Houde2016 en Id

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
BAB LIMA
Endotelin-1: Biosintesis,
Pensinyalan, dan Vasoreaktivitas
M. Houde, L. Desbiens, P. D'Orle - ans-Juste1
Universit-e de Sherbrooke, Sherbrooke, QC, Kanada
1 Penulis yang sesuai: alamat email: pedro.dorleans-juste@usherbrooke.ca
Isi
1. pengantar 144
2. Biosintesis Endotelin 145
2.1 Gen endotelin 145
2.2 Ekspresi ET-1 146
2.3 Pematangan menjadi ET-1 146
2.4 Besar Identifikasi ECE 146
2.5 Lokalisasi ECE 148
2.6 Generasi Non-ECE ET-1 149
2.7 Peptida Seperti ET Lainnya 150
2.8 Degradasi 151
3. Reseptor Endotelin-1 152
3.1 Pensinyalan Bergantung Kalsium 152
3.2 Sinyal Independen Kalsium 157
3.3 Reseptor Endotelin Dimerisasi 158
3.4 Reseptor Amplop Nuklir 159
4. Reaktivitas Vaskular terhadap ET-1 160
4.1 Arteri 160
4.2 Pembuluh darah 162
4.3 Sistem limfatik 162
5. Kesimpulan 163
Konflik kepentingan 164
Ucapan Terima Kasih 164
Referensi 164
Abstrak
Endothelin-1 (ET-1) adalah peptida vasokonstriktor yang sangat kuat yang awalnya diisolasi dari sel
endotel. Sintesisnya, terutama diatur pada tingkat transkripsi gen, melibatkan pemrosesan
prekursor oleh proprotein convertase tipe furin menjadi perantara tidak aktif, ET-1 besar. Peptida
yang terakhir kemudian dapat dipecah langsung oleh enzim pengubah endotelin (ECE) menjadi ET-1
atau mencapai metabolit aktif melalui proses dua langkah yang melibatkan chymase yang
menghidrolisis ET-1 besar menjadi ET-1 (1-31), itu sendiri membutuhkan konversi
Kemajuan Farmakologi, Jilid 77 # 2016 Elsevier Inc. Semua hak

143
ISSN 1054-3589 dilindungi undang-undang.
http://dx.doi.org/10.1016/bs.apha.2016.05.002
144 M.Houde dkk.
menjadi ET-1 oleh neprilysin (NEP) untuk mengerahkan aktivitas fisiologis. Sinyal ET-1 melalui dua
reseptor berpasangan protein G, reseptor endotelin A (ETA) dan reseptor endotelin B (ET .)B). Kedua
reseptor menginduksi peningkatan Ca . intraseluler2+, terutama dari ruang ekstraseluler melalui
mekanisme yang tidak tergantung tegangan, saluran yang dioperasikan reseptor dan saluran yang
dioperasikan toko. ET-1 juga menginduksi pensinyalan melalui transaktivasi reseptor faktor
pertumbuhan epidermal, induksi stres oksidatif, rho-kinase, dan aktivasi (ET-1).A) atau
penghambatan (ETB) dari jalur adenilat siklase/siklik adenosin monofosfat. Vasokonstriksi arteri
dimediasi terutama oleh ETA reseptor. ET-1, melalui ET . yang terletak di endoteliumB, melemaskan
arteri atau menyempitkan pembuluh darah setelah aktivasi jenis reseptor yang sama pada otot
polos, di mana ia dapat berinteraksi dengan ETA. Selain itu, ETBVasokonstriksi tergantung tampaknya
lebih menonjol pada pembuluh darah vena. Pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana ET-1
disintesis dan bagaimana ETA dan ETB
reseptor berinteraksi dapat membantu merancang agen farmakologis yang lebih baik dalam
pengobatan penyakit kardiovaskular di mana menargetkan sistem ET-1 ditunjukkan.
SINGKATAN
AC adenilat siklase
kamp siklik adenosin 30,50-monofosfat
DAG diasilgliserol
PAUD enzim pengubah endotelinEGFR
reseptor faktor pertumbuhan epidermal
eNOS sintase oksida nitrat endotelET-1
endotelin-1
ETA/ETB reseptor endotelin A/reseptor BHB-EGF faktor
pertumbuhan epidermal yang mengikat heparinAKU P3
inositol 3,4,5-trifosfatMAPK protein kinase yang
diaktifkan oleh mitogenmMCP-4 protease sel mast
tikus-4NEP neprilisin
PI-3K fosfatidilinositol-3-kinasePIP2
fosfatidilinositol 4,5-bifosfatPKA/PKC
protein kinase A/protein kinase CPLC
fosfolipase C
S6c sarafotoksin 6c
SER sarco/retikulum endoplasma
TRPC protein reseptor transien, subfamili kanonikVOCC/ROCC/SOCC saluran kalsium
yang dioperasikan dengan tegangan, reseptor, dan tokoVSMC sel otot polos pembuluh
darah
1. PERKENALAN
Endothelin-1 (ET-1) awalnya dilaporkan pada tahun 1988 sebagai vasokonstriktor
yang sangat kuat dan bekerja lama.Yanagisawa dkk., 1988). Ini adalah bagian
Endotelin-1: Biosintesis, Pensinyalan, dan Vasoreaktivitas 145
dari keluarga tiga isoform mamalia: ET-1, ET-2 (isoform hewan pengeratnya
secara alternatif disebut sebagai kontrak usus vasoaktif karena berbeda dari
ET-2 manusia dengan satu residu (Saida, Mitsui, & Ishida, 1989)), dan ET-3 (
Inoue, Yanagisawa, Kimura, dkk., 1989). Ketiga isoform asam 21-amino ini
semuanya memiliki ikatan disulfida antara Cys1–Cys15 dan Cys3–Cys11
dan bagian terminal-C triptofan (Inoue, Yanagisawa, Kimura, dkk., 1989).
Endotelin berbagi struktur yang tidak biasa dengan keluarga racun yang
ditemukan dalam racun ular beludak mol Timur Tengahatractaspis
engaddensis,disebut sarafotoksin (S6a, S6b, S6c, dll.) (Kloog dkk., 1988).
Dua reseptor ET mamalia telah dijelaskan: reseptor endotelin A (ETA) dan reseptor
endotelin B (ET .)B). Sementara studi farmakologis kadang-kadang menggambarkan
subkelas reseptor, hanya ETA dan ETB ditunjukkan pada mamalia (Davenport, 2002). ET
A dan ETB keduanya adalah reseptor berpasangan protein G (GPCRs) yang memulai
pensinyalan kalsium setelah aktivasinya melalui mekanisme fosfolipase C (PLC). ETB
mengikat dengan afinitas yang sama untuk semua isoform ET, sedangkan ET-3
memiliki afinitas yang sangat rendah terhadap ETA
(Rubanyi & Polokoff, 1994). Selain Gq/11 pensinyalan, aktivasi reseptor ET juga
mempengaruhi berbagai pembawa pesan kedua, termasuk jalur mitogen-
activated protein kinase (MAPK), rho-kinase, dan adenylyl cyclase.Ivey,
Osman, & Little, 2008). Ini menganugerahkan peptida endotelin sifat
farmakologis yang kuat di luar kendali tekanan darah, dalam fisiologi dan
patologi. Dalam patologi, tingkat ET-1 ditingkatkan dalam berbagai kondisi
seperti penyakit jantung, gagal ginjal, kanker, dan hipertensi pulmonal.
Penyakit yang terakhir, bersama dengan ulserasi digital akibat skleroderma,
saat ini merupakan dua indikasi klinis untuk antagonis reseptor ET (
Davenport dkk., 2016).
Ulasan ini merangkum pengetahuan hingga saat ini tentang sintesis
ET-1 dan jalur pensinyalan serta mekanisme di mana peptida vasopresor
kuat merangsang respons endotel (EC) dan sel otot polos vaskular
(VSMC) serta di seluruh pembuluh darah.
2. BIOSINTESIS ENDOTELIN
2.1 Gen Endotelin
Nama peptida ET berasal dari sumber pertama dan paling baik dijelaskan,
endotelium. Lapisan dalam dinding pembuluh darah memang merupakan
sumber ET-1 yang paling didokumentasikan. Namun, jenis sel lain seperti VSMC,
sel epitel ginjal, dan neuron juga mensintesis peptida ET.
Peptida ET-1 dihasilkan dari gen End1, panjang 6838 pasangan basa,
terletak pada kromosom 6. Ini berisi 5 ekson, mengkode 2026-nukleotida
146 M.Houde dkk.
mRNA (Arinami dkk., 1991; Inoue, Yanagisawa, Takuwa, dkk., 1989). Setelah
pemrosesan proteolitik, terminal-N peptida aktif diturunkan dari ekson 2,
sedangkan ujung terminal-C dari ET-1 besar (tanpa sekuens ET-1) dibagi
antara ekson 2 dan 3. Sekuens mirip endotelin lainnya, melestarikan residu
sistein N-terminal 4 yang sama dari ET-1, terletak di ekson 3, tetapi perannya
masih belum jelas (Inoue, Yanagisawa, Takuwa, dkk., 1989).
2.2 Ekspresi ET-1

Banyak faktor yang mempengaruhi ekspresi ET-1. Angiotensin-II,
transforming growth factor-β, trombin, bradikinin, hipoksia, dan lipoprotein
densitas rendah (baik teroksidasi atau asetilasi) menginduksi ekspresi ET-1 (
Rubanyi & Polokoff, 1994). Hal ini juga dapat diatur oleh microRNAs (von
Brandenstein, Richter, & Fries, 2012). Di sisi lain, tegangan geser cairan dan
oksida nitrat (NO) adalah penghambat kuat ekspresi gen ET-1. Faktanya,
peningkatan tekanan darah yang diinduksi oleh nitric oxide synthase (NOS)
dapat dibalikkan oleh antagonis reseptor ET-1, menunjukkan bahwa NO
menghambat ekspresi gen ET-1 dan kontraksi VSMC.Gratton, Cournoyer,
Loffler, Sirois, & D'Orleans-Juste, 1997; Rapport, 2014).
2.3 Pematangan menjadi ET-1 Besar

Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1, gen End1 menerjemahkan mRNA
menghasilkan protein asam amino 212, preproET-1. Sebuah peptidase sinyal
menghilangkan 17 residu N-terminal untuk menghasilkan 195-residu proET-1. Protein
ini kemudian dibelah di dua lokasi dibasic oleh proprotein convertase yang mirip
subtilisin, furin (Denault dkk., 1995). Pemangkasan terminal-C berikutnya dari ujung
dibasic oleh karboksipeptidase menghasilkan prekursor ET-1 langsung, ET-1 besar.
2.4 Identifikasi PAUD

Keberadaan ET-1 besar awalnya diteorikan berdasarkan analisis pasangan
dibasic mengapit ET-1 (Yanagisawa dkk., 1988). Big ET-1 sendiri tidak aktif
dan membutuhkan hidrolisis Trp21–Val22 ikatan untuk menghasilkan
metabolit aktif biologis ET-1. Karena residu aromatik mengakhiri urutan
ET-1, aktivitas seperti chymotrypsin dihipotesiskan sejak awal. Meskipun
kemungkinan besar tidak terlibat dalam generasi ET-1 vaskular, beberapa
jenis enzim ditemukan untuk menghasilkan ET-1 dari ET-1 besar in vitro,
misalnya, kimotripsin usus (ET-1 di sini sebenarnya adalah perantara dalam
tiga- langkah proses degradasi;Takaoka dkk.,
Ang-II, Trombin Ang-II, Trombin Lumen Kapal
Diatur D-1 Pokok

PAU
Ca2+ Sel endotel
+
-1 TIDAK Furin
UD TGN -1
PA UD
PAUD-2 PA
TIDAK
PAUD-1
NEP
? kimase
intim
ProET-1 MMP-2
C-terminal proET-1
ELDP
ET-1 Besar (1-38)
ET-1 (1-31)
ET-1
Gambar 1 biosintesis ET-1 oleh sel endotel. Setelah translasi, proET-1 dibelah di TGN oleh
furin, yang menghasilkan ET-1 besar dan ELDP atau terminal-C proET-1. Peptida-peptida
yang terakhir kemudian mentranslokasi ke vesikel sekretorik dari jalur konstitutif atau ke
vesikel penyimpanan (badan Weibel-Palade dalam sel endotel) di mana pelepasannya dapat
dikendalikan oleh faktor eksternal. Pemrosesan ET-1 besar menjadi ET-1 dapat terjadi dalam
vesikel, karena ECE-1 hadir dalam badan Weibel-Palade dan ECE-1 dan ECE-2 hadir dalam
vesikel sekretorik konstitutif. Saat vesikel menyatu dengan membran plasma, di sisi
basolateral sel endotel, isinya dilepaskan di ruang intima. Peptida ET-1 plasma tumpah dari
pelepasan ini. ET-1 besar dapat diproses di ruang ekstraseluler oleh ECE-1 pada membran
plasma. Tambahan, chymase dapat membelah ET-1 besar untuk menghasilkan zat antara,
ET-1 (1-31), yang kemudian dihidrolisis oleh NEP menjadi metabolit aktifnya, ET-1. Jalur
alternatif lain dari signifikansi fisiologis yang tidak diketahui melibatkan MMP-2-
menghidrolisis ET-1 besar menjadi ET-1 (1-32). ET-1 (1–32) dapat menimbulkan tindakan
seperti ET-1, tetapi langkah proteolitik yang terlibat dalam generasi ET-1 matang masih
belum jelas untuk jalur yang terakhir ini.
1990), kimosin ruminansia (Denault dkk., 1995), dan termolisin

bakteri (Murphy, Corder, Mallet, & Turner, 1994).
Ohnaka dkk. (1990)adalah yang pertama menyarankan bahwa
endothelinconverting enzyme (ECE) adalah metalloendopeptidase netral, kemudian
ditemukan sensitif terhadap fosforamidon, inhibitor neprilysin (NEP) (McMahon,
Palomo, Moore, McDonald, & Stern, 1991). Kelompok yang sama mengamati aktivitas
penghambatan yang kurang kuat secara in vivo dengan thiorphan, penghambat NEP
yang lebih spesifik. NEP sendiri tidak dapat secara langsung memproses ET-1 besar
menjadi ET-1, dan pada awalnya ditemukan untuk mendegradasi ET-1 alih-alih
mensintesisnya (Sokolovsky dkk., 1990). ECE kemudian diisolasi dari paru-paru tikus
dan EC aorta babi pada tahun 1993 (Ohnaka, Takayanagi, Nishikawa,
148 M.Houde dkk.
Haji, &Nawata, 1993; Takahashi, Matsushita, Iijima, & Tanzawa, 1993) dan
kloning tahun berikutnya (Schmidt dkk., 1994; Xu et al., 1994).
Diklasifikasikan sebagai metalloproteinase membran integral tipe-II yang sangat
terglikosilasi yang berfungsi sebagai dimer yang terhubung secara kovalen, ECE
memiliki ekor sitoplasma pendek, daerah transmembran yang bertindak sebagai
peptida pensinyalan, dan domain ekstraseluler/intravesikular besar yang
mengandung situs katalitik (Turner & Murphy, 1996). Dua isoform ECE diketahui pada
manusia dan hewan pengerat, berasal dari dua gen terpisah, ECE-1 dan ECE-2,
dengan masing-masing memiliki empat varian sambungan (a–d). ECE-1 adalah
endopeptidase saraf, sedangkan ECE-2 lebih menyukai lingkungan asam (pH optimal
5,5).Emoto & Yanagisawa, 1995).
2.5 Lokalisasi PAUD

