikan kepada dr. Indra K. Ibrahim, Sp. An yang
telah bersedia meluangkan waktu membimbing penulis untuk penulisan journal reading ini.
Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada para sahabat dan rekan-rekan yang telah
memberikan dorongan moril dan materil sehingga tugas ini dapat selesai pada waktunya. 

Sukabumi , 11 Juli 2021

Qadi Maqshudi
 Which idea is better with regard to immune response? Opioid anesthesia or
opioid free anesthesia
Barbara Lisowska, Jakub Jakubiak Katarzyna Siewruk, Maria Sady, Dariusz Kosson

Abstrak
Stres pembedahan ditandai dengan respons inflamasi dengan penekanan kekebalan yang
disebabkan oleh banyak faktor, termasuk jenis pembedahan yang mendasari pasien. Trauma
pembedahan memicu serangkaian reaksi yang melibatkan respon imun dan nosiseptif.
Sebagai analgesik kuat, opioid menyediakan komponen analgesik anestesi umum dengan
efek dua arah pada sistem kekebalan tubuh. Opioid mempengaruhi hampir semua aspek
respon imun berkaitan dengan leukosit, makrofag, sel mast, limfosit, dan sel NK. Efek
supresi opioid pada sistem kekebalan membatasi penggunaannya, terutama pada pasien
dengan gangguan respon imun, sehingga kemungkinan penggunaan anestesi multimodal
tanpa opioid, yang dikenal sebagai anestesi bebas opioid (OFA), semakin banyak diminati.
Ide OFA adalah untuk menghilangkan analgesia opioid dalam pengobatan nyeri akut dan
menggantinya dengan obat dari kelompok lain yang dianggap memiliki efek analgesik yang
sebanding tanpa mempengaruhi sistem kekebalan tubuh. Di sini, kami menyajikan ulasan
tentang dampak anestesi, dengan dan tanpa penggunaan opioid, pada respons imun terhadap
stres bedah.
Kata kunci: opioid, anestesi bebas opioid, respon imun, stres pembedahan
Pendahuluan

Fungsi sistem imun terdiri dari membedakan antara antigen diri dan antigen asing,
yang pada gilirannya melindungi organisme dari banyak antigen yang berpotensi mematikan
dengan memicu eliminasinya. Ketika berbicara tentang mekanisme respons imun, seseorang
harus menyebutkan imunitas bawaan dan didapat. Perbedaan utama di antara mereka
menyangkut durasi reaksi dan jenis sel kekebalan yang terlibat di dalamnya. Ciri khas dari
respons bawaan adalah waktu reaksinya yang singkat dan partisipasi leukosit dan sel
dendritik. Makrofag, terbentuk dari monosit, bersama dengan sel dendritik termasuk dalam
kelompok sel penyaji antigen. Imunitas bawaan adalah respons tahap pertama terhadap
banyak patogen dan juga memainkan peran penting dalam perkembangan penyakit autoimun,
seperti sindrom demielinasi, penyakit jaringan ikat, dan aterosklerosis. Sebaliknya, limfosit
memainkan peran kunci dalam respons yang didapat dan dua jenis respons imun fungsional
dapat diidentifikasi : respons imun humoral, kadang-kadang disebut respons imun yang
dimediasi antibodi, di mana antibodi disekresikan oleh limfosit B, dan respons imun yang
dimediasi sel. melibatkan limfosit T yang diaktifkan oleh peptida dari antigen yang
ditampilkan pada sel penyaji antigen.
Perbedaan penting berikutnya antara imunitas humoral dan seluler menyangkut
tempat respon. Imunitas humoral terjadi di luar sel yang terinfeksi dan imunitas seluler
terjadi di dalam sel. Di antara-limfosit T, beberapa subpopulasi dapat disebutkan, di
antaranya helper (Th helper, CD4), regulatory (Treg CD4 + CD25), dan sitotoksik (T C
sitotoksik CD8) T-sel, yang mengatur respon imun. Trauma pembedahan memicu
serangkaian reaksi yang melibatkan respon imun dan nosiseptif, yang berusaha
meminimalkan efeknya dan mempertahankan homeostasis. Hubungan antara respon
inflamasi dan nosiseptif dipertahankan oleh pelepasan endorphin, enkephalin, dan
dynorphin dari leukosit melalui stimulasi CRF dan IL-1β. Efeknya mirip dengan yang
dicapai sebagai hasil stimulasi serat adrenergik oleh noradrenalin (NA), yang menyebabkan
pelepasan endorfin melalui reseptor pada neuron sensorik, yang pada gilirannya
menghambat konduktivitas nosiseptif di lokasi cedera. Untuk parafrase, dapat dikatakan
bahwa kaskade proses yang terlibat dalam respon imun diaktifkan dan kemudian diakhiri
dengan awal dan kemudian membatasi peradangan.
Tingkat trauma bedah tergantung pada tiga elemen dasar: kondisi umum pasien,
ruang lingkup dan durasi operasi, dan jenis anestesi dalam hal obat yang digunakan dan
tekniknya.berikutnya Faktor penting dalam stres bedah adalah nyeri, yang intensitasnya
tercermin dalam respon SSP, terutama dalam aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA)
karena stimulasi HPA oleh rangsangan nosiseptif menyebabkan penurunan aktivitas NK sel
dan mengganggu rasio CD4/CD8.
Sel NKT (sel T pembunuh alami) adalah limfosit yang memiliki kemampuan untuk
mengenali molekul CD1d yang membentuk kompleks antigen lipid, yang tidak dikenali oleh
limfosit klasik. Ciri khas lain dari sel NKT adalah kemampuannya untuk segera aktif. Sel-
sel NKT dikenal sebagai sel-sel yang termasuk dalam respon bawaan dan respon yang
didapat. NKT seperti limfosit T sitotoksik dan makrofag teraktivasi terlibat dalam imunitas
seluler. Di antaranya, sel NK memainkan peran penting dalam membatasi perkembangan
dan perkembangan sel kanker dan terlibat dalam imunitas seluler setelah operasi. Penekanan
sel NKT dapat meningkatkan kemungkinan infeksi dan penyebaran tumor pasca operasi.
