Beban alostatik, peradangan, dan disfungsi endotel: dari bukti epidemiologis ke teori patofisiologis

hipertensi

Ada bukti substansial tentang dampak determinan psikososial pada penyakit kardiovaskular (Chauvet-
Gelinier & Bonin, 2017; Cuffee, Ogedegbe, Williams, Ogedegbe, & Schoenthaler, 2014; Steptoe &
Kivimaki, 2013). Lebih khusus, respon ardiovaskular yang berlebihan terhadap stres akut dan kronis
meningkatkan risiko penyakit seperti hipertensi (Ayada, Toru, & Korkut, 2015). Yang menarik, studi
multisenter internasional INTERHEART (Yusuf et al., 2004) menunjukkan bahwa stres psikososial
memiliki rasio odds sebesar 2,67 pada infark miokard; mirip dengan diabetes, dengan rasio odds 2,37
(Ware, 2008). Telah ditemukan bahwa terdapat hubungan erat aktivitas metabolisme amigdala secara
signifikan terkait dengan kejadian penyakit kardiovaskular (Bot & Kuiper, 2017). Pada penelitian oleh
Tawakol menunjukkan bahwa peningkatan metabolisme dalam amigdala berkorelasi dengan
peningkatan aktivitas sumsum tulang hematopoietik dan peradangan arteri, dengan alat ukur 18F-
fluorodeoxyglucose tomografi emisi tomografi-computed tomography (PET-CT) (Tawakol et al. , 2017).
Sumbu amygdalar - sumsum tulang - arteri muncul sebagai nexus yang mungkin antara stres psikososial
dan penyakit kardiovaskular (Lim, 2017).

Beberapa studi epidemiologis telah menunjukkan hubungan antara beban alostatik dan hipertensi;
Namun, meta-analisis terbaru membahas kesulitan mensistematisasi hasil, karena skala yang digunakan
untuk mengukur stres psikososial menunjukkan variabilitas yang jelas (Cuffee et al., 2014; Hu et al.,
2015; Sparrenberger et al., 2009; Trudel, Brisson, Milot, Masse, & Vezina, 2016). Sebagian besar
penelitian fokus pada stres kronis yang terkait dengan stres kerja, isolasi sosial, stres perkawinan, status
sosial ekonomi rendah, dan diskriminasi ras (Spruill, 2010). Liu et al. menunjukkan dari analisis
sistematis dari 11 studi epidemiologis, bahwa stres psikososial dikaitkan dengan peningkatan risiko
hipertensi (Liu et al., 2017). Di sisi lain, Hu dan rekannya meneliti efek dari stresor psikososial yang
berbeda pada populasi 5.976 individu paruh baya; dan menyimpulkan bahwa stres umum berkontribusi
9,1% terhadap risiko hipertensi (Hu et al., 2015). Situasi stres yang dialami selama masa kanak-kanak
(seperti pelecehan, konflik keluarga, pengabaian) tampaknya terkait dengan risiko lebih tinggi terkena
hipertensi selama masa dewasa (Gooding, Milliren, Austin, Sheridan, & McLaughlin, 2016). Orang-orang
dewasa yang menjalani situasi yang penuh tekanan sebagai anak-anak lebih mungkin mengembangkan
kebiasaan tidak sehat termasuk diet yang buruk, perubahan jadwal tidur, sedikit olahraga dan merokok
dan minuman beralkohol (Fagundes, Glaser, & Kiecolt-Glaser, 2013).