Empat varian splicing alternatif ECE-1 hanya berbeda dalam domain sitosol N-
terminal mereka. Bentuk murninya identik secara enzimatik tetapi memiliki
lokalisasi subseluler yang beragam. Dalam sel ovarium hamster Cina (CHO),
ECE-1a dan ECE-1c cenderung hadir pada membran plasma, sementara ECE-1b
melokalisasi ke kompartemen interior, berkolokasi dengan penanda trans-Golgi
(TGN).Schweizer dkk., 1997). Studi terakhir juga menemukan beberapa
pewarnaan ECE-1c intraseluler. Selain itu, dalam sel neuroendokrin, ECE-1b dan
1d bersifat intraseluler, tetapi sebagian besar terlokalisasi pada vesikel endosom
(endosom akhir untuk ECE-1b, daur ulang untuk ECE-1d), dan terlokalisasi secara
lemah dengan penanda TGN. Sel yang mengekspres beberapa isoform ECE-1
juga menunjukkan heterodimerisasi, yang memengaruhi lokalisasi sel mereka (
Muller et al., 2003). Misalnya, ECE-1 juga ditemukan di inti bersama dengan ET-1 (
Jafri & Ergul, 2003). Dengan demikian, ECE-1 dapat menghasilkan ET-1 di
ekstraseluler, granular seluler, dan kompartemen nuklir, berkontribusi pada
asal-usul kumpulan ET-1 yang berbeda. Bagian katalitik ECE-1 juga dapat
dilepaskan dalam bentuk larut oleh EC dan tetap aktif (Kuruppu, Reeve, & Ian
Smith, 2007). ECE-1 diisolasi dari endotelium, tetapi juga ditemukan dalam
berbagai jenis sel seperti VSMC, makrofag, dan neuron.Davenport & Maguire,
2006).
Mirip dengan ECE-1, ECE-2 diekspresikan sebagai empat varian sambungan
(ECE-2a-1, 2a-2, 2b-1, dan 2b-2) di beberapa sel dan jaringan termasuk EC, jantung,
dan paru-paru. Isoform ECE-2a lebih banyak diekspresikan dalam jaringan sapi
daripada isoform 2b, yang terbatas pada area serebral dan medula adrenal (Ikeda,
Emoto, Alimsardjono, Yokoyama, & Matsuo, 2002). Menggunakan perbedaan mereka
dalam pH yang disukai,Russell dan Davenport (1999) melaporkan bahwa
baik ECE-1 dan ECE-2 hadir pada membran plasma dan dalam butiran
penyimpanan di EC manusia. Namun, untuk ECE-1 dan ECE-2, peran
fisiologis untuk lokalisasi subseluler mereka tidak diketahui.
EC mensekresi ET-1 dan ET-1 besar dalam berbagai cara (Benih dkk., 2012).
Mereka secara konstitutif dilepaskan oleh EC pada tingkat basal, tetapi sekresi ini
dapat dirangsang melalui berbagai jalur. ET-1 dan ET-1 besar juga disimpan dalam
badan Weibel-Palade EC, memungkinkan ekspor ET-1 cepat setelah stimulasi, di mana
ET-1 besar dapat diaktifkan secara ekstraseluler. Peningkatan pelepasan ET-1 yang
cepat ini dapat diikuti oleh peningkatan ekspresi gen untuk meningkatkan produksi
peptida asam amino 21 (Davenport & Maguire, 2006; Rapport, 2014). Karena ET-1
dengan cepat dikeluarkan dari sirkulasi oleh ETB reseptor dan sebagian besar
berfungsi secara autokrin/parakrin, ET-1 besar dapat bertindak sebagai kumpulan
ET-1 yang bersirkulasi untuk bertindak secara endokrin (Johnstrom dkk., 2010).
Setelah disekresikan, ET-1 besar kemudian dapat menjalani pemrosesan menjadi ET-1
melalui jalur independen ECE.
2.6 Generasi ET-1 Non-ECE

Meskipun tidak membelah Trp21–Val22 ikatan ET-1 besar, NEP terlibat dalam
generasi ET-1 melalui jalur lain. Wypij dkk. (1992)menunjukkan bahwa protease
serin sel mast yang sensitif terhadap chymostatin, chymase, mampu
menghasilkan ET-1 dari ET-1 besar secara in vitro. Dua kelompok kemudian
secara independen menunjukkan bahwa chymase menghasilkan peptida baru,
ET-1 (1–31) (perantara yang sama ditemukan dalam pemrosesan yang
bergantung pada chymotrypsin dari ET-1 besar ke ET-1 (Takaoka dkk., 1990)),
yang menyatakan aktivitas seperti ET-1 (Hanson, €isyarat€att, & Lindberg,
Andersson, Gyllstedt, Ho 1997;
Nakano dkk., 1997). Kelompok kami menunjukkan bahwa ET-1 (1–31) itu sendiri tidak
aktif in vivo, membutuhkan konversi lebih lanjut ke ET-1. Kami menunjukkan dalam
tiga model hewan yang berbeda (kelinci percobaan, kelinci, dan tikus) bahwa tindakan
ini tidak dimediasi oleh ECE tetapi oleh NEP (Fecteau dkk., 2005; Honore, Plante,
Bkaily, Rae, & D'Orleans-Juste, 2002; Simard dkk., 2009), menunjukkan bahwa ekor
terminal-C dari ET-1 besar memiliki aksi yang berlawanan pada aktivitas proteolitik
kedua enzim. Kami juga menunjukkan bahwa isoform chymase murine yang
bertanggung jawab untuk generasi ET-1 (1–31) adalah protease-4 sel mast tikus (
Houde dkk., 2013). Berbeda dengan chymotrypsin, bagaimanapun, chymase tidak
dapat menghidrolisis Trp21–Val22 ikatan baik ET-1 besar atau ET-1 (1–31) (Semaan dkk.,
2015).
Tikus tersingkir untuk ECE-1, atau keduanya ECE-1 dan ECE-2, mati dalam kandungan
karena cacat krista saraf dan kelainan jantung. Namun, mereka mempertahankan
150 M.Houde dkk.
lebih dari 50% ekspresi peptida ET-1 endogen (Yanagisawa dkk., 2000, 1998),
menyiratkan generasi ET-1 yang tidak bergantung pada ECE, setidaknya pada
janin tikus. Studi kami dengan inhibitor chymase atau KO tikus untuk protease-4
sel mast tikus (mMCP-4) menunjukkan pengurangan respons pressor terhadap
pemberian ET-1 besar eksogen setelah gangguan aktivitas chymase, mirip
dengan penghambatan yang diberikan oleh inhibitor ECE spesifik CGS 35066
( pada dosis penghambatan non-NEP) atau penghambat NEP spesifik thiorphan
(penghambat ECE/NEP ganda fosforamidon memblokir semua aktivitas pressor
ET-1 yang besar). Hasil serupa diamati ketika kadar ET-1 plasma diukur setelah
pemberian ET-1 besar (Houde dkk., 2013; Simard dkk., 2009). Respon residual
terhadap ET-1 besar pada tikus mMCP-4 KO sensitif terhadap CGS 35066 tetapi
tidak terhadap thiorphan. Selanjutnya, penghapusan mMCP-4 mengakibatkan
penurunan 60% kadar ET-1 paru endogen pada tikus, menunjukkan bahwa ET-1
besar disekresikan di paru-paru dan bahwa mMCP-4 memainkan peran utama
dalam interstitium paru untuk mengubahnya menjadi metabolit aktifnya (Houde
dkk., 2013). Khususnya, tikus mMCP-4 KO layak, sehat, dan tidak menunjukkan
fenotipe ECE-1 KO atau End1 KO (Tchougounova, Pejler, & Abrink, 2003),
menunjukkan bahwa ET-1 yang bergantung pada PAUD adalah pendorong
utama perkembangan janin. Dengan demikian, mengganggu produksi ET-1 yang
bergantung pada chymase dapat menjadi alternatif penggunaan inhibitor ECE
atau antagonis ET yang dikontraindikasikan pada kehamilan.Taichman dkk., 2014
).
2.7 Peptida Seperti ET Lainnya

Triptofan C-terminal, dibagi di antara semua endotelin dan sarafotoxins menarik
genus ular, sangat penting dalam bentuk karboksilatnya untuk aktivitas
endotelin. Penghapusan atau modifikasi ujung terminal-C ini menghasilkan
penurunan aktivitas 1000 kali lipat (Kimura dkk., 1988; Maggi dkk., 1989). Residu
yang tersisa setelah Trp21 juga mencegah aktivitas apa pun, karena ET-1 dan ET-1
besar (1–31) tidak mengikat reseptor ET. Selanjutnya, sarafotoxin-m (STX-m) baru
dariAtractaspis microlepidota mengandung tiga residu setelah Trp21. STX-m aktif
dan mematikan pada tikus, tetapi hanya berikatan lemah dengan kedua reseptor
endotelin (Hayashi dkk., 2004). Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa
pemberiannya pada tikus menghasilkan fenotipe yang berbeda dibandingkan
dengan STX-b (S6b). Ketika tikus diberikan versi terpotong dari STX-m, yang
menemukan Trp21, aktivitasnya yang berbeda hilang dan ia memperoleh aktivitas
seperti STX (Mahjoub dkk., 2015).
Yanagisawa dkk. (1988)juga awalnya mengidentifikasi domain
seperti ET segera setelah terminal ET-1-Arg-Arg C besar. Urutan ini
melestarikan empat sistein dalam posisi identik dengan ET-1, tetapi ekor terminal-C-
nya berbeda secara signifikan. Peptida domain mirip ET (ELDP) ini tidak menunjukkan
aktivitas agonis pada reseptor ET, tetapi data terbaru menunjukkan bahwa ia dapat
bertindak sebagai potensiator fungsi ET-1 (Yuzugulen dkk., 2012). Juga telah
disarankan, bersama dengan terminal C proET-1 yang lebih panjang, sebagai penanda
plasma dari tingkat produksi ET-1 (Dhaun dkk., 2015).
ET-1 besar juga dapat dipecah oleh gelatinase (matrix metalloproteinase 2
(MMP-2) dan MMP-9) untuk menghasilkan 32-asam amino ET-1 (1–32) (
Fernandez-Pelindung, Radomski, & Davidge, 1999; Fernandez-Patron dkk., 2001).
Metabolit baru ini merupakan penginduksi kuat vasokonstriksi dasar
mesenterika. Hebatnya, penghambatan MMP-2 hanya sedikit menghambat
vasokonstriksi besar yang diinduksi ET-1 ketika endotelium ada, tetapi hampir
sepenuhnya memblokirnya jika endotelium dihilangkan (Fernandez-Patron dkk.,
1999). Kelompok yang sama juga melaporkan bahwa ET-1 (1–32) menginduksi
adhesi neutrofil ke EC, dan bahwa efek ini resisten terhadap fosforamidon tetapi
sensitif terhadap ETA antagonisme (Fernandez-Patron dkk., 2001). Jeyabalan dkk.
(2003)melaporkan bahwa ETBvasodilatasi arteri ginjal kecil yang dimediasi
relaksin yang diinduksi tidak terpengaruh oleh fosforamidon inhibitor ECE/NEP
ganda, tetapi diblokir oleh penghambatan MMP-2. Sebaliknya, penelitian lain
tidak menemukan dampak penghambatan MMP-2 pada kontraksi pembuluh
darah aorta atau vena yang diinduksi ET-1 (Watts, Thakali, Smark, Rondelli, &
Fink, 2007). Bukti in vivo lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah ET-1
(1–32) memerlukan konversi ke ET-1 untuk mengerahkan ET-nyaA tergantung
pada reseptor, dan apakah itu merupakan metabolit ET-1 besar yang relevan
secara fisiologis.
2.8 Degradasi
Chymase pernah dianggap terlibat dalam degradasi ET-1 ekstraseluler yang bergantung
pada sel mast (Maurer dkk., 2004). Namun, penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa
protease lain, carboxypeptidase A3, bertanggung jawab untuk penghapusan ET-1 yang
bergantung pada sel mast (Schneider, Schlenner, Feyerabend, Wunderlin, & Rodewald, 2007
). Protease ini diekspresikan bersama dalam subset sel mast yang sama dengan chymase (
Pejler, Ronnberg, Waern, & Wernersson, 2010).
Sebagian besar degradasi ET-1 vaskular terjadi secara intraseluler. ET-1 yang
bersirkulasi mengikat dengan cepat ke ET .-nyaB reseptor, terutama di paru-paru,
ginjal, dan hati (Fukuroda dkk., 1994). Selain otak, organ yang sama adalah yang
memiliki ET tertinggiB/ETA rasio ekspresi (Maguire & Davenport, 2015). ET endotel
B reseptor sangat penting dalam hal itu, karena reseptor spesifik sel
152 M.Houde dkk.
knockout dari bagian reseptor yang terakhir meningkatkan kadar ET-1 plasma
mirip dengan ETB antagonis (Kelland dkk., 2010). ET-1/ETB kompleks kemudian
menginternalisasi dan diarahkan ke lisosom untuk degradasi (Bremnes et al.,
2000). ETB diperkaya dalam caveolae, yang memainkan peran penting dalam
internalisasi reseptor endotel tersebut dan dengan demikian dalam pembatasan
pensinyalan yang bergantung pada ET-1 di endotelium (Oh, Horner, Witkiewicz,
& Schnitzer, 2012). Memang, caveolin-1 disarankan untuk menghambat aktivasi
ET-1 yang dimediasi nitrit oksida sintase (eNOS) di ECs (Kwok, Lee, Culberson,
Korneszczuk, & Clemens, 2009).
3. RESEPTOR ENDOTHELIN-1
Sinyal endotelin melalui dua reseptor berpasangan protein kelas rhodopsin, ET
A dan ETB (Arai, Hori, Aramori, Ohkubo, & Nakanishi, 1990; Sakurai dkk., 1990) (Gambar
2.). Yang terakhir mengikat semua endotelin (dan sarafotoxins) dengan afinitas yang
sama. Faktanya, ujung linier endotelin adalah semua yang diperlukan untuk ETB
pengikatan dan aktivasi, sebagai analog ET-1 yang dilinierkan1,3,11,15-ET-1,
ET-1 (16–21), BQ-3020 (Ac-[Ala11,15]-ET-1 (6-21)), dan IRL-1620 (Suc-[Glu9, Ala
11,15]-endothelin-1 (8–21)) dapat mengaktifkannya (Ihara dkk., 1992; Maggi
dkk., 1989; Saeki, Ihara, Fukuroda, Yamagiwa, & Yano, 1991; Takai dkk., 1992
). Namun, tidak satu pun dari peptida ini mengikat ETA, yang selektif untuk
ET-1, ET-2, dan beberapa sarafotoksin (Rubanyi & Polokoff, 1994).
Analisis in silico menunjukkan bahwa ujung C-terminal endotelin mengikat
secara mendalam di saku reseptor. ETA aktivasi lebih lanjut mensyaratkan bahwa
terminal-N ET-1 dan ET-2 mengikat ekor ekstraselulernya, yang kemudian
membuka dan mengarahkan ujung terminal-C dari ET-1 ke tempat aktivasi
reseptor.Lattig, Oksche, Beyermann, Rosenthal, & Krause, 2009). Pertimbangan
ini dapat menjelaskan mengapa tidak ada agonis selektif ETA telah ditemukan (
Watt, 2010).
3.1 Pensinyalan Bergantung Kalsium