Dengan melepaskan banyak sitokin, sel-sel NKT dapat merangsang aktivitas sel-sel
lain yang terlibat dalam respon imun. Stres pembedahan menyebabkan penurunan sel NKT
yang bersirkulasi melalui aktivasi reseptor kematian-1 (PD-1) terprogram dan kematian
terprogram ligan 1 (PD-L1), yang ekspresinya meningkat pada permukaan limfosit T dan B
yang terstimulasi. Stres bedah juga dapat berkontribusi pada melemahnya aktivitas limfosit
dan perubahan rasio Th1/Th2 yang mendukung limfosit Th2 yang berpartisipasi dalam
respon humoral. Peradangan berlebihan atau penekanan sel imun multipel dapat
menyebabkan gangguan respons imun selama stres pembedahan.
Opioid adalah analgesik kuat yang digunakan dalam pengobatan nyeri akut dan
kronis. Analgesik dari kelompok ini sangat efektif, tetapi mereka menyebabkan banyak efek
samping, di antaranya tindakan dua arahnya pada sistem kekebalan telah membangkitkan
minat para peneliti dan dokter selama bertahun-tahun. Di dasar hubungan ini adalah reseptor
opioid, dengan afinitas untuk opioid endogen dan eksogen, didistribusikan pada sel-sel
sistem kekebalan. Penyelidikan terbaru mengkonfirmasi hubungan timbal balik antara
sistem kekebalan dan opioid, baik dalam hal efek stimulasi dan penekanan, tetapi ini masih
belum dipahami dengan jelas. Untuk alasan ini, peneliti dan klinisi tertarik pada
kemungkinan penggunaan anestesi multimodal tanpa opioid.
Dalam ulasan ini, kami membahas pengaruh analgesik opioid atau non-opioid yang
digunakan di bawah anestesi bebas opioid (OFA) pada respons imun terhadap stres bedah
seperti yang dijelaskan dalam literatur ilmiah dan laporan resmi. Kami melakukan pencarian
sistematis di MEDLINE untuk literatur biomedis, serta dalam database multidisiplin, seperti
Scopus dan Web of Science, menggunakan istilah gabungan berikut: opioid, anestesi, nyeri
 akut, anestesi bebas opioid, obat yang digunakan dalam OFA, faktor respon imun, operasi
stres.
Pengaruh Opioid yang Digunakan dalam Anestesi terhadap Respon
Kekebalan Terhadap Trauma Bedah
Selama anestesi, opioid yang termasuk dalam kelompok fentanil (sufentanil dan
remifentanil) menghasilkan analgesia yang kuat pada nyeri akut. Fentanyl (FN) adalah opioid
referensi dalam kelompok opioid sintetik yang potensinya 100 kali lebih besar dari morfin.
Seperti opioid lainnya, ini menunjukkan efek analgesik dan sedatif. Baik permulaan aksinya
maupun keparahan efek sampingnya, yang bermanifestasi dalam bentuk depresi pernapasan
dan peredaran darah, bergantung pada dosis dan cara pemberiannya.
Metabolisme fentanil dimediasi oleh sitokrom P450 dan isoenzim CYP3A4-nya.
Enzim-enzim ini mungkin memiliki pengaruh penting pada keefektifannya dan fakta ini
harus ditekankan, karena isoenzim yang sama berpartisipasi dalam metabolisme obat lain,
misalnya obat psikotropika dan benzodiazepin, atau diblokir oleh obat lain, misalnya
antijamur dan antiaritmia. obat, yang merupakan kemungkinan untuk interaksi yang sangat
berisiko.
Opioid yang berbeda atau metode pemberian opioid yang berbeda menunjukkan
berbagai efek pada sistem kekebalan: imunosupresif, imunostimulator, atau efek ganda.
Sufentanil (sFN) adalah analog fentanil sintetis potensi tinggi; dengan aksi sekitar 5-10 kali
lebih kuat, lebih cepat, dan lebih pendek, yang disebabkan oleh kelarutannya yang sangat
baik dalam lemak, dan dengan demikian mudah menembus sawar darah-otak. Seperti
fentanil, sufentanil juga dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A4, sehingga risiko interaksinya
mirip dengan fentanil. Berbeda dengan opioid yang disebutkan, remifentanil (rFN) adalah
opioid yang 95% dimetabolisme dalam plasma dan jaringan oleh darah non-spesifik dan
esterase jaringan. Oleh karena itu, remifentanil memiliki margin keamanan tertinggi
(LD50/ED50). Potensinya mirip dengan potensi fentanil. Opioid berinteraksi melalui
reseptor mu-, delta-, dan kappa di antaranya reseptor perlu mendapat perhatian khusus
karena merupakan reseptor preferensial untuk opioid eksogen.
Seperti opioid dan opiat lainnya, obat dari kelompok ini: fentanil, remifentanil, dan
sufentanil, adalah ligan reseptor of opioid (MOP, -opioid peptide) yang termasuk dalam
salah satu dari tiga jenis reseptor membran dengan afinitas berbeda untuk eksogen dan
opioid endogen. Reseptor opioid termasuk dalam keluarga reseptor berpasangan G-protein
(GPCRs). Setelah pengikatan opioid, terjadi perubahan konfigurasi reseptor, yang setelah
melekat pada protein G mengaktifkan intraseluler proses dengan penghambatan sintesis
cAMP dan perubahan konfigurasi saluran ionik yang pada akhirnya mengarah pada
penghambatan sintesis cAMP. pelepasan neurotransmiter dan transmisi sinyal nosiseptif.
