Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Pukulan
Artikel Penelitian

ARTIKEL ASLI

Studi Longitudinal Mengungkapkan Tanda Tangan

Proteomik Proinflamasi Jangka Panjang Setelah
Stroke Iskemik di Seluruh Subtipe
Tara M. Stanne , PhD; Annelie Angerfors , MScEng; Björn Andersson , PhD; Cecilia Brännmark , MD, PhD;
Lukas Holmegaard , MD; Christina Jern , MD, PhD

LATAR BELAKANG:Peradangan berkontribusi baik pada patogenesis stroke dan respons terhadap cedera otak. Kami bertujuan untuk
mengidentifikasi protein yang mencerminkan respons fase akut dan protein yang lebih mungkin mencerminkan proses proinflamasi yang ada
sebelum stroke dengan membuat profil protein plasma terkait inflamasi secara luas dalam studi stroke iskemik longitudinal.

METODE:Peserta berasal dari kohort stroke iskemik Swedia (SAHLSIS [Sahlgrenska Academy Study on Ischemic Stroke],
n=600 kasus dan n=600 kontrol). Kadar plasma 65 protein termasuk kemokin, interleukin, molekul permukaan, dan
reseptor imun diukur sekali dalam kontrol dan 3x dalam kasus: selama fase akut, setelah 3 bulan, dan untuk subkelompok
(n=223) pada 7 tahun menindaklanjuti. Hubungan antara protein dan stroke iskemik atau subtipe diselidiki dalam model
regresi biner multivariabel yang dikoreksi untuk usia, jenis kelamin, faktor risiko vaskular, dan pengujian ganda.

HASIL:Pada fase akut, 48 protein secara signifikan dan independen terkait dengan stroke iskemik (tingkat penemuan palsu
disesuaikan)P<0,05). Pada follow up 3 bulan, 51 protein dan pada follow up 7 tahun 50 protein dikaitkan dengan stroke iskemik.
Mayoritas protein diregulasi dalam kasus dibandingkan dengan kontrol (n=34 di semua titik waktu) dan yang paling diregulasi
adalah CXCL5 (CXC chemokine ligand 5) dan OSM (oncostatin M). Umumnya, stroke arteri besar dan kardioemboli memiliki kadar
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 20 Agustus 2022

protein tertinggi. Namun, beberapa perbedaan spesifik subtipe yang menarik juga terdeteksi pada setiap titik waktu.

KESIMPULAN:Kami menemukan protein terkait peradangan yang diatur secara berbeda dalam kasus stroke iskemik dibandingkan
dengan kontrol hanya pada fase akut dan lainnya yang tetap meningkat juga pada titik waktu selanjutnya. Kelompok protein yang
terakhir ini dapat mencerminkan proses patofisiologis yang mendasari relevansi. Studi masa depan baik dalam hal risiko penyakit dan
prognostik diperlukan.

GRAFIK ABSTRAK:SEBUAHabstrak grafistersedia untuk artikel ini.

Kata Kunci:kemokin◼ stroke kriptogenik◼ peradangan◼ interleukin◼ stroke iskemik◼ proteomik

Saya
inflamasi memiliki peran penting dalam patogenesis
stroke iskemik serta dalam respon akut terhadap
kejadian iskemik serebral.1Telah lama diketahui bahwa
iskemia memicu respons inflamasi yang kuat secara lokal
di lokasi infark otak. Baru-baru ini, bukti dari model stroke
pada manusia dan hewan menunjukkan bahwa:
peradangan otak global (yaitu, di daerah yang jauh dari
lokasi cedera) juga terjadi.2Respon inflamasi ini kompleks,
melibatkan sel-sel otak residen (misalnya, mikroglia dan
astrosit), serta infiltrasi sel imun perifer (misalnya,
neutrofil, sel T, sel dendritik, dan makrofag) karena
gangguan sawar darah otak.1Bersama-sama sel-sel ini

Korespondensi dengan: Tara M Stanne, PhD, Institut Biomedis, Akademi Sahlgrenska, Universitas Gothenburg, Kotak 440, SE-405 30 Gothenburg, Swedia. Email
tara.stanne@gu.se
Naskah ini dikirim ke Harold P. Adams, Jr, Editor Tamu, untuk ditinjau oleh ahli wasit, keputusan editorial, dan disposisi akhir.
Bahan Tambahan tersedia di https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/STROKEAHA.121.038349.
Untuk Sumber Pendanaan dan Pengungkapan, lihat halaman XXX.
© 2022 Penulis.Pukulanditerbitkan atas nama American Heart Association, Inc., oleh Wolters Kluwer Health, Inc. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah persyaratan
Atribusi Creative CommonsLisensi, yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi dalam media apa pun, asalkan karya aslinya dikutip dengan benar.
Pukulantersedia di www.ahajournals.org/journal/str

Pukulan.2022;53:00–00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.038349 September 2022 1