Di sisi lain, bukti menunjukkan bahwa paparan kondisi buruk mengubah perkembangan arsitektur otak
dengan meningkatkan kerentanan terhadap gangguan terkait stres. Secara khusus, sistem kekebalan,
sumbu HPA, dan jalur metabolisme adalah hiperaktif (Murphy, Cohn, & Loria, 2017). Baik efek tidak
langsung dari perubahan perilaku dan yang langsung dalam fisiologi muncul sebagai penjelasan untuk
hubungan antara beban alostatik pada usia dini dan peningkatan risiko hipertensi. Dalam konteks ini,
Miller dan rekannya mengusulkan bahwa jejak biologis dari beban alostatik selama masa kanak-kanak
dicapai melalui pemrograman ulang makrofag. Sel-sel ini dapat mempertahankan kecenderungan pro-
inflamasi dengan mengorbankan tanda epigenetik, modifikasi pasca-translasi, dan remodeling jaringan
(Miller, Chen, & Parker, 2011). Secara epidemiologis mendukung postulat ini, Gooding dan rekannya
menyimpulkan dalam meta-analisis baru-baru ini bahwa paparan kekerasan fisik, atau emosional selama
masa kanak-kanak mengarah ke tekanan diastolik yang lebih tinggi pada masa remaja (Gooding et al.,
2016). Selain itu, Riley et al. menunjukkan, dalam sebuah studi epidemiologis dengan 68.000 wanita,
bahwa mereka yang terpapar dengan pelecehan fisik atau seksual yang parah sebelum usia 18 tahun,
lebih mungkin untuk mengalami hipertensi daripada mereka yang tidak menderita pelecehan atau
mengalami pelecehan dengan skala yang lebih kecil (Riley, Wright, Jun, Hibert, & Rich-Edwards, 2010).

Proses inflamasi melibatkan perubahan komponen darah yang juga berfungsi sebagai penanda dan
prediktor kejadian kardiovaskular. Mediator inflamasi ini mendukung perkembangan disfungsi endotel
dan hipertensi arteri. Dalam hal ini, peradangan dan disfungsi endotel adalah hasil kolektif dan muncul
sebagai konsekuensi patofisiologis dari konvergensi antara beban alostatik dan hipertensi arteri
(Pickering, 2007). Paparan yang terus menerus terhadap beban alostatik dapat menghasilkan, di satu
sisi, keadaan peradangan kronis, yang akan berdampak pada ganti rugi endotelium (Toda & Nakanishi
Toda, 2011); dan, di sisi lain, aktivasi sumbu HPA dan SNS dapat menghasilkan mediator yang secara
langsung mempengaruhi organ ini (Black, 2006). Keadaan pro-inflamasi kronis yang ditandai dengan
peningkatan sitokin mengganggu keseimbangan zat endotel yang mengatur tonus otot polos vaskular,
yang mengarah ke dominasi vasokonstriktor (Bautista, 2003). Paparan kebisingan lingkungan (Munzel et
al., € 2018) dan kesepian (Xia & Li, 2018), masing-masing sebagai faktor psikososial dan lingkungan
kronis, masing-masing, dikaitkan dengan peningkatan stres oksidatif, disfungsi endotel, dan hipertensi,
di antara gangguan kardiovaskular lainnya. . Peningkatan stres oksidatif, aktivasi faktor transkripsi NF-jB
dan hipereksitasi simpatis, adalah hasil dari mediator molekuler terdregulasi sentral (Munzel & Daiber, €
2018).

Lebih khusus lagi, faktor kunci yang digunakan adalah CRH, yang berfungsi sebagai pengatur pusat
sumbu HPA. Selain menginduksi pelepasan adrenokortikotropin (ACTH) di kelenjar hipofisis dan
akhirnya merangsang sintesis glukokortikoid, peptida ini memiliki efek pro-inflamasi perifer yang
tampaknya dimediasi oleh degranulasi sel mast (Cao, Cetrulo, & Theoharides, 2006), peningkatan
vaskular permeabilitas, peningkatan proliferasi leukosit, dan pelepasan sitokin (Venihaki, Dikkes,
Carrigan, & Karalis, 2001; Yang & Jiang, 2009;). CRH juga memiliki sifat pro-inflamasi sinergis dengan
adrenalin dan dapat merangsang sintesis glukokortikoid langsung di korteks adrenal (Majzoub, 2006).
CRH menginduksi aktivitas pengikatan DNA NF-jB (Nezi, Mastorakos, & Mouslech, 2000). Produksi
peptida ini tidak terbatas hanya pada sistem saraf tetapi juga merupakan mediator autokrin dan
parakrin di berbagai jaringan, seperti endotelium. Pada tingkat hipotalamus, CRH berperilaku sebagai
faktor anti-inflamasi karena produksi glukokortikoid berikutnya, sementara pelepasan ekstra-
hipotalamikus memiliki efek proinflamasi (Wu et al., 2009). Sel endotel menghasilkan CRH dan memiliki
reseptor untuk itu (Gougoura, Liakos, & Koukoulis, 2010). Studi in vitro menunjukkan bahwa dosis CRH
secara independen menginduksi pelepasan endotelin-1 (ET-1); Antagonis reseptor CRHR2
menghapuskan efek ini (Wilbert Lampen et al., 2006). Dalam sel endotel EAhy926 yang terpapar CRH,
ada peningkatan yang signifikan dalam konten ROS, peningkatan aktivitas katalase, dan tingkat
peroksinitrit serta penurunan aktivitas produksi oksida nitrat oksida endotel (eNOS) dan oksida nitrat
(NO) produksi (Gougoura et al ., 2010). Dengan demikian, efek CRH pada pelepasan endotelin-1 dan
bioavailabilitas NO menyebabkan disfungsi endotelial (Wilbert Lampen et al., 2006). Namun, masih ada
beberapa kontroversi, sehingga perlu untuk melakukan lebih banyak penelitian untuk menjelaskan
peran CRH dalam vasculopathy yang diinduksi stres (Golbidi, Frisbee, & Laher, 2015).