Hasil penelitian ilmiah serta pengamatan klinis pasien yang mengkonfirmasi respons
analgesik yang berbeda dan tingkat keparahan efek samping memungkinkan untuk
mengisolasi subtype reseptor : opioid tipe 1 (MOP1) dan opioid tipe 2 (MOP2) memiliki
beragam urutan polipeptida yang terkait dengan polimorfisme nukleotida dalam gen MOR-1
yang mengkode protein reseptor. Perbedaan antara jenis reseptor ini mengacu pada
sensitivitasnya terhadap antagonis selektifnya, seperti nalokszon (hidra turunan zonadari
nalokson) dan nalokson.
Reseptor mentransmisikan aktivitasnya melalui neuron pra dan pascasinaps. Efek
stimulasi reseptor serupa dengan opioid, tetapi berbeda dalam aksinya pada tingkat neuron.
Maka pada bagian prasinaps terjadi penyumbatan saluran kalsium, sedangkan pada bagian
pascasinaps terjadi hiperpolarisasi akibat masuknya ion kalium ke dalam sel. Singkatnya,
reseptor MOR menghambat Ca++ masuknya melalui penyumbatan saluran kalsium di terminal
presynaps, dan secara postsinaptik menghambat aliran K + ion melalui saluran kalium, yang
mengurangi frekuensi impuls nyeri. Studi yang dilakukan pada jaringan terisolasi dari
sumsum tulang belakang tikus mengkonfirmasi dua titik perlekatan opioid, yang efek
sinergisnya menghasilkan efek analgesic.
Studi yang dipresentasikan dalam beberapa tahun terakhir mengkonfirmasi ekspresi
miRNA yang tinggi dalam sel sistem kekebalan dan di SSP, situs utama untuk aktivitas
opioid, dan untuk transformasi rangsangan nosiseptif.
MicroRNAs (miRNAs) termasuk dalam kelompok RNA non-coding beruntai tunggal
yang mengatur ekspresi gen pada tingkat transkripsi dan pasca-transkripsi. MiRNA terdiri
dari fragmen pendek 21-23 nukleotida. Regulasi mereka biasanya negatif, karena setelah
mengikat mRNA gen target, mikro-RNA mempercepat degradasi atau menghambat proses
terjemahannya, tergantung pada tingkat komplementaritasnya dengan gen.
Membungkamnya respon imun dengan ekspresi miR-146a dan miR-21 pada limfosit
T dan PBMC adalah contoh dari umpan balik negatif, sedangkan ekspresi miR-155 pada
limfosit T dan B mendorong aktivasi respon imun. Hubungan antara miRNA dan respons
imun dikonfirmasi oleh banyak penelitian yang menunjukkan keberadaan miRNA dalam sel
sistem kekebalan. Misalnya, studi oleh Liston et al mengkonfirmasi ekspresi keluarga miR-
29 dalam limfosit T dan B dan sel dendritic. Zhang et al pada gilirannya mengisolasi 108
 miRNA yang ada dalam sel mononuklear darah perifer (PBMC) yang diperoleh dari
sukarelawan sehat.
Selain itu, berdasarkan hasil yang diperoleh, para peneliti menentukan 10 miRNA
yang diekspresikan secara melimpah dalam bahan yang dipelajari, termasuk miR-223, mi-
16, dan mi-150, atau miRNA dengan keterlibatan yang dikonfirmasi dalam modifikasi dari
respon bawaan yang terkait dengan perubahan ekspresi mereka dalam limfosit B, monosit,
dan neutrofil. Keterlibatan miR-146, miR-155, dan miR-223 dalam regulasi respons bawaan
dan asosiasi miR-155 dan miR-181a dengan respons dari limfosit T dan B juga telah
ditunjukkan. Penelitian telah menunjukkan bahwa miRNA terlibat dalam regulasi aktivitas
opioid terkait analgesia dan efek samping. Misalnya, penelitian yang dilakukan oleh Zheng
H. pada model hewan menunjukkan pengurangan ekspresi miRNA-190 di neuron
hippocampal karena pemberian fentanil kronis. Regulasi negatif dari ekspresi miR-134 dari
reseptor MOR1 pada tingkat neuron sumsum tulang belakang setelah stimulasi nyeri
inflamasi kronis pada hewan laboratorium juga telah dikonfirmasi.
Opioid bertanggung jawab atas modulasi respon imun karena pelepasan sitokin dari
sel imun sebagai respons terhadap stimulasi reseptor opioid. Sitokin yang dilepaskan
menunjukkan autopleiotropik aktivitaspara- dan auto-endokrinpada kedua jenis respons
imun. Telah ditunjukkan bahwa opioid dapat menginduksi pelepasan IL-4 oleh limfosit T,
sementara buprenorfin dan morfin mengurangi tingkat sintesis protein IL-4, yang akan
mengkonfirmasi efek anti-inflamasi dan pro-inflamasi dari opioid.
Interleukin 1 (IL-1) termasuk dalam sitokin pro-inflamasi yang dilepaskan dari
banyak sel, seperti sel sistem saraf pusat, monosit, makrofag, sel dendritik, dan sel NK.
Opioid dapat menurunkan kadar plasma IL-1. Seperti opioid, ketamin dan propofol juga
dapat mereduksi IL-1 plasma. Dalam studi perbandingan remifentanil vs fentanil, ditemukan
bahwa sebagai respons terhadap stres bedah, remifentanil menyebabkan penurunan IL-6
yang lebih besar daripada FN. Penelitian yang dilakukan oleh Von Drossow et al
menunjukkan bahwa remifentanil lebih dari FN melemahkan respon inflamasi pada pasien
setelah operasi jantung.
Kehadiran reseptor opioid pada sel T adalah satu lagi bukti efek imunomodulator
opioid pada diferensiasi respon seluler. Misalnya, stimulasi reseptor kappa pada makrofag
meningkatkan sintesis spesies oksigen reaktif dan IL-1. Opioid mempengaruhi hampir
semua aspek respon imun, baik bawaan maupun didapat, dalam kaitannya dengan leukosit,
makrofag, sel mast, limfosit, dan sel NK, meskipun hasil penelitian yang dipresentasikan
 oleh Jakobs et al tidak mengkonfirmasi efek fentanil. pada jumlah limfosit B dan T yang
bersirkulasi dan pada produksi superoksida oleh PMNC.