3.1.1 Jalur Kanonik
Keduanya ETA dan ETB reseptor berbagi Gq/11 jalur pensinyalan, memunculkan Ca
2+ melepaskan ke dalam sitosol. Peningkatan Ca . sitosol2+ adalah bifasik, dengan
pelepasan awal dari simpanan intraseluler diikuti dengan entri dari cairan
ekstraseluler. Setelah pengikatan reseptor, PLC diaktifkan, memproses
fosfatidilinositol 4,5-bifosfat (PIP2) menjadi diasilgliserol (DAG) dan inositol 3,4,5-
trisfosfat (IP3) (Rubanyi & Polokoff, 1994).
Lumen pembuluh
HB-EGF
EGFR
PLC
G 13 G
Sel endotel
PLC/D
c-Src
RhoA DAG
AKU P
3
MEK DAG
IP3R
Rho-kinase PKC Ca2+ Ca2+ ROCC Ca2+
PKC
MAPK
SER ? eNOS
Ca2+ IP 3R Ca2+
TIDAK eNOS CamK TIDAK Akto PI-3K
Ca2+ RyR Ca2+ Ca2+
G βγ
PGI 2S
STIM orai
PENGEMUDI
tidak+, Ca2+
PGI 2 PGH 2 AA
PLA 2
SOCC
Interstitium
Ca2+
tidak+, Ca2+ HB-EGF
EGFR
PLC
G Saya GS G 13 G 12 GQ GQ G
PLC/D
c-Src
AC RhoA DAG
AKU P
3
MEK DAG
IP3R
kamp Rho-kinase PKC Ca2+ Ca2+ ROCC Ca2+
PKC
MAPK
SER CamK
PKA MLCP CPI-17
Ca2+ IP3R Ca2+ MLCK
CamK Ca2+ Kontraksi PI-3K
Relaxasi Ca2+ RyR Ca 2+
G βγ
? MLCK
Kontraksi
STIM orai
tidak+, Ca2+
K+ cADPR Cl- Ca2+
?
Sel otot polos
SOCC
VOCC
Cl Ca
VOCC
BK Ca
+++ +++
Ca2+ tidak+, Ca2+

Cl- Ca2+
K+
ET-1 ET B ET A ET A/B
Gambar 2. Sinyal ET-1 di pembuluh darah. Di sel endotel, ETB reseptor digabungkan ke G13, yang
mengaktifkan jalur Rho-kinase, yang menyebabkan penghambatan eNOS. Sebaliknya, aktivasi GQ
mengarah pada aktivasi PLC, yang memproses PIP2 menjadi DAG dan IP3. AKU P3 mengikat
reseptornya pada retikulum sarco/endoplasma, yang kemudian membuka untuk Ca2+ melepaskan.
Ca ini2+ sinyal dapat diperkuat oleh reseptor ryanodine, yang terbuka pada deteksi Ca . sitosol2+.
Kalsium juga dapat berasal dari ruang ekstraseluler, karena pengosongan simpanan SER
mengaktifkan saluran kation yang dioperasikan oleh toko, dan DAG dapat mengaktifkan saluran
kation yang dioperasikan reseptor, kedua jenis saluran yang memungkinkan Ca2+ arus. Ca . sitosol
2+ kemudian mengikat calmodulin, untuk mengaktifkan calmodulin kinase (CamK) untuk
memfosforilasi eNOS dan memulai sintesis NO. eNOS juga dapat diaktifkan oleh fosforilasi dari
Akt (yang ETB diaktifkan melalui Gβγ-dimediasi aktivasi PI-3K). ETB, melalui transaktivasi EGFR dan
PKC yang diaktifkan DAG, juga dapat mengaktifkan MAPK. Meskipun yang terakhir dapat
menginduksi ekspresi eNOS, ETBAktivasi eNOS yang dimediasi melalui MAPK masih harus
dikonfirmasi. PI-3K juga dapat memediasi ROCC. Ca intraseluler2+ juga mengaktifkan PLA2, yang
mengarah pada pembentukan asam arakidonat, substrat yang dibentuk oleh COX menjadi
endoperoksida (PGH .).2), yang kemudian diolah menjadi PGI2 oleh PGI sintase. Jalur pensinyalan
serupa hadir di sel otot polos, di mana CamK, MAPK, dan PI-3K mengaktifkan MLCK untuk
menginduksi kontraksi. Aktivasi Rho-kinase (melalui G12 untuk ETA) mengarah pada penghambatan
MLCP secara langsung dan melalui aktivasi CPI-17 (tindakan terakhir juga dimediasi oleh PKC).
Dalam jalur santai, ETA dapat mengaktifkan GS, untuk memulai pembentukan cAMP dan aktivasi
PKA, yang mengaktifkan MLCP (melalui GSaya, ETB menghambat aktivasi PKA ini). Aktivasi ETA juga
dapat mengaktifkan RyR melalui cADPR. Masuknya Ca2+
dari ruang ekstraseluler disertai dengan Na+, yang, bersama dengan Ca2+-aktif Cl- efluks, mendepolarisasi
membran untuk membuka Ca . yang dioperasikan dengan tegangan2+ saluran untuk membantu
mempertahankan Ca2+ arus. Dalam mode retrokontrol, Ca2+ juga dapat mengaktifkan K+ saluran untuk
hiperpolarisasi membran dan menghambat kontraksi dan pembukaan VOCC. Juga diilustrasikan adalah
ET yang belum sepenuhnya divalidasiA/ETB heterodimerisasi.
154 M.Houde dkk.
AKU P3 lalu aktifkan IP nya3Saluran reseptor R pada membran sarco/

endoplasmic reticulum (SER), melepaskan Ca2+ di sitosol. Sementara itu, DAG
adalah aktivator kuat protein kinase C (PKC), yang memfosforilasi berbagai
target termasuk myosin light-chain kinase (MLCK). MLCK juga diaktifkan oleh
Ca2+kalmodulin kinase II yang bergantung pada kalmodulin. MLCK
kemudian dapat memfosforilasi rantai ringan miosin, memulai interaksinya
dengan aktin dan kontraksi miosit. Di EC, calmodulin kinase II, diaktifkan
oleh peningkatan Ca . sitosol2+, dan PKC mengaktifkan eNOS, fosfolipase A2
(PLA2), dan siklooksigenase-2 (COX-2), yang mengarah ke NO dan
prostasiklin PGI2 generasi. Selain itu, peningkatan Ca2+ dapat memediasi
pelepasan berbagai faktor hiperpolarisasi yang diturunkan dari endotel (
Mazzuca & Khalil, 2012).
3.1.2 Pelepasan Kalsium yang Diinduksi Kalsium

AKU P3-dimediasi Ca2+ dari SER tidak memperhitungkan semua Ca2+ mobilisasi
dari simpanan intraseluler. ET-1 juga dapat mengaktifkan Ca2+-diinduksi-Ca2+
-melepaskan dari SER melalui reseptor ryanodine (RyR), yang, setelah Ca2+
mengikat, membuka pori-porinya untuk melepaskan lebih banyak Ca2+ dalam ruang
sitosol. ET-1 juga dapat mengaktifkan adenosine diphosphate ribosyl (ADPR) cyclase
untuk membentuk cyclic ADPR, yang mensensitisasi RyR ke Ca2+ melalui perpindahan
protein pengikat FK506 (tacrolimus). Ini berkontribusi pada pengurangan aliran darah
ginjal yang dimediasi ET-1 pada tikus (Thai & Arendshorst, 2008; Wang dkk., 2004).
3.1.3 Masuknya Kalsium

Ca . ekstraseluler2+ masuknya sangat penting untuk pensinyalan yang bergantung
pada ET-1, terutama untuk durasi kerjanya yang panjang dan Ca sitosolik yang
berkelanjutan2+ meningkatkan sifat (Rubanyi & Polokoff, 1994). Bahkan, pada rendah
(10-10 M) konsentrasi, ET-1 menginduksi penyempitan arteri dan peningkatan
berkelanjutan Ca . intraseluler bebas2+ eksklusif dari media ekstraseluler, tanpa
puncak transien awal (Enoki dkk., 1995; Zhang dkk., 1999).
3.1.3.1 Saluran Kalsium yang Dioperasikan oleh Reseptor dan Toko

Sebagian besar Ca . yang dimediasi ET-12+ aliran masuk dan kontraksi arteri dapat
diblokir oleh spektrum luas Ca yang dioperasikan tanpa tegangan2+ channel (non-
VOCC) inhibitor, SK&F 96365, yang juga mempengaruhi tonus vaskular basal (Mamo,
Angus, Ziogas, Soeding, & Wright, 2014; Xu, Elimban, & Dhalla, 2015). Non-VOCC
mencakup saluran kation yang dioperasikan oleh toko dan reseptor (SOCC dan ROCC).
ET-1 konsentrasi rendah tampaknya menimbulkan
Ca2+ masuk dan kontraksi melalui ROCC (Kawanabe, Hashimoto, &

Masaki, 2002a; Zhang dkk., 1999) pada tikus VSMC, sedangkan fraksi
komponen SOCC dari Ca2+ masuknya meningkat dengan konsentrasi
ET-1, koheren dengan inisiasi Ca . intraseluler2+ mobilisasi (Miwa,
Kawanabe, Okamoto, & Masaki, 2005).
Masuknya kalsium sebagai respons terhadap ET-1 tergantung pada saluran
potensial reseptor transien dari subfamili kanonik (TRPCs) (Earley & Brayden,
2015; Horinouchi, Terada, Higashi, & Miwa, 2013). ET-1 dapat mengaktifkan TRPC
melalui beberapa jalur, sebagian besar membutuhkan produk PLC (IP3 dan/atau
DAG), meskipun penghambatan PLC mungkin tidak sepenuhnya menghambat
aktivasi TRPC setelah ET-1 (Peppiatt-Wildman, Albert, Saleh, & Large, 2007),
karena peptida yang terakhir juga dapat menginduksi sintesis DAG melalui
fosfolipase D (Liu, Geisbuhler, & Jones, 1992). DAG adalah aktivator langsung
TRPC3, C6, dan C7 (Hofmann dkk., 1999; Lemonnier, Trebak, & Putney, 2008) dan
juga dapat menginduksi penghambatan TRPC3, C4, dan C5 yang bergantung
pada PKC (Venkatachalam, Zheng, & Gill, 2003). Pada miosit koroner kelinci,
aktivasi TRPC1 oleh ET-1 bergantung pada fosfatidilinositol-3-kinase (PI-3K; untuk
ET-1).A) atau PKC (untuk ETB) (Saleh, Albert, & Besar, 2009; Shi, Ju, Besar, & Albert,
2012). Dalam miosit arteri resistensi serebral, ET-1 dapat mengaktifkan TRPC3
dalam IP3-tergantung, Ca2+-cara mandiri. Dalam model ini, IP3-AKU P3Pengikatan
R menyebabkan reseptor berinteraksi langsung dengan TRPC3, menyebabkan
aktivasinya, Ca2+ influks, dan penyempitan sel (Adebiyi dkk., 2010). TRPC1
mungkin juga terlibat dalam kontraksi yang diperantarai ET-1 pada arteri kaudal
dan basilar tikus.Bergdahl et al., 2003). Secara keseluruhan, hasil ini
menunjukkan berbagai macam tanggapan TRPC terhadap ET-1, tergantung pada
konsentrasi dan jaringan yang dipelajari. EC juga mengekspresikan sejumlah
besar TRPC (Earley & Brayden, 2015), tetapi peran mereka dalam aksi ET-1 masih
belum diselidiki.
3.1.3.2 Entri Kalsium Bergantung Tegangan

Aktivasi TRPC mendepolarisasi membran melalui Ca2+ dan Na+ pintu masuk.
Masuknya Ca2+ juga dapat mengaktifkan Cl- aliran keluar melalui Ca2+-aktif Cl-
saluran untuk mendepolarisasi membran lebih lanjut dan berkontribusi pada
arteri basilar kelinci yang dimediasi ET-1 (Dai & Zhang, 2001) dan arteriol retina
tikus (McGahon, Needham, Scholfield, McGeown, & Curtis, 2009) penyempitan. Di
arteri kecil, ET-1 juga dapat menghambat penyearah ke dalam K+
(Kir2) saluran melalui PKC (Park, Han, & Earm, 2008). Sebaliknya, Ca . yang
diinduksi ET-12+ pelepasan juga dapat mengganggu depolarisasi pada sel
otot polos aorta tikus melalui aksi Ca2+-saluran kalium yang bergantung
156 M.Houde dkk.
(BKCa)–Interaksi TRPC1, merangsang K+ penghabisan (Kwan dkk., 2009). Tegangan membran yang
dihasilkan dari aktivitas saluran tersebut kemudian dapat mempengaruhi Ca . yang dioperasikan
dengan tegangan yang dimediasi ET-12+ pintu masuk.
Aktivasi VOCC tipe-L yang dimediasi ET-1 sangat bervariasi antar model (
Rubanyi & Polokoff, 1994). Laporan terbaru juga memberikan data yang
bertentangan. Misalnya, nifedipine menghambat penyempitan yang diperantarai
ET-1 pada arteri koroner murine dan tikus, tetapi tidak pada arteri pulmonal (
Kato dkk., 2013; Yang dkk., 2016). Pretreatment pada arteri serebral tikus tidak
mengubah potensi ET-1, tetapi nifedipine menghentikan respon yang
berkelanjutan (Mamo dkk., 2014). Ditambah dengan temuan bahwa ETA reseptor
dapat menghambat saluran tipe-L di arteriol korteks serebral kelinci (Guibert &
Beech, 1999), sulit untuk secara jelas menetapkan peran saluran tipe-L dalam
aksi ET-1. Saluran tipe-R dan tipe-T pada otot polos mungkin juga berperan
dalam pensinyalan ET-1 (Benchekroun, Gros-Louis, Bkaily, & D'Orleans-Juste,
1995; Mamo dkk., 2014).
3.1.4 Jalur Protein Tirosin Kinase

ET-1 bertindak sebagai mitogen pada sel otot polos melalui MAPK dan faktor
transkripsi aktivitas c-fos dan c-myc (Bobik, Pengantin Pria, Millar, Mitchell, &
Grinpukel, 1990; Fujitani, Ninomiya, Okada, Urade, & Masaki, 1995). MAPK,
Src, PI-3K, dan Janus tyrosine kinase (Jak) inhibitor juga dapat mengganggu
ET-1-mediated, dan mengendurkan ET-1-induced, penyempitan di arteri
basilar kelinci (Zubkov, Rollins, Induk, Zhang, & Bryan, 2000). ET-1
mengaktifkan jalur MAPK melalui mekanisme reseptor tirosin kinase, seperti
aktivasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR;Daub, Weiss,
Wallasch, & Ullrich, 1996). Transaktivasi ini, tergantung pada Ca . yang tidak
tergantung tegangan2+ saluran pada konsentrasi ET-1 yang lebih rendah (1–
10 nM) (Kawanabe, Hashimoto, & Masaki, 2002b), melibatkan pelepasan
heparin-binding EGF (HB-EGF) yang bergantung pada metaloproteinase dari
membran sel, yang kemudian dapat mengaktifkan EGFR (Prenzel dkk., 1999).
Dalam model tikus, penghambatan EGFR, penghapusan HB-EGF, atau
penghambatan PI-3K menumpulkan penyempitan arteri terisolasi yang dimediasi ET-1
dan peningkatan tekanan arteri sistolik in vivo (Chansel dkk., 2006; Flamant et al.,
2003). VSMC dari manusia yang diobati dengan inhibitor HB-EGF dan dari tikus HB-
EGF KO, tikus EGFR lemah, atau tikus WT yang diobati dengan inhibitor
metalloproteinase telah mengurangi Ca yang sensitif terhadap BQ-1232+ arus setelah
stimulasi ET-1 (100 nM) (Chansel dkk., 2006). ETB reseptor juga dapat menginduksi
transaktivasi EGFR pada VSMC embrionik tikus A10 (Gomez Sandoval, Levesque, Li, &
Anand-Srivastava, 2013).
Dalam garis EC pembuluh mikro otak tikus, ekspresi COX-2 yang diinduksi
ET-1 melalui ETB-dimediasi, Ca2+ dan tergantung c-Src, transaktivasi EGFR, yang
mengarah ke aktivasi PI-3K dan MAPK (ERK, JUN, p38) (Hsieh, Lin, Chan, Yang, &
Yang, 2012). Sementara MAPK dapat mengaktifkan ekspresi eNOS (Li, Zhao, Li,
Lerea, & Olson, 2007), tampaknya tidak memediasi ETB- menginduksi produksi
NO, setidaknya di sel duktus kolektivus medula ginjal (Hyndman, MacDonell, &
Pollock, 2012). Aktivasi PI-3K, di sisi lain, mengaktifkan Akt, yang kemudian
mengaktifkan eNOS untuk menginduksi sintesis NO (Liu, Premont, Kontos,
Huang, & Rockey, 2003). Dengan demikian, transaktivasi EGFR mungkin berperan
dalam vasorelaksasi yang bergantung pada ET-1.
3.1.5 Sinyal Stres Oksidatif