Kelompok kedua mediator molekuler yang berperan terdiri dari glukokortikoid, yang dapat
menghasilkan efek genom dan non-genomik. Efek genomik dimediasi oleh dua jenis reseptor nuklir:
reseptor mineralokortikoid (MR) dan reseptor glukokortikoid (GR); dimana MRs lebih sensitif terhadap
kortikosteroid endogen (Ayada et al., 2015). Meskipun tindakan fisiologis mereka biasanya anti-
inflamasi, paparan stres kronis menyebabkan kortikosteroid berperilaku sebagai penginduksi respon
imun dan inflamasi (Gu, Tang, & Yang, 2012). Glukokortikoid memiliki efek hipertensi dengan
meningkatkan asupan natrium dan kalsium di lapisan otot arteri dan meningkatkan respons vaskular
terhadap angiotensin-II dan katekolamin. Selain itu, juga telah dilaporkan bahwa mereka mendukung
pengembangan disfungsi endotel (Murphy et al., 2017). Beberapa mekanisme yang merusak
endotelium termasuk pengurangan bioavailabilitas NO dan penghambatan sintesisnya (penghambatan
eNOS); peningkatan produksi ROS (efek kondo mito); Pelepasan ET-1 oleh sel endotel in vitro (dengan
dampak langsung pada reseptornya dan juga peningkatan stres oksidatif yang sama merangsang
sintesisnya) (Golbidi et al., 2015); gangguan metabolisme dengan resistensi insulin, hiperglikemia dan
peningkatan katabolisme lipid (Poitras & Pyke, 2013).

Baris ketiga mediator molekuler yang terlibat termasuk ET-1, yang merupakan peptida yang diproduksi
oleh endotelium vaskular, menjadi zat vasokonstriktor yang paling kuat yang dikenal. Situs alternatif lain
untuk sintesis adalah saraf simpatik, epitel tubular ginjal, jantung, sistem saraf pusat, lobus posterior
hipofisis, dan sel-sel sistem kekebalan yang diaktifkan (Ayada et al., 2015). ET-1 bertindak melalui dua
jenis reseptor: ETA dan ETB (Kowalczyk, Kleniewska, Kolodziejczyk, Skibska, & Goraca, 2015). Sintesis
ET-1 dirangsang oleh hormon vasoaktif, glukokortikoid, hipoksia, tekanan geser, lipoprotein, stres
oksidatif (Ayada et al., 2015) dan yang menarik, oleh stres mental atau fisik akut (D'Angelo, Loria, Pollock
, & Pollock, 2010). Stres psikologis akan menghasilkan disfungsi endotel yang dapat dicegah dengan
aplikasi antagonis selektif dari reseptor ETA (Spieker et al., 2002). Berbagai penelitian menunjukkan
bahwa ET-1 di tingkat pusat memainkan peran penting dalam respons simpatis kardiovaskular terhadap
stres (Garrido & Israel, 2002). Studi genetik mengungkapkan peran ET-1 dalam pengembangan serabut
saraf simpatis yang menginervasi kardiomiosit (Lehmann, Stanmore, & Backs, 2014). Selain tindakan
vasokonstriktifnya, ET-1 menyebabkan fibrosis dinding pembuluh darah, stimulasi mitosis pada otot
polos pembuluh darah, peningkatan produksi ROS (superoksida) dan bersifat proinflamasi (Sticherling,
2006). Di antara mekanisme pro-inflamasinya adalah sebagai berikut: aktivasi faktor transkripsi NF-jB,
ekspresi sitokin seperti TNFa, IL-1, dan IL-6, stres oksidatif, peningkatan ekspresi molekul adhesi dalam
sel endotel dan stimulasi agregasi leukosit polimorfonuklear di dinding pembuluh darah (Kowalczyk et
al., 2015).

