Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
BAB 25
Patogenesis diabetes mellitus tipe 2
Ralph A. DeFronzo
Divisi Diabetes, Pusat Ilmu Kesehatan Universitas Texas, San Antonio, TX, AS
Poin-poin penting
• Diabetes tipe 2 ditandai dengan beberapa gangguan patofisiologis
termasuk:
° resistensi insulin otot→penurunan/penyerapan glukosa °
resistensi insulin hati→peningkatan/produksi glukosa
° resistensi insulin adiposit→meningkatkan FFA plasma dan meningkatkan
resistensi insulin memprovokasi
adipocytokines ° kegagalan sel progresif
° hiperglukagonemia dan peningkatan sensitivitas hati terhadap
glukagon ° gangguan incretin (GLP-1 dan GIP) efek
° peningkatan reabsorpsi glukosa ginjal
° disfungsi neurotransmiter otak yang menyebabkan gangguan nafsu makan
penekanan dan penambahan berat badan.
• Resistensi insulin adalah kelainan paling awal yang dapat dideteksi dalam
riwayat alami diabetes tipe 2.
• Dengan kegagalan sel yang progresif, dengan adanya resistensi insulin,
individu berkembang dari toleransi glukosa normal ke toleransi glukosa yang
terganggu menjadi diabetes tipe 2 yang nyata.
Homeostasis glukosa normal
Setiap diskusi tentang patogenesis diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) harus
dimulai dengan tinjauan mekanisme yang terlibat dalam pemeliharaan
homeostasis glukosa normal dalam keadaan basal atau pasca-
penyerapan (10-12 jam puasa semalam) dan setelah konsumsi campuran
yang khas. makan [1-4]. Dalam keadaan pasca-absorptif, sebagian besar
pembuangan glukosa total tubuh terjadi di jaringan yang tidak
bergantung pada insulin. Dengan demikian,~50% dari semua
penggunaan glukosa terjadi di otak, yang tidak bergantung pada insulin
dan menjadi jenuh pada konsentrasi glukosa plasma sekitar 40mg dL1
[4,5]. 25% lain dari pembuangan glukosa terjadi di daerah splanknikus
(hati ditambah jaringan gastrointestinal) dan juga insulin independen.
Sisa 25% dari penggunaan glukosa dalam keadaan pasca-penyerapan
terjadi di jaringan yang bergantung pada insulin, terutama otot, dan
pada tingkat yang lebih rendah jaringan adiposa. pemanfaatan glukosa
basal,~2.0mg kg1min1, tepatnya
Buku Ajar Internasional Diabetes Mellitus, Edisi keempat. Diedit oleh Ralph A. DeFronzo, Ele Ferrannini, Paul Zimmet, dan K. George MM Alberti. © 2015
John Wiley & Sons, Ltd. Diterbitkan 2015 oleh John Wiley & Sons, Ltd.
dicocokkan dengan tingkat produksi glukosa endogen
(Gambar 25.1). Sekitar 85% produksi glukosa endogen
berasal dari hati, dan 15% sisanya diproduksi oleh ginjal.
Glikogenolisis dan glukoneogenesis berkontribusi sama
terhadap laju basal produksi glukosa hepatik.
Setelah konsumsi glukosa, peningkatan konsentrasi
glukosa plasma merangsang pelepasan insulin, dan
kombinasi hiperinsulinemia dan hiperglikemia (i)
merangsang pengambilan glukosa oleh jaringan splanknik
(hati dan usus) dan perifer (terutama otot) (Tabel 25.1), dan
(ii) menekan produksi glukosa endogen (terutama hati)
[1-4,6-10]. Mayoritas (~80-85%) pengambilan glukosa oleh
jaringan perifer terjadi di otot, dengan jumlah kecil (~4-5%)
dimetabolisme oleh adiposit. Meskipun jaringan lemak
hanya bertanggung jawab atas sejumlah kecil pembuangan
glukosa total tubuh, ia memainkan peran yang sangat
penting dalam pemeliharaan homeostasis glukosa total
tubuh dengan mengatur pelepasan asam lemak bebas (FFA)
dari trigliserida yang disimpan (lihat nanti) dan melalui
produksi adipositokin yang mempengaruhi sensitivitas
insulin di otot dan hati [11-13]. Insulin adalah hormon
antilipolitik yang poten dan bahkan peningkatan kecil dalam
konsentrasi insulin plasma secara nyata menghambat
lipolisis, yang menyebabkan penurunan kadar FFA plasma
[12]. Penurunan konsentrasi FFA plasma menambah
pengambilan glukosa otot dan berkontribusi pada
penghambatan produksi glukosa hati. Dengan demikian,
Glukagon juga memainkan peran sentral dalam regulasi
homeostasis glukosa [14,15]. Di bawah kondisi pascaabsorbsi
sekitar setengah dari total keluaran glukosa hepatik bergantung
pada pemeliharaan kadar glukagon basal normal dan
penghambatan sekresi glukagon basal dengan somatostatin
menyebabkan penurunan produksi glukosa hepatik dan konsentrasi
glukosa plasma. Setelah makan yang mengandung glukosa, sekresi
glukagon dihambat oleh hiperinsulinemia, dan akibatnya
371
372 Bab 25