ET-1, melalui kedua ETA dan ETB, juga dapat menginduksi pensinyalan stres
oksidatif, mampu mengaktifkan nikotinamida adenin dinukleotida fosfat
(NADPH) oksidase melalui Ca2+-jalur bergantung (Montezano dkk., 2010)
untuk menghasilkan superoksida O 2-- di EC (Duerrschmidt, Wippich,
Goettsch, Broemme, & Morawietz, 2000), VSMC (Wedgwood, McMullan,
Bekker, Fineman, & Black, 2001), dan arteri koroner tikus yang diisolasi (Li et
al., 2003). Pada tikus, PGI . vaskular yang diinduksi ET-12 pelepasan
terganggu pada hewan knockout iNOS, melibatkan pensinyalan stres
oksidatif NO-independen (Operator, Brochu, de Brum-Fernandes, &
D'Orleans-Juste, 2007). Pada arteri tikus, penghambatan NADPH merusak
vasokonstriksi yang dimediasi ET-1 (Loomis, Sullivan, Osmond, Pollock, &
Pollock, 2005; Meyer, Barton, & Prossnitz, 2014), mungkin melalui Ca yang
terganggu2+ memberi isyarat (Fellner & Arendshorst, 2007).2 ET-1 juga dapat
menginduksi O-- produksi di vena cava tikus, tetapi pada tikus normal, ini
tampaknya tidak berperan dalam venokonstriksi (Li dkk., 2003; Thakali,
Demel, Fink, & Watts, 2005). Pensinyalan stres oksidatif mungkin juga
terlibat dalam transaktivasi EGFR yang diinduksi ET-1 dan proliferasi VSMC.
Li, Levesque, & Anand-Srivastava, 2010).
3.2 Pensinyalan Kalsium-Independen

3.2.1 Jalur Rho-Kinase
ETA dan ETB reseptor juga dapat mengaktifkan G12/G13 protein. Gα subunit
kemudian dapat berinteraksi dengan faktor pertukaran nukleotida guanin
Rho, dalam hal ini faktor pertukaran nukleotida guanin Rho terkait leukemia
(LARG), mengaktifkan dalam kaskade protein G kecil RhoA untuk
menginduksi fosforilasi Rho-kinase (ROCK) dari MLCP, menghambat aksinya
158 M.Houde dkk.
(Wirth et al., 2008). ROCK juga dapat mengaktifkan CPI-17, penghambat lain
aktivitas MLCP (Wynne, Chiao, & Webb, 2009). Penghambatan G . ini12/G13
jalur pensinyalan menghambat kontraksi sel otot polos yang diinduksi ET-1
dan vasokonstriksi.Gohla, Schultz, & Offermanns, 2000; Wirth et al., 2008).
Terkait usia, ETAhipertensi yang dimediasi pada tikus 1 tahun melibatkan
kedua Gq/11 dan G12/G13Jalur -LARG, menunjukkan bahwa Ca2+ sensitisasi dan
pembentukan serat stres penting dalam pensinyalan ET-1 (Wirth et al., 2016
). Penghambatan rho-kinase juga memblokir ETBVasokonstriksi yang
diperantarai dalam mikrosirkulasi ginjal (Cavarape et al., 2003). Di EC,
aktivasi Rho-kinase membatasi ETBsintesis NO yang dimediasi, karena
menghambat aktivasi dan ekspresi eNOS (Rikitake & Liao, 2005). Dengan
demikian, aktivasi jalur rho-kinase oleh ET-1, baik di sel endotel dan otot
polos, berkontribusi pada vasokonstriksi.
3.2.2 Aktivitas Adenylyl Cyclase

ET-1 dapat mempengaruhi tingkat siklik adenosin monofosfat (cAMP) melalui
reseptornya, dengan VSMC ETA reseptor yang mengaktifkan adenilat siklase (AC)
melalui GS dan ET . endotelB reseptor menghambat AC melalui GSaya (Eguchi,
Hirata, Imai, & Marumo, 1993). ETB juga dapat menghambat AC di EC melalui
mekanisme yang bergantung pada PLC (Ladoux & Frelin, 1991). ETB aktivasi
dengan S6c menginduksi penyempitan sel tetapi tidak ada perubahan tingkat
cAMP (El-Mowafy & White, 1998). GSaya aktivasi diperlukan sebelum transaktivasi
pensinyalan berkelanjutan EGFR dan MAPK oleh ETB mengarah ke ekspresi
protein kontraktil di VSMCs (Grantcharova dkk., 2006). Dengan demikian, jalur
AC-cAMP mungkin menjadi faktor kunci dalam perbedaan antara ETA dan ETB
sinyal.
ET-1 juga dapat mengaktifkan target hilir cAMP, protein kinase A (PKA),
melalui cara yang tidak bergantung pada cAMP (Dulin, Niu, Browning, Ye, &
Voyno-Yasenetskaya, 2001) atau melalui jalur kompleks yang melibatkan G-Saya
,MAPK, dan PGI2-tergantung GS aktivasi, yang mungkin memainkan peran dalam
mekanisme hipertrofik VSMC (Taurin, Hogarth, Sandbo, Yau, & Dulin, 2007).
Aktivasi VSMC AC oleh ETA, mekanisme relaksasi, mungkin menunjukkan
mekanisme retrokontrol. VSMC arteri ETB reseptor dapat membantu dalam
membatasi jumlah produksi cAMP relaksasi, sehingga meningkatkan
penyempitan pembuluh darah.Adner, Shankley, & Edvinsson, 2001).
3.3 Dimerisasi Reseptor Endotelin

Mirip dengan GPCR lainnya, reseptor ET-1 dapat homo- dan heterodimerisasi.
Pada kelenjar pituitari tikus, ET-1 dapat bertindak sebagai ligan bivalen, dengan
N-terminal loop mengikat ETA dan ujung C-terminalnya mengikat dan mengaktifkan
ETB (Harada, Himeno, Shigematsu, Sumikawa, & Niwa, 2002; Himeno, Shigematsu,
Taguchi, & Niwa, 1998). Dalam sel HEK 293, Gregan dan rekan menunjukkan bahwa
kedua reseptor mengalami heterodimerisasi dengan cara yang tidak bergantung
pada ligan tetapi tidak mengamati pengikatan bivalen. Disosiasi heterodimer terjadi
pada jalur endositik setelah internalisasi. Interaksi tersebut membuat ETB reseptor
pada membran setelah ET-1 mengikat lebih lama daripada jika diekspresikan sendiri,
dan mencegah desensitisasinya (Dai & Galligan, 2006; Gregan dkk., 2004). Dimerisasi
mempengaruhi Ca2+ mobilisasi, seperti ETA homodimer menimbulkan Ca . sementara
2+ dilepaskan dari simpanan intraseluler, sedangkan ETB homodimer bergantung pada
Ca . ekstraseluler2+ arus. Dalam sel yang mengekspresikan heterodimer, peningkatan
Ca . sitosol2+ tidak sementara tetapi berkelanjutan dan melibatkan Ca . intraseluler2+
toko, dan itu membutuhkan ET dual gandaA/ETB blokade reseptor untuk
penghambatan (Evans & Walker, 2008a, 2008b). Dalam lingkungan bebas sel, ETB
homodimerisasi dan pengikatan ET-1 membutuhkan segmen transmembran pertama
(Klammt et al., 2007). Dalam sel CHO, peptida terminal-C dari ETB potensial ETA
aktivitas pada pengikatan ET-1, tetapi menghambat ETB aktivitas. Kebalikannya
diamati dengan ETA
Peptida terminal-C, menunjukkan bahwa homodimerisasi dapat menghambat
fungsi reseptor, tetapi heterodimerisasi dapat mempotensiasinya (Yatawara,
Wilson, Taylor, Polgar, &Mierke, 2013). Dengan demikian, interaksi antara
reseptor ET tampaknya terjadi melalui domain terminal-C mereka.
Apakah interaksi ini benar-benar terjadi pada jaringan asli, dengan reseptor
endogen yang tidak diekspresikan secara berlebihan, masih harus sepenuhnya
divalidasi.Sauvageau, Thorin, Caron, dan Dupuis (2006) mengamati
koimmunopresipitasi dari dua reseptor di arteri pulmonalis kecil tikus, dan
antagonisme reseptor ET ganda diperlukan untuk menghambat penyempitan yang
dimediasi ET-1. Menggunakan ligan yang ditandai daripada reseptor yang ditandai/
diekspresikan secara berlebihan, laporan lain menemukan heterodimerisasi pada
arteri mesenterika tikus (Kapsokalyvas et al., 2014). Sepengetahuan kami, itu adalah
satu-satunya dua laporan dengan reseptor yang diekspresikan secara endogen, dan
lebih banyak penelitian diperlukan untuk menentukan pentingnya dimerisasi reseptor
ET in vivo.
3.4 Reseptor Amplop Nuklir

Kedua ETA dan ETB reseptor telah ditempatkan pada membran nuklir VSMC
dan, terutama untuk ETA, pada amplop perinuklear EC (Bkaily et al., 2011).
Mereka dapat memperoleh Ca2+ pensinyalan dalam nukleus, mungkin
160 M.Houde dkk.
melalui IP sitosol dan inti3mekanisme yang tergantung atau VOCC tipe-R (Bkaily
dkk., 2015; Merlen et al., 2013). ET-1, baik ekstraseluler atau disuntikkan di
sitosol, juga dapat menginduksi stres oksidatif nuklir.Provost dkk., 2010).
Bagaimana ET-1 dapat mengakses reseptor membran nuklirnya tidak jelas. Data
terbaru dalam kardiomiosit menunjukkan bahwa membran inti ETB tidak berasal
dari membran plasma dan tidak dipengaruhi oleh ET-1 ekstraseluler. Sebaliknya,
ini adalah bagian dari sistem pensinyalan intrakrin, dengan ET-1, melalui ECE-1,
yang berasal dari kumpulan intraseluler (Branco & Allen, 2015; Merlen et al.,
2013). Peran fisiopatologis dari pensinyalan ET-1 pada membran nuklir juga
masih harus ditentukan, terutama dalam pengaturan in vivo.
4. REAKTIFITAS VASKULAR TERHADAP ET-1

4.1 Arteri
Penjelasan utama untuk perbedaan efek pada tonus vaskular karena aktivasi
kedua reseptor ET terletak pada ekspresi jaringan yang berbeda. Kedua reseptor
terdapat pada otot polos pembuluh darah arteri, di mana ETA reseptor lebih
dominan. Reseptor ini sangat terlibat dalam penyempitan arteri oleh ET-1, baik in
vitro dan in vivo (Rubanyi & Polokoff, 1994). Yang kurang jelas adalah
keterlibatan ETB reseptor, yang juga hadir pada endotel vaskular, di mana ia
didokumentasikan untuk memainkan peran pembersihan. Ini juga dapat
berkontribusi pada relaksasi arteri melalui EDRF. In vivo, ETBAgonis selektif pada
tikus menginduksi penurunan sementara tekanan darah, diikuti oleh
vasokonstriksi berkelanjutan.Clozel, Gray, Breu, Loffler, & Osterwalder, 1992). ET
langsungB antagonisme atau represi parsial dari jenis reseptor tersebut,
mungkin melalui gangguan pembersihan ET-1, meningkatkan kadar ET-1, dan
meningkatkan tekanan darah yang diblokir oleh ETA antagonis (Berthiaume,
Yanagisawa, Labonte, &D'Orleans-Juste, 2000; Gratton dkk., 1997; Okada &
Nishikibe, 2002). Endotel dan VSMC ETB reseptor dapat bersaing satu sama lain,
menyebabkan beberapa peneliti mendalilkan bahwa mereka adalah dua
reseptor yang berbeda, ETB1 dan ETB2 (Warner, Allcock, Corder, & Vane, 1993).
Namun, tidak ada bukti yang muncul bahwa ET . endotel dan otot polosB reseptor
berbeda kecuali dalam lokalisasi jaringan (Davenport, 2002).
Dalam beberapa pengaturan, blokade selektif ETA cukup untuk