Kehadiran reseptor MOR dan dan telah dikonfirmasi pada permukaan sel dendritik
manusia (DC) yang terlibat baik dalam seluler (menginduksi proliferasi sel T dan presentasi
antigen ke limfosit T) dan humoral (pada tingkat papula limfoid, mereka berpartisipasi
dalam presentasi antigen ke limfosit B) respon.
Kehadiran agonis reseptor MOR pada sel dendritik teraktivasi (DC) memicu mereka
untuk meningkatkan sintesis IL-10 dengan penurunan sitokin proinflamasi IL-12 dan IL-23.
Sitokin IL-12 dan IL-23 terlibat dengan karsinogen. IL-12 memiliki efek anti tumor yang
kuat dengan menghambat angiogenesis dan dengan merangsang sintesis anti-proliferatif
IFN- dan TNF, serta efek positif pada kota sitotoksi limfosit T dan NK dan infiltrasi tumor
oleh limfosit CD8, sedangkan IL-23 mengurangi infiltrasi CD8 dan mendorong
angiogenesis.
Sehubungan dengan tumor, opioid dapat memodulasi potensi perkembangannya
dengan mempengaruhi proliferasi dan apoptosisnya. Di satu sisi, MOR yang dikonfirmasi
lebih ekspresi, dan dengan demikian efek opioid, dikaitkan dengan perkembangan tumor dan
metastasis. Data yang dipublikasikan tampaknya mengkonfirmasi keragaman aktivitas opioid
tergantung pada jenis kanker, yang ditunjukkan, misalnya, oleh hasil penelitian tentang
kanker paru-paru, dan kanker usus dan pankreas.
Penelitian yang dilakukan oleh Yardeni et al mengevaluasi pengaruh dosis fentanil
yang berbeda pada produksi sitokin pro dan anti inflamasi dan pada toksisitas sito sel NK
pada pasien perioperatif. Hasil yang diperoleh menunjukkan adanya pengaruh dosis FN
terhadap sekresi IL-1β, IL-2, IL-6, dan IL-10. Atenuasi signifikan dari sitokin IL-1β dan IL-
6 terlihat pada kelompok pasien yang memakai dosis tinggi (70-100 g/kg) dan sedang (23-
30 g/kg), sedangkan dosis 2-4 μg/kg kurang. efek pasca operasi yang signifikan pada
konsentrasi sitokin yang diuji. Penekanan dosis-independen oleh opioid ditemukan untuk
IL-2 dan untuk sel NK.
Beilin et al, pada gilirannya, menilai efek pemberian intraoperatif dosis FN yang
didefinisikan sebagai tinggi (75-100 g/kg) dan kecil (1-5 g/kg) pada sel NK di hadapan dari
IL-2 atau INFα dan karena sitokin ini memberikan efek positif pada sitotoksisitas NK. Hasil
yang diperoleh mengkonfirmasi penurunan pasca operasi sitotoksisitas NK pada 24 jam
terlepas dari dosis FN. Pada kelompok pasien yang menerima FN dosis rendah, aktivitas sel
NK kembali ke level dasar pada 48 jam, sedangkan pada pasien yang menerima dosis tinggi,
aktivitas NK tetap pada level yang lebih rendah.
Selain itu, penelitian ini menunjukkan bahwa kehadiran sitokin meningkatkan
sitotoksisitas NK, dan IL-2 berkontribusi terutama pada pembalikan penekanan NK. Hasil
penelitian ini, yang menunjukkan efek negatif fentanil dosis tinggi pada aktivitas NK harus
memaksa kita untuk memverifikasi dosis FN intraoperatif, terutama pada pasien kanker.
Penghambatan aktivitas NK dan proliferasi sel T oleh opioid sintetik harus diperhitungkan
saat membuat keputusan tentang pemberiannya.
Poin Kunci
Kehadiran MOR pada permukaan sel imun menegaskan partisipasi opioid dalam
respons seluler dan humoral. Remifentanil lebih dari fentanil melemahkan respon
inflamasi. Sehubungan dengan tumor, opioid dapat memodulasi potensi perkembangannya
dengan mempengaruhi proliferasi dan apoptosisnya. Keragaman aktivitas opioid tergantung
pada jenis kanker.
Opioid sintetik menyebabkan depresi aktivitas sel natural killer (NK). Efek negatif
fentanil dosis tinggi pada aktivitas NK harus memaksa dokter untuk memverifikasi dosis
FN intraoperatif, terutama pada pasien kanker. Efek supresi opioid pada respon imun
merupakan elemen yang membatasi penggunaannya, terutama pada pasien dengan
gangguan respon imun, sehingga kemungkinan penggunaan anestesi multimodal tanpa
opioid, yang dikenal sebagai anestesi bebas opioid (OFA), semakin banyak simpatisan. Hal
ini dapat merusak paradigma yang telah ada selama bertahun-tahun, tentang perlunya
penggunaan opioid selama anestesi umum.

Apakah Anestesi Bebas Opioid Ide Baik atau Buruk Terkait dengan
Sistem Kekebalan Tubuh?
Konsep OFA adalah untuk menghilangkan analgesia opioid dalam pengobatan nyeri
akut dan menggantinya dengan obat dari kelompok lain yang dianggap memiliki efek
analgesik yang sebanding, tetapi tanpa mempengaruhi sistem kekebalan tubuh. Efek
analgesik perioperatif OFA dicapai melalui penggunaan analgesik non-opioid, NSAID, dan
koanalgesik. Harus ditekankan dengan jelas di sini bahwa obat-obatan yang digunakan
dalam OFA, seperti ketamin dan lidokain, juga dapat digunakan dengan opioid. Anestesi
intravena dan inhalasi, serta anestesi regional, juga dapat digunakan sebagai elemen
permanen OFA atau anestesi opioid.