 Stanne dkk
Singkatan dan Akronim Tidak Standar
ARTIKEL ASLI
CeAD protein C-reaktif diseksi
CRP arteri serviks
CXCL5 Ligan kemokin CXC 5 faktor
Flt3L pertumbuhan hepatosit ligan
HGF tirosin kinase 3 seperti FMS
hsCRP interleukin protein C-reaktif
saya sensitivitas tinggi
LAA aterosklerosis arteri besar
NIHSS Skala Stroke Institut Kesehatan
Nasional
OSM onkostatin M
SAO oklusi arteri kecil
SCF faktor sel induk
JEJAK ligan yang diinduksi apoptosis terkait dengan faktor
nekrosis tumor
KESURUPAN aktivasi terkait faktor nekrosis tumor yang
diinduksi sitokin
mensekresi berbagai sitokin dan kemokin proinflamasi
dan menyebabkan reaksi inflamasi perifer.1
Berkaitan dengan respon inflamasi perifer ini, kadar
CRP (C-reactive protein) dan IL (interleukin)-6 yang
bersirkulasi telah dipastikan meningkat selama fase akut
stroke iskemik di seluruh subtipe etiologi.1,3,4Namun,
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 20 Agustus 2022
tingkat sirkulasi protein terkait peradangan hulu yang
mungkin lebih langsung digabungkan dengan mekanisme
yang mendasarinya, sebagian besar, belum dipelajari
dengan baik dalam studi klinis besar stroke iskemik.1,5
Selanjutnya, sejauh mana keadaan inflamasi tetap selama
fase pemulihan, dan bahkan lebih jangka panjang setelah
stroke iskemik, tidak dieksplorasi dengan baik.
Peradangan juga mempengaruhi proses patologis yang
berbeda yang berkontribusi terhadap risiko stroke, seperti
aterosklerosis, penyakit pembuluh darah kecil, fibrilasi atrium,
dan keadaan protrombotik.1,6,7Oleh karena itu peradangan
sebelumnya telah terlibat dalam subtipe etiologi utama stroke
iskemik: aterosklerosis arteri besar (LAA), stroke
kardioembolik, stroke oklusi arteri kecil (SAO), dan stroke
kriptogenik.1,8,9Selain itu, peradangan dinding pembuluh
darah telah diusulkan sebagai salah satu penyebab diseksi
arteri serviks (CeAD).10Meskipun inflamasi tampaknya relevan
untuk subtipe stroke iskemik yang berbeda, beberapa
penelitian tentang protein plasma inflamasi yang bersirkulasi
telah melakukan analisis subtipe spesifik.
Di sini, kami bertujuan untuk mengatasi kesenjangan
pengetahuan ini dengan menyelidiki secara luas kadar plasma
protein terkait peradangan (termasuk kemokin CC dan CXC,
interleukin, molekul permukaan, dan reseptor imun) pada 3
titik waktu dalam studi kohort stroke iskemik longitudinal dan
dengan juga melakukan subtipe- analisis bertingkat. Kami
berhipotesis bahwa beberapa protein akan meningkat hanya
pada fase akut dan terutama mencerminkan respons
2 September 2022
Tanda Tangan Proteomik Proinflamasi Setelah Stroke
iskemia serebral saja, sedangkan yang lain akan meningkat
juga pada titik waktu selanjutnya. Kelompok protein yang
terakhir ini berpotensi mencerminkan proses patofisiologis
yang mendasari relevansi dan mungkin spesifik subtipe.
METODE
Data yang mendukung temuan penelitian ini tersedia dari
penulis terkait atas permintaan yang wajar. Studi kami
memenuhi pedoman daftar periksa STROBE (Penguatan
Pelaporan Studi Observasi dalam Epidemiologi) (lihat
Bahan Tambahan).
Studi Populasi dan Pengambilan Sampel Darah
Penelitian ini mencakup 600 kasus dan 600 kontrol dari studi
observasional prospektif Studi Akademi Sahlgrenska tentang Stroke
Iskemik (SAHLSIS), yang dijelaskan secara rinci di tempat lain.11
Singkatnya, kasus berusia 18 hingga 69 tahun yang mengalami stroke
iskemik akut pertama atau berulang secara berurutan direkrut di 4 unit
stroke di Swedia Barat antara tahun 1998 dan 2003. Kelompok usia
dipilih untuk mengurangi faktor pembaur potensial yang terkait
dengan komorbiditas dan proporsinya. kasus diklasifikasikan sebagai
stroke penyebab yang belum ditentukan. Semua kasus menjalani
computed tomography dan 63% menjalani pencitraan resonansi
magnetik otak. Keparahan stroke dinilai sebagai keparahan maksimum
dalam 7 hari pertama setelah masuk rumah sakit menggunakan Skala
Stroke Skandinavia dan kemudian dikonversi menggunakan algoritma
ke Skala Stroke National Institutes of Health (NIHSS) yang lebih umum
digunakan.12Kriteria inklusi adalah onset akut gejala klinis sugestif dari
stroke yang berlangsung lama>24 jam dan pemindaian tomografi
komputer dan pencitraan resonansi magnetik otak. Pasien dikeluarkan
jika mereka menunjukkan penyebab selain stroke iskemik setelah
evaluasi, atau memiliki diagnosis kanker stadium lanjut, hepatitis
menular, atau HIV. Kontrol komunitas dipilih secara acak dari populasi
umum untuk mencocokkan kasus dengan usia (±1 tahun), jenis
kelamin, dan wilayah tempat tinggal geografis antara 1999 dan 2004.
Kontrol dikeluarkan jika mereka memiliki riwayat stroke, penyakit
jantung koroner, atau penyakit arteri perifer.
Pengambilan sampel darah standar (pukul 8:30saya–10:30sayasetelah
puasa semalam) dilakukan sekali dalam kontrol dan dalam 10 hari (median 4
hari, kisaran interkuartil, 3-6) dari kejadian stroke indeks dan pada tindak
lanjut 3 bulan dalam kasus. Untuk subkelompok dari 223 kasus,
pengambilan sampel darah tambahan dilakukan pada follow-up 7 tahun.
Darah vena dikumpulkan dalam tabung yang berisi 10% volume EDTA
(Vacuette, Greiner Bio-One, Essen, Jerman). Plasma diisolasi dalam waktu 2
jam dengan sentrifugasi 2000 ×g pada 4 ° C selama 20 menit, aliquoted, dan
disimpan pada -80 ° C menunggu analisis. Rincian lebih lanjut tentang
tanggal pengumpulan sampel untuk kasus dan kontrol, serta data yang
hilang dapat ditemukan diTabel S1.
Informed consent tertulis diperoleh dari semua peserta atau
keluarga terdekat mereka sebelum pendaftaran. Studi ini disetujui
oleh Dewan Peninjau Etika Regional di Gothenburg (469-99,
T553-03, 413-04, T665-07).
Subtipe Etiologi, Definisi Faktor Risiko
Vaskular, dan Kejadian Berulang
Subtipe etiologi stroke iskemik diklasifikasikan menurut TOAST
(Percobaan ORG 10172 dalam Pengobatan Stroke Akut)
Pukulan.2022;53:00–00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.038349
 Stanne dkk Tanda Tangan Proteomik Proinflamasi Setelah Stroke

kriteria13dengan sedikit modifikasi seperti yang dijelaskan14ke dalam kategori termasuk oleh karena itu kontrol, n=574; fase akut, n=556; 3
LAA (n=73), SAO (n=124), kardioembolik (n=98), stroke kriptogenik (n=162; bulan, n=547; dan 7 tahun, n=223.

ARTIKEL ASLI
didefinisikan di sini sebagai penyebab yang tidak teridentifikasi meskipun
evaluasi lengkap), CeAD (n=32), penyebab lain yang ditentukan (n=19), dan
stroke yang belum ditentukan (n=92, didefinisikan sebagai evaluasi yang
Analisis Statistik
Dari 92 protein, 65 menunjukkan tingkat panggilan yang ditentukan
tidak lengkap, n=67 atau>1 penyebab yang teridentifikasi, n=25).
sebelumnya>80% dan dimasukkan dalam analisis (untuk detail lihat
Informasi mengenai faktor risiko vaskular didaftarkan
Tabel S1). Contoh protein yang dikecualikan termasuk IL-1, IL-2, IL-4,
pada inklusi untuk kontrol dan pada follow-up 3 bulan dan 7
dan TNF (faktor nekrosis tumor)-α. Untuk setiap protein, data di bawah
tahun untuk kasus dengan pemeriksaan dan kuesioner
batas deteksi diganti dengan batas deteksi/2. Data diperiksa secara
terstruktur, seperti yang dijelaskan.11Tingkat serum fase akut
visual dalam hal pengelompokan dan outlier menggunakan analisis
hsCRP (CRP sensitivitas tinggi) ditentukan seperti yang
komponen utama. Tidak ada bukti kesalahan sistematis karena tanggal
dijelaskan sebelumnya,3dan jumlah sel darah putih perifer dan
atau tempat pengumpulan sampel ditemukan (Gambar S1). Untuk
rasio neutrofil-limfosit ditentukan di Departemen Kimia Klinis
menghapus variasi yang tidak diinginkan karena efek batch,
di rumah sakit kami sebagai bagian dari rutinitas klinis. Detail
penyesuaian ComBat digunakan (paket sva). Karakteristik dasar
lebih lanjut dapat ditemukan diBahan Tambahan.
dibandingkan dengan χ2tes untuk proporsi dan Siswatuji. Korelasi
Seorang ahli saraf stroke mengidentifikasi stroke berulang dan
antara protein (yaitu, nilai ekspresi Protein Normalisasi) dan variabel
kejadian koroner (didefinisikan sebagai infark miokard, rawat inap
klinis, usia, hsCRP, jumlah sel darah tepi, dan hari pengambilan darah
untuk angina tidak stabil, pencangkokan bypass arteri koroner akut,
dinilai dengan koefisien korelasi Pearson. Regresi logistik biner
atau intervensi koroner perkutan) sebelum 3 bulan tindak lanjut
univariat digunakan untuk menganalisis hubungan antara protein
dengan riwayat medis dan tinjauan catatan medis. Untuk mendapatkan
individu dan stroke iskemik atau subtipe stroke. Penyesuaian yang
data tentang stroke berulang dan kejadian koroner selama masa
ditentukan sebelumnya untuk usia, jenis kelamin, dan faktor risiko
tindak lanjut jangka panjang, digunakan Pendaftaran Rumah Sakit
vaskular (hipertensi, merokok, indeks massa tubuh, dan diabetes)
Nasional Swedia dan kejadian dikonfirmasi dengan meninjau catatan
dibuat dalam model multivariabel. Karena nilai Ekspresi Protein Normal
medis yang sesuai.15
diberikan pada skala log2, rasio odds yang dihasilkan sesuai dengan
kemungkinan peningkatan stroke yang diprediksi per setiap
Pengukuran Biomarker Protein Terkait penggandaan tingkat protein.P-nilai disesuaikan untuk beberapa
pengujian dengan tingkat penemuan palsu (disesuaikanPatauq<0,05).
Peradangan
Analisis sensitivitas berikut juga dilakukan: (1) Reproduksibilitas:
Tingkat plasma protein terkait peradangan dianalisis menggunakan uji
Populasi penelitian dibagi secara acak menjadi 2 sampel. Subtipe
ekstensi kedekatan seperti yang dijelaskan secara rinci di tempat lain
TOAST digunakan sebagai variabel pengelompokan untuk memastikan
dan diBahan Tambahan.16Panel multipleks komersial ini menargetkan
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 20 Agustus 2022