mencegah semua kontraksi otot polos yang diinduksi ET-1, dan ET . selektifB
agonis S6c tidak aktif. Ada, di sisi lain, berbagai macam pengaturan lain di
mana ETB reseptor terlibat dalam vasokonstriksi arteri (Mazzuca & Khalil,
2012). Tetapi ketidakefektifan ETB antagonis untuk memblokir
Penyempitan yang dimediasi ET-1 dapat menutupi peran fisiologis ETB reseptor.
Misalnya, pada arteri mesenterika tikus, ET-1 yang diinduksi penyempitan resisten
terhadap ETB antagonisme (melalui BQ-788 atau ETB desensitisasi). Namun, ETB
-selektif agonis S6c memicu penyempitan ringan pada model yang sama. Selanjutnya,
konsentrasi ET-1 yang rendah (hingga 0,1 nM) menimbulkan penyempitan yang
sensitif terhadap BQ-123, BQ-788 (Mickley, Gray, & Webb, 1997). Seperti disebutkan
sebelumnya, ETB terkait dengan GSaya. Dalam model yang sama, pretreatment dengan
urutan U46619 (tromboksanA2 analog) untuk menyempitkan dan kemudian forskolin
(aktivator AC) untuk mengendurkan respons S6c yang dipotensiasi arteri secara
dramatis. Hasil ini menunjukkan bahwa aktivitas AC basal dapat mempengaruhi
kemanjuran ETB reseptor untuk menginduksi kontraksi otot polos. ET selektifB agonis
endogen ET-3 tidak menunjukkan profil yang sama dengan S6c dan tidak memerlukan
perlakuan awal ini. ETB desensitisasi mempotensiasi ET-1, tetapi tidak S6b,
penyempitan pembuluh uji yang digunduli endotelium (Adner dkk., 2001). Fenomena
seperti itu diamati pada arteri mesenterika kelinci, di mana ET-1 (dengan BQ-123),
ET-3, S6c, dan IRL-1620, dengan cara yang sensitif terhadap BQ-788 (tetapi bukan
BQ-123), mengendurkan arteri terdenudasi endotel dengan cara yang bergantung
pada siklooksigenase (Iwasaki dkk., 1999).
Pembicaraan silang diduga antara ETA dan ETB di otot polos pembuluh darah telah
ditinjau secara rinci baru-baru ini (Rapoport & Zuccarello, 2012). Perbedaan dalam ETB
Pensinyalan yang dimediasi tergantung pada model hewan, jaringan, dan konsentrasi
agonis dan antagonis. Nada miogenik basal juga berperan. Menggunakan jendela
kranial in situ untuk mengamati arteri resistensi (arteri basilar) in vivo pada tikus yang
dibius, Yoon dan rekan menemukan bahwa S6c, dan ET-1 setelah pra-perawatan
BQ-123, menginduksi relaksasi, konsisten dengan vasodilatasi yang bergantung pada
endotel. ET-1 saja menghasilkan vasokonstriksi berkelanjutan, yang ETA-antagonis
selektif bisa bersantai hanya sebagian. Sebuah jaringB antagonis tidak dapat
mengendurkan arteri yang menyempit ET-1, tetapi ET . gandaA/ETB antagonisme
menginduksi relaksasi penuh ke tingkat basal (Yoon, Zuccarello, & Rapoport, 2012).
Kelompok yang sama juga baru-baru ini melaporkan bahwa, dengan cara yang
sensitif terhadap BQ-788, S6c dapat mengendurkan (walaupun kurang efisien) arteri
basilar dari bercak mematikan yang diselamatkan (sl) tikus, yang tidak memiliki ET .
panjang penuhB reseptor kecuali di bawah kendali promotor dopamin-β-hidroksilase
dalam sistem saraf enterik. Pembicaraan silang yang dilaporkan di vena cava (Thakali,
Galligan, Fink, Gariepy, & Watts, 2008) tidak terjadi pada tikus ini. TetapiYoon, Gariepy,
Yanagisawa, Zuccarello, and Rapoport (2016)mengamati pembicaraan silang dengan
ET . mutanB reseptor seperti yang mereka amati di ET+/+ hewan, meskipun dengan
potensi
B yang lebih rendah. Dengan demikian, ET-1 mengikat ETB mungkin tidak
diperlukan untuk ETA/ETB pembicaraan silang.
162 M.Houde dkk.
4.2 Vena
Sistem endotelin juga terdapat dalam pembuluh darah vena, di mana aktivitas
vasokonstriktornya mungkin lebih poten daripada di sistem arteri.Ayam,
Faulkner, Sudhir, & Angus, 1989; D'Orleans-Juste, Finet, de Nucci, & Vane, 1989).
Vasokonstriksi yang dimediasi ET-1 pada vena kelinci dimediasi sebagian besar
oleh ETB reseptor, dengan S6c yang setara dengan ET-1 untuk menyempitkan
vena saphena kelinci (Eguchi dkk., 1997). Selanjutnya, ET-1 dan S6c
menyempitkan vena cava yang tidak ditantang, tetapi mengendurkannya jika
diprakonstriksi dengan PGF2. Anehnya, relaksasi parsial terhadap S6c, tetapi
bukan asetilkolin atau ET-1, tetap berada di vena cava, tetapi tidak pada aorta,
setelah denudasi endotel atau penghambatan NOS, yang menggambarkan
bahwa ET nonendotelB terlibat dalam relaksasi vena, tetapi aksi endogen dari
ET-1 lebih kompleks (Tykocki, Gariepy, & Watts, 2009). Studi yang sama
melaporkan bahwa ET-1 melemaskan PGF2-vena cava prakonstriksi, tetapi bukan
aorta (di mana relaksasi ke ET-1 adalah ETA tergantung antagonis), hingga
konsentrasi tertentu, setelah itu terjadi vasokonstriksi.
Hasil serupa diamati pada strip arteri dan vena mesenterika tikus yang
digunduli endotelium. Dalam pembuluh tersebut, penyempitan yang dimediasi
ET-1 adalah ETA tergantung, dan IRL-1620 dan S6c tidak aktif. Sebaliknya, vena
menyempit ke ETB- agonis selektif (Claing, Shbaklo, Plante, Bkaily, & D'Orleans-
Juste, 2002). Selain itu, baik BQ-123 dan BQ-788 menghambat penyempitan yang
diinduksi ET-1 dan Ca . intraseluler2+ peningkatan vena secara tumpang tindih
(masing-masing sekitar 75% penghambatan). ET campuranA/ETB
antagonis tidak mampu mengurangi respon ET-1 lebih dari agonis selektif.
Namun, kombinasi BQ-123 dan BQ-788 lebih lanjut menghambat penyempitan
vena (tetapi tidak membebaskan Ca2+ meningkatkan). Hasil tersebut juga
menyarankan ETA/ETB interaksi reseptor (Claing dkk., 2002).
ETA antagonis mampu memblokir penyempitan vena yang dimediasi ET-1
hanya setelah pra-perawatan dengan ETB ligan reseptor (Lodge, Zhang, Halaka, &
Moreland, 1995). Desensitisasi ETB reseptor dilaporkan di arteri (LaDouceur,
Flynn, Keiser, Reynolds, & Haleen, 1993), tetapi desensitisasi yang dimediasi S6c
membutuhkan paparan yang lama di vena (Thakali, Fink, & Watts, 2004; Thakali
et al., 2008). Menariknya, chymase inhibitor chymostatin mengurangi efek
konstriktor ET-1 besar pada preparat aorta, tetapi tidak vena, (Watts et al., 2007),
mencerminkan perbedaan dalam pemrosesan ET-1 juga.
4.3 Sistem Limfatik

Selain pembuluh darah, ET-1 mengontraksi pembuluh limfatik in vivo dengan
cara yang resisten terhadap asetilkolin, natrium nitroprusida, dan isoproterenol.
Studi yang sama melaporkan pembuluh darah yang resisten terhadap vasokonstriksi
yang diinduksi norepinefrin, dan di mana ET-1 lebih poten daripada vasopresin.Fortes,
Scivoletto, & Garcia-Leme, 1989). Seperti yang terlihat di banyak arteri pembuluh
darah, EC limfatik mengekspresikan ET-1 dan aktivitas kontraktil peptida pada
pembuluh limfatik terutama dimediasi oleh ET-nya.A reseptor. Menariknya, ET .
endotelB aktivasi berkontribusi pada penyempitan pembuluh darah, bukannya
menghambatnya, karena BQ-788 memberikan efek penghambatan kecil yang hilang
dengan denudasi endotel, sedangkan penghambatan NOS tidak mempengaruhi
kontraksi yang dimediasi ET-1 ketika endotelium utuh (Reeder & Ferguson, 1996). Ini
berbeda dengan laporan in vitro pada pembuluh getah bening mesenterika sapi, di
mana ET endotelB reseptor menyebabkan vasodilatasi tergantung EDRF dan
penyempitan hanya ETA bergantung (Sakai, Ikomi, & Ohhashi, 1999). Hasil tersebut
juga diamati pada pembuluh getah bening mesenterika marmut, di mana ia juga
bergantung pada Ca2+ mobilisasi (Zhao & van Helden, 2003). Mirip dengan EC
pembuluh darah, ET-1 dapat menyebabkan EC limfatik untuk menyerang dan
bermigrasi, melalui ETB reseptor dan aktivasi faktor-1 yang diinduksi hipoksia,
menginduksi limfangiogenesis (Spinella et al., 2010, 2009). Dengan demikian, limfatik
ET-1-ETB sistem mungkin memainkan peran dalam perkembangan tumor (Spinella et
al., 2014).
5. KESIMPULAN
Ekspresi gen ET-1 adalah penentu dalam sintesisnya, tetapi jalur proteolitik yang
terlibat dalam pematangannya dapat menawarkan target yang berguna untuk
menghambat sistem endotelin pada penyakit. Dengan demikian, pengetahuan tentang
kontribusi berbagai isoform ECE, chymase, dan mungkin MMP-2 perlu disempurnakan,
terutama karena penghambatan chymase dipandang sebagai strategi yang menjanjikan
dalam uji klinis untuk gagal jantung (seperti fase 2 CHIARA MIA percobaan percontohan,
NCT02452515), penting untuk mempertimbangkan efeknya pada sistem endotelin pada
manusia.
Pengetahuan tentang jalur pensinyalan ET-1 juga perlu disempurnakan, dengan desain
yang hati-hati dari pengaturan eksperimental yang tepat seperti rentang konsentrasi/dosis
agonis dan antagonis reseptor ET. Beberapa Ca2+ mekanisme mobilisasi dan jalur
pensinyalan lain yang terlibat dalam respons yang diinduksi ET-1 disajikan dalam ulasan ini
dalam upaya untuk membangun gambaran yang komprehensif; peran mereka dalam
pengaturan fisiologis namun tidak didokumentasikan dengan baik. Ada juga perbedaan
farmakologis dalam literatur karena konsentrasi ET-1 yang digunakan dalam berbagai
pengujian biologis sangat bervariasi (dari 0,1 hingga 200 nM, kisaran 2000 kali lipat).
Kontribusi menyeluruh dari ETB aktivasi reseptor di
164 M.Houde dkk.
kesehatan pembuluh darah atau dalam kondisi penyakit juga memerlukan

penyelidikan lebih lanjut. Pemahaman yang lebih baik dari parameter terakhir, serta
kontribusi ET-1 dalam reaktivitas vena, tekanan arteri, fungsi jantung dan tekanan
hidrostatik kapiler, dapat berkontribusi dalam penggunaan ET secara optimal.A- ET
selektif atau gandaA/ETB antagonis dalam berbagai pengaturan klinis.
KONFLIK KEPENTINGAN
Para penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk dideklarasikan.
UCAPAN TERIMA KASIH

