Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Peningkatan aktivitas sistem endotelin-1 dengan kelebihan berat badan dan obesitas
Brian R.Weil,1 Kristen M. Westby,1 Gary P. Van Gulder,1 Jared J. Greiner,1 Brian L Stauffer,1,2,3
dan Christopher A. DeSouza1,2
1Laboratorium Biologi Vaskular Integratif, Departemen Fisiologi Integratif, Universitas Colorado, Boulder;
2Departemen Kedokteran, Universitas Colorado, Denver dan Pusat Ilmu Kesehatan, Aurora; dan3Pusat Medis
Kesehatan Denver, Denver, Colorado
Diajukan 1 Maret 2011; diterima dalam bentuk final 6 Juni 2011
Weil BR, Westby CM, Van Guilder GP, Greiner JJ, Stauffer BL, DeSouza CA.
Peningkatan aktivitas sistem endotelin-1 dengan kelebihan berat badan dan
obesitas. Am J Physiol Heart Circ Physiol 301: H689–H695, 2011. Pertama kali
diterbitkan 10 Juni 2011; doi:10.1152/ajpheart.00206.2011.— Tonus
vasokonstriktor yang dimediasi Endothelin (ET)-1 berkontribusi pada
perkembangan dan perkembangan beberapa kondisi terkait adipositas, termasuk
hipertensi dan penyakit vaskular aterosklerotik. Tujuan dari penelitian ini adalah
untuk menentukan1) apakah aktivitas vasokonstriktor ET-1 endogen meningkat
pada orang dewasa yang kelebihan berat badan dan obesitas, dan, jika demikian,
2) apakah peningkatan vasokonstriksi yang dimediasi ET-1 berkontribusi pada
gangguan terkait adipositas dalam vasodilatasi yang bergantung pada endotel.
Tujuh puluh sembilan orang dewasa dipelajari: 34 berat badan normal [indeks
massa tubuh (BMI) - 25 kg/m2], 22 kelebihan berat badan (BMI - 25 dan - 30 kg/m2),
dan 23 obesitas (BMI - 30 kg/m2). Respon aliran darah lengan bawah (FBF)
terhadap infus intra-arteri ET-1 (5 pmol/menit selama 20 menit) dan blokade
reseptor ET-1 selektif (BQ-123, 100 nmol/menit selama 60 menit) ditentukan.
Dalam subset dari populasi penelitian, respons FBF terhadap ACh (4.0, 8.0, dan
16,0 -g · 100 ml jaringan-1 ·min-1) diukur dengan tidak adanya dan adanya blokade
reseptor ET-1 selektif. Respon vasokonstriktor terhadap ET-1 secara signifikan
tumpul pada orang dewasa yang kelebihan berat badan dan obesitas ( 70%)
dibandingkan dengan orang dewasa dengan berat badan normal. Blokade
reseptor ET-1 selektif menimbulkan respons vasodilator yang signifikan (20%) pada
orang dewasa yang kelebihan berat badan dan obesitas tetapi tidak mengubah
FBF pada orang dewasa dengan berat badan normal. Coinfusion BQ-123 tidak
mempengaruhi respon FBF terhadap ACh pada orang dewasa dengan berat badan
normal tetapi menghasilkan peningkatan 20% (P - 0,05) dalam vasodilatasi yang
diinduksi ACh pada orang dewasa yang kelebihan berat badan dan obesitas. Hasil
ini menunjukkan bahwa kelebihan berat badan dan obesitas berhubungan dengan
peningkatan vasokonstriksi yang dimediasi ET-1 yang berkontribusi terhadap
disfungsi vasodilator endotel dan mungkin berperan dalam peningkatan
prevalensi hipertensi dengan peningkatan adipositas.
fungsi endotel; fungsi pembuluh darah; vasokonstriksi; hipertensi
KELEBIHAN DAN OBESITAS berhubungan dengan gangguan vasodilatasi
tergantung endotel, ciri khas disfungsi endotel yang meningkatkan
risiko penyakit arteri koroner, hipertensi, dan kejadian aterotrombotik
(36, 37, 49). Respon aliran darah lengan bawah (FBF) terhadap berbagai
agonis vasodilator endotel telah terbukti sangat terganggu pada orang
dewasa yang kelebihan berat badan dan obesitas dibandingkan dengan
rekan berat badan normal mereka (49). Mekanisme yang mendasari
disfungsi vasodilator endotel terkait dengan kelebihan adipositas tidak
sepenuhnya dipahami. Menariknya, kontribusi nitrit oksida (NO)
terhadap vasodilatasi yang bergantung pada endotelium
dipertahankan dengan baik pada orang dewasa yang kelebihan berat
badan dan obesitas,
Alamat untuk permintaan cetak ulang dan korespondensi lainnya: CA
DeSouza, Laboratorium Biologi Vaskular Integratif, Dept. Fisiologi Integratif,
Univ. Colorado, 354 UCB, Boulder, CO 80309 (email: desouzac@colorado.
edu).
http://www.ajpheart.org 0363-6135/11 Hak Cipta © 2011 Masyarakat Fisiologis Amerika
Diunduh dari journals.physiology.org/journal/ajpheart (180.241.132.233) pada 17 November 2020.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 301: H689–H695, 2011. Pertama
kali diterbitkan 10 Juni 2011; doi:10.1152/ajpheart.00206.2011.
menunjukkan bahwa faktor lain, selain NO, mendasari penurunan
terkait adipositas dalam fungsi vasodilator endotel (49).
Endotelin (ET)-1 adalah peptida vasokonstriktor paling poten
yang dilepaskan oleh endotel dan diketahui memainkan peran
kunci dalam regulasi tonus vaskular dan etiologi penyakit vaskular
aterosklerotik (32, 44). Peningkatan aktivitas sistem ET-1 telah
dikaitkan dengan perkembangan dan perkembangan sejumlah
patologi kardiovaskular terkait adipositas, termasuk hipertensi,
diabetes tipe 2, penyakit arteri koroner, dan gagal jantung kronis
(7, 22, 30, 46, 48) . Mather dan rekan (30) telah menunjukkan
bahwa tonus vasokonstriktor ET-1 meningkat pada orang dewasa
obesitas dengan diabetes tipe 2 dan sindrom metabolik. Saat ini
tidak diketahui apakah tonus vasokonstriktor yang dimediasi ET-1
meningkat pada orang dewasa yang kelebihan berat badan dan
obesitas terlepas dari faktor risiko kardiovaskular lainnya.
Dengan demikian, tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan1)
apakah aktivitas vasokonstriktor ET-1 endogen meningkat pada orang dewasa
yang kelebihan berat badan dan obesitas, dan, jika demikian, 2) apakah
peningkatan vasokonstriksi yang dimediasi ET-1 berkontribusi pada penurunan
terkait adipositas dalam vasodilatasi yang bergantung pada endotelium pada
populasi ini. Untuk mengatasi tujuan ini, kami melakukan dua eksperimen yang
saling melengkapi. Pertama, respons FBF terhadap ET-1 eksogen dan ET . selektifA
antagonisme reseptor ditentukan pada orang dewasa dengan berat badan
normal, kelebihan berat badan, dan obesitas yang bebas dari faktor risiko
kardiometabolik. Kedua, dalam kelompok terpisah dari orang dewasa dengan
berat badan normal, kelebihan berat badan, dan obesitas, vasodilatasi yang
bergantung pada endotel yang dimediasi ACh dinilai tanpa adanya dan adanya ET.