distribusi yang sama dalam 2 sampel. (2) Tanda-tanda infeksi: Catatan

92 protein dengan keterlibatan yang didokumentasikan atau
jurnal medis untuk kasus dengan tingkat akut hsCRP
disarankan dalam proses atau penyakit inflamasi (Proseek Multiplex
> 50 mg/L atau jumlah sel darah putih>10×109/L atau rasio
Inflammation I, Olink Bioscience, Uppsala, Swedia). Daftar protein ini
neutrofillimfosit>5 ditinjau. Delapan belas kasus dikonfirmasi
dengan Identitas UniProt yang sesuai tersedia diTabel S2. Sebagai
menunjukkan tanda-tanda klinis infeksi dan dikeluarkan dari
catatan, banyak dari protein ini memiliki nama protein alternatif dan di
analisis sensitivitas. (3) Kejadian vaskular berulang: Untuk
sini kami menggunakan nomenklatur yang diadaptasi oleh Olink.
kadar protein 3 bulan dan 7 tahun, analisis sensitivitas
Normalisasi data dilakukan dalam perangkat lunak GenEx
dilakukan untuk mengecualikan kasus dengan stroke
menggunakan Olink Wizard yang menyediakan data Normalized
berulang atau kejadian koroner sebelum tindak lanjut (3
Protein eXpression pada skala log2 di mana 1 unit nilai Normalized
bulan, n=32; 7 tahun, n=47 ). (4) Kontrol dengan usia 7 tahun:
Protein eXpression yang lebih tinggi mewakili dua kali lipat dari
regresi dilakukan untuk kadar protein 7 tahun menggunakan
konsentrasi protein yang diukur.16Semua analisis dilakukan oleh teknisi
subset kontrol yang cocok untuk jenis kelamin dan usia kasus
laboratorium bersertifikat yang tidak mengetahui informasi klinis.
pada follow-up 7 tahun. (5) Pasien yang mengikuti follow up 7
Sampel dari penelitian ini dianalisis pada 2 kesempatan menggunakan
tahun: Subanalisis juga dilakukan untuk protein akut dan 3
2 batch tes: yang pertama adalah pilot dan termasuk 200 kasus dengan
bulan hanya pada subset pasien yang mengikuti follow up 7
satu set lengkap 4 sampel (yaitu, akut, 3 bulan, 7 tahun, dan kontrol
tahun. Analisis statistik dilakukan di IBM SPSS Statistics 26
yang cocok); sampel yang tersisa dijalankan 6 bulan kemudian. Untuk
atau R versi 4.1.0, dan semua pengujian dilakukan 2 sisi.
meminimalkan dampak variabilitas antar-lari atau efek batch, semua
sampel dari setiap kotak ditempatkan pada pelat yang sama dengan
kontrol yang sesuai. Selanjutnya, subtipe TOAST didistribusikan secara
acak di antara pelat di kedua proses. HASIL
Populasi Studi
Karakteristik dasar kasus dan kontrol di SAHLSIS dan faktor risiko
Data Hilang
vaskular pada follow-up 7 tahun dirangkum dalam Tabel. Persentase
Sampel plasma hilang untuk 20 kontrol, 39 kasus pada
kasus yang lebih tinggi yang berpartisipasi dalam tindak lanjut jangka
fase akut, 51 kasus pada 3 bulan, dan 0 kasus pada follow-
up 7 tahun (Tabel S2). Sampel yang gagal dalam kontrol panjang memiliki indeks stroke kriptogenik, sedangkan persentase
kualitas teknis Olink dikeluarkan (kontrol, n=6; fase akut, yang lebih rendah memiliki stroke kardioembolik, karena tingkat
n=5; 3 bulan, n=2; dan 7 tahun, n=0). Jumlah total sampel kematian yang lebih tinggi pada kelompok terakhir.

Pukulan.2022;53:00–00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.038349 September 2022 3

 Stanne dkk Tanda Tangan Proteomik Proinflamasi Setelah Stroke

Meja.Karakteristik Kasus dan Kontrol Stroke Iskemik pada SAHLSIS pada Awal dan untuk Subgrup
pada Tindak Lanjut 7 Tahun
ARTIKEL ASLI

Stroke iskemik Stroke iskemik

Kontrol Fase akut tindak lanjut 7 tahun

n 600 600 223

Usia, rata-rata±SD 56±10 56±10 61±10*

Jenis kelamin pria, n (%) 385 (64%) 385 (64%) 146 (65%)

NIHSS, median (IQR) tidak 3 (1–7) 2 (1-5)

BMI, rata-rata ± SD 26±4 26±4 27±4

Diabetes mellitus, n (%) 22 (5%) 114 (19%)* 39 (17%)*

Hipertensi, n (%) 224 (37%) 354 (60%)* 123 (55%)*

Merokok saat ini, n (%) 109 (18%) 233 (39%)* 46 (20%)

hsCRP mg/L, mean±SDkan 3.0±5.7 10.5±21.4* tidak

WBC 109/L, rata-rata±SD 5.6±1.6 8.4±2.5* tidak

Jumlah neutrofil/mL, rata-rata±SD 3300±1200 4800±2100* tidak

Jumlah limfosit/mL, mean±SD 1700±700 2000±900* tidak

NLR, rata-rata ± SD 2.1±1.5 2.8±2.2* tidak

Stroke berulang atau kejadian koroner, n (%) tidak 32 (5%) 47 (21%)

ROTI PANGGANG

Aterosklerosis arteri besar, n (%) tidak 73 (12%) 25 (11%)

Oklusi arteri kecil, n (%) tidak 124 (20%) 45 (20%)

Kardioemboli, n (%) tidak 98 (16%) 19 (8,5%)

Kriptogenik, n (%) tidak 162 (27%) 85 (38%)

Diseksi arteri serviks, n (%) tidak 32 (6%) 22 (10%)