Proyek ini secara finansial didukung oleh Canadian Institutes for Health Research
(MOP-57883) dan Fondation Leducq Grant 13 CVD 03, serta oleh Pusat Penelitian Klinis
Etienne Lebel dari Center Hospitalier Universitaire de Sherbrooke.
REFERENSI
Adebiyi, A., Zhao, G., Narayanan, D., Thomas-Gatewood, CM, Bannister, JP, &
Jagar, JH (2010). Kopling fisik selektif isoform saluran TRPC3 ke reseptor IP3
dalam sel otot polos mengatur kontraktilitas arteriPenelitian Sirkulasi, 106(
10), 1603–1612.
Adner, M., Shankley, N., & Edvinsson, L. (2001). Bukti bahwa ET-1, tetapi bukan ET-3 dan S6b,
Kontraksi yang dimediasi reseptor ET(A) di arteri mesenterika tikus yang terisolasi
dimodulasi oleh koaktivasi reseptor ET(B). Jurnal Farmakologi Inggris, 133(6), 927–935.
Arai, H., Hori, S., Aramori, I., Ohkubo, H., & Nakanishi, S. (1990). Kloning dan ekspresi
cDNA yang mengkode reseptor endotelin. Alam, 348(6303), 730–732. Arinami, T.,
Ishikawa, M., Inoue, A., Yanagisawa, M., Masaki, T., Yoshida, MC, dkk.
(1991). Penetapan kromosom dari gen keluarga endotelin manusia: Gen
endotelin-1 (EDN1) hingga 6p23-p24, gen endotelin-2 (EDN2) hingga 1p34, dan
gen endotelin-3 (EDN3) hingga 20q13.2-q13.3 .Jurnal Genetika Manusia Amerika,
48(5), 990–996.
Benchekroun, MT, Gros-Louis, N., Bkaily, G., & D'Orleans-Juste, P. (1995). R-jenis kal-
saluran sium yang terlibat dalam kontraksi aorta kelinci yang diinduksi endotelin-1. Jurnal
Farmakologi Kardiovaskular, 26(pasokan 3), S300–S302.
Bergdahl, A., Gomez, MF, Dreja, K., Xu, SZ, Adner, M., Beech, DJ, dkk. (2003).
Penipisan kolesterol merusak reaktivitas vaskular terhadap endotelin-1 dengan mengurangi
masuknya Ca2+ yang dioperasikan toko yang bergantung pada TRPC1. Penelitian Sirkulasi, 93(9),
839–847. Berthiaume, N., Yanagisawa, M., Labonte, J., & D'Orleans-Juste, P. (2000). heterozigot
knock-out reseptor ETB menginduksi hipertensi sensitif BQ-123 pada tikus.
Hipertensi, 36(6), 1002–1007.
Bkaily, G., Avedanian, L., Al-Khoury, J., Chamoun, M., Semaan, R., Jubinville-Leblanc, C.,
dkk. (2015). Membran nuklear saluran kalsium tipe-R memediasi peningkatan kalsium
nuklear yang diinduksi ET-1 sitosol dalam sel otot polos vaskular manusia.Jurnal
Fisiologi dan Farmakologi Kanada, 93(4), 291–297.
Bkaily, G., Avedanian, L., Al-Khoury, J., Provost, C., Nader, M., D'Orleans-Juste, P., et al.
(2011). Reseptor membran nuklir untuk ET-1 dalam fungsi kardiovaskular.American
Journal of Physiology Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 300(2),
R251–R263.
Bobik, A., Pengantin Pria, A., Millar, JA, Mitchell, A., & Grinpukel, S. (1990). Faktor pertumbuhan
aktivitas endotelin pada otot polos pembuluh darah. Jurnal Fisiologi Amerika, 258(3
Poin 1), C408–C415.
Branco, AF, & Allen, BG (2015). Pensinyalan reseptor berpasangan protein G dalam inti jantung
membran. Jurnal Farmakologi Kardiovaskular, 65(2), 101–109.
Bremnes, T., Paasche, JD, Mehlum, A., Sandberg, C., Bremnes, B., & Attramadal, H.
(2000). Regulasi dan jalur perdagangan intraseluler dari reseptor endotelin.
Jurnal Kimia Biologi, 275(23), 17596-17604.
Pembawa, E., Brochu, I., de Brum-Fernandes, AJ, & D'Orleans-Juste, P. (2007). yang diinduksi-
ible nitric-oxide synthase memodulasi pelepasan prostasiklin yang bergantung pada
endotelin-1 dan penghambatan agregasi trombosit ex vivo pada tikus. Jurnal Farmakologi dan
Terapi Eksperimental, 323(3), 972–978.
Cavarape, A., Endlich, N., Assaloni, R., Bartoli, E., Steinhausen, M., Parekh, N., et al.
(2003). Penghambatan Rho-kinase menumpulkan vasokonstriksi ginjal yang disebabkan oleh
jalur pensinyalan yang berbeda in vivoJurnal Masyarakat Nefrologi Amerika, 14(1), 37–45.
Chansel, D., Ciroldi, M., Vandermeersch, S., Jackson, LF, Gomez, AM, Henrion, D.,
dkk. (2006). EGF yang mengikat heparin diperlukan untuk respons vasospastik terhadap
endotelin.Jurnal FASEB, 20(11), 1936–1938.
Claing, A., Shbaklo, H., Plante, M., Bkaily, G., & D'Orleans-Juste, P. (2002). Perbandingan dari
sifat kontraktil dan peningkatan kalsium dari faktor pengaktif trombosit dan
endotelin-1 pada arteri dan vena mesenterika tikus. Jurnal Farmakologi Inggris, 135(2),
433–443.
Clozel, M., Gray, GA, Breu, V., Loffler, BM, & Osterwalder, R. (1992). endotelin
Reseptor ETB memediasi vasodilatasi dan vasokonstriksi in vivo. Komunikasi
Riset Biokimia dan Biofisika, 186(2), 867–873.
Ayam, TM, Faulkner, NL, Sudhir, K., & Angus, J. (1989). Reaktivitas endotelin-1 pada
vena besar manusia dan anjing dibandingkan dengan arteri besar in vitro. Jurnal Farmakologi
Eropa, 171(1), 17–24.
Dai, X., & Galligan, JJ (2006). Perdagangan diferensial dan desensitisasi manusia
Reseptor ET(A) dan ET(B) diekspresikan dalam sel HEK 293. Biologi Eksperimental dan Kedokteran
(Maywood, NJ), 231(6), 746–751.
Dai, Y., & Zhang, JH (2001). Peran Cl- arus dalam kontraksi yang diinduksi endotelin-1 di
arteri basilar kelinci. Jurnal Fisiologi Amerika. Fisiologi Jantung dan Peredaran Darah, 281(5),
H2159–H2167.
Memulaskan, H., Weiss, FU, Wallasch, C., & Ullrich, A. (1996). Peran transaktivasi EGF
reseptor dalam pensinyalan oleh reseptor berpasangan G-protein. Alam, 379(6565), 557–560.
Davenport, AP (2002). Persatuan Internasional Farmakologi. XXIX. Pembaruan pada akhir-
nomenklatur reseptor thelin. Ulasan Farmakologis, 54(2), 219–226. Davenport, AP,
Hyndman, KA, Dhaun, N., Southan, C., Kohan, DE, Pollock, JS,
dkk. (2016). endotelin.Ulasan Farmakologis, 68(2), 357–418.
Davenport, AP, & Maguire, JJ (2006). endotelin.Buku Pegangan Farmakologi Eksperimental,
176(Pt. 1), 295–329.
Denault, JB, Claing, A., D'Orleans-Juste, P., Sawamura, T., Kido, T., Masaki, T., et al.
(1995). Pemrosesan proendothelin-1 oleh human furin convertase.Surat FEBS,
362(3), 276–280.
Dhaun, N., Yuzugulen, J., Kimmitt, RA, Kayu, EG, Chariyavilaskul, P.,
MacIntyre, IM, dkk. (2015). Konsentrasi peptida pro-endotelin-1 plasma meningkat pada
penyakit ginjal kronis dan mengikuti antagonisme reseptor endotelin A selektif.Jurnal
Asosiasi Jantung Amerika, 4(3), e001624.
D'Orleans-Juste, P., Finet, M., de Nucci, G., & Vane, JR (1989). Farmakologi dari
endothelin-1 dalam pembuluh terisolasi: Pengaruh nicardipine, methylene blue, hemoglobin,
dan gossypol. Jurnal Farmakologi Kardiovaskular, 13(pasokan 5), S19–S22. diskusi S45.
166 M.Houde dkk.
Duerrschmidt, N., Wippich, N., Goettsch, W., Broemme, HJ, & Morawietz, H. (2000).
Endotelin-1 menginduksi NAD(P)H oksidase dalam sel endotel manusia.
Komunikasi Riset Biokimia dan Biofisika, 269(3), 713–717.
Dulin, NO, Niu, J., Browning, DD, Ye, RD, & Voyno-Yasenetskaya, T. (2001).
Aktivasi protein kinase A siklik AMP-independen oleh peptida vasoaktif. Jurnal
Kimia Biologi, 276(24), 20827–20830.
Earley, S., & Brayden, JE (2015). Saluran potensial reseptor transien di pembuluh darah.
Ulasan Fisiologis, 95(2), 645–690.
Eguchi, S., Hirata, Y., Imai, T., & Marumo, F. (1993). Subtipe reseptor endotelin adalah
digabungkan ke adenilat siklase melalui protein pengikat nukleotida guanilat yang berbeda dalam
pembuluh darah. Endokrinologi, 132(2), 524–529.
Eguchi, D., Nishimura, J., Kobayashi, S., Komori, K., Sugimachi, K., & Kanaide, H. (1997).
Down-regulation reseptor endotelin B pada vena saphena autogenous yang dicangkokkan ke
dalam sirkulasi arteri. Penelitian Kardiovaskular, 35(2), 360–367.
El-Mowafy, AM, & White, RE (1998). Bukti untuk tirosin kinase-dependent
aktivasi kaskade adenilil siklase / PKA hilir dari reseptor ETA endotelin terkait
protein G di otot polos pembuluh darah. Komunikasi Riset Biokimia dan
Biofisika, 251(2), 494–500.
Emoto, N., & Yanagisawa, M. (1995). Enzim pengubah endotelin-2 adalah membran-
metalloprotease yang sensitif terhadap fosforamidon dengan pH asam optimum. Jurnal
Kimia Biologi, 270(25), 15262-15268.
Enoki, T., Miwa, S., Sakamoto, A., Minowa, T., Komuro, T., Kobayashi, S., dkk. (1995).
Aktivasi arus kation yang tahan lama oleh konsentrasi rendah endotelin-1 pada
fibroblas tikus dan sel otot polos aorta kelinci. Jurnal Farmakologi Inggris, 115(3), 479–
485.
Evans, NJ, & Walker, JW (2008a). Dimer reseptor endotelin dievaluasi oleh FRET,
pengikatan ligan, dan mobilisasi kalsium. Jurnal Biofisika, 95(1), 483–492. Evans, NJ, & Walker,
JW (2008b). Pensinyalan Ca2+ yang berkelanjutan dan internalisasi yang tertunda
terkait dengan heterodimer reseptor endotelin yang dihubungkan melalui jari PDZ. Jurnal
Fisiologi dan Farmakologi Kanada, 86(8), 526–535.
Fecteau, M.-H., Honor-e, J.-C., Plante, M., Labont-e, J., Rae, GA, & D'Orl-eans-Juste, P.
(2005). Endotelin-1 (1-31) adalah perantara dalam produksi endotelin-1 setelah
pemberian endotelin-1 besar secara in vivo.Hipertensi, 46(1), 87–92.
Fellner, SK, & Arendshorst, W. (2007). Reseptor endotelin-A dan -B, superoksida, dan
Pensinyalan Ca2+ di arteriol aferen. Jurnal Fisiologi Amerika. Fisiologi Ginjal, 292(
1), F175–F184.
Fernandez-Pelindung, C., Radomski, MW, & Davidge, ST (1999). Matriks vaskular
metalloproteinase-2 membelah endotelin-1 besar menghasilkan vasokonstriktor baru. Penelitian
Sirkulasi, 85(10), 906-911.
Fernandez-Pelindung, C., Zouki, C., Whittal, R., Chan, JS, Davidge, ST, &
Filep, JG (2001). Matrix metalloproteinases mengatur adhesi sel neutrofil-
endotel melalui generasi endotelin-1 [1-32].Jurnal FASEB, 15(12), 2230–2240.
Flamant, M., Tharaux, PL, Placier, S., Henrion, D., Coffman, T., Chatziantoniou, C., et al.
(2003). Trans-aktivasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal memediasi efek tonik
dan fibrogenik dari endotelin di dinding aorta tikus transgenik.Jurnal FASEB, 17(2), 327–
329.
Fortes, ZB, Scivoletto, R., & Garcia-Leme, J. (1989). Endotelin-1 menginduksi poten
penyempitan pembuluh limfatik in situ. Jurnal Farmakologi Eropa, 170(1-2), 69-73.
Fujitani, Y., Ninomiya, H., Okada, T., Urade, Y., & Masaki, T. (1995). Penindasan
respon mitogenik yang diinduksi endothelin-1 dari sel otot polos aorta manusia oleh
interleukin-1 beta. Jurnal Investigasi Klinis, 95(6), 2474–2482.
Fukuroda, T., Fujikawa, T., Ozaki, S., Ishikawa, K., Yano, M., & Nishikibe, M. (1994).
Pembersihan sirkulasi endotelin-1 oleh reseptor ETB pada tikus. Komunikasi Riset
Biokimia dan Biofisika, 199(3), 1461–1465.
Gohla, A., Schultz, G., & Offermanns, S. (2000). Peran untuk G(12)/G(13) dalam induksi agonis
kontraksi sel otot polos pembuluh darah. Penelitian Sirkulasi, 87(3), 221–227. Gomez
Sandoval, YH, Levesque, LO, Li, Y., & Anand-Srivastava, MB (2013). Peran dari
transaktivasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal dalam peningkatan ekspresi protein Gi
yang diinduksi endotelin-1 dan proliferasi dalam sel otot polos vaskular A10. Jurnal Fisiologi
dan Farmakologi Kanada, 91(3), 221–227.
Grantcharova, E., Reusch, HP, Grossmann, S., Eichhorst, J., Krell, HW,
Beyermann, M., dkk. (2006). Proteolisis N-terminal dari reseptor endotelin B menghilangkan
kemampuannya untuk menginduksi transaktivasi reseptor EGF dan ekspresi protein kontraktil dalam
sel otot polos pembuluh darah.Arteriosklerosis, Trombosis, dan Biologi Vaskular, 26(6), 1288–1296.
Gratton, JP, Cournoyer, G., Loffler, BM, Sirois, P., & D'Orleans-Juste, P. (1997). ET
(B) reseptor dan blokade sintase oksida nitrat menginduksi efek pressor sensitif BQ-123
pada kelinci. Hipertensi, 30(5), 1204–1209.
Gregan, B., Jurgensen, J., Papsdorf, G., Furkert, J., Schaefer, M., Beyermann, M., dkk. (2004).
Perbedaan tergantung ligan dalam internalisasi heterodimer reseptor
endotelin A dan endotelin B. Jurnal Kimia Biologi, 279(26), 27679–27687.
Guibert, C., & Beech, DJ (1999). Kopling positif dan negatif dari endotelin ETA
reseptor untuk saluran permeabel Ca2+ di arteriol korteks serebral kelinci. Jurnal
Fisiologi, 514(Pt. 3), 843–856.
Hanson, GC, Andersson, KE, Gyllstedt, E., Ho €isyarat€att, ED, & Lindberg, BF (1997).
Hidrolisis endotelin-1 besar oleh protease serin di fraksi membran paru-paru manusia.
Peptida Regulasi, 68(1), 63–69.
Harada, N., Himeno, A., Shigematsu, K., Sumikawa, K., & Niwa, M. (2002). Endotelin-1
mengikat reseptor endotelin di kelenjar hipofisis anterior tikus: Kemungkinan
pembentukan heterodimer reseptor ETA-ETB. Neurobiologi Seluler dan Molekuler, 22(
2), 207–226.
Hayashi, MA, Ligny-Lemaire, C., Wollberg, Z., Wery, M., Galat, A., Ogawa, T., dkk.
(2004). Sarafotoksin panjang: Karakterisasi keluarga baru peptida mirip endotelin.
Peptida, 25(8), 1243–1251.
Himeno, A., Shigematsu, K., Taguchi, T., & Niwa, M. (1998). Pengikatan endotelin-1 ke
reseptor endotelin di kelenjar hipofisis anterior tikus: Interaksi dalam pengenalan
endotelin-1 antara reseptor ETA dan ETB. Neurobiologi Seluler dan Molekuler, 18(
4), 447–452.
Hofmann, T., Obukhov, AG, Schaefer, M., Harteneck, C., Gudermann, T., & Schultz, G.
(1999). Aktivasi langsung saluran TRPC6 dan TRPC3 manusia oleh diasilgliserol.
Alam, 397(6716), 259–263.
Honore, JC, Plante, M., Bkaily, G., Rae, GA, & D'Orleans-Juste, P. (2002). Pressor dan
respon paru terhadap ET-1 (1-31) pada kelinci percobaan. Jurnal Farmakologi Inggris,
136(6), 819–828.
Horinouchi, T., Terada, K., Higashi, T., & Miwa, S. (2013). Sinyal reseptor endotelin:
Wawasan baru tentang mekanisme pengaturannya. Jurnal Ilmu Farmakologi, 123(2),
85-101.
Houde, M., Jamain, MD, Labonte, J., Desbiens, L., Pejler, G., Gurish, M., et al. (2013).
Peran penting protease sel mast tikus 4 dalam konversi dan sifat pressor Big-
endothelin-1. Jurnal Farmakologi dan Terapi Eksperimental, 346(1), 31–37.
Hsieh, HL, Lin, CC, Chan, HJ, Yang, CM, & Yang, CM (2012). c-Src-tergantung
Transaktivasi reseptor EGF berkontribusi pada ekspresi COX-2 yang diinduksi ET-1 dalam sel
endotel mikrovaskular otak. Jurnal Peradangan Saraf, 9, 152.
168 M.Houde dkk.
Hyndman, KA, MacDonell, AH, & Pollock, JS (2012). Sinyal ekstraseluler diatur
kinase 1/2 jalur pensinyalan tidak terlibat dalam regulasi endotelin dari produksi oksida
nitrat duktus pengumpul medula dalam tikus. Ilmu Hayati, 91(13-14), 578-582. Ihara,
M., Saeki, T., Fukuroda, T., Kimura, S., Ozaki, S., Patel, AC, dkk. (1992). Sebuah novel
radioligand [125I]BQ-3020 selektif untuk reseptor endotelin (ETB). Ilmu Hayati, 51(6),
L47–L52.
Ikeda, S., Emoto, N., Alimsardjono, H., Yokoyama, M., & Matsuo, M. (2002). Molekuler
isolasi dan karakterisasi novel empat subisoform ECE-2. Komunikasi Riset
Biokimia dan Biofisika, 293(1), 421–426.
Inoue, A., Yanagisawa, M., Kimura, S., Kasuya, Y., Miyauchi, T., Goto, K., dkk. (1989a).
Keluarga endotelin manusia: Tiga isopeptida yang berbeda secara struktural dan
farmakologis yang diprediksi oleh tiga gen terpisah. Prosiding National Academy of
Sciences Amerika Serikat, 86(8), 2863–2867.
Inoue, A., Yanagisawa, M., Takuwa, Y., Mitsui, Y., Kobayashi, M., & Masaki, T. (1989b).
Gen preproendothelin-1 manusia. Urutan nukleotida lengkap dan regulasi
ekspresi.Jurnal Kimia Biologi, 264(25), 14954–14959.
Ivey, ME, Osman, N., & Little, PJ (2008). Pensinyalan endotelin-1 di pembuluh darah halus
otot: Jalur mengendalikan fungsi seluler yang terkait dengan aterosklerosis.
Aterosklerosis, 199(2), 237–247.
Iwasaki, T., Notoya, M., Hayasaki-Kajiwara, Y., Shimamura, T., Naya, N., Ninomiya, M.,
dkk. (1999). Relaksasi vaskular independen-endotel yang memediasi reseptor ETB
di arteri mesenterika kelinci.Jurnal Fisiologi Amerika, 276(2 Pt. 2), H383–H390. Jafri,
F., & Ergul, A. (2003). Lokalisasi nuklir enzim pengubah endotelin-1:
Spesifisitas subisoform. Arteriosklerosis, Trombosis, dan Biologi Vaskular, 23(12), 2192–
2196.
Jeyabalan, A., Novak, J., Danielson, LA, Kerchner, LJ, Opett, SL, & Conrad, KP
(2003). Peran penting untuk aktivitas gelatinase vaskular dalam vasodilatasi ginjal yang
diinduksi relaksin, hiperfiltrasi, dan penurunan reaktivitas miogenik arteri kecil.Penelitian
Sirkulasi, 93(12), 1249–1257.
Johnstrom, P., Penggorengan, TD, Richards, HK, Maguire, JJ, Clark, JC, Pickard, JD, dkk.
(2010). Positron emission tomography [18F]-big endothelin-1 mengungkapkan ekskresi ginjal tetapi
konversi spesifik jaringan menjadi [18F]-endothelin-1 di paru-paru dan hati.Jurnal Farmakologi
Inggris, 159(4), 812–819.
Kapsokalyvas, D., Schiffers, PM, Maij, N., Suylen, DP, Hackeng, TM, van
Zandvoort, MA, dkk. (2014). Bukti pencitraan untuk heterodimer reseptor ETA / ETB
endotelin pada arteri resistensi mesenterika tikus yang terisolasi.Ilmu Hayati, 111(1-2),
36-41. Kato, K., Okamura, K., Hatta, M., Morita, H., Kajioka, S., Naito, S., dkk. (2013).
Keterlibatan aktivasi reseptor IP3 dalam masuknya Ca(2+) yang diinduksi
endotelin-1 di arteri kecil paru tikus. Jurnal Farmakologi Eropa, 720(1-3), 255–263.
Kawanabe, Y., Hashimoto, N., & Masaki, T. (2002a). Karakterisasi saluran Ca2+
terlibat dalam kontraksi endotelin-1 yang diinduksi arteri basilar kelinci. Jurnal
Farmakologi Kardiovaskular, 40(3), 438–447.
Kawanabe, Y., Hashimoto, N., & Masaki, T. (2002b). Karakterisasi saluran Ca2+
terlibat dalam transaktivasi reseptor EGF yang diinduksi ET-1. Jurnal Fisiologi Amerika.
Fisiologi Jantung dan Peredaran Darah, 283(6), H2671-H2675.
Kelland, NF, Kuc, RE, McLean, DL, Azfer, A., Bagnall, AJ, Gray, GA, dkk. (2010).
Knockout reseptor ETB spesifik sel endotel: Karakterisasi autoradiografi dan
histologis dan peran penting dalam pembersihan endotelin-1. Jurnal Fisiologi dan
Farmakologi Kanada, 88(6), 644–651.
Kimura, S., Kasuya, Y., Sawamura, T., Shinmi, O., Sugita, Y., Yanagisawa, M., dkk. (1988).
Hubungan struktur-aktivitas endotelin: Pentingnya bagian terminal-C.
Komunikasi Riset Biokimia dan Biofisika, 156(3), 1182–1186.
Klammt, C., Srivastava, A., Eifler, N., Junge, F., Beyermann, M., Schwarz, D., dkk. (2007).
Analisis fungsional reseptor endotelin B manusia yang diproduksi bebas sel mengungkapkan
segmen transmembran 1 sebagai area penting untuk pengikatan ET-1 dan pembentukan
homodimer.Jurnal FEBS, 274(13), 3257–3269.
Kloog, Y., Ambar, I., Sokolovsky, M., Kochva, E., Wollberg, Z., & Bdolah, A. (1988).
Sarafotoxin, peptida vasokonstriktor baru: hidrolisis fosfoinositida di jantung dan otak
tikus. Sains, 242(4876), 268–270.
Kuruppu, S., Reeve, S., & Ian Smith, A. (2007). Karakterisasi konversi endotelin
pelepasan enzim-1 dari sel endotel. Surat FEBS, 581(23), 4501–4506. Kwan,
HY, Shen, B., Ma, X., Kwok, YC, Huang, Y., Man, YB, dkk. (2009). TRPC1
berasosiasi dengan saluran BK(Ca) untuk membentuk kompleks sinyal dalam sel otot polos pembuluh darah.
Penelitian Sirkulasi, 104(5), 670–678.
Kwok, W., Lee, SH, Culberson, C., Korneszczuk, K., & Clemens, MG (2009).
Caveolin-1 memediasi penghambatan endotoksin dari aktivitas sintase oksida nitrat
endotelin-1 yang diinduksi endotel dalam sel endotel sinusoidal hati. Jurnal Fisiologi Amerika.
Fisiologi Gastrointestinal dan Hati, 297(5), G930–G939.
LaDouceur, DM, Flynn, MA, Keiser, JA, Reynolds, E., & Haleen, SJ (1993).
Reseptor ETA dan ETB hidup berdampingan pada otot polos vaskular arteri pulmonalis
kelinci yang memediasi kontraksi. Komunikasi Riset Biokimia dan Biofisika, 196(1), 209–
215.
Ladoux, A., & Frelin, C. (1991). Endotelin menghambat adenilat siklase di kapiler otak
sel endotel. Komunikasi Riset Biokimia dan Biofisika, 180(1), 169-173. Lattig, J.,
Oksche, A., Beyermann, M., Rosenthal, W., & Krause, G. (2009). Penentuan struktural
minants untuk pengakuan selektif ligan peptida untuk subtipe reseptor endotelin
ETA dan ETB. Jurnal Ilmu Peptida, 15(7), 479–491.
Lemonnier, L., Trebak, M., & Putney, JW, Jr (2008). Regulasi kompleks TRPC3,
Subfamili saluran 6 dan 7 oleh diasilgliserol dan fosfatidilinositol-4,5-bifosfat.
Kalsium Sel, 43(5), 506–514.
Li, L., Fink, GD, Watts, SW, Northcott, CA, Galligan, JJ, Pagano, PJ, dkk. (2003).
Endotelin-1 meningkatkan superoksida vaskular melalui jalur oksidase endotelin(A)-NADPH
pada hipertensi renin rendah. Sirkulasi, 107(7), 1053–1058.
Li, Y., Levesque, LO, & Anand-Srivastava, MB (2010). Reseptor faktor pertumbuhan epidermis
transaktivasi oleh peptida vasoaktif endogen berkontribusi terhadap hiperproliferasi sel otot
polos pembuluh darah SHR. Jurnal Fisiologi Amerika. Fisiologi Jantung dan Peredaran Darah,
299(6), H1959–H1967.
Li, L., Watts, SW, Banes, AK, Galligan, JJ, Fink, GD, & Chen, AF (2003). NADPH