2.5 respon insulin setelah pemberian glukosa oral kira-kira dua kali lebih besar dibandingkan dengan pemberian glukosa iv

meskipun terjadi peningkatan yang setara dalam konsentrasi glukosa plasma. Efek incretin ini terkait dengan pelepasan
2.0 Lainnya

Glikogenolisis glikolisis glukagon-like peptide-1 (GLP-1) dari sel L di usus besar dan glukosa-dependent insulinotropic polipeptida (sebelumnya disebut
mg/kg min

1.5 gastric inhibitory polypeptide) (GIP) dari sel K di usus. bagian awal dari usus kecil [18-20]. GLP-1 juga menghambat sekresi

Glukosa glukagon dan penurunan konsentrasi glukagon plasma berkontribusi terhadap penekanan produksi glukosa hati setelah
1.0 oksidasi
konsumsi makanan. GLP-1 dan GIP dilepaskan sebagai respons terhadap penyerapan nutrisi oleh sel L dan K [18-20], dan
Gliserol (2%)
0,5 Piruvat (1%)
sebagai respons terhadap makanan, peningkatan kadar GLP-1 dan GIP yang bersirkulasi dapat dideteksi dalam beberapa

Laktat (16%) splanknik menit, sebelum nutrisi dapat mencapai sel K di duodenum dan jauh sebelum mencapai sel L di usus halus bagian distal dan
0 Asam amino (6%) penyerapan glukosa
awal usus besar. Pelepasan awal GLP-1 dan GIP ini dimediasi melalui impuls saraf yang dibawa ke pusat di hipotalamus dan
Endogen Total tubuh
kembali ke sel usus melalui saraf vagus [21]. GLP-1 dan GIP memiliki reseptornya sendiri pada sel dan meningkatkan sekresi
glukosa glukosa
produksi serapan insulin melalui aktivasi adenil siklase [18-20]. Yang penting, stimulasi sekresi insulin oleh GLP1 dan GIP bergantung pada

Gambar 25.1Representasi skematis produksi glukosa dan pemanfaatan glukosa glukosa, yaitu pelepasan insulin ditambah dengan adanya hiperglikemia dan efek stimulasi GLP-1 dan GIP berkurang saat

pada manusia normal dalam keadaan pasca-penyerapan. Sumber: DeFronzo konsentrasi glukosa darah kembali ke tingkat normoglikemik. Pelepasan awal GLP-1 dan GIP ini dimediasi melalui impuls saraf

RA. Patogenesis diabetes tipe 2: implikasi metabolik dan molekuler untuk yang dibawa ke pusat di hipotalamus dan kembali ke sel usus melalui saraf vagus [21]. GLP-1 dan GIP memiliki reseptornya
mengidentifikasi gen.Ulasan Diabetes1997;5:177–269.
sendiri pada sel dan meningkatkan sekresi insulin melalui aktivasi adenil siklase [18-20]. Yang penting, stimulasi sekresi insulin

oleh GLP1 dan GIP bergantung pada glukosa, yaitu pelepasan insulin ditambah dengan adanya hiperglikemia dan efek

Tabel 25.1Faktor yang bertanggung jawab untuk pemeliharaan toleransi glukosa stimulasi GLP-1 dan GIP berkurang saat konsentrasi glukosa darah kembali ke tingkat normoglikemik. Pelepasan awal GLP-1

normal pada subyek sehat dan GIP ini dimediasi melalui impuls saraf yang dibawa ke pusat di hipotalamus dan kembali ke sel usus melalui saraf vagus