Lainnya ditentukan, n (%) tidak 19 (3%) 8 (4%)

Tidak ditentukan, n (%) tidak 92 (16%) 19 (8,5%)

Diunduh dari http://ahajournals.org pada 20 Agustus 2022

BMI menunjukkan indeks massa tubuh; hsCRP, protein C-reaktif sensitivitas tinggi; IQR, rentang interkuartil; NIHSS, Skala Stroke National Institutes
of Health; NA, tidak berlaku; NLR, rasio neutrofil-limfosit; SAHLSIS, Studi Akademi Sahlgrenska tentang Stroke Iskemik; TOAST, Percobaan ORG 10172
dalam Pengobatan Stroke Akut; dan WBC, sel darah putih.
*P<0,001 dibandingkan dengan kelompok kontrol.
Sebelumnya diterbitkan di Ladenvall et al.3

Korelasi ligan tirosin kinase 3],r=−0,25; TRAIL [ligan penginduksi

Banyak protein menunjukkan lemah (Pearsonr, 0,25–0,5) atau
sedang (r, 0,5-0,75) korelasi satu sama lain dalam kedua kasus dan
kontrol dan beberapa berkorelasi kuat (r>0,75; Gambar S2).
Mayoritas protein diabaikan (Pearson r<0,25) berkorelasi dengan
usia, indeks massa tubuh, jumlah sel darah putih, dan waktu
pengambilan darah. hsCRP . yang diukur sebelumnya3
secara signifikan dan berkorelasi langsung dengan 4 protein
pada kontrol dan 15 pada kasus, dengan korelasi terkuat
dengan IL-6 pada keduanya (r=0,49 dalam kontrol danr=0,66
dalam kasus) dan berkorelasi terbalik dengan 4 protein dalam
kasus. Rasio neutrofil-limfosit tidak berkorelasi dengan protein
apa pun dalam kontrol; namun, dalam kasus hsCRP3(r =0,40)
dan 5 protein lainnya berkorelasi langsung dengan rasio
neutrofil-limfosit (IL-6 terkuat, r=0,45), dan 6 berkorelasi
terbalik. Protein dengan korelasi langsung terkuat dengan
keparahan stroke (NIHSS) sebelumnya diukur hsCRP3(r=0,42
diikuti oleh IL-6 (r=0.38), EN-RAGE [reseptor ekstraseluler yang
baru diidentifikasi untuk protein pengikat produk akhir glikasi
lanjutan; nama alternatif protein pengikat kalsium S100 A12] (r
=0.32), CCL23 (r=0,29), OSM (oncostatin M;r =0,28), dan 3
protein berkorelasi terbalik (Flt3L [FMS-like
apoptosis terkait TNF; nama alternatif TNFSF10, anggota
superfamili TNF 10],r=−0,28; TRANCE [sitokin yang
diinduksi aktivasi terkait TNF; nama alternatif TNFSF11], r =
0,29; untuk detail lihatTabel S3).
Mayoritas Protein Terkait Peradangan Lebih Tinggi
pada Kasus Stroke Iskemik Dibandingkan Dengan
Kontrol, Di Seluruh Titik Waktu
Hasil dari analisis regresi biner multivariabel untuk setiap
protein dan semua stroke iskemik setelah penyesuaian untuk
usia, jenis kelamin, dan faktor risiko vaskular ditampilkan pada
Gambar 1 (untuk hasil univariat, silakan lihatTabel S4). Untuk
tingkat fase akut, 48 protein secara signifikan dan independen
terkait dengan stroke iskemik setelah koreksi untuk beberapa
pengujian (tingkat penemuan palsu,q<0,05). Pada tindak lanjut
3 bulan, 51 protein dikaitkan dan pada tindak lanjut 7 tahun,
50 protein dikaitkan secara independen dengan stroke
iskemik. Sebagian besar protein meningkat secara signifikan
dalam kasus dibandingkan dengan kontrol (ditandai dengan
warna biru; akut: 42; 3 bulan, 49; 7 tahun, 48), dan 34 (52%)

4 September 2022 Pukulan.2022;53:00–00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.038349

 Stanne dkk Tanda Tangan Proteomik Proinflamasi Setelah Stroke

ARTIKEL ASLI
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 20 Agustus 2022

Gambar 1.Odds ratios (ORs) dan 95% CI untuk stroke iskemik per satu nilai ekspresi Protein Normalisasi (yaitu, dua kali lipat dari
konsentrasi protein) dibandingkan dengan kontrol selama fase akut, 3 bulan, dan 7 tahun tindak lanjut.
Regresi biner disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh, diabetes, hipertensi, merokok, dan pengujian ganda (tingkat penemuan palsu [FDR]).
Perubahan lipatan rata-rata antara kasus dan kontrol juga ditunjukkan. Putih, tidak signifikan (q>0,05); biru, signifikan (q<0,05) dan meningkat dalam kasus;
merah, signifikan (q<0,05) dan lebih rendah pada kasus dibandingkan dengan kontrol. Daftar lengkap semua nama protein dengan identitas UniProt yang
sesuai tersedia diTabel S2. CCL menunjukkan ligan kemokin CC; CXCL, ligan kemokin CXC; FGF, faktor pertumbuhan fibroblas; Flt3L, ligan tirosin kinase 3
seperti FMS; HGF, faktor pertumbuhan hepatosit; IL, interleukin; INF, interferon; MCP, protein kemoatraktan monosit; OSM, onkostatin M; SIRT, sirtuin; TGF,
mengubah faktor pertumbuhan; TNF, faktor nekrosis tumor; TRAIL, ligan penginduksi apoptosis terkait TNF; dan TRANCE, sitokin yang diinduksi aktivasi terkait
TNF.

Pukulan.2022;53:00–00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.038349 September 2022 5