 Pasien obesitas, pasien dengan kecanduan opioid akibat penggunaan kronis, dan
pasien onkologis adalah bagian dari kelompok di mana OFA memainkan peran tertentu. Di
antara kontraindikasi penggunaan OFA adalah insufisiensi sirkulasi, aritmia jantung
(terutama bradiaritmia), hipovolemia, syok, penyakit arteri koroner tidak stabil, neuropati
otonom dengan hipotensi ortostatik, dan riwayat reaksi alergi terhadap obat yang diusulkan.
Oleh karena itu, karena OFA digunakan pada kelompok pasien yang signifikan,
masuk akal untuk menganalisis efek obat yang digunakan dalam OFA sehubungan dengan
efek analgesiknya dan dampaknya terhadap sistem kekebalan. Bagian di bawah ini
menyajikan efek obat yang digunakan dalam OFA pada sistem kekebalan dan dapat
ditafsirkan sebagai upaya untuk menjawab pertanyaan apakah OFA lebih baik daripada
anestesi opioid dalam hal sistem kekebalan.
Ketamin
Ketamin termasuk anestesi OFA yang diakui karena memiliki stabilitas hemodinamik
yang lebih baik daripada anestesi intravena lainnya. Ketamin adalah antagonis reseptor
NMDA ionotropik glutaminergik. Seperti yang ditunjukkan dalam penelitian pada manusia
dan hewan, ketamin memberikan efek imunomodulator dan anti-inflamasi. Efek anti-
inflamasi ketamin dimanifestasikan oleh penghambatan respons humoral dan seluler.
Sebaliknya, efek imunosupresifnya terdiri dari penghambatan proliferasi limfosit,
membatasi aktivitas dan kelimpahan sel NK, serta kapasitas fagositosis neutrophil. Ketamin
juga merusak fungsi makrofag dan melemahkan adhesi neutrofil dan leukosit ke substrat.
Yang perlu diperhatikan adalah hasil penelitian yang dilakukan oleh Beilin et al, di mana
penulis menunjukkan efek ketamin dosis rendah, 0,15 mg/kg yang diberikan sebelum
induksi anestesi, pada konsentrasi sitokin IL-1β, IL -2, IL-6, dan TNFα, sitotoksisitas
neutrofil, dan mitogen merangsang proliferasi limfosit. Dosis tunggal ketamin menghambat
peningkatan IL-6 dan TNFα pada 4 jam setelah operasi, sedangkan penentuan selanjutnya
menunjukkan peningkatan konsentrasi sitokin ini serupa dengan kelompok kontrol. Efek
penghambatan ketamin pada konsentrasi sitokin proinflamasi juga telah dikonfirmasi oleh
penelitian yang dilaporkan oleh penulis lain. Namun, penelitian yang dipimpin oleh Li et al
telah menunjukkan peningkatan sitokin pro-inflamasi IL-6 dan IL-1β dalam sel hipokampus
tikus terlepas dari waktu dan metode pemberian, sedangkan konsentrasi TNFα yang diukur
dalam penelitian meningkat di bawah pengaruh dosis tunggal dan menurun di bawah
pengaruh pasokan kronis, yang mungkin menunjukkan partisipasi ketamin dalam proses
inflamasi saraf.
 Fakta penting lainnya adalah bahwa imunosupresi yang diinduksi ketamin yang
dikaitkan dengan penurunan aktivitas sel NK dan jumlah limfosit tercermin sebagai risiko
yang lebih besar dari pertumbuhan sel kanker, yang mungkin merupakan kontraindikasi
signifikan untuk penggunaan ketamin jangka panjang. pada pasien kanker. Ketamin
memainkan peran penting dalam manajemen analgesik pada nyeri akut dan kronis.
Pemberian ketamin memungkinkan untuk mengurangi kebutuhan pemberian opioid sambil
mengurangi intensitas nyeri dengan menghambat aliran rangsangan nosiseptif ke dalam
SSP. Berkenaan dengan respon inflamasi, ketamin mengurangi adhesi neutrofil dan leukosit
dan menurunkan aktivitas fagositosis neutrofil. Selain itu, pada neutrofil yang dirangsang
LPS, ia melemahkan ekspresi reseptor permukaan CD11 dan CD16, yang memengaruhi
kemotaksis dan adhesi mereka dengan cara ini.

Xylocaine
Obat lain yang digunakan dalam OFA adalah xylocaine, yang umumnya digunakan
sebagai anestesi lokal. Efek analgesik xylocaine dikaitkan dengan blokade konduksi saraf,
termasuk rangsangan nosiseptif, karena penyumbatan saluran natrium. Dalam kaitannya
dengan sistem kekebalan tubuh, xylocaine memiliki efek anti-inflamasi dengan memblokir
reseptor EGF, menghambat pelepasan IL-1, dan meningkatkan aktivitas itotoksik neutrofil.
Manfaat xylocaine yang tidak diragukan termasuk pengurangan intensitas nyeri dan
permintaan opioid dan menurunkan risiko atonia usus dan muntah, terutama pada pasien
setelah operasi perut
NSAID
Obat anti-inflamasi nonsteroid (NSAID) berpartisipasi dalam pengendalian rasa
sakit dan pengurangan peradangan karena potensi analgesik dan efek anti-inflamasi. NSAID
bekerja dengan menghambat jalur enzim siklooksigenase (COX) dan sintesis prostaglandin
yang memainkan peran kunci dalam respon trauma. Respon positif terhadap NSAID tidak
hanya terkait dengan efek analgesik dan anti-inflamasinya. Misalnya, mereka juga dapat
mempromosikan proses penyembuhan di jaringan dengan stimulasi sintesis kolagen.