A blokade reseptor. Kami berhipotesis bahwa aktivitas vasokonstriktor ET-1 lebih
besar pada orang dewasa yang kelebihan berat badan dan obesitas dibandingkan
dengan orang dewasa dengan berat badan normal dan bahwa peningkatan
vasokonstriksi yang dimediasi ET-1 berkontribusi pada gangguan vasodilatasi yang
bergantung pada endotelium pada orang dewasa yang kelebihan berat badan dan
obesitas.
METODE
mata pelajaran
Tujuh puluh sembilan orang dewasa paruh baya dan lebih tua (rentang
usia: 43– 66 tahun) dipelajari: 34 berat badan normal [indeks massa tubuh
(BMI) - 25 kg/m22, 16 pria dan 18 wanita], 22 kelebihan berat badan (BMI - 25
dan - 30 kg/m2, 10 pria dan 12 wanita), dan 23 obesitas (BMI - 30 kg/m2, 17
laki-laki dan 6 perempuan). Semua subjek tidak banyak bergerak dan tidak
berpartisipasi dalam program latihan aerobik reguler setidaknya selama 1
tahun sebelum dimulainya penelitian. Subyek dikeluarkan dari penelitian jika
mereka menunjukkan riwayat atau bukti penyakit hati, ginjal, atau
hematologi; penyakit pembuluh darah perifer; pukulan; diabetes (glukosa
plasma puasa 7,0 mmol/l) (3); dislipoproteinemia (kolesterol total - 6,2 mmol/
l, trigliserida - 3,5 mmol/l) (12); dan hipertensi (tekanan darah arteri - 140/90
mmHg) (11). Semua subjek diskrining untuk bukti klinis penyakit
kardiovaskular dengan riwayat medis, pemeriksaan fisik, kimia darah puasa,
dan elektrokardiogram dan tekanan darah saat istirahat dan selama latihan
tambahan yang dilakukan.
H689
H690 ENDOTELIN-1 DAN OBESITAS

untuk kelelahan. Tak satu pun dari subjek merokok atau minum obat, antara masing-masing agen vasoaktif. Untuk menghindari efek urutan,
termasuk vitamin. Semua wanita setidaknya 1 tahun pascamenopause dan urutan pemberian obat diacak. Setelah infus awal ACh dan SNP, BQ-123
tidak pernah menggunakan atau menghentikan penggunaan terapi diinfuskan dengan cara yang sama denganpercobaan 1. Setelah 60
penggantian hormon setidaknya 1 tahun sebelum dimulainya penelitian. menit, infus BQ-123 dilanjutkan dengan dosis yang sama, dan FBF
Sebelum berpartisipasi, semua subjek memiliki studi penelitian dan potensi dinilai kembali selama pemberian bersama ACh seperti yang dilakukan
risiko dan manfaatnya dijelaskan secara lengkap sebelum memberikan sebelumnya.
persetujuan tertulis. Penelitian ini telah disetujui oleh Institutional Review
Board dari University of Colorado (Boulder, CO). Analisis statistik
Perbedaan karakteristik dasar subjek dan besarnya perubahan FBF
Pengukuran
menjadi norepinefrin dan ET-1 ditentukan oleh ANOVA antar kelompok.
Komposisi tubuh. Massa tubuh diukur hingga 0,1 kg terdekat Perbedaan kelompok dalam respons FBF terhadap BQ-123, ACh, dan
menggunakan timbangan berkas medis (Detecto, Webb City, MO). Persen SNP ditentukan dengan ANOVA pengukuran berulang. Hubungan antar
lemak tubuh ditentukan dengan absorptiometry sinar-X energi ganda variabel kepentingan dinilai dengan analisis regresi linier dan bertahap.
(Radiasi Bulan, Madison, WI). BMI dihitung sebagai berat badan (dalam kg) Tidak ada interaksi seks yang signifikan; oleh karena itu, data
dibagi dengan tinggi badan (dalam m2). Lingkar pinggang minimal diukur dikumpulkan dan disajikan bersama. Semua data dinyatakan sebagai
menurut pedoman yang diterbitkan (28). sarana SE. Signifikansi statistik ditetapkan secara apriori padaP - 0,05.
Pengukuran metabolisme. Lipid plasma puasa, lipoprotein, glukosa,
dan konsentrasi insulin ditentukan dengan menggunakan teknik
standar seperti yang dijelaskan sebelumnya (49). Resistensi insulin HASIL
diperkirakan menggunakan penilaian model homeostasis (HOMA-IR)
Karakteristik subjek yang dipilih ditunjukkan pada Tabel 1. Secara
menurut persamaan berikut: insulin puasa (dalam mU/ml) glukosa
desain, nilai massa tubuh dan komposisi tubuh lebih besar (P - 0,05)
puasa (dalam mmol/l)/22,5 (31).
pada kelompok kelebihan berat badan dan obesitas dibandingkan
Eksperimen Infus Intra-Arteri dengan kelompok berat badan normal. Semua subjek normotensif,
normolipidemia, dan normoglikemik; subjek kelebihan berat badan dan
Semua percobaan dilakukan antara pukul 7:00 dan 10:00 pagi setelah
obesitas menunjukkan lebih tinggi (P - 0,05) tekanan darah sistolik dan
puasa semalam selama 12 jam di ruang yang dikontrol suhu. Di bawah
diastolik istirahat, trigliserida plasma, dan konsentrasi insulin
kondisi aseptik yang ketat, kateter berukuran 5 cm, 20-gauge dimasukkan ke
dalam arteri brakialis dari lengan nondominan di bawah anestesi lokal (1% dibandingkan dengan subjek dengan berat badan normal. FBF pada
lidokain). Denyut jantung dan tekanan darah arteri secara terus menerus kelompok yang tidak diinfus dan tekanan darah arteri rata-rata tetap
diukur sepanjang protokol infus. FBF diukur di kedua lengan eksperimental konstan selama protokol infus dan tidak berbeda secara signifikan
(nondominan) dan kontralateral (dominan) menggunakan plethysmography antar kelompok (data tidak ditampilkan).