Di sisi lain, sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) adalah pemain penting dalam fisiologi kontrol
tekanan darah dan patofisiologi hipertensi, dengan efek samping klasik dalam tonus pembuluh darah,
retensi natrium, tonus simpatis, fibrosis, stres oksidatif , dan peradangan (Ghazi & Drawz, 2017).
Angiotensin-II (Ang-II) adalah peptida pleiotropik yang terlibat dalam banyak sistem, termasuk respons
sentral dan perifer terhadap stres (Saavedra & Benicky, 2007). Di sistem saraf pusat, ada sistem RAAS
lokal, dengan astrosit menjadi produsen utama angiotensinogen (Labandeira-Garcia et al., 2017). PVN,
organ sirkventrikular, medula rostral ventral lateral, bagian anteroventral ventrikel ketiga dan NST
memiliki ekspresi tinggi reseptor tipe-1 Ang-II (AT1) (Winklewski, Radkowski, Wszedybyl-Winklewska, &
Demkow, 2015 ). Dalam PVN, AT1 terletak di neuron parvocellular yang menghasilkan CRH, sehingga
Ang-II menghasilkan aktivasi sumbu HPA dan SNS. Stres psikososial akut, melalui aktivasi reseptor beta-
adrenergik simpatik, meningkatkan produksi renin (enzim yang bertanggung jawab untuk sintesis Ang-II)
(Saavedra & Benicky, 2007) dan meningkatkan sintesis Ang-II di otak dan AT1 dalam PVN (Saavedra,
Benicky, & Zhou, 2006). Pengikatan ligan ke AT1 dalam PVN mengaktifkan enzim nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate (NADPH) oksidase dan jalur MAPK, yang menyebabkan akumulasi radikal
superoksida dan hidrogen peroksida; ini mengarah pada hipereksitasi neuron dengan aktivasi SNS (Su et
al., 2017). Selain aktivasi simpatik, AT1 meningkatkan pembentukan dan pelepasan katekolamin dalam
medula adrenal selama stres (Sommer & Saavedra, 2008). Akhirnya, peradangan yang disebabkan oleh
Ang-II dalam PVN adalah hasil dari aktivasi faktor transkripsi NF-jB (Cardinale, Sriramula, Mariappan,
Agarwal, & Francis, 2012). Sel-sel mikroglial juga memiliki AT1, dan aktivasi mereka menghasilkan
fenotip pro-inflamasi di dalamnya, dengan aktivasi NF-jB, pelepasan sitokin dan kerusakan neuron
(Saavedra, 2012). Aktivasi mikroglia di daerah kardioregulatori adalah peristiwa awal dalam
perkembangan hipertensi (Santisteban, Zubcevic, Baekey, & Raizada, 2013). Sebagai kesimpulan, stres
kronis, Ang-II, SNS dan peradangan pembuluh darah berinteraksi untuk memodulasi patofisiologi
hipertensi (Marvar et al., 2012).