NSAID juga dapat mengganggu homeostasis imun di dalam mukosa gastrointestinal.
Hasil penelitian pada model hewan yang dipresentasikan oleh Maseda et al telah
menunjukkan ketidakseimbangan dalam sintesis PG dan kerusakan pada penghalang usus
yang mengakibatkan penetrasi bakteri ke dalam pembuluh darah karena dosis oral
indometasin jangka pendek. Gejala-gejala ini berhubungan dengan disregulasi respon imun,
mikrobiota usus, dan kerusakan jaringan usus yang dikonfirmasi secara topatologis.
 NSAID menghambat fungsi neutrofil dan makrofag. Dengan menghambat proliferasi
dan diferensiasi limfosit B, NSAID dapat berkontribusi pada pengurangan sintesis antibodi.
Sehubungan dengan limfosit T, NSAID bertindak lebih sebagai stimulan fungsinya. Di sisi
lain, penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa kombinasi perioperatif β blocker
(propranolol, eto dolac) dan NSAID (inhibitor indometasin COX-2, cel ecoxib) mengurangi
risiko penyebaran kanker sebagai akibat dari melemahnya penghambatan toksisitas sel NK
oleh trauma bedah. Dalam studi perbandingan fentanil vs kombinasi fentanil dan flurbiprofen,
telah ditunjukkan bahwa ketika kombinasi NSAID dengan fentanil dosis rendah digunakan,
lebih dari dosis tunggal fentanil berkontribusi pada penurunan kadar VEGF-C , TNF-α, dan
molekul IL-1ß, yang pada peningkatan konsentrasi dikaitkan dengan risiko metastasis pasca
operasi yang lebih tinggi.
Dexmedetomidine
Dexmedetomidine adalah agonis lengkap reseptor 2 yang memiliki selektivitas tinggi.
Stimulasi reseptor gic alfa-2-adrener mengubah aktivitas saluran ion (kalium dan kalsium) di
membran sel neuron sumsum tulang belakang, yang efeknya bermanifestasi sebagai efek
analgesik, hipnotis, dan sedatif dari dexmedetomidine. Lebih dari 90% dexmedetomidine
terikat pada protein, setelah itu isoenzim sitokrom CYP2B6. Sembilan puluh persen
pembuangannya terjadi melalui ginjal. Dexmedetomidine digunakan sebagai infus intravena
terus menerus selama anestesi mengurangi kebutuhan memasok anestesi inhalasi dan opioid.
Efek samping yang umum termasuk gangguan konsentrasi glukosa, hipotensi, dan aritmia.
Karena dexmedetomidine adalah agonis adrenoreseptor, perlu dicatat bahwa sistem saraf
simpatik memainkan peran penting dalam autoregulasi hubungan antara SSP dan sistem
kekebalan melalui reseptor adrenergic.
Seperti reseptor opioid, reseptor adrenergik termasuk dalam kelompok reseptor G
dan terletak di sel pusat dan perifer organ limfatik, imun, dan SSP, dengan ekspresi reseptor
dikonfirmasi terutama pada sel respon imun dan dengan reseptor juga dikenali pada
beberapa dari mereka. Melalui reseptor adrenergik, adrenalin (A) dan neurotransmiter NA
merangsang monosit akhir untuk mensintesis faktor komplemen C2-C5 yang terlibat dalam
aktivasi dan regulasi sistem komplemen. Ekspresi mRNA untuk reseptor juga dikonfirmasi
dalam leukosit polimorfonuklear (PMN), dan meskipun kedua amina membatasi migrasi
PMN melalui reseptor , efek garis adrenalin pada ekspresi CD11 diamati dengan
penggunaan reseptor .
 Selanjutnya, noradrenalin telah terbukti mempengaruhi migrasi sel dendritik dan
limfosit penolong melalui reseptor dan yang terletak di sel. Telah dikonfirmasi bahwa sel-sel
respon imun mengekspresikan sebagian besar reseptor dengan reseptor juga dibedakan pada
beberapa di antaranya. . Sebagai contoh, telah dikonfirmasi bahwa sel NK mengekspresikan
sebagian besar reseptor , meskipun telah ditunjukkan pada model hewan bahwa NA, seperti
clonidine, meningkatkan sitotoksisitas NK melalui reseptor.
Menurut penelitian yang dilakukan oleh Priyanka dan ThyagaRajan pada model
hewan, aktivasi reseptor berkontribusi pada penghambatan proliferasi limfosit dan sintesis
IFNγ dengan memodulasi ekspresi jalur pensinyalan ERK, CREB, Akt, dan NF-κB yang
tergantung pada subtipe reseptor 1 atau 2. Hasil penelitian di atas dapat menjelaskan efek
negatif dexmedetomidine pada modulasi imun. Dexmedetomidine menghambat pematangan
dan aktivitas sel dendritik dengan mengurangi ekspresi molekul pensinyalan IA (b) dan
CD86 pada permukaannya. Ini juga membatasi proliferasi limfosit pembantu dan aktivitas
sitotoksik.
Penggunaan dexmedetomidine perioperatif berkontribusi pada penurunan intensitas
nyeri pasca operasi ketika, seperti yang ditunjukkan oleh hasil penelitian oleh Andjelkovi et
al, efek analgesik dexmedetomidine berlangsung lebih pendek daripada efek xylocaine pada
pasien yang menjalani operasi perut. Menurut penulis, efek yang tidak diinginkan dari
penggunaan kedua obat tersebut adalah penurunan fungsi usus. Harus ditekankan,
bagaimanapun, bahwa hasil dari banyak penelitian menunjukkan bahwa penggunaan
dexmedetomidine telah mengurangi kebutuhan analgesik pada periode pasca operasi.
Mempertimbangkan efek dexmedetomidine dalam mengurangi jumlah leukosit dan
konsentrasi sitokin proinflamasi yang disintesis oleh monosit, efek dexmedetomidine
dominan antiinflamasi, yang pada kelompok pasien dengan gangguan fungsi kekebalan
mungkin tidak menguntungkan dalam hal risiko infeksi dan untuk penyembuhan luka.