oklusi vena pengukur regangan (DE Hokanson, Bellevue, WA), seperti yang
dijelaskan sebelumnya oleh laboratorium kami (50). Eksperimen 1: Respons FBF terhadap ET-1 dan ET Ex EksogenA
Eksperimen 1: Respon FBF terhadap ET-1 dan ET . eksogenA blokade reseptor. Blokade Reseptor
Tiga puluh sembilan dari tujuh puluh sembilan mata pelajaran berpartisipasi
dalampercobaan 1. Respon FBF terhadap ET-1 eksogen dan ET . selektifA Respon vasokonstriktor terhadap norepinefrin tidak berbeda secara
blokade reseptor ditentukan dalam 15 berat badan normal (BMI: 22,6 0,4 kg/ signifikan antar kelompok (data tidak ditampilkan). FBF berkurang 30% di
m2, 7 pria dan 8 wanita), 13 kelebihan berat badan (BMI: 27,6 kg/m2, 7 pria0,3 ketiga kelompok. Sebaliknya, respons vasokonstriktor terhadap ET-1 secara
dan 6 wanita) dan 11 obesitas (BMI: 32,4 0,5 kg/m2, 8 pria dan 3 wanita) signifikan lebih rendah (P0,009) pada orang dewasa yang kelebihan berat
dewasa. Untuk mengesampingkan kemungkinan perbedaan nonspesifik badan dan obesitas dibandingkan dengan orang dewasa dengan berat
pada agen vasokonstriktor dengan kelebihan berat badan dan obesitas, badan normal. FBF istirahat berkurang sebesar 5% di atas-
respons vaskular terhadap norepinefrin ditentukan. Norepinefrin diinfuskan berat (dari 4,1 0,3 hingga 3,9 jaringan 0,3 ml · 100 ml
dengan kecepatan 260 pmol/menit selama 5 menit, dan FBF diukur selama 3
-1 ·min-1) dan obesitas (dari 4.1 0,2 hingga 3,9 0,3
menit terakhir. Setelah periode istirahat 30 menit untuk memungkinkan FBF
kembali ke tingkat awal, ET-1 (Clinalfa) diinfuskan dengan kecepatan 5 pmol/
menit selama 20 menit, dan FBF diukur selama 3 menit terakhir. Setelah FBF Tabel 1. Karakteristik subjek yang dipilih
diizinkan untuk kembali ke baseline (30 menit), BQ-123 (Clinalfa), ET selektifA
antagonis reseptor, diinfuskan dengan kecepatan 100 nmol/menit selama 60 Normal
Parameter Berat Kegemukan Gendut
menit. FBF diukur setiap 10 menit selama periode infus. Dosis BQ-123 yang
dipilih telah terbukti sepenuhnya menghambat efek vasokonstriktor ET-1 di jumlah mata pelajaran 34 22 23
lengan manusia orang dewasa yang sehat (9, 50). Jenis kelamin, pria/wanita 16/18 10/12 17/6
Umur, thn 55 1 56 1 57 1
Percobaan 2: efek ETA blokade reseptor pada vasodilatasi yang Massa tubuh, kg 67.3 1.6 78.9 2.2* 98.1 1.9*†
bergantung pada endotel. Empat puluh dari tujuh puluh sembilan mata Indeks massa tubuh, kg/m2 22.9 0.2 27.6 0,3* 32.5 0,4*†
Lemak tubuh,% 28.5 1.7 36.9 1.8* 38.3 1.6*
pelajaran berpartisipasi dalam percobaan 2. Tak satu pun dari mata
Lingkar pinggang, cm Tekanan 79,4 1.5 91.1 1.7* 105.2 1.7*†
pelajaran dipercobaan 2 berpartisipasi dalam percobaan 1. Respon FBF darah sistolik, mmHg Tekanan 118 2 125 2* 126 2*
terhadap ACh diukur dengan tidak adanya dan adanya BQ-123 pada 19 berat darah diastolik, mmHg 73 1 79 1* 79 1*
badan normal (BMI: 23,0 0,3 kg/m2, 9 pria dan 10 wanita), 9 kelebihan berat 0.4 Kolesterol total, mmol/l 5.2 0.1 5.3 0.1 5.3 0.1
badan (BMI: 27,3 kg/m2, 3 pria dan 6 wanita), dan 12 obesitas (BMI: 32,6 0,6 LDL-kolesterol, mmol/l 3.2 0.1 3.4 0.1 3.4 0.1
kg/m2, 9 pria dan 3 wanita) subjek. Setelah pengukuran aliran darah istirahat Kolesterol HDL, mmol/l 1.5 0.1 1.3 0.1 1.2 0.1
selama 5 menit, FBF dinilai sebagai respons terhadap infus ACh (IOLAB Trigliserida, mmol/l 1.1 0.1 1.4 0,1* 1.3 0,1*
Pharmaceuticals, Duluth, GA) pada 4,0, 8,0, dan 16,0 -g · 100 ml jaringan-1 Glukosa, mmol/l 5.0 0.1 5.2 0.1 5.1 0.1
·min-1 dan sodium nitroprusside (SNP; Nitropress, Abbott Laboratories) pada
Insulin, pmol/l 37.0 3.3 54.7 7.1 71.1 8.4*
Penilaian model homeostasis 1.2 0.1 1.8 0.2 2.4 0,3*
1.0, 2.0, dan 4.0 -g · 100 ml jaringan-1 ·min-1. Setiap dosis ACh dan SNP
diinfuskan selama 5 menit, dan waktu yang cukup (20 menit) diizinkan untuk Nilai berarti SE. *P - 0,05 vs. orang dewasa dengan berat badan normal; kanP -orang dewasa yang
FBF kembali ke tingkat istirahat kelebihan berat badan.

AJP-Heart Circ Physiol • VOL 301 • SEPTEMBER 2011 • www.ajpheart.org

Diunduh dari journals.physiology.org/journal/ajpheart (180.241.132.233) pada 17 November 2020.
 ENDOTELIN-1 DAN OBESITAS H691
(Gbr. 2). Sebagai catatan, tanggapan FBF terhadap BQ-123 tidak berbeda
secara signifikan antara kelompok kelebihan berat badan dan obesitas.
Respon puncak FBF terhadap BQ-123 secara signifikan terkait dengan massa
tubuh (R 0,54, P 0,001), lingkar pinggang (R 0,52,
P 0,001), tekanan darah sistolik (R 0,51, P 0,001),
BMI (R 0,50, P 0,001), tekanan darah diastolik (R 0,49,
P 0,004), dan rasio pinggang-pinggul (R 0,39, P 0,017) di
populasi studi. Analisis regresi bertahap mengungkapkan bahwa
massa tubuh (R2 0,29) adalah penentu utama respons
FBF terhadap BQ-123.

Percobaan 2: Pengaruh ETA Blokade Reseptor pada

Vasodilatasi yang Bergantung pada Endotel

Karena tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tanggapan FBF

terhadap BQ-123 dan ET-1 antara orang dewasa yang kelebihan berat badan
Gambar 1. Respon aliran darah lengan bawah (FBF) terhadap endotelin (ET)-1 (5 pmol/menit selama 20 menit) pada
dan obesitas, kelompok-kelompok ini digabungkan dan disajikan sebagai
orang dewasa dengan berat badan normal, kelebihan berat badan, dan obesitas. Nilai berarti SE.
kelompok kelebihan berat badan/obesitas. Respon FBF terhadap ACh tumpul
*P - 0,05 vs orang dewasa dengan berat badan normal.