Anggota lain dari RAAS, aldosteron, diproduksi di zona glomerulus korteks adrenal dan memiliki fungsi
utama mengendalikan homeostasis hidrosalin (Bollag, 2014). Kelainan dalam sintesisnya dapat
menyebabkan retensi natrium dan karenanya hipertensi. Kadar Aldosteron diatur oleh tiga rangsangan
sentral: ACTH, Ang-II, dan konsentrasi kalium ekstraseluler (Kubzansky & Adler, 2010). Pada siang hari,
rangsangan paling penting untuk sintesis hormon ini adalah ACTH, sedangkan pada malam hari Ang-II
menjadi penting (Murck, Schussler, & Steiger, € 2012). Molekul lain yang mempengaruhi sekresi
aldosteron adalah atrium natriuretik peptida, dopamin (menghambat); asetilkolin, ET-1, dan lipoprotein
(merangsang) (Bollag, 2014). Stres psikologis mengaktifkan aksis HPA, yang menghasilkan pelepasan
ACTH; hormon ini menginduksi sintesis kortisol dan aldosteron.
Di sisi lain, stres mengaktifkan SNS dengan konsekuensi pelepasan katekolamin yang berikatan dengan
beta-1 adrenoceptors di sel juxtaglomerular ginjal, menyebabkan sekresi renin. Salah satu efek
aldosteron yang paling berbahaya pada sistem kardiovaskular dan ginjal adalah meningkatnya stres
oksidatif. Efek ini dapat dimediasi oleh aktivasi cepat NADPH oksidase dalam makrofag, sel endotel,
jantung, aorta, podosit, dan sel mesangial (Brown, 2013), decoupling dari oksida nitrat sintase dan
penurunan aktivitas glukosa-6- phosphate dehydrogenase (Queisser, Oteiza, Stopper, Oli, & Schupp,
2011). Di sisi lain, hormon ini juga pro-inflamasi dan pro-fibrotik (Dinh, Drummond, Sobey, &
Chrissobolis, 2014). Stres oksidatif mengarah pada aktivasi faktor transkripsi pro-inflamasi seperti NF-jB
dan sintesis sitokin (Gilbert & Brown, 2010). Ini juga menyebabkan peningkatan ekspresi (COX-2) dan
pengurangan magnesium intraseluler yang berkontribusi pada proses inflamasi (Murck et al., 2012).
Pasien dengan hipaldosteronisme menunjukkan peningkatan ekspresi protein NLRP3, aktivasi caspase-1
dan IL-1b dewasa dalam leukosit (Bruder-Nascimento et al., 2016). Aktivasi sentral MR, pada tingkat
wilayah anteroventral ventrikel ketiga, menghasilkan peningkatan tekanan darah melalui peningkatan
debit simptometik dan pelepasan vasopresin (Kubzansky & Adler, 2010).

Akhirnya, reseptor sigma-1 dapat menjadi elemen pelindung terhadap kerugian dari beban alostatik
pada patofisiologi hipertensi. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan penurunan signifikan dalam
tekanan darah sistolik pada pasien yang diobati dengan ANAVEX2-73, agonis sigma-1 (Cohen, Perlis, &
Townsend, 2018). Mekanisme dimana efek ini terjadi tidak diketahui. Penurunan ekspresi otak sigma-1
dikaitkan dengan peningkatan aktivitas simpatis (Ito, Hirooka, & Sunagawa, 2013). Pada tikus, agonis
sigma-1 mempromosikan aktivasi eNOS (Bhuiyan, Tagashira, & Fukunaga, 2011), dan neuron nitric oxide
synthase (nNOS) (Zhang, Hong, Zhang, Wu, & Chen, 2017); peningkatan NO bertindak sebagai
vasodilator (Hosszu et al., 2017). ROS dapat menghasilkan pengurangan bioavailabilitas NO; agonis
sigma-1 menekan produksi ROS di banyak jaringan termasuk paru-paru, hati, dan neuron retina antara
lain (Wang et al., 2015). Menipisnya level NO yang disebabkan oleh berbagai mediator dari beban
allostatic tidak hanya menghasilkan disfungsi endotel tetapi juga mengurangi mekanisme pengaturan
pada SNS dan sumbu HPA (Puzserova & Bernatova, 2016). TIDAK ada donor dalam PVN yang
merangsang transmisi GABAergic dan dapat menekan aktivitas saraf simpatik, menurunkan tekanan
arteri (McBryde, Liu, Roloff, Kasparov, & Paton, 2018).