Dexmedetomidine seperti clonidine milik kelompok α2-adrenoseptor (2 AR) agonis.

Klonidin
Clonidine adalah agonis untuk imidazolin dan kelas reseptor alfaadrenergik dengan
afinitas yang lebih kuat untuk prasinaps2 adrenoseptor (2 AR) daripada untuk1 reseptor (1
AR). Aksi clonidine melalui2 AR, terletak di terminal simpatis menurunkan plasma
norepinefrin konsentrasi. Clonidine dibandingkan dengan dexmedetomidine memiliki
kesamaan sifat sedatif dan analgesik dan ini 2 agonis yang digunakan dalam anestesi telah
dikaitkan dengan penurunan kebutuhan anestesi dan analgesic.
 Ada banyak bukti bahwa 2 Agonis AR memiliki pengaruh pada reaksi stres dalam
dua cara: terpusat, mereka menginduksi analgesia melalui presinaptik2 AR di jalur menurun
dan perifer dengan stimulasi anti-inflamasi respon tori. Clonidine juga memiliki sifat
imunomodulasi melalui pelemahan aktivitas simpatis. Studi yang dilakukan oleh von
Drossov dkk mengkonfirmasi sifat imunomodulasi infus clonidine pada respons seluler pada
pasien yang menjalani operasi jantung.
Hasil yang diperoleh menunjukkan rasio Th1/Th2 (limfosit penolong) dan Tc1/Tc2
(limfosit sitotoksik) yang secara signifikan lebih rendah pada pasien dari kelompok klonidin
pada 6 jam pasca operasi, yang mungkin mengindikasikan efek modulasi klonidin pada
limfosit T subpopulasi di periode awal pasca operasi. Para penulis tidak mengamati
pengaruh klonidin pada respon inflamasi sistemik yang dinilai dengan sitokin plasma TNF-
α, IL-6, IL-8, dan yang distimulasi LPS. Pada gilirannya, Devereaux et al mempresentasikan
hasil penelitian POST 2 yang menerapkan dampak clonidine dosis rendah dalam
pencegahan infark miokard pada pasien dengan risiko iskemia yang menjalani operasi
noncardiac. Hasil yang diperoleh tidak mengkonfirmasi kemanjuran dan keamanan
clonidine dibandingkan dengan plasebo dan aspirin pada kelompok pasien yang dinilai.
Selain itu, penulis mengamati lebih banyak insiden hipotensi, bradikardia, dan henti jantung
nonfatal pada kelompok klonidin. Penelitian pada hewan yang dilakukan oleh Forget et al
telah menunjukkan pengaruh berbagai analgesik (fentanil, ketamin, klonidin) pada imunitas
seluler khususnya aktivitas sel NK dan perluasan metastasis tumor. Hasil yang diperoleh
menunjukkan bahwa pembedahan atau analgesik yang dipilih dapat mempengaruhi aktivitas
sel NK dan penyebaran sel kanker. Sehingga, di antara obat-obat pilihan tersebut, hanya
fentanil yang tampaknya memiliki efek depresi yang lebih kuat pada aktivitas sel NK dan
sebagai satu-satunya analgesik yang dapat memicu metastasis pertumbuhan.
Baik ketamin dan clonidine mengungkapkan pelemahan signifikan aktivitas sel NK
dan dampak negatif pada penyebaran metastasis. Kesimpulannya, clonidine memiliki efek
positif pada sistem kardiovaskular, mengurangi pelepasan katekolamin dan dapat berguna
untuk manajemen sedasi dan nyeri dengan risiko minimal depresi pernapasan tidak seperti
obat lain. Sehubungan dengan respon imun, clonidine tampaknya bukan obat yang
signifikan, terutama bila digunakan dalam dosis rendah di bawah anestesi. Perlu
digarisbawahi bahwa efek samping yang parah dan terkadang fatal seperti hipertensi
rebound, takikardia, dan serangan jantung harus diingat.
 Poin Kunci
Imunosupresi yang diinduksi ketamin tercermin sebagai risiko pertumbuhan sel
kanker yang lebih besar, yang mungkin merupakan kontraindikasi signifikan terhadap
penggunaan ketamin jangka panjang pada pasien kanker. Manfaat xylocaine termasuk
pengurangan intensitas nyeri, permintaan opioid, dan menurunkan risiko atonia usus dan
muntah.
NSAID menghambat fungsi neutrofil dan makrofag. Dengan menghambat proliferasi
dan diferensiasi limfosit B, NSAID dapat berkontribusi pada pengurangan dari sintesis
antibodi. Kombinasi NSAID dengan dosis rendah fentanil lebih dari dosis tunggal fentanil
dapat membatasi risiko metastasis pasca operasi.
Dexmedetomidine menyajikan anti-inflamasi dominan negatif yang pada kelompok
pasien dengan gangguan fungsi kekebalan mungkin tidak menguntungkan dalam hal risiko
infeksi dan penyembuhan luka. Sehubungan dengan respon imun, clonidine tampaknya
bukan obat yang signifikan, terutama bila digunakan dalam dosis rendah di bawah anestesi.
Perlu digarisbawahi bahwa efek samping yang parah dan terkadang fatal seperti hipertensi
rebound, takikardia, dan serangan jantung harus diingat.