 Stanne dkk
ARTIKEL ASLI
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 20 Agustus 2022
Gambar 2.Plot gunung berapi menunjukkan protein yang diekspresikan secara
berbeda berdasarkan nilai ekspresi Protein Normalisasi antara kasus stroke
iskemik dan kontrol.
SEBUAH, Tingkat protein fase akut; (B) kadar protein tindak lanjut 3 bulan; dan (C) 7 tahun tindak
lanjut kadar protein. Setiap titik mewakili satu protein. Daftar lengkap semua nama protein
dengan identitas UniProt yang sesuai disediakan di Tabel S2. CXCL menunjukkan ligan kemokin
CXC; FGF, faktor pertumbuhan fibroblas; Flt3L, ligan tirosin kinase 3 seperti FMS; HGF, faktor
pertumbuhan hepatosit; IL, interleukin; OSM, onkostatin M; SCF, faktor sel induk; dan SIRT, sirtuin.
6 September 2022
Tanda Tangan Proteomik Proinflamasi Setelah Stroke
meningkat secara signifikan pada semua 3 titik waktu. Beberapa protein secara
signifikan lebih rendah dalam kasus dibandingkan dengan kontrol (ditandai
dengan warna merah; fase akut: 6; 3 bulan: 2; 7 tahun: 2).
Protein yang memiliki peningkatan lipatan tertinggi dalam
kasus dibandingkan dengan kontrol (yaitu, yang paling
diregulasi), dan yang terendahP-nilai dalam model regresi
adalah fase akut: CXCL5 (CXC chemokine ligan 5), OSM, CXCL1,
AXIN1 (protein penghambat sumbu 1), IL-6, dan HGF (faktor
pertumbuhan hepatosit; Gambar 2A); 3 bulan: CXCL5, OSM,
CXCL1, AXIN1, dan HGF (Gambar 2B); Tindak lanjut 7 tahun:
CXCL5, OSM, CXCL9, HGF, dan FGF (faktor pertumbuhan
fibroblas)-23 (Gambar 2C).
Temuan Secara Internal Konsisten dan Kuat
dalam Berbagai Analisis Sensitivitas
Untuk menguji reproduktifitas, kami menggunakan 2 langkah
pendekatan random-split untuk follow-up akut dan 3 bulan.
Dalam sampel acak 1, 39 protein meningkat secara signifikan,
dan 4 protein lebih rendah pada kasus dibandingkan dengan
kontrol pada fase akut, dan 43 protein meningkat secara
signifikan dan 1 lebih rendah pada kasus pada follow-up 3
bulan (Tabel S5). Mayoritas asosiasi serupa dalam sampel acak
2 (fase akut n=33 meningkat dan n=2 diturunkan; 3 bulan n=41
meningkat dan n=1 diturunkan). Mereka yang tidak membuat
ambang signifikansi di salah satu sampel secara terarah sama
di kedua set sampel acak.
Kami juga melakukan analisis sensitivitas untuk
mengecualikan kasus dengan tanda klinis infeksi pada saat
pengambilan darah (fase akut) atau kasus yang mengalami
stroke berulang atau kejadian vaskular lainnya selama masa
tindak lanjut. Hasilnya pada dasarnya tidak berubah dalam
semua analisis ini (Tabel S6).
Perlu dicatat bahwa tidak ada protein yang paling tinggi pada
tindak lanjut 7 tahun menunjukkan hubungan yang kuat dengan
usia (Tabel S3). Meskipun demikian, untuk mengesampingkan
potensi pembaur karena usia, kami mengulangi analisis regresi 7
tahun menggunakan subset kontrol yang cocok untuk jenis
kelamin dan usia kasus pada follow-up 7 tahun (usia rata-rata 63
tahun [kisaran interkuartil, 56- 68]). Hasilnya tidak berubah
(misalnya, rasio odds [95% CI], CXCL5, 1.6 [1.4-1.8]; OSM, 5.4
[3.8-7.7]; CXCL9, 2.9 [2.1-4.1]; HGF, 9.2 [5.1–16.6] ; FGF-23, 5.2 [3.1–
8.7];q<0,001 untuk semua).
Mengingat bahwa subkelompok yang berpartisipasi dalam
tindak lanjut 7 tahun memiliki campuran kasus subtipe stroke
yang berbeda dari seluruh sampel (Tabel), kami menganalisis
kadar protein dari fase akut dan tindak lanjut 3 bulan hanya
dengan menggunakan subkelompok ini. 223 kasus. Hasilnya
sebagian besar tidak berubah, dan protein yang tidak memenuhi
ambang batas signifikansi secara terarah sama seperti pada
analisis awal (Tabel S7).
Asosiasi Subtipe-Spesifik
Hasil dari analisis regresi logistik biner multivariabel (yaitu,
kasus versus kontrol) untuk masing-masing dari 4 subtipe
utama (LAA, SAO, kardioemboli dan stroke kriptogenik) dari
Pukulan.2022;53:00–00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.038349
 Stanne dkk
stroke iskemik dan kelompok kecil kasus dengan CeAD pada
setiap titik waktu disajikan pada Gambar 3. Plot gunung
berapi subtipe-spesifik yang menunjukkan perbedaan lipat
dalam kasus dibandingkan dengan kontrol pada setiap titik
waktu tersedia diGambar S3. Secara keseluruhan, pola
asosiasi serupa di semua subtipe pada fase akut. Secara total,
21 protein secara signifikan dan independen terkait dengan
stroke di semua 5 subtipe: 19 meningkat (ditandai dengan
warna biru) dan 2 diturunkan dalam kasus dibandingkan
dengan kontrol (berwarna merah; Gambar 3). Beberapa
protein lain memiliki arah asosiasi yang sama di semua
subtipe; Namun, ambang batas signifikansi tidak terpenuhi di
≥1 subtipe. Ada juga beberapa protein dengan asosiasi
subtipe-spesifik. CeAD memiliki jumlah protein downregulated
terbesar pada fase akut (merah; Gambar 3A), dan beberapa
protein ini meningkat secara signifikan pada subtipe lain
(misalnya, CD5 pada stroke kriptogenik; IL-12B dan TNFRSF9
pada SAO dan stroke kriptogenik; dan TRANCE di LAA, SAO,
dan stroke kriptogenik).
Pada follow-up 3 bulan dan 7 tahun, sebagian besar
protein tetap meningkat secara signifikan pada 4 subtipe
LAA, SAO, kardioembolik, dan stroke kriptogenik. Namun,
sangat sedikit asosiasi yang diamati pada CeAD selama
masa tindak lanjut (Gambar 3 dan .).Gambar S3). Secara
umum, kadar protein paling tinggi pada LAA dan stroke
kardioembolik di semua titik waktu. Pengecualian protein
yang paling tinggi pada stroke SAO pada fase akut
termasuk CCL19, TRAIL, dan TRANCE.
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 20 Agustus 2022
DISKUSI
Dalam studi eksploratif longitudinal dari protein terkait
peradangan yang bersirkulasi ini, kami menemukan lebih dari
30 protein yang meningkat pada kasus stroke iskemik
dibandingkan dengan kontrol tidak hanya selama fase akut
tetapi juga pada fase pemulihan dan pada tindak lanjut jangka
panjang. Meskipun beberapa protein meningkat pada semua
subtipe pada fase akut, dan kemungkinan mencerminkan
respons umum terhadap iskemia serebral, asosiasi spesifik
subtipe juga diamati yang dapat mencerminkan proses
patofisiologis yang mendasarinya.
Sebagian besar protein yang meningkat pada fase akut setelah
stroke tetap meningkat (meskipun agak dilemahkan) selama
tindak lanjut jangka pendek dan jangka panjang sehubungan
dengan kontrol. Mengingat bahwa tanda tangan protein 3 bulan
dan 7 tahun tidak boleh dipengaruhi oleh peristiwa iskemik itu
sendiri, kami berspekulasi bahwa protein ini meningkat sebelum
cedera otak dan merupakan kandidat biomarker peradangan yang
mendasarinya. Contohnya termasuk 3 protein yang paling
diregulasi dalam kasus dibandingkan dengan kontrol di seluruh
titik waktu: CXCL5, HGF, dan OSM. Protein pleiotropik ini
sebelumnya telah terlibat dalam aterosklerosis (OSM dan CXCL5),
17,18 kegagalan penghalang endotel (OSM),19dan respon terhadap
cedera endotel (HGF).20Dalam hal stroke, satu penelitian kecil
menemukan CXCL5 meningkat dalam cairan tulang belakang otak
tetapi tidak
Pukulan.2022;53:00–00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.038349
Tanda Tangan Proteomik Proinflamasi Setelah Stroke
dalam serum dalam waktu 24 jam setelah stroke iskemik,21dan
peningkatan kadar HGF pada awal dikaitkan dengan peningkatan
ARTIKEL ASLI
risiko insiden stroke dan penyakit jantung koroner pada kohort
prospektif.20Sejauh yang kami ketahui, kadar protein plasma OSM
belum dianalisis dalam kelompok stroke iskemik klinis hingga saat
ini. Secara bersama-sama, protein ini kemungkinan
mencerminkan peradangan yang mendasari (misalnya,
aterosklerosis), meskipun mereka mungkin juga sebagian
mencerminkan respons terhadap peristiwa iskemik itu sendiri
karena paling meningkat selama fase akut. Untuk kelompok
protein ini, penelitian dengan desain prospektif dapat
mengungkapkan penanda prognostik baru untuk stroke iskemik.
Berbeda dengan set protein yang tetap meningkat pada tindak
lanjut, ada juga kelompok yang kembali ke tingkat kontrol (atau
mendekati kontrol). Protein ini kemungkinan besar terutama
mencerminkan respon fase akut. Sangat menarik untuk dicatat
bahwa kelompok ini termasuk SIRT2 (sirtuin 2), yang telah
menunjukkan peran dalam respons terhadap hipoksia dan cedera
reperfusi iskemia.22dan dengan demikian memiliki relevansi yang
lebih masuk akal selama fase akut stroke iskemik dibandingkan
dengan tindak lanjut. Data kami mereplikasi dan mengkonfirmasi
data dari penelitian terbaru di mana konsentrasi serum SIRT2
ditemukan meningkat pada 164 kasus stroke iskemik akut relatif
terhadap kontrol.23Perlu dicatat bahwa dalam penelitian kami,
SIRT2 adalah salah satu protein yang paling diregulasi dalam CeAD
pada fase akut yang mungkin mencerminkan bahwa peradangan
yang diinduksi hipoksia, daripada peradangan yang mendasari
lainnya, adalah komponen kunci dari respons inflamasi dalam
kelompok ini. Sejalan dengan asumsi ini, sangat sedikit protein
yang tetap meningkat pada tindak lanjut pada stroke CeAD.
Mirip dengan kelompok protein yang dibahas di atas,
sekelompok kecil protein lebih rendah pada fase akut tetapi
kembali ke tingkat kontrol selama masa tindak lanjut dan
dengan demikian mungkin juga terutama mencerminkan
respons fase akut. Grup ini mencakup Flt3L, yang diturunkan
regulasinya di semua subtipe. Flt3L penting untuk diferensiasi
sel dendritik dan konsentrasi Flt3L yang rendah telah
dilaporkan pada pasien dengan penyakit arteri koroner24
dibandingkan dengan kontrol. Satu penelitian kecil
melaporkan konsentrasi serum Flt3L yang lebih rendah pada
berat (NIHSS≥5; n=94) versus minor (NIHSS<5, n=53) stroke
iskemik.25Sejalan dengan ini, kami menemukan bahwa kadar
Flt3L akut berkorelasi terbalik dengan NIHSS (Pearsonr =0,25).
Studi lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi apakah
beberapa atau kombinasi dari penanda fase akut baru dari
stroke iskemik ini memiliki kegunaan prediktif dalam hal hasil
setelah stroke.
Meskipun kadar protein umumnya tertinggi pada LAA dan
stroke kardioembolik di seluruh titik waktu, kami mengamati
pengecualian menarik yang dapat mencerminkan proses
spesifik subtipe. Misalnya, TRAIL (atau TNFSF10 [TNF-
superfamili 10]) meningkat secara signifikan hanya pada
subtipe SAO pada fase akut dan pada follow-up 3 bulan. Hal ini
sejalan dengan penelitian pada 293 pasien stroke iskemik akut
yang menemukan kadar serum TRAIL tertinggi pada stroke
SAO dan terendah
September 2022 7
 Stanne dkk Tanda Tangan Proteomik Proinflamasi Setelah Stroke