(30%,P 0,031) pada kelebihan berat badan/obesitas (dari 4,6 0,2 hingga
11,7 0,6 ml · 100 ml tisu-1 ·min-1) kelompok dibandingkan dengan
ml · 100 ml tisu-1 ·min-1) orang dewasa dibandingkan dengan 15% dalam berat badan normal (dari 4,5 0,2 menjadi 15,2 0,9 ml · 100 ml
berat badan normal (dari 3,6 0,2 menjadi 2,9 0,2 ml · 100 ml jaringan-1 jaringan-1 ·min-1) kelompok (Gbr. 3). Respon FBF terhadap SNP tidak
·min-1) dewasa (Gbr. 1). Respon vasokonstriktor terhadap ET-1 tidak berbeda secara signifikan antara kelompok (Gbr. 3).
berbeda secara signifikan antara orang dewasa yang kelebihan berat
badan dan obesitas. Dalam populasi penelitian secara keseluruhan,
besarnya vasokonstriksi sebagai respons terhadap ET-1 berbanding
terbalik dengan yang berikut (semuaP - 0,05): BMI - 0,43, P pinggang
(Rlingkar 0,006),(
Rtekanan (R - 0,39, P 0,018), darah diastolik
- 0,39, P 0,018), tekanan darah sistolik (R
- 0,38, P 0,019), konsentrasi trigliserida serum (R
- 0,35, P 0,035), dan massa tubuh (R - 0,33, P 0,036).
Analisis regresi bertahap mengungkapkan bahwa BMI adalah
penentu utama respons FBF terhadap ET-1, terhitung
20% dari variabilitas.
Tanggapan FBF terhadap ET . selektifA blokade reseptor
dengan BQ-123 sangat berbeda (P 0,041) antar kelompok.
Pada orang dewasa dengan berat badan normal, FBF istirahat tidak diubah
secara signifikan oleh BQ-123, sedangkan respons vasodilator yang
signifikan (20%) diamati pada kelompok kelebihan berat badan dan obesitas.

Gambar 2. Respon FBF terhadap BQ-123 (100 nmol/menit), ET . selektifA antagonis reseptor, dalam
berat badan normal, kelebihan berat badan, dan orang dewasa obesitas termasuk dalam
percobaan 1. Nilai berarti SE. NSP nilai mengacu pada perbedaan respons FBF terhadap ETA
blokade pada kelompok kelebihan berat badan versus berat badan normal dan pada kelompok
obesitas versus berat badan normal.
Gambar 3. Respon FBF terhadap ACh (A) dan natrium nitroprusid (B) pada orang dewasa dengan berat
badan normal dan kelebihan berat badan/obesitas. Nilai berarti SE. *P - 0,05 vs orang dewasa dengan berat
badan normal.

AJP-Heart Circ Physiol • VOL 301 • SEPTEMBER 2011 • www.ajpheart.org

Diunduh dari journals.physiology.org/journal/ajpheart (180.241.132.233) pada 17 November 2020.
H692 ENDOTELIN-1 DAN OBESITAS
Gambar 4. Respon FBF terhadap BQ-123 (100 nmol/menit), ET . selektifA antagonis
reseptor, dalam berat badan normal dan orang dewasa kelebihan berat badan / obesitas
termasuk dalam percobaan 2. Nilai berarti SE. NSP nilai mengacu pada perbedaan
respons FBF terhadap ETA blokade antar kelompok.
Tanggapan FBF terhadap ET . selektifA blokade reseptor dengan BQ-123
serupa dengan yang diamati pada percobaan 1. Memang, FBF istirahat
meningkat 20% sebagai respons terhadap BQ-123 pada kelompok kelebihan
berat badan/obesitas tetapi sebagian besar tidak berubah pada kelompok
berat badan normal (Gbr. 4). Koinfusi BQ-123 dengan ACh tidak secara
signifikan mempengaruhi vasodilatasi yang dimediasi ACh pada subjek
dengan berat badan normal (Gbr. 5). Namun, tanggapan FBF terhadap ACh
meningkat secara signifikan (30%,P 0,001) dalam
orang dewasa yang kelebihan berat badan/obesitas dengan
BQ-123 (Gbr. 5). Faktanya, coinfusion BQ-123 menghapuskan
perbedaan terkait adipositas dalam vasodilatasi yang dimediasi
ACh antara kelompok. Respon FBF terhadap ACh dengan adanya
BQ-123 tidak berbeda nyata antara berat badan normal (dari 4,4
0,3 menjadi 17,7 1,3 ml · 100 ml jaringan-1 · menit-1) dan kelebihan
berat badan/obesitas (dari 4,7 0,2 menjadi 15,3 0,7 ml · 100 ml
jaringan-1 · menit-1) dewasa.
DISKUSI
Temuan utama dari penelitian ini adalah sebagai berikut: 1) orang dewasa yang
kelebihan berat badan dan obesitas menunjukkan lengan bawah yang tumpul
Gambar 5. Respon FBF terhadap ACh tanpa adanya dan
adanya ETA blokade reseptor dengan BQ-123 dalam berat
badan normal (A) dan orang dewasa yang kelebihan berat
badan/obesitas (B). Nilai berarti SE. *P - 0,05 vs garam.
AJP-Heart Circ Physiol • VOL 301 • SEPTEMBER 2011 • www.ajpheart.org
Diunduh dari journals.physiology.org/journal/ajpheart (180.241.132.233) pada 17 November 2020.
respon vasokonstriktor terhadap ET-1 eksogen dibandingkan dengan orang
dewasa dengan berat badan normal, 2) ET selektifA blokade reseptor menimbulkan
respons vasodilator lengan bawah yang signifikan pada orang dewasa yang
kelebihan berat badan dan obesitas tetapi tidak pada orang dewasa dengan berat
badan normal, dan 3) ET selektifA blokade reseptor meningkatkan vasodilatasi yang
bergantung pada endotel yang dimediasi ACh pada orang dewasa yang kelebihan
berat badan dan obesitas ke tingkat yang serupa dengan orang dewasa dengan
berat badan normal. Secara kolektif, temuan ini menunjukkan bahwa tonus
vasokonstriktor yang dimediasi ET-1 meningkat dengan kelebihan berat badan
dan obesitas dan berkontribusi pada gangguan terkait adipositas dalam
vasodilatasi yang bergantung pada endotel.
Kegemukan dan obesitas ditandai dengan penurunan yang nyata pada
vasodilatasi yang bergantung pada endotel, yang diperkirakan mendasari
peningkatan risiko penyakit kardiovaskular yang terkait dengan peningkatan
adipositas (37, 49). Penelitian sebelumnya (1, 36, 45, 49) telah menunjukkan
penurunan vasodilatasi yang bergantung pada endotel ( 40%) pada sirkulasi
perifer dan koroner pada orang dewasa yang kelebihan berat badan dan
obesitas yang tidak terbatas pada agonis reseptor muskarinik. Hasil
penelitian ini secara signifikan memperluas temuan ini dengan
menunjukkan bahwa kelebihan berat badan dan obesitas, terlepas dari
faktor risiko kardiovaskular tradisional, terkait dengan peningkatan
vasokonstriksi yang dimediasi ET-1. Memang, orang dewasa yang kelebihan
berat badan dan obesitas menunjukkan respons vasodilator yang lebih besar
terhadap ET . selektifA blokade reseptor daripada rekan berat normal
mereka, menunjukkan peningkatan ETA tonus vasokonstriktor ET-1 yang
dimediasi reseptor. Sejalan dengan augmented ETA aktivasi reseptor, respon
vasokonstriktor terhadap ET-1 eksogen lebih rendah pada orang dewasa
yang kelebihan berat badan dan obesitas, menunjukkan bahwa
bioavailabilitas ET-1 meningkat dengan peningkatan adipositas (15).