superoksida yang diturunkan oksidase menambah venokonstriksi yang diinduksi endotelin-1 pada
hipertensi mineralokortikoid. Hipertensi, 42(3), 316–321.
Li, J., Zhao, X., Li, X., Lerea, KM, & Olson, SC (2007). Reseptor angiotensin II tipe 2-
tergantung peningkatan ekspresi nitrit oksida sintase di endotel paru dimediasi
melalui jalur G alpha i3/Ras/Raf/MAPK. American Journal of Physiology Cell
Physiology, 292(6), C2185–C2196.
Liu, Y., Geisbuhler, B., & Jones, AW (1992). Aktivasi beberapa mekanisme termasuk
fosfolipase D oleh endotelin-1 di aorta tikus. Jurnal Fisiologi Amerika, 262(4 Poin 1),
C941–C949.
Liu, S., Premont, RT, Kontos, CD, Huang, J., & Rockey, DC (2003). Endotelin-1
mengaktifkan sintase nitrit-oksida sel endotel melalui subunit betagamma protein G
heterotrimerik yang memberi sinyal ke protein kinase B/Akt. Jurnal Kimia Biologi, 278(50),
49929–49935.
Lodge, NJ, Zhang, R., Halaka, NN, & Moreland, S. (1995). Peran fungsional endo-
reseptor ETA dan ETB thelin di otot polos vena dan arteri. Jurnal Farmakologi
Eropa, 287(3), 279–285.
170 M.Houde dkk.
Loomis, ED, Sullivan, JC, Osmond, DA, Pollock, DM, & Pollock, JS (2005). Endo-
thelin memediasi produksi superoksida dan vasokonstriksi melalui aktivasi NADPH
oksidase dan nitrit-oksida sintase yang tidak berpasangan di aorta tikus. Jurnal
Farmakologi dan Terapi Eksperimental, 315(3), 1058–1064.
Maggi, CA, Giuliani, S., Patacchini, R., Rovero, P., Giachetti, A., & Meli, A. (1989). NS
aktivitas peptida dari keluarga endotelin di berbagai persiapan otot polos
mamalia. Jurnal Farmakologi Eropa, 174(1), 23–31.
Maguire, JJ, & Davenport, AP (2015). Reseptor endotelin dan antagonisnya.Sem-
inar dalam Nefrologi, 35(2), 125–136.
Mahjoub, Y., Malaquin, S., Mourier, G., Lorne, E., Abou Arab, O., Massy, ZA, et al.
(2015). Sarafotoksin pendek versus panjang: Dua racun ular yang terkait secara struktural dengan
efek hemodinamik in vivo yang sangat berbeda.PloS Satu, 10(7), e0132864.
Mamo, YA, Angus, JA, Ziogas, J., Soeding, PF, & Wright, CE (2014). Peran dari
saluran kalsium yang dioperasikan dengan voltase dan yang tidak dioperasikan dengan voltase
dalam vasokonstriksi arteri serebral tikus yang diinduksi endotelin. Jurnal Farmakologi Eropa, 742,
65–73. Maurer, M., Wedemeyer, J., Metz, M., Piliponsky, AM, Weller, K., Chatterjea, D., et al.
(2004). Sel mast mempromosikan homeostasis dengan membatasi toksisitas yang diinduksi
endotelin-1.Alam, 432(7016), 512-516.
Mazzuca, MQ, & Khalil, RA (2012). Reseptor endotelin vaskular tipe B:
Struktur, fungsi dan disregulasi pada penyakit vaskular. Farmakologi Biokimia, 84(
2), 147-162.
McGahon, MK, Needham, MA, Scholfield, CN, McGeown, JG, & Curtis, TM
(2009). Ca2+-diaktifkan Cl- saat ini di otot polos arteriolar retina.Oftalmologi
Investigasi dan Ilmu Visual, 50(1), 364–371.
McMahon, EG, Palomo, MA, Moore, WM, McDonald, JF, & Stern, MK (1991).
Fosforamidon menghambat aktivitas pressor dari porcine big endothelin-1-(1-39) in
vivo dan konversi big endothelin-1-(1-39) menjadi endothelin-1-(1-21) secara in vitro.
Prosiding National Academy of Sciences Amerika Serikat, 88(3), 703–707. Merlen, C.,
Farhat, N., Luo, X., Chatenet, D., Tadevosyan, A., Villeneuve, LR, dkk.
(2013). Pensinyalan endotelin intrakrin membangkitkan peningkatan yang bergantung pada IP3
pada Ca nukleoplasma (2)(+) pada miosit jantung dewasa.Jurnal Kardiologi Molekuler dan Seluler, 62,
189–202.
Meyer, MR, Barton, M., & Prossnitz, ER (2014). Heterogenitas fungsional NADPH
kontraksi yang dimediasi oksidase ke endotelin dengan penuaan vaskular. Ilmu Hayati, 118(2), 226–
231.
Mickley, EJ, Gray, GA, & Webb, DJ (1997). Aktivasi reseptor ETA endotelin
menutupi peran konstriktor reseptor ETB endotelin pada arteri mesenterika kecil yang
diisolasi pada tikus. Jurnal Farmakologi Inggris, 120(7), 1376-1382.
Miwa, S., Kawanabe, Y., Okamoto, Y., & Masaki, T. (2005). Saluran masuk Ca2+ terlibat
dalam kontraksi sel otot polos vaskular yang diinduksi endotelin-1. Jurnal Penelitian
Otot Halus, 41(2), 61–75.
Montezano, AC, Burger, D., Paravicini, TM, Chignalia, AZ, Yusuf, H., Almasri, M.,
dkk. (2010). Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate mengurangi regulasi
oksidase 5 (Nox5) oleh angiotensin II dan endothelin-1 dimediasi melalui jalur kalsium/
calmodulindependent, rac-1-independen dalam sel endotel manusia.Penelitian
Sirkulasi, 106(8), 1363–1373.
Muller, L., Barret, A., Etienne, E., Meidan, R., Valdenaire, O., Corvol, P., et al. (2003).
Heterodimerisasi isoform enzim pengubah endotelin-1 mengatur distribusi
subseluler metaloprotease ini. Jurnal Kimia Biologi, 278(1), 545–555.
Murphy, LJ, Corder, R., Palu, AI, & Turner, AJ (1994). Generasi oleh
peptidase yang sensitif terhadap fosforamidon, endopeptidase-24,11 dan termolisin, dari
fragmen endotelin-1 dan c-terminal dari endotelin-1 besar. Jurnal Farmakologi Inggris,
113(1), 137-142.
Nakano, A., Kishi, F., Minami, K., Wakabayashi, H., Nakaya, Y., & Kido, H. (1997). pilih-
konversi aktif endotelin besar menjadi endotelin sepanjang 31-asam amino yang
menyempit otot polos trakea oleh chymase dari sel mast manusia. Jurnal Imunologi,
159(4), 1987-1992.
Oh, P., Horner, T., Witkiewicz, H., & Schnitzer, JE (2012). Endotelin menginduksi cepat,
tunas caveolae endotel yang dimediasi dinamin yang kaya akan ET-B. Jurnal Kimia
Biologi, 287(21), 17353-17362.
Ohnaka, K., Takayanagi, R., Nishikawa, M., Haji, M., & Nawata, H. (1993). Pemurnian
dan karakterisasi enzim pengubah endotelin yang sensitif terhadap fosforamidon
dalam endotelium aorta babi. MATI.Jurnal Kimia Biologi, 268(35), 26759–26766.
Ohnaka, K., Takayanagi, R., Yamauchi, T., Okazaki, H., Ohashi, M., Umeda, F., dkk.
(1990). Identifikasi dan karakterisasi aktivitas konversi endotelin dalam sel
endotel sapi yang dikultur.Komunikasi Riset Biokimia dan Biofisika, 168(3),
1128-1136.
Okada, M., & Nishikibe, M. (2002). BQ-788, antagonis reseptor endotelin ET(B) selektif
onis. Ulasan Obat Kardiovaskular, 20(1), 53–66.
Park, WS, Han, J., & Earm, YE (2008). Peran fisiologis saluran penyearah ke dalam K(+)
sel dalam sel otot polos pembuluh darah. flu€gers Archiv: Jurnal Fisiologi Eropa, 457(1), 137–
147.
Pejler, G., Ronnberg, E., Waern, I., & Wernersson, S. (2010). Protease sel mast: Multifaktor
pengatur penyakit inflamasi. darah, 115(24), 4981–4990. Peppiatt-Wildman,
CM, Albert, AP, Saleh, SN, & Besar, WA (2007). Endotelin-1
mengaktifkan saluran kation permeabel Ca2+ dengan sifat TRPC3 dan TRPC7 pada
miosit arteri koroner kelinci. Jurnal Fisiologi, 580(Pt. 3), 755–764.
Prenzel, N., Zwick, E., Daub, H., Leserer, M., Abraham, R., Wallasch, C., dkk. (1999).
Transaktivasi reseptor EGF oleh reseptor berpasangan G-protein membutuhkan pembelahan
metaloproteinase dari proHB-EGF. Alam, 402(6764), 884–888.
Provost, C., Choufani, F., Avedanian, L., Bkaily, G., Gobeil, F., & Jacques, D. (2010). Nitrat
oksida dan spesies oksigen reaktif dalam nukleus ditinjau kembali. Jurnal Fisiologi dan
Farmakologi Kanada, 88(3), 296–304.
Rapoport, RM (2014). Penghambatan sintase oksida nitrat akut dan bergantung pada endotelin-1
elevasi tekanan arteri. Perbatasan dalam Farmakologi, 5, 57.
Rapoport, RM, & Zuccarello, M. (2012). Pembicaraan silang reseptor endotelin(A)-endotelin(B)
dalam kontraksi otot polos yang diinduksi endotelin-1. Jurnal Farmakologi
Kardiovaskular, 60(5), 483–494.
Reeder, LB, & Ferguson, MK (1996). Sintesis endotelin-1 dan diperantarai reseptor
aktivitas di pembuluh getah bening babi. Jurnal Penelitian Bedah, 63(1), 215–219. Rikitake, Y.,
& Liao, JK (2005). Rho GTPase, statin, dan oksida nitrat.Penelitian Sirkulasi,
97(12), 1232–1235.
Rubanyi, GM, & Polokoff, MA (1994). Endotelin: Biologi molekuler, biokimia,
farmakologi, fisiologi, dan patofisiologi. Ulasan Farmakologis, 46(3), 325–415.
Russell, FD, & Davenport, AP (1999). Bukti untuk konversi endotelin intraseluler
ekspresi enzim-2 dalam sel endotel vaskular manusia yang dikultur. Penelitian Sirkulasi, 84(8),
891–896.
Saeki, T., Ihara, M., Fukuroda, T., Yamagiwa, M., & Yano, M. (1991). [Ala1,3,11,15]
analog endotelin-1 dengan aktivitas agonis ETB. Komunikasi Riset Biokimia dan
Biofisika, 179(1), 286–292.
Saida, K., Mitsui, Y., & Ishida, N. (1989). Peptida baru, kontraktor usus vasoaktif,
dari keluarga peptida (endotelin) baru. Kloning molekuler, ekspresi, dan aktivitas
biologis.Jurnal Kimia Biologi, 264(25), 14613–14616.
172 M.Houde dkk.
Sakai, H., Ikomi, F., & Ohhashi, T. (1999). Efek endotelin pada kontrak spontan
di pembuluh limfe. Jurnal Fisiologi Amerika, 277(2 Pt. 2), H459–H466. Sakurai, T.,
Yanagisawa, M., Takuwa, Y., Miyazaki, H., Kimura, S., Goto, K., dkk. (1990).
Kloning cDNA yang mengkode subtipe selektif non-isopeptida dari reseptor
endotelin. Alam, 348(6303), 732-735.
Saleh, SN, Albert, AP, & Besar, WA (2009). Aktivasi TRPC1/C5/C6 asli
saluran oleh endotelin-1 dimediasi oleh PIP3 dan PIP2 di miosit arteri koroner
kelinci. Jurnal Fisiologi, 587(Pt. 22), 5361–5375.
Sauvageau, S., Thorin, E., Caron, A., & Dupuis, J. (2006). Evaluasi endotelin-1-
menyebabkan vasokonstriksi paru setelah infark miokard. Biologi Eksperimental dan
Kedokteran (Maywood, NJ), 231(6), 840–846.
Schmidt, M., Kroger, B., Jacob, E., Seulberger, H., Subkowski, T., Berang-berang, R., dkk. (1994).
Karakterisasi molekuler enzim pengubah endotelin manusia dan sapi (ECE-1).
Surat FEBS, 356(2-3), 238-243.
Schneider, LA, Schlenner, SM, Feyerabend, TB, Wunderlin, M., & Rodewald, HR
(2007). Mekanisme molekuler pertahanan bawaan yang dimediasi sel mast terhadap
endotelin dan sarafotoxin racun ular.Jurnal Kedokteran Eksperimental, 204(11), 2629–
2639. Schweizer, A., Valdenaire, O., Nelbock, P., Deuschle, U., Dumas Milne Edwards, JB,
Stumpf, JG, dkk. (1997). Enzim pengubah endotelin manusia (ECE-1): Tiga isoform
dengan lokalisasi subseluler yang berbeda.Jurnal Biokimia, 328(Pt. 3), 871–877.
Seed, A., Kuc, RE, Maguire, JJ, Hillier, C., Johnston, F., Essers, H., dkk. (2012). NS
enzim pengubah endotelin ganda / inhibitor endopeptidase netral SLV-306 (daglutril),
menghambat konversi sistemik endotelin-1 besar pada manusia. Ilmu Hayati, 91(13-14),
743-748.
Semaan, W., Desbiens, L., Houde, M., Labonte, J., Gagnon, H., Yamamoto, D., dkk.
(2015). Sintesis chymase inhibitor-sensitif dari endothelin-1 (1-31) oleh rekombinan
tikus sel mast protease 4 dan chymase manusia.Farmakologi Biokimia, 94(2), 91–100.
Shi, J., Ju, M., Besar, WA, & Albert, AP (2012). Profil farmakologis fo-
sphatidylinositol 3-kinase dan phosphatidylinositols terkait yang memediasi saluran
TRPC asli yang dioperasikan reseptor endotelin (A) di miosit arteri koroner kelinci. Jurnal
Farmakologi Inggris, 166(7), 2161–2175.
Simard, E., Jin, D., Takai, S., Miyazaki, M., Brochu, I., & D'Orleans-Juste, P. (2009).
Konversi tergantung chymase dari Big endothelin-1 pada tikus in vivo. Jurnal
Farmakologi dan Terapi Eksperimental, 328(2), 540–548.
Sokolovsky, M., Galron, R., Kloog, Y., Bdolah, A., Indig, FE, Blumberg, S., dkk. (1990).
Endotelin lebih sensitif daripada sarafotoksin terhadap endopeptidase netral:
Kemungkinan signifikansi fisiologis. Prosiding National Academy of Sciences Amerika
Serikat, 87(12), 4702–4706.
Spinella, F., Caprara, V., Cianfrocca, R., Rosano, L., Di Castro, V., Garrafa, E., et al. (2014).
Interaksi antara hipoksia, sel endotel dan melanoma mengatur vaskularisasi dan
motilitas sel melalui endotelin-1 dan faktor pertumbuhan endotel vaskular.
Karsinogenesis, 35(4), 840–848.
Spinella, F., Caprara, V., Garrafa, E., Di Castro, V., Rosano, L., Natali, PG, dkk. (2010).
Sumbu endotelin menginduksi aktivasi dan invasi metaloproteinase dalam sel
endotel limfatik manusia. Jurnal Fisiologi dan Farmakologi Kanada, 88(8), 782–787.
Spinella, F., Garrafa, E., Di Castro, V., Rosano, L., Nicotra, MR, Caruso, A., et al. (2009).
Endotelin-1 merangsang sel-sel endotel limfatik dan pembuluh limfatik untuk tumbuh dan
menyerang. Penelitian Kanker, 69(6), 2669–2676.
Taichman, DB, Ornelas, J., Chung, L., Klinger, JR, Lewis, S., Mandel, J., dkk. (2014).
Terapi farmakologis untuk hipertensi arteri pulmonal pada orang dewasa: pedoman DADA
dan laporan panel ahli. Dada, 146(2), 449–475.
Takahashi, M., Matsushita, Y., Iijima, Y., & Tanzawa, K. (1993). Pemurnian dan karakter-
terisasi enzim pengubah endotelin dari paru-paru tikus. Jurnal Kimia Biologi, 268(
28), 21394–21398.
Takai, M., Umemura, I., Yamasaki, K., Watakabe, T., Fujitani, Y., Oda, K., dkk. (1992).
Agonis kuat dan spesifik, Suc-[Glu9, Ala11,15]-endothelin-1(8-21), IRL 1620,
untuk reseptor ETB. Komunikasi Riset Biokimia dan Biofisika, 184(2), 953-959.
Takaoka, M., Miyata, Y., Takenobu, Y., Ikegawa, R., Matsumura, Y., & Morimoto, S.
(1990). Cara pembelahan endotelin-1 babi besar oleh kimotripsin. Produksi dan
degradasi endotelin-1 matang.Jurnal Biokimia, 270(2), 541–544.
Taurin, S., Hogarth, K., Sandbo, N., Yau, DM, & Dulin, NO (2007). Gbetagamma-
produksi prostasiklin yang dimediasi dan aktivasi protein kinase yang bergantung pada
cAMP oleh endotelin-1 mendorong hipertrofi sel otot polos pembuluh darah melalui
penghambatan glikogen sintase kinase-3. Jurnal Kimia Biologi, 282(27), 19518–19525.
Tchougounova, E., Pejler, G., & Abrink, M. (2003). chymase, protease sel mast tikus
4, merupakan aktivitas seperti chymotrypsin utama di peritoneum dan jaringan telinga. Peran
protease sel mast tikus 4 dalam regulasi trombin dan pergantian fibronektin.Jurnal
Kedokteran Eksperimental, 198(3), 423–431.
Thai, TL, & Arendshorst, WJ (2008). ADP-ribosyl cyclase dan reseptor ryanodine memediasi
makan endotelin ETA dan vasokonstriksi ginjal yang diinduksi reseptor ETB in vivo. American
Journal of Physiology Renal Physiology, 295(2), F360–F368.
Thakali, K., Demel, SL, Fink, GD, & Watts, SW (2005). Kon-
traksi di vena tidak tergantung pada hidrogen peroksida. American Journal of Physiology Jantung
dan Fisiologi Peredaran Darah, 289(3), H1115–H1122.
Thakali, K., Fink, GD, & Watts, SW (2004). Arteri dan vena tidak peka secara berbeda terhadap
endotelin. Jurnal Farmakologi Kardiovaskular, 43(3), 387–393.
Thakali, K., Galligan, JJ, Fink, GD, Gariepy, CE, & Watts, SW (2008). Farmako-
interaksi reseptor endotelin logis tidak terjadi pada vena dari tikus yang kekurangan reseptor
ET(B). Farmakologi Vaskular, 49(1), 6–13.
Turner, AJ, & Murphy, LJ (1996). Farmakologi molekuler dari konversi endotelin
enzim. Farmakologi Biokimia, 51(2), 91-102.
Tykocki, NR, Gariepy, CE, & Watts, SW (2009). Reseptor endotelin ET(B) di
arteri dan vena: Beberapa tindakan di vena. Jurnal Farmakologi dan Terapi
Eksperimental, 329(3), 875–881.
Venkatachalam, K., Zheng, F., & Gill, DL (2003). Regulasi penerimaan transien kanonik
fungsi saluran tor potential (TRPC) oleh diasilgliserol dan protein kinase C. Jurnal
Kimia Biologi, 278(31), 29031–29040.
von Brandenstein, M., Richter, C., & Fries, JW (2012). MicroRNAs: Kecil tapi luar biasa,
dan hubungannya dengan endotelin. Ilmu Hayati, 91(13-14), 475-489.
Wang, YX, Zheng, YM, Mei, QB, Wang, QS, Collier, ML, Fleischer, S., dkk.
(2004). FKBP12.6 dan regulasi cADPR pelepasan Ca2+ di sel otot polos.Jurnal
Fisiologi Amerika. Fisiologi Sel, 286(3), C538–C546.
Warner, TD, Allcock, GH, Corder, R., & Vane, JR (1993). Penggunaan endotelin
antagonis BQ-123 dan PD 142893 untuk mengungkapkan tiga reseptor endotelin yang
memediasi kontraksi otot polos dan pelepasan EDRF. Jurnal Farmakologi Inggris, 110(
2), 777–782.
Watts, SW (2010). Reseptor endotelin: Apa yang baru dan apa yang perlu kita ketahui?
American Journal of Physiology Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 298(2),
R254–R260.
Watts, SW, Thakali, K., Smark, C., Rondelli, C., & Fink, GD (2007). ET-1 besar
diproses menjadi peptida vasoaktif di arteri dan vena. Farmakologi Vaskular, 47(5–
6), 302–312.
174 M.Houde dkk.
Wedgwood, S., McMullan, DM, Bekker, JM, Fineman, JR, & Hitam, SM (2001).
Peran untuk produksi superoksida dan peroksinitrit yang diinduksi endotelin-1 dalam
hipertensi pulmonal rebound yang terkait dengan terapi oksida nitrat inhalasi. Penelitian
Sirkulasi, 89(4), 357–364.
Wirth, A., Benyo, Z., Lukasova, M., Leutgeb, B., Wettschureck, N., Gorbey, S., dkk.
(2008). Pensinyalan yang dimediasi G12-G13-LARG pada otot polos vaskular diperlukan untuk
hipertensi yang diinduksi garam.Obat Alami, 14(1), 64–68.
Wirth, A., Wang, S., Takefuji, M., Tang, C., Althoff, TF, Schweda, F., et al. (2016). Usia-
elevasi tekanan darah dependen adalah karena peningkatan tonus otot polos vaskular yang
dimediasi oleh pensinyalan protein-G. Penelitian Kardiovaskular, 109(1), 131-140. Wynne, BM,
Chiao, CW, & Webb, RC (2009). Pensinyalan sel otot polos pembuluh darah
mekanisme kontraksi angiotensin II dan endotelin-1. Jurnal Perhimpunan
Hipertensi Amerika, 3(2), 84-95.
Wypij, DM, Nichols, JS, Novak, PJ, Stacy, DL, Berman, J., & Wiseman, JS (1992).
Peran chymase sel mast dalam pemrosesan ekstraseluler big-endotelin-1 menjadi
endotelin-1 di paru-paru tikus yang diperfusi. Farmakologi Biokimia, 43(4), 845–853. Xu,
YJ, Elimban, V., & Dhalla, NS (2015). Penurunan tekanan darah dengan menyimpan
penghambat saluran kalsium yang dioperasikan. Jurnal Kedokteran Seluler dan Molekuler, 19(12),
2763–2770.
Xu, D., Emoto, N., Giaid, A., Slaughter, C., Kaw, S., deWit, D., dkk. (1994). PAUD-1:
Sebuah metalloprotease terikat membran yang mengkatalisis aktivasi proteolitik dari
endotelin-1 besar. Sel, 78(3), 473–485.
Yanagisawa, H., Palu, RE, Richardson, JA, Emoto, N., Williams, SC, Takeda, S.,
dkk. (2000). Gangguan ECE-1 dan ECE-2 mengungkapkan peran enzim pengubah
endotelin-2 dalam perkembangan jantung murine.Jurnal Investigasi Klinis, 105(10),
1373-1382.
Yanagisawa, M., Kurihara, H., Kimura, S., Tomobe, Y., Kobayashi, M., Mitsui, Y., dkk.
(1988). Peptida vasokonstriktor kuat baru yang diproduksi oleh sel endotel vaskular.
Alam, 332(6163), 411–415.
Yanagisawa, H., Yanagisawa, M., Kapur, RP, Richardson, JA, Williams, SC,
Clouthier, DE, dkk. (1998). Jalur genetik ganda dari pensinyalan antar sel yang dimediasi
endotelin diungkapkan oleh gangguan yang ditargetkan dari gen enzim pengubah
endotelin-1.Pengembangan, 125(5), 825–836.
Yang, H., Kuang, SJ, Rao, F., Xue, YM, Liu, XY, Shan, ZX, dkk. (2016). Jenis-
perbedaan spesifik dalam peran saluran Ca(2)(+) tipe-L dalam regulasi
kontraksi otot polos arteri koroner. Arsip Farmakologi Naunyn-
Schmiedebergs, 389(2), 151-157.
Yatawara, A., Wilson, JL, Taylor, L., Polgar, P., & Mierke, DF (2013). C-terminal dari
Reseptor ETA/ETB mengatur transmisi sinyal endotelin-1. Jurnal Ilmu Peptida, 19(
4), 257–262.
Yoon, S., Gariepy, CE, Yanagisawa, M., Zuccarello, M., & Rapoport, RM (2016).
Pembicaraan silang reseptor ETA-ETB fungsional di arteri basilar in situ dari tikus yang kekurangan
reseptor ETB. Jurnal Farmakologi Kardiovaskular, 67(3), 212–217.
Yoon, S., Zuccarello, M., & Rapoport, RM (2012). Reseptor endotelinA-endotelinB
cross-talk di arteri basilar tikus in situ. Arsip Farmakologi Naunyn-Schmiedebergs, 385(
4), 437–441.
Yuzugulen, J., Kayu, EG, Douthwaite, JA, Villar, IC, Patel, NS, Jegard, J., et al.
(2012). Abstrak 18898: Karakterisasi peptida turunan proendothelin-1 mengidentifikasi modulator
yang disekresikan bersama dari vasokonstriksi ET-1, dan memberikan wawasan untuk pengukuran
biomarker: Makalah dipresentasikan di American Heart Association Scientific Sessions, Los Angeles,
CA, USA.Zhang, XF, Iwamuro, Y., Enoki, T., Okazawa, M., Lee, K., Komuro, T., dkk. (1999).
Karakterisasi farmakologis saluran masuk Ca2+ pada induksi endotelin-1
kontraksi aorta tikus menggunakan LOE 908 dan SK&F 96365. Jurnal Farmakologi Inggris, 127(
6), 1388–1398.
Zhao, J., & van Helden, DF (2003). Vasomotion dan vasospasme terkait ET-1 di kelenjar getah bening
pembuluh fatik mesenterium kelinci percobaan. Jurnal Farmakologi Inggris, 140(8),
1399–1413.
Zubkov, AY, Rollins, KS, Induk, AD, Zhang, J., & Bryan, RM, Jr (2000). mekanisme-
anisme kontraksi yang diinduksi endotelin-1 pada arteri basilar kelinci. Pukulan, 31(2), 526–
533.