[21]. GLP-1 dan GIP memiliki reseptornya sendiri pada sel dan meningkatkan sekresi insulin melalui aktivasi adenil siklase

1Sekresi insulin [18-20]. Yang penting, stimulasi sekresi insulin oleh GLP1 dan GIP bergantung pada glukosa, yaitu pelepasan insulin ditambah

2Pengambilan glukosa jaringan dengan adanya hiperglikemia dan efek stimulasi GLP-1 dan GIP berkurang saat konsentrasi glukosa darah kembali ke tingkat

(Sebuah)Perifer (terutama otot) normoglikemik. GLP-1 dan GIP memiliki reseptornya sendiri pada sel dan meningkatkan sekresi insulin melalui aktivasi adenil
(B)Splanknik (hati plus usus) 3
siklase [18-20]. Yang penting, stimulasi sekresi insulin oleh GLP1 dan GIP bergantung pada glukosa, yaitu pelepasan insulin
Penekanan HGP
ditambah dengan adanya hiperglikemia dan efek stimulasi GLP-1 dan GIP berkurang saat konsentrasi glukosa darah kembali ke
(Sebuah)Penurunan FFA

(B)Glukagon menurun tingkat normoglikemik. GLP-1 dan GIP memiliki reseptornya sendiri pada sel dan meningkatkan sekresi insulin melalui aktivasi adenil siklase [18-20]. Yang penting, stimulasi sekresi insu

4Rute pemberian glukosa

Riwayat alami diabetes tipe 2

hipoglukagonemia berkontribusi pada penekanan produksi Riwayat alami DMT2 telah dijelaskan dengan baik di beberapa populasi [1,3,22-32] dan ditinjau dalam referensi [1] dan [3].

glukosa hepatik dan pemeliharaan toleransi glukosa Individu ditakdirkan untuk mengembangkan T2DM mewarisi satu set gen dari orang tua mereka yang membuat jaringan

postprandial normal. mereka resisten terhadap insulin [1-3,33-37] dan resistensi insulin diperparah oleh penambahan berat badan dan aktivitas fisik.

Rute masuknya glukosa ke dalam tubuh juga memainkan peran Resistensi insulin hati dimanifestasikan oleh kelebihan produksi glukosa selama keadaan basal meskipun terdapat

penting dalam distribusi glukosa yang diberikan dan homeostasis hiperinsulinemia puasa [38] dan gangguan penekanan produksi glukosa hati (HGP) sebagai respons terhadap insulin [39],

glukosa secara keseluruhan [14,16,17]. Intravena (iv) insulin hanya seperti yang terjadi setelah makan [40] . Resistensi insulin otot [6,36,39,41] dimanifestasikan oleh gangguan penyerapan

memberikan sedikit efek stimulasi pada ambilan glukosa splanknik glukosa setelah konsumsi makanan karbohidrat dan menyebabkan hiperglikemia postprandial [40]. Asal usul resistensi insulin

(hati ditambah usus), sementara glukosa iv menambah ambilan dapat ditelusuri ke latar belakang genetik [2,34,42]. Namun, epidemi diabetes yang telah menyelimuti negara-negara kebarat-

glukosa splanknik dalam proporsi langsung dengan peningkatan baratan terutama hasil dari epidemi obesitas dan aktivitas fisik [43]. Obesitas [44] dan penurunan aktivitas fisik [45] adalah

konsentrasi glukosa plasma [6]. Sebaliknya, pemberian glukosa oral keadaan resisten insulin dan, ketika ditambahkan ke beban genetik resistensi insulin, menempatkan tekanan besar pada sel

secara nyata meningkatkan ambilan glukosa splanknik. Sinyal portal pankreas untuk meningkatkan sekresi insulin mereka untuk mengimbangi defek pada sel pankreas. kerja insulin [1–3]. Awalnya

yang merangsang ambilan glukosa hepatik setelah konsumsi sel menambah sekresi insulin untuk mengimbangi resistensi insulin dan toleransi glukosa tetap normal [46]. Namun, seiring

glukosa berbanding lurus dengan gradien konsentrasi glukosa waktu sel mulai gagal dan awalnya kadar glukosa plasma postprandial dan kemudian epidemi diabetes yang telah menyelimuti

arteri-portal vena hepatik yang negatif [9]. Saat gradien ini melebar, negara-negara kebarat-baratan terutama hasil dari epidemi obesitas dan