pada stroke kardioemboli.26Data dari penelitian pada paling tinggi pada stroke SAO pada fase akut.
hewan menunjukkan bahwa TRAIL dapat berkontribusi Sirkulasi TRANCE telah dikaitkan dengan kalsifikasi
ARTIKEL ASLI

pada patofisiologi aterosklerosis dan stroke iskemik.27 vaskular dan kerusakan arteri28dan peningkatan
Anggota superfamili TNF lainnya, TRANCE (atau TNFSF11), kadar serum TRANCE telah dikaitkan dengan insiden

Gambar 3.Rasio Odds dan 95% CI untuk

subtipe stroke iskemik per satu nilai
Ekspresi Protein Normalisasi (yaitu,
dua kali lipat konsentrasi protein)
dibandingkan dengan kontrol.
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 20 Agustus 2022

SEBUAH, Fase akut; (B) 3 bulan tindak lanjut; dan (

C) 7 tahun tindak lanjut kadar protein. Regresi
biner disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, indeks
massa tubuh, diabetes, hipertensi, merokok, dan
pengujian ganda (tingkat penemuan palsu). Putih,
tidak signifikan (q>0,05); biru, signifikan (q<0,05)
dan meningkat dalam kasus; merah, signifikan (q<
0,05) dan lebih rendah pada kasus dibandingkan
dengan kontrol. Daftar lengkap semua nama
protein dengan identitas UniProt yang sesuai
disediakan di Tabel S2. (Lanjutan)