Konsekuensi fungsional dari peningkatan tonus vasokonstriktor ET-1 dengan
kelebihan berat badan dan obesitas tampaknya menurunkan fungsi
vasodilator endotel. Temuan mani dari penelitian ini adalah bahwa blokade
ETA reseptor memulihkan vasodilatasi yang bergantung pada endotelium
yang dimediasi ACh pada orang dewasa yang kelebihan berat badan dan
obesitas. Dengan demikian, vasokonstriksi yang dimediasi ET-1 adalah
komponen kunci dari disfungsi vaskular terkait adipositas dan target yang
layak untuk intervensi terapeutik yang bertujuan meningkatkan kesehatan
vaskular dan mengurangi risiko pada orang dewasa yang kelebihan berat
badan dan obesitas.
Mekanisme yang mendasari peningkatan aktivasi sistem ET-1
dengan adipositas tidak jelas. Kegemukan dan obesitas adalah
 ENDOTELIN-1 DAN OBESITAS H693
biasanya terkait dengan hiperinsulinemia (13), dan insulin telah terbukti merangsang produksi ET-1 (14, 21). Dalam penelitian ini, nous ET-1 (R - 0,39) dan ETA antagonisme reseptor (R
orang dewasa yang kelebihan berat badan dan obesitas memiliki konsentrasi insulin plasma dan nilai HOMA-IR yang lebih tinggi 0,50), mendukung peran diduga aktivasi sistem ET-1 dalam
secara signifikan (hanya kelompok obesitas) dibandingkan dengan kelompok berat badan normal; namun, baik konsentrasi insulin peningkatan tekanan darah terkait adipositas. Sebaliknya, tekanan
plasma maupun HOMA-IR tidak terkait dengan respons FBF terhadap ET-1 atau BQ-123 eksogen, dengan alasan menentang efek darah dalam kisaran prahipertensi, meskipun tidak dianggap
terkait insulin. Temuan kami sehubungan dengan konsentrasi insulin konsisten dengan Lteif et al. (29), yang baru-baru ini melaporkan abnormal secara klinis, mungkin menjadi faktor dalam perbedaan
bahwa hiperinsulinemia gagal meningkatkan aksi ET-1 in vivo. Faktor-faktor lain yang dapat berkontribusi pada peningkatan terkait kelompok yang diamati dalam penelitian ini.
adipositas dalam aktivitas sistem ET-1 termasuk peradangan dan stres oksidatif. Kegemukan dan obesitas adalah kondisi yang Ada tiga pertimbangan eksperimental mengenai penelitian ini yang
ditandai dengan peningkatan beban oksidatif dan inflamasi (16, 26), dan beberapa mediator oksidatif dan inflamasi yang terkait harus disebutkan. Pertama, dengan desain studi cross-sectional kami,
dengan adipositas (seperti anion superoksida, protein C-reaktif, dan TNF- ) dapat meningkatkan sintesis dan pelepasan ET -1 dari sel kami tidak dapat mengabaikan kemungkinan bahwa perilaku genetik
endotel (19, 35, 39, 51). Ada juga kemungkinan bahwa peningkatan sistem saraf simpatik atau aktivitas sistem renin-angiotensin dan/atau gaya hidup mungkin telah mempengaruhi hasil kami. Untuk
terlibat dalam peningkatan tonus vasokonstriktor ET-1 dengan kelebihan adipositas. Obesitas dikaitkan dengan aktivasi sistem ini (2), meminimalkan pengaruh perilaku gaya hidup, kami mempelajari subjek
dan epinefrin dan angiotensin II dapat merangsang produksi ET-1 (38, 40). Studi masa depan diperlukan untuk menggambarkan
yang bukan perokok, saat ini tidak mengonsumsi obat apa pun yang
mekanisme yang mendasari aspek disfungsi vaskular terkait adipositas ini. dan beberapa mediator oksidatif dan inflamasi yang terkait
dapat memengaruhi fungsi vasomotor endotel, dan tidak berbeda
dengan adipositas (seperti anion superoksida, protein C-reaktif, dan TNF- ) dapat meningkatkan regulasi sintesis dan pelepasan ET-1
dalam aktivitas fisik kebiasaan. Selain itu, dalam upaya untuk
dari sel endotel (19, 35, 39, 51). Ada juga kemungkinan bahwa peningkatan sistem saraf simpatik atau aktivitas sistem renin-
mengisolasi pengaruh utama adipositas, kami mempelajari orang
angiotensin terlibat dalam peningkatan tonus vasokonstriktor ET-1 dengan kelebihan adipositas. Obesitas dikaitkan dengan aktivasi
dewasa yang kelebihan berat badan dan obesitas, terlepas dari faktor
sistem ini (2), dan epinefrin dan angiotensin II dapat merangsang produksi ET-1 (38, 40). Studi masa depan diperlukan untuk
risiko kardiovaskular tradisional yang sering menyertai peningkatan
menggambarkan mekanisme yang mendasari aspek disfungsi vaskular terkait adipositas ini. dan beberapa mediator oksidatif dan
adipositas dan terkait dengan peningkatan aktivitas sistem ET-1, seperti
inflamasi yang terkait dengan adipositas (seperti anion superoksida, protein C-reaktif, dan TNF- ) dapat meningkatkan regulasi sintesis
hipertensi (8) dan diabetes tipe 2 (7, 30, 34). Meskipun peningkatan
dan pelepasan ET-1 dari sel endotel (19, 35, 39, 51). Ada juga kemungkinan bahwa peningkatan sistem saraf simpatik atau aktivitas
vasokonstriksi yang dimediasi ET-1 sebelumnya telah ditunjukkan pada
sistem renin-angiotensin terlibat dalam peningkatan tonus vasokonstriktor ET-1 dengan kelebihan adipositas. Obesitas dikaitkan
orang dewasa obesitas dengan komorbiditas ini (8, 30), ini adalah studi
dengan aktivasi sistem ini (2), dan epinefrin dan angiotensin II dapat merangsang produksi ET-1 (38, 40). Studi masa depan diperlukan
pertama, sepengetahuan kami, untuk menunjukkan peningkatan tonus
untuk menggambarkan mekanisme yang mendasari aspek disfungsi vaskular terkait adipositas ini. Ada juga kemungkinan bahwa
vasokonstriktor ET-1 pada orang dewasa yang kelebihan berat badan /
peningkatan sistem saraf simpatik atau aktivitas sistem renin-angiotensin terlibat dalam peningkatan tonus vasokonstriktor ET-1
obesitas tanpa risiko bersamaan. faktor. Perlu dicatat bahwa Cardillo
dengan kelebihan adipositas. Obesitas dikaitkan dengan aktivasi sistem ini (2), dan epinefrin dan angiotensin II dapat merangsang
dan rekan (8) sebelumnya melaporkan peningkatan FBF yang