Perlu ditekankan bahwa selain obat-obatan yang ditetapkan untuk metode anestesi
ini, ada sekelompok obat umum yang digunakan baik dalam anestesi opioid maupun bebas
opioid, yang juga meninggalkan bekas pada respon sistem imun. Di antara obat-obatan dan
metode anestesi yang berhasil digunakan baik bersama-sama dengan opioid dan dalam
metode OFA termasuk anestesi intravena, inhalasi, dan regional. Singkatnya, dapat diakui
bahwa di antara teknik dan obat yang digunakan selama anestesi tidak ada yang tidak akan
meninggalkan bekas pada respon imun. Apakah refleksi mereka akan tetap menjadi bekas
luka atau memori tergantung terutama pada kondisi organisme pasien, efisiensi mekanisme
pertahanannya, dan kemampuannya untuk mempertahankan homeostasis, yang merupakan
elemen respons terhadap trauma bedah. Efisiensi reaksi defensif adalah cerminan dari
efisiensi sistem kekebalan, saraf, dan endokrin, yang masingmasing secara individu dan
bersama-sama merupakan garis pertahanan pertama dalam menanggapi cedera. Aturan kuno
"primum non nocere" terutama berkaitan dengan pasien kanker dengan respon imun yang
melemah secara signifikan terhadap operasi stres ketika obat yang diberikan perioperatif
dapat menjadi faktor lain yang memicu pertumbuhan metastasis. Jadi kebenaran lama masih
berlaku, bahwa pilihan anestesi tergantung pada kondisi pasien, ruang lingkup operasi, dan
pengalaman ahli anestesi, dan itu harus tetap diikuti.
Penyingkapan
Para penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan untuk pekerjaan ini.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Scanzano A, Cosentino M. Regulasi adrenergik imunitas bawaan: tinjauan.

Farmakol depan. 2015;6:171.
2. Aamri E, Basnawi A. Effects of anesthesia & anesthetic techniques on cellular
immunity. J Anesth Crit Care Open Access. 2017;7 (6):2–8.
3. von Dossow V, Sander M, MacGill M, Spies C. Perioperative cell-mediated
immune response. Front Biosci. 2008;1 (13):3676–3684. doi:10.2741/2958
4. Gregory J, Tsay GJ, Zouali M. The interplay between innate-like b cells and
other cell types in autoimmunity. Semin Immunopathol. 2018;40(4):407–419.
5. Stein C, Hassan AH, Przewłocki R, Gramsch C, Peter K, Herz A. Opioids from
immunocytes interact with receptors on sensory nerves to inhibit nociception in
inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87(15):5935–5939.
doi:10.1073/pnas.87.15.5935
6. Cabot PJ. Immune-derived opioids and peripheral antinociception. Clin Exp
Pharmacol Physiol. 2001;28(3):230–232. doi:10.1046/ j.1440-1681.2001.03425.x
7. Thyaga Rajan S, Priyanka HP. Bidirectional communication between the
neuroendocrine system and the immune system: relevance to health and
diseases. Ann Neurosci. 2012;19(1):40–46.
8. Fife BT, Pauken KE, Eagar TN. Interactions between programmed death-1 and
programmed death ligand-1 promote tolerance by blocking the T cell receptor-
induced stop signal. Nat Immunol. 2009;10 (11):1185–1192. doi:10.1038/ni.1790
9. Lin E, Calvano SE, Lowry SF. Inflammatory cytokines and cell response in
surgery. Surgery. 2000;127:117–126. doi:10.1067/ msy.2000.101584
10. Menger MD, Vollmar B. Surgical trauma: hyperinflammation versus
Langenbecks. Arch Surg. 2004;389(6):475–484. (). doi:10.1007/ s00423-004-
0472-0
11. Liang X, Liu R, Chen C. Opioid system modulates the immune function: a
review. Transl Perioper Pain Med. 2016;1(1):5–13.
12. Tabarra I, Soares S, Rosado T, et al. Novel synthetic opioids – toxicological
aspects and analysis. Forensic Sci Res. 2019;4 (2):111–140.
doi:10.1080/20961790.2019.1588933
13. Stanley TH. The fentanyl story. Pain. 2014;15(12):1215–1226.
14. Wilde M, Pichini S, Pacifici R, et al. Metabolic pathways and potencies of new
fentanyl analogs. Front Pharmacol. 2019;05.
15. Komatsu R, Turan AM, Orhan-Sungur M, McGuire J, Radke OC, Apfel CC.
Remifentanil for general anaesthesia: a systematic review. Anaesthesia.
2007;62(12):1266–1280. doi:10.1111/j.1365-2044.2007.052 21.x
16. Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL. Opioid receptors. Annu Rev Biochem.
2004;73::953–990. doi:10.1146/annurev.biochem.73.011303. 073940
17. Pasternak G, Pan YX. Mu opioid receptors in pain management. Acta Anest.
Taiwan. 2011;49(1):21–25.
18. Pan L, Xu J, Yu R, Xu MM, Pan YX, Pasternak GW. Identification and
characterization of six new alternatively spliced variants of the human mu opioid
receptor gene, Oprm. Neuroscience. 2005;133 (1):209–220.
doi:10.1016/j.neuroscience.2004.12.033
19. Hahn EF, Pasternak GW. Naloxonazine, a potent, long-lasting inhibitor of
opiate binding sites. Life Sci. 1982;31(1213):1385–1388. doi:10.1016/0024-
3205(82)90387-3
20. Kohno T, Kumamoto E, Higashi H, Shimoji K, Yoshimura M. Actions of opioids
on excitatory and inhibitory transmission in substantia gelatinosa of adult rat
spinal cord. J Physiol. 1999;518 ((Pt 3)):803–813. doi:10.1111/j.1469-
7793.1999.0803p.x
21. Sharp BM. Multiple opioid receptors on immune cells modulate intracellular
signaling. Brain Behav Immun. 2006;20(1):9–14. doi:10.1016/j.bbi.2005.02.002
22. Raisch J, Arlette Darfeuille-Michaud A, Nguyen H. Role of microRNAs in the
immune system, inflammation and cancer. World J Gastroenterol.
2013;19(20):2985–2996. doi:10.3748/wjg.v19.i20.2985
23. ChK H, Wagley Y, Law P, Wei L, Loh H. microRNAs in opioid pharmacology. J
Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(4):808–819. doi:10.1007/s11481-011-9323-2