8 September 2022 Pukulan.2022;53:00–00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.038349

 Stanne dkk
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 20 Agustus 2022
penyakit kardiovaskular (didefinisikan sebagai stroke iskemik,
serangan iskemik transien, infark miokard, atau kematian
vaskular).29
Asosiasi spesifik subtipe lain yang menarik adalah SCF
(faktor sel induk). SCF berperan dalam perbaikan vaskular
Pukulan.2022;53:00–00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.038349
Tanda Tangan Proteomik Proinflamasi Setelah Stroke
ARTIKEL ASLI
Gambar 3 Lanjutan.
dan tingkat sirkulasi SCF yang lebih rendah telah terbukti
berhubungan dengan peningkatan risiko stroke dan
kematian kardiovaskular30dan insiden kejadian koroner.31
SCF yang rendah juga telah dikaitkan dengan penyakit karotis
yang lebih parah, plak aterosklerotik yang kurang berserat, dan
September 2022 9
 Stanne dkk
ARTIKEL ASLI
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 20 Agustus 2022
peningkatan insiden gagal jantung.31Sejalan dengan ini, kami
mengamati penurunan kadar SCF pada LAA dan stroke kardioembolik,
tetapi tidak pada SAO, stroke kriptogenik, atau CeAD.
Kekuatan dalam penelitian ini adalah dimasukkannya kasus
stroke iskemik muda (<70 tahun) berturut-turut dan ditandai
dengan baik, di mana ada komorbiditas yang berpotensi lebih
kecil daripada kasus stroke iskemik onset yang lebih tua.
Selanjutnya, pengambilan sampel darah standar diulang pada
individu yang sama di seluruh titik waktu tetap selama
10 September 2022
Tanda Tangan Proteomik Proinflamasi Setelah Stroke
Gambar 3 Lanjutan.
program tindak lanjut jangka panjang. Tingkat protein dari titik waktu
yang berbeda dan dari kontrol diukur secara bersamaan,
menggunakan teknologi dengan spesifisitas tinggi. Kami juga
melakukan berbagai analisis sensitivitas di mana kami menemukan
hasil yang konsisten dan kuat secara internal. Penelitian kami juga
memiliki keterbatasan penting. Pertama, adalah kurangnya kohort
replikasi independen. Namun, sebagai gantinya, kami melakukan
pendekatan pemisahan acak 2 langkah di mana kami menemukan
bahwa hasilnya dapat direproduksi secara internal. Itu juga dari
Pukulan.2022;53:00–00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.038349
 Stanne dkk
perhatikan bahwa banyak dari protein ini baru-baru ini muncul sebagai
biomarker baru penyakit kardiovaskular dan banyak yang memiliki
data eksperimental yang mendukung peran dalam stroke iskemik.
Kedua, desain kasus-kontrol dari penelitian kami mencegah penentuan
apakah perubahan tingkat protein yang diamati adalah penyebab, atau
sekunder, peristiwa stroke iskemik. Di masa depan, studi prospektif
diperlukan untuk menjelaskan apakah beberapa protein ini meningkat
sebelum stroke. Ketiga, penderita stroke yang menghadiri kunjungan
tindak lanjut 7 tahun memiliki stroke yang lebih ringan daripada
kelompok stroke lainnya, yang dapat membatasi generalisasi hasil 7
tahun kami. Kami juga menyadari bahwa 7 tahun adalah waktu yang
sangat lama setelah stroke dan kami tidak dapat mengecualikan
pengaruh perancu yang tidak terhitung (misalnya, penyakit pembuluh
darah kecil yang progresif, komorbiditas, atau obat-obatan). Perlu
dicatat bahwa sebagian besar protein memiliki korelasi yang dapat
diabaikan dengan usia dan analisis hanya menggunakan subset kontrol
yang cocok untuk jenis kelamin dan usia kasus pada tindak lanjut 7
tahun menghasilkan hasil yang serupa. Keempat, pemeriksaan klinis
pada mekanisme yang mendasari stroke iskemik telah meningkat sejak
data kami dikumpulkan pada tahun 2003. Namun, proporsi kasus
dengan evaluasi yang tidak lengkap dalam penelitian ini adalah
sederhana (11%).
Sebagai kesimpulan, kami melaporkan sejumlah besar
protein terkait peradangan yang meningkat pada stroke
iskemik selama studi tindak lanjut jangka panjang dan juga
menyediakan data untuk 4 subtipe etiologi utama serta
diseksi arteri serviks. Sebagian besar protein ini belum
dipelajari dalam kohort stroke iskemik klinis, meskipun
banyak yang terlibat dalam penyakit kardiovaskular.
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 20 Agustus 2022
Validasi dalam kohort stroke iskemik independen dan studi
lebih lanjut mengevaluasi pentingnya potensi protein ini
untuk risiko atau prognostik diperlukan.
INFORMASI ARTIKEL
Terima 18 Desember 2021 revisi akhir diterima; 7 April 2022; diterima 29
April 2022.
Afiliasi
Institut Biomedis, Departemen Kedokteran Laboratorium, Akademi
Sahlgrenska, Universitas Gothenburg, Swedia (TMS, AA, CB, CJ). Fasilitas Inti
Bioinformatika, Universitas Gothenburg, Swedia (BA). Institut Ilmu Saraf dan
Fisiologi, Departemen Ilmu Saraf Klinis, Akademi Sahlgrenska, Universitas
Gothenburg, Swedia (LH). Departemen Neurologi (LH) dan Departemen
Genetika Klinis dan Genomik (CJ), Rumah Sakit Universitas Sahlgrenska,
Wilayah Västra Götaland, Gothenburg, Swedia.
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada perawat peneliti Ingrid Eriksson atas bantuannya yang luar biasa
dalam merekrut peserta penelitian dan untuk melakukan penelitian lanjutan. Selanjutnya, kami
berterima kasih kepada peserta studi kami tanpa mereka pekerjaan ini tidak akan mungkin terjadi.
Sumber Pendanaan
Yayasan Jantung dan Paru Swedia (20190203); Dewan Riset Swedia
(2021-01114). Studi ini dibiayai oleh hibah dari negara Swedia berdasarkan
kesepakatan antara pemerintah Swedia dan dewan negara, perjanjian ALF
(ange anslagsnummer) (ALFGBG-720081). Yayasan Freemason Raja Gustaf
V:s dan Ratu Victoria; Yayasan Rune dan Ulla Amlövs; Yayasan John dan Brit
Wennerström; Yayasan Per-Olof Ahl; dan Yayasan Gothenburg untuk
Penelitian Neurologis.
Pukulan.2022;53:00–00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.038349
Tanda Tangan Proteomik Proinflamasi Setelah Stroke
Pengungkapan
Dr Jern memiliki akses penuh ke semua data dalam penelitian ini dan bertanggung jawab atas
ARTIKEL ASLI
integritas dan analisis datanya. Penulis lain melaporkan tidak ada konflik.
Bahan Tambahan
Daftar Periksa STROBE
Metode Tambahan
Angka S1–S2
Tabel S1–S7
REFERENSI
1. Kelly PJ, Lemmens R, Tsivgoulis G. Peradangan dan risiko stroke: target
baru untuk pencegahan.Pukulan.2021;52:2697–2706. doi: 10.1161/
STROKEAHA.121.034388
2. Shi K, Tian DC, Li ZG, Ducruet AF, Lawton MT, Shi FD. Peradangan otak global
pada stroke.Lancet Neurol.2019;18:1058–1066. doi: 10.1016/S1474-
4422(19)30078-X
3. Ladenvall C, Jood K, Blomstrand C, Nilsson S, Jern C, Ladenvall P. Serum
C-reaktif konsentrasi protein dan genotipe dalam kaitannya dengan
subtipe stroke iskemik.Pukulan.2006;37:2018–2023. doi:
10.1161/01.STR. 0000231872.86071.68
4. Piccardi B, Giralt D, Bustamante A, Llombart V, Garcia-Berrocoso T, Inzitari
D, Montaner J. Penanda darah peradangan dan disfungsi endotel pada
stroke kardioembolik: tinjauan sistematis dan meta-analisis.Biomarker.