produksi ET-1 (38, 40). Studi masa depan diperlukan untuk menggambarkan mekanisme yang mendasari aspek disfungsi vaskular terkait adipositas ini. Ada juga kemungkinan bahwa peningkatan sistem saraf simpatik atau aktivitas sistem renin-angiotensin terlibat dalam peningkatan tonus vasoko
sederhana dan tidak signifikan (5-10%) menjadi BQ-123 pada orang
Peningkatan yang dicatat dalam vasodilatasi yang bergantung pada
dewasa dengan obesitas normotensif, sebuah temuan yang tampaknya
endotelium dengan ETA blokade reseptor pada orang dewasa yang kelebihan
bertentangan dengan penelitian ini. Alasan perbedaan ini tidak jelas,
berat badan/obesitas sangat menarik. Penjelasan logis untuk respons ini
meskipun beberapa faktor mungkin terlibat, seperti perbedaan
adalah bahwa blokade ETA reseptor meningkatkan vasodilatasi tergantung
karakteristik fisik dan metabolisme atau susunan ras dari populasi
endotelium dengan secara langsung, atau tidak langsung, meningkatkan
subjek yang termasuk dalam setiap penelitian. Populasi penelitian kami
bioavailabilitas NO. Telah terbukti bahwa ETAAktivitas ET-1 yang dimediasi
termasuk orang dewasa Kaukasia, sedangkan hampir 40% orang
dapat mengurangi bioavailabilitas NO secara langsung melalui
dewasa yang diteliti oleh Cardillo dan rekan (8) adalah orang Afrika-
penghambatan NO sintase endotel atau secara tidak langsung melalui
Amerika. Kedua, karena ketersediaan obat yang terbatas, kami tidak
produksi anion superoksida dan inaktivasi NO berikutnya (6, 18, 23). Namun,
dapat memberikan ET . selektifB antagonis reseptor BQ-788 dan karena
kami (49) sebelumnya telah menunjukkan bahwa kontribusi NO pada
itu tidak dapat mengomentari pengaruh kelebihan berat badan dan
vasodilatasi yang dimediasi ACh tidak berkurang pada orang dewasa yang
obesitas pada tindakan vaskular ETB reseptor. Akhirnya, kami tidak
kelebihan berat badan/obesitas dibandingkan orang dewasa dengan berat
mengukur kadar plasma ET-1 yang bersirkulasi dalam penelitian ini.
badan normal, dengan alasan menentang mekanisme terkait NO. Ada
ET-1 yang diproduksi oleh endotelium sebagian besar ( 80%) dilepaskan
kemungkinan bahwa blokade ETA reseptor hanya menghilangkan pengaruh
vasokonstriksi ET-1, memungkinkan pembuluh darah melebar sebagai
secara perut ke arah otot polos pembuluh darah (52); akibatnya,
respons terhadap ACh tanpa perlawanan. signifikansi patofisiologi dari kadar ET-1 yang bersirkulasi tidak jelas,
Dari perspektif kesehatan masyarakat, nada vasokonstriktor ET-1 dan nilai yang dilaporkan seringkali tidak konsisten dan menyesatkan
terlibat dalam pengaturan tekanan darah dan patogenesis hipertensi (40). Konsentrasi peptida plasma yang bersirkulasi tidak selalu
manusia (40). Misalnya, infus sistemik ET-1, atau pendahulunya ET-1 mencerminkan produksi vaskular lokal tetapi lebih merupakan
besar, meningkatkan tekanan darah dan resistensi pembuluh darah limpahan variabel ke dalam, dan pembersihan dari, aliran darah (9).
pada manusia (25, 41), sedangkan tekanan darah dan resistensi Infus intra-arteri antagonis reseptor ET-1 dan ET-1 eksogen
pembuluh darah menurun setelah blokade sistemik reseptor ET-1 (20 , menawarkan penilaian biologis yang lebih langsung dari aktivitas
42). Selain itu, blokade reseptor ET-1 kronis menghasilkan penurunan sistem ET-1 in vivo (8, 9, 50).
tekanan darah pada pasien dengan hipertensi klinis (27, 33). Kelebihan
adipositas dan penambahan berat badan juga berhubungan dengan
tekanan darah tinggi (10, 43). Data dari Framingham Offspring Study Kesimpulannya, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kelebihan berat
menunjukkan bahwa 70% hipertensi pada pria dan wanita dapat badan dan obesitas berhubungan dengan peningkatan tonus
dikaitkan dengan obesitas (17). Peran potensial ET-1 dalam patogenesis vasokonstriktor yang dimediasi ET-1. Selain itu, peningkatan tonus
hipertensi terkait obesitas telah disarankan (5, 24), didukung oleh data vasokonstriktor yang dimediasi ET-1 berkontribusi pada berkurangnya
yang menunjukkan hubungan antara polimorfisme gen ET-1 dan vasodilatasi tergantung endotel yang diamati pada kelebihan berat badan
tingkat tekanan darah pada orang dewasa yang kelebihan berat badan dan obesitas. Mengingat hubungan antara aktivitas sistem ET-1 dan tekanan
dan obesitas (4, 47). Meskipun tidak ada subjek dalam penelitian ini darah, peningkatan terkait adipositas dalam nada vasokonstriktor yang
yang hipertensi, kami mengamati hubungan yang signifikan antara dimediasi ET-1 dapat berkontribusi pada peningkatan risiko hipertensi serta
tekanan darah dan respons FBF terhadap eksogen. penyakit vaskular aterosklerotik pada orang dewasa yang kelebihan berat
badan dan obesitas.

AJP-Heart Circ Physiol • VOL 301 • SEPTEMBER 2011 • www.ajpheart.org

Diunduh dari journals.physiology.org/journal/ajpheart (180.241.132.233) pada 17 November 2020.
H694 ENDOTELIN-1 DAN OBESITAS
UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terima kasih kepada semua subjek yang berpartisipasi dalam
penelitian ini serta Yoli Casas atas bantuan administrasinya.
HIBAH
Pekerjaan ini didukung oleh National Institutes of Health Grants
HL-077450, HL-076434, dan MOI-RR-00051.
PENGUNGKAPAN
Tidak ada konflik kepentingan, keuangan atau lainnya, yang dinyatakan oleh penulis.
REFERENSI
1. Al Suwaidi J, Higano ST, Holmes DR Jr, Lennon R, Lerman A.Obesitas
secara independen terkait dengan disfungsi endotel koroner pada
pasien dengan arteri koroner normal atau berpenyakit ringan. J Am Coll
Kardiol 37: 1523–1528, 2001.
2. Alonso-Galicia M, Merk MW, Zappe DH, Hall JE. Hipertensi pada tikus
Zucker obesitas. Peran angiotensin II dan aktivitas adrenergik.Hipertensi
28: 1047–1054, 1996.