Houde2016 en Id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi Asli:

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Houde2016 en Id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

Kemajuan Farmakologi, Jilid 77 # 2016 Elsevier Inc. Semua hak

2.2 Ekspresi ET-1

2.3 Pematangan menjadi ET-1 Besar

2.4 Identifikasi PAUD

Ang-II, Trombin Ang-II, Trombin Lumen Kapal

Diatur D-1 Pokok

1990), kimosin ruminansia (Denault dkk., 1995), dan termolisin

2.5 Lokalisasi PAUD

2.6 Generasi ET-1 Non-ECE

2.7 Peptida Seperti ET Lainnya

3.1 Pensinyalan Bergantung Kalsium

Ca2+ tidak+, Ca2+

AKU P3 lalu aktifkan IP nya3Saluran reseptor R pada membran sarco/

3.1.2 Pelepasan Kalsium yang Diinduksi Kalsium

3.1.3 Masuknya Kalsium

3.1.3.1 Saluran Kalsium yang Dioperasikan oleh Reseptor dan Toko

Ca2+ masuk dan kontraksi melalui ROCC (Kawanabe, Hashimoto, &

3.1.3.2 Entri Kalsium Bergantung Tegangan

3.1.4 Jalur Protein Tirosin Kinase

3.1.5 Sinyal Stres Oksidatif

3.2 Pensinyalan Kalsium-Independen

3.2.2 Aktivitas Adenylyl Cyclase

3.3 Dimerisasi Reseptor Endotelin

3.4 Reseptor Amplop Nuklir

4. REAKTIFITAS VASKULAR TERHADAP ET-1

Dalam beberapa pengaturan, blokade selektif ETA cukup untuk

4.3 Sistem Limfatik

kesehatan pembuluh darah atau dalam kondisi penyakit juga memerlukan

UCAPAN TERIMA KASIH

Anda mungkin juga menyukai