2017;22:200–209. doi: 10.1080/1354750X.2017.1286689
5. Tuttolomondo A, Di Raimondo D, Pecoraro R, Arnao V, Pinto A, Licata G.
Peradangan pada subtipe stroke iskemik.Curr Pharm Des.2012;18:4289–
4310. doi: 10.2174/138161212802481200
6. Elkind MS, Cheng J, Boden-Albala B, Rundek T, Thomas J, Chen
H, Rabbani LE, Sacco RL. Tingkat reseptor faktor nekrosis tumor
berhubungan dengan aterosklerosis karotis.Pukulan.2002;33:31–37.
doi: 10.1161/hs0102.100531
7. Rendah A, Mak E, Rowe JB, Markus HS, O'Brien JT. Peradangan dan penyakit
pembuluh darah kecil otak: tinjauan sistematis.Penuaan Res Rev.2019;53:100916.
doi: 10.1016/j.arr.2019.100916
8. Jickling GC, Xu H, Stamova B, Ander BP, Zhan X, Tian Y, Liu D, Turner RJ, Mesias
M, Verro P, dkk. Tanda-tanda stroke iskemik kardioembolik dan pembuluh
darah besar.Ann Neurol.2010;68:681–692. doi: 10.1002/ana.22187
9. Holmegaard L, Stanne TM, Andreasson U, Zetterberg H, Blennow K,
Blomstrand C, Jood K, Jern C. Tanda tangan protein proinflamasi pada stroke
aterosklerosis arteri kriptogenik dan arteri besar.Pemindaian Acta Neurol.
2021;143:303–312. doi: 10.1111/ane.13366
10. Pfefferkorn T, Saam T, Rominger A, Habs M, Gerdes LA, Schmidt C, Cyran C,
Straube A, Linn J, Nikolaou K, dkk. Peradangan dinding pembuluh darah pada
diseksi arteri serviks spontan: prospektif, observasional positron emission
tomography, computed tomography, dan studi pencitraan resonansi
magnetik. Pukulan.2011;42:1563–1568. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.599548
11. Jood K, Ladenvall C, Rosengren A, Blomstrand C, Jern C. Riwayat keluarga pada
stroke iskemik sebelum usia 70 tahun: Studi Akademi Sahlgrenska tentang
Stroke Iskemik.Pukulan.2005;36:1383–1387. doi: 10.1161/01.STR.
0000169944.46025.09
12. Gray LJ, Ali M, Lyden PD, Bath PM; Kolaborasi Arsip Percobaan Stroke
Internasional Virtual. Interkonversi Skala Stroke National Institutes of Health
dan Skala Stroke Skandinavia pada stroke akut.J Stroke Cerebrovasc Dis.
2009;18:466–468. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2009.02.003
13. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE
3rd. Klasifikasi subtipe stroke iskemik akut. Definisi untuk digunakan dalam
uji klinis multicenter. ROTI PANGGANG. Percobaan Org 10172 dalam
Pengobatan Stroke Akut.Pukulan.1993;24:35–41. doi: 10.1161/01.str.24.1.35
14. Olsson S, Holmegaard L, Jood K, Sjogren M, Engstrom G, Lovkvist H,
Blomstrand C, Norrving B, Melander O, Lindgren A, dkk. Variasi genetik
dalam kluster gen interleukin-1 dan stroke iskemik.Pukulan.
2012;43:2278–2282. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.647446
15. Redfors P, Jood K, Holmegaard L, Rosengren A, Blomstrand C, Jern C.
Subtipe stroke memprediksi hasil pada penderita stroke muda dan
setengah baya.Pemindaian Acta Neurol.2012;126:329–335. doi:
10.1111/j.1600-0404.2012.01653.x
16. Assarsson E, Lundberg M, Holmquist G, Bjorkesten J, Thorsen SB, Ekman
D, Eriksson A, Rennel Dickens E, Ohlsson S, Edfeldt G, dkk. Homogen 96-plex
PEA immunoassay menunjukkan sensitivitas tinggi, spesifisitas, dan
skalabilitas yang sangat baik.PLoS Satu.2014;9:e95192. doi: 10.1371/jurnal.
pon.0095192
September 2022 11
 Stanne dkk
17. Shioi A, Ikari Y. Kalsifikasi plak selama perkembangan dan regresi
aterosklerosis.J Ateroskler Tromb.2018;25:294–303. doi: 10.5551/
jat.RV17020
ARTIKEL ASLI
18. Chen L, Yang Z, Lu B, Li Q, Ye Z, He M, Huang Y, Wang X, Zhang Z, Wen
J, dkk. Ligan CXC serum 5 adalah penanda baru aterosklerosis subklinis
pada diabetes tipe 2.Klin Endokrinol (Oxf).2011;75:766–770. doi:
10.1111/j.1365-2265.2011.04119.x
19. Rodrigues SF, Granger DN. Sel darah dan fungsi penghalang endotel.
Hambatan Jaringan.2015;3:e978720. doi: 10.4161/21688370.2014.978720
20. Bell EJ, Larson NB, Decker PA, Pankow JS, Tsai MY, Hanson NQ, Wassel
CL, Longstreth WT Jr, Bielinski SJ. Faktor pertumbuhan hepatosit
berhubungan positif dengan risiko stroke: MESA (Multi-Ethnic Study of
Atherosclerosis).Pukulan.2016;47:2689–2694. doi: 10.1161/
STROKEAHA.116.014172
21. Zaremba J, Skrobanski P, Losy J. Tingkat kemokin CXCL5 dalam cairan
serebrospinal meningkat selama 24 jam pertama stroke iskemik dan
berkorelasi dengan ukuran kerusakan otak dini.Folia Morphol (Warsz).
2006;65:1-5.
22. Xie XQ, Zhang P, Tian B, Chen XQ. Downregulation dari NAD-dependent
deacetylase SIRT2 melindungi otak tikus dari stroke iskemikMol
Neurobiol.2017;54:7251–7261. doi: 10.1007/s12035-016-0173-z
23. Zhang Y, Yan Q, Zhang Y. Overekspresi sirtuin 2 dan hubungannya
dengan prognosis pada pasien stroke iskemik akut.J Clin Lab Anal.
2021;35:e23707. doi: 10.1002/jcla.23707
24. Van Brussel I, Van Vre EA, De Meyer GR, Vrints CJ, Bosmans JM, Bult
H. Penurunan jumlah sel dendritik darah tepi pada pasien dengan penyakit
arteri koroner berhubungan dengan berkurangnya ligan Flt3 plasma
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 20 Agustus 2022
12 September 2022
Tanda Tangan Proteomik Proinflamasi Setelah Stroke
dan gangguan fungsi sel dendritik plasmacytoid.Clin Sci (London).
2011;120:415–426. doi: 10.1042/CS20100440
25. Li X, Lin S, Chen X, Huang W, Li Q, Zhang H, Chen X, Yang S, Jin K, Shao
B, dkk. Nilai prognostik sitokin serum pada pasien dengan stroke iskemik
akut.Penuaan Dis.2019;10:544–556. doi: 10.14336/AD.2018.0820
26. Kang YH, Park MG, Noh KH, Park HR, Lee HW, Son SM, Park KP. Kadar ligan
penginduksi apoptosis (TRAIL) terkait TNF serum yang rendah dikaitkan
dengan keparahan stroke iskemik akut.Aterosklerosis.2015;240:228–233. doi:
10.1016/j.aterosklerosis.2015.03.028
27. Kakareko K, Rydzewska-Rosolowska A, Zbroch E, Hryszko T. TRAIL dan penyakit
kardiovaskular-faktor risiko atau penanda risiko: tinjauan sistematis.J Clin
Med.2021;10:1252. doi: 10.3390/jcm10061252
28. Glasnovic A, O'Mara N, Kovacic N, Grcevic D, Gajovic S. RANK/RANKL/
OPG pensinyalan di otak: tinjauan sistematis literatur.Neurol depan.
2020;11:590480. doi: 10.3389/fneur.2020.5904480
29. Kiechl S, Schett G, Schwaiger J, Seppi K, Eder P, Egger G, Santer P, Mayr
A, Xu Q, Willeit J, dkk. Aktivator reseptor larut ligan faktor-kappa B
nuklir dan risiko penyakit kardiovaskular.Sirkulasi.2007;116:385–391.
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.686774
30. Bjorkbacka H, Yao Mattisson I, Wigren M, Melander O, Fredrikson GN, Bengtsson E,
Goncalves I, Almgren P, Lagerstedt JO, Orho-Melander M, dkk. Kadar faktor sel induk
plasma dikaitkan dengan risiko penyakit kardiovaskular dan kematian.J Intern Med.
2017;282:508–521. doi: 10.1111/joim.12675
31. Wigren M, Rattik S, Hultman K, Bjorkbacka H, Nordin-Fredrikson G,
Bengtsson E, Hedblad B, Siegbahn A, Goncalves I, Nilsson J, dkk.
Penurunan kadar faktor sel punca pada subjek dengan insiden kejadian
koroner.J Intern Med.2016;279:180–191. doi: 10.1111/joim.12443
Pukulan.2022;53:00–00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.038349