3. Asosiasi Diabetes Amerika. Diagnosis dan klasifikasi diabetes melitus.
Perawatan Diabetes 32, Suppl 1: S62–S67, 2009.
4. Asai T, Ohkubo T, Katsuya T, Higaki J, Fu Y, Fukuda M, Hozawa A,
Matsubara M, Kitaoka H, Tsuji I, Araki T, Satoh H, Hisamichi S, Imai
Y, Ogihara T. Varian gen endothelin-1 dikaitkan dengan tekanan darah
pada subjek Jepang yang obesitas: Studi Ohasama. Hipertensi 38: 1321–
1324, 2001.
5. Barton M, Carmona R, Morawietz H, d'Uscio LV, Goettsch W, Hillen
H, Haudenschild CC, Krieger JE, Munter K, Lattmann T, Luscher TF,
Shaw S. Obesitas dikaitkan dengan aktivasi spesifik jaringan dari enzim
pengubah angiotensin ginjal in vivo: bukti untuk peran regulasi
endotelin. Hipertensi 35: 329 –336, 2000.
6. Callera GE, Touyz RM, Teixeira SA, Muscara MN, Carvalho MH, Fortes
ZB, Nigro D, Schiffrin EL, Tostes RC. ETA blokade reseptor menurunkan
pembentukan superoksida vaskular pada hipertensi garam DOCA.
Hipertensi 42: 811–817, 2003.
7. Cardillo C, Campia U, Bryant MB, Panza JA. Peningkatan aktivitas
endotelin endogen pada penderita diabetes melitus tipe II. Sirkulasi
106: 1783–1787, 2002.
8. Cardillo C, Campia U, Iantorno M, Panza JA. Peningkatan aktivitas
vaskular endotelin-1 endogen pada pasien hipertensi obesitas.
Hipertensi 43: 36-40, 2004.
9. Cardillo C, Kilcoyne CM, Waclawiw M, Cannon RO, 3rd, Panza JA.Peran
endotelin dalam peningkatan tonus pembuluh darah pasien dengan
hipertensi esensial. Hipertensi 33: 753–758, 1999.
10. Cassano PA, Segal MR, Vokonas PS, Weiss ST. Distribusi lemak tubuh,
tekanan darah, dan hipertensi. Sebuah studi kohort prospektif pria dalam
studi penuaan normatif.Ann Epidemiol 1: 33–48, 1990.
11. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr,
Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ.
Laporan Ketujuh Komite Nasional Gabungan untuk Pencegahan,
Deteksi, Evaluasi, dan Pengobatan Tekanan Darah Tinggi: laporan
JNC 7. JAMA 289: 2560 –2572, 2003.
12. Fedder DO, Koro CE, L'Italien GJ. Pedoman Program Pendidikan Kolesterol
Nasional III Baru untuk pencegahan primer terapi obat penurun lipid: dampak
yang diproyeksikan pada ukuran, jenis kelamin, dan distribusi usia populasi
yang memenuhi syarat pengobatan. Sirkulasi 105: 152-156, 2002.
13. Ferrannini E, Natali A, Bell P, Cavallo-Perin P, Lalic N, Mingrone G.
Resistensi insulin dan hipersekresi pada obesitas. Kelompok Eropa untuk
Studi Resistensi Insulin (EGIR).J Clin Invest 100: 1166 – 1173, 1997.
14. Ferri C, Pittoni V, Piccoli A, Laurenti O, Cassone MR, Bellini C, Properzi
G, Valesini G, De Mattia G, Santucci A. Insulin merangsang sekresi
endotelin-1 dari sel endotel manusia dan memodulasi tingkat sirkulasi in
vivo. J Clin Endokrinol Metabo 80: 829 –835, 1995.
15. Ferro CJ, Haynes WG, Hand MF, Webb DJ. Vasokonstriksi lengan bawah ke
endotelin-1 terganggu, tetapi penyempitan sarafotoxin 6c dan vasodilatasi ke
BQ-123 tidak berubah, pada pasien dengan hipertensi esensial.Clin Sci
(London) 103, pasokan 48: 53S–58S, 2002.
16. Festa A, D'Agostino R Jr, Williams K, Karter AJ, Mayer-Davis EJ, Tracy
RP, Haffner SM. Hubungan massa lemak tubuh dan distribusi untuk
penanda peradangan kronis. Int J Obes Relat Metab Disord 25: 1407–
1415, 2001.
AJP-Heart Circ Physiol • VOL 301 • SEPTEMBER 2011 • www.ajpheart.org
Diunduh dari journals.physiology.org/journal/ajpheart (180.241.132.233) pada 17 November 2020.
17. Garrison RJ, Kannel WB, Stokes J, 3rd, Castelli WP. Insiden dan
prekursor hipertensi pada dewasa muda: Studi Keturunan Framingham.
Mencegah Med 16: 235–251, 1987.
18. Gryglewski RJ, Palmer RM, Moncada S. Anion superoksida terlibat dalam
pemecahan faktor relaksasi vaskular yang diturunkan dari endotel. Alam320:
454 –456, 1986.
19. Haug C, Schmid-Kotsas A, Zorn U, Schuett S, Gross HJ, Gruenert A,
Bachem MG. Sintesis endotelin-1 dan ekspresi reseptor endotelin B
dalam sel otot polos arteri koroner manusia dan makrofag turunan
monosit diregulasi oleh lipoprotein densitas rendah. Kardiol Sel J Mol 33:
1701–1712, 2001.
20. Haynes WG, Ferro CJ, O'Kane KP, Somerville D, Lomax CC, Webb DJ. Blokade
reseptor endotelin sistemik menurunkan resistensi pembuluh darah perifer
dan tekanan darah pada manusia. Sirkulasi 93: 1860 – 1870, 1996.
21. Hu RM, Levin ER, Pedram A, Frank HJ. Insulin merangsang
produksi dan sekresi endotelin dari sel endotel sapi. Diabetes 42:
351–358, 1993.
22. Iglarz M, Clozel M. Di jantung jaringan: sistem endotelin dan kerusakan
organ akhir. Clin Sci (London) 119: 453–463, 2010.
23. Iglarz M, Clozel M. Mekanisme disfungsi endotel yang diinduksi
ET-1. J Cardiovasc Pharmacol 50: 621–628, 2007.
24. Jonk AM, Houben AJ, de Jongh RT, Serne EH, Schaper NC, Stehouwer
CD. Disfungsi mikrovaskular pada obesitas: mekanisme potensial dalam
patogenesis resistensi insulin dan hipertensi terkait obesitas.Fisiologi
(Bethesda) 22: 252–260, 2007.
25. Kaasjager KA, Koomans HA, Rabelink TJ. Respon vasopresor yang
diinduksi endotelin-1 pada hipertensi esensial. Hipertensi 30:15–21,
1997.
26. Keaney JF Jr, Larson MG, Vasan RS, Wilson PW, Lipinska I, Corey
D, Massaro JM, Sutherland P, Vita JA, Benjamin EJ. Obesitas dan
stres oksidatif sistemik: korelasi klinis stres oksidatif dalam Studi
Framingham. Arterioskler Tromb Vasc Biola 23: 434 –439, 2003.
27. Krum H, Viskoper RJ, Lacourciere Y, Budde M, Charlon V. Efek
antagonis reseptor endotelin, bosentan, pada tekanan darah pada
pasien dengan hipertensi esensial. Penyelidik Hipertensi Bosentan.
N Engl J Med 338: 784 –790, 1998.
28. Lohman TG, Roche AF, Mortorelli R. Manual Referensi Standardisasi
Antropometri. Champaign, IL: Kinetika Manusia, 1988.
29. Lteif AA, Fulford AD, Considine RV, Gelfand I, Baron AD, Mather KJ.
Hiperinsulinemia gagal untuk meningkatkan aksi ET-1 di tempat tidur vaskular
otot rangka in vivo pada manusia. Am J Physiol Endocrinol Metab 295: E1510 –
E1517, 2008.
30. Mather KJ, Mirzamohammadi B, Lteif A, Steinberg HO, Baron AD.Endotelin
berkontribusi pada tonus vaskular basal dan disfungsi endotel pada obesitas
manusia dan diabetes tipe 2. Diabetes 51: 3517–3523, 2002.
31. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF,
Turner RC. Penilaian model homeostasis: resistensi insulin dan fungsi
sel beta dari glukosa plasma puasa dan konsentrasi insulin pada
manusia. diabetes 28: 412–419, 1985.
32. Miyauchi T, Masaki T. Patofisiologi endotelin pada sistem
kardiovaskular. Annu Rev Physiol 61: 391–415, 1999.
33. Nakov R, Pfarr E, Eberle S. Darusentan: endotelin yang efektifA
antagonis reseptor untuk pengobatan hipertensi. Apakah J Hipertensi? 15:
583–589, 2002.
34. Nugent AG, McGurk C, Hayes JR, Johnston GD. Gangguan vasokonstriksi
pada endotelin 1 pada pasien dengan NIDDM. Diabetes 45: 105–107, 1996.
35. Patel JN, Jager A, Schalkwijk C, Corder R, Douthwaite JA, Yudkin JS,
Coppack SW, Stehouwer CD. Efek tumor necrosis factoralpha di lengan
manusia: aliran darah dan pelepasan endotelin-1. Clin Sci (London) 103:
409 –415, 2002.
36. Perticone F, Ceravolo R, Candigliota M, Ventura G, Iacopino S,
Sinopoli F, Mattioli PL. Obesitas dan distribusi lemak tubuh
menginduksi disfungsi endotel oleh stres oksidatif: efek perlindungan
vitamin C.Diabetes 50: 159 –165, 2001.
37. Poirier P, Eckel RH. Obesitas dan penyakit kardiovaskular. Curr
Ateroskler Rep 4: 448 –453, 2002.
38. Pollock DM. Endotelin, angiotensin, dan stres oksidatif pada
hipertensi. Hipertensi 45: 477–480, 2005.
39. Pollock DM, Pollock JS. Endotelin dan stres oksidatif dalam sistem
vaskular. Curr Vasc Pharmacol 3: 365–367, 2005.
40. Schiffrin EL. Endotelin vaskular pada hipertensi. Vasc Pharmacol 43:
19-29, 2005.
 ENDOTELIN-1 DAN OBESITAS
41. Sorensen SS, Madsen JK, Pedersen EB. Efek sistemik dan ginjal dari
infus intravena endotelin-1 pada sukarelawan manusia yang sehat. Am J
Physiol Ginjal Cairan Elektrolit Fisiol 266: F411–F418, 1994.
42. Spratt JC, Goddard J, Patel N, Strachan FE, Rankin AJ, Webb DJ.ET sistemikA
antagonisme reseptor dengan blok BQ-123 ET-1 menginduksi vasokonstriksi
lengan bawah dan menurunkan resistensi pembuluh darah perifer pada pria
sehat. Br J Pharmacol 134: 648 –654, 2001.
43. Stamler R, Stamler J, Riedlinger WF, Algera G, Roberts RH. Berat
badan dan tekanan darah. Temuan dalam skrining hipertensi 1 juta
orang Amerika.JAMA 240: 1607–1610, 1978.
44. Stauffer BL, Westby CM, DeSouza CA. Endotelin-1, penuaan dan
hipertensi. Curr Opin Cardiol 23: 350 –355, 2008.
45. Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, Johnson A, Brechtel G, Baron AD.
Obesitas/resistensi insulin berhubungan dengan disfungsi endotel.
Implikasi untuk sindrom resistensi insulin.J Clin Invest 97: 2601–2610,
1996.
46. Tesauro M, Schinzari F, Rovella V, Di Daniele N, Lauro D, Mores N,
Veneziani A, Cardillo C. Ghrelin mengembalikan keseimbangan endotelin 1/
nitrat oksida pada pasien dengan sindrom metabolik terkait obesitas.
Hipertensi54: 995–1000, 2009.
H695
47. Tiret L, Poirier O, Hallet V, McDonagh TA, Morrison C, McMurray JJ,
Dargie HJ, Arveiler D, Ruidavets JB, Luc G, Evans A, Cambien F.
Polimorfisme Lys198Asn pada gen endotelin-1 dikaitkan dengan tekanan darah pada
orang yang kelebihan berat badan. Hipertensi 33: 1169 – 1174, 1999.
48. Touyz RM, Schiffrin EL. Peran endotelin dalam hipertensi manusia. Bisakah J
Physiol Pharmacol? 81: 533–541, 2003.
49. Van Guilder GP, Stauffer BL, Greiner JJ, Desouza CA. Vasodilatasi yang
bergantung pada endotelium pada manusia dewasa yang kelebihan berat
badan dan obesitas tidak terbatas pada agonis reseptor muskarinik. Am J
Physiol Heart Circ Physiol 294: H1685–H1692, 2008.
50. Van Guilder GP, Westby CM, Greiner JJ, Stauffer BL, DeSouza CA.Tonus
vasokonstriktor endotelin-1 meningkat seiring bertambahnya usia pada pria sehat
tetapi dapat dikurangi dengan olahraga aerobik yang teratur. Hipertensi 50: 403–
409, 2007.
51. Verma S, Li SH, Badiwala MV, Weisel RD, Fedak PW, Li RK, Dhillon
B, Mickle DA. Antagonisme endotelin dan penghambatan interleukin-6
melemahkan efek proaterogenik protein C-reaktif. Sirkulasi 105: 1890 –
1896, 2002.
52. Wagner OF, Christ G, Wojta J, Vierhapper H, Parzer S, Nowotny PJ,
Schneider B, Waldhausl W, Binder BR. Sekresi polar endotelin-1 oleh
sel endotel yang dikultur. J Biol Chem 267: 16066 –16068, 1992.

AJP-Heart Circ Physiol • VOL 301 • SEPTEMBER 2011 • www.ajpheart.org

Diunduh dari journals.physiology.org/journal/ajpheart (180.241.132.233) pada 17 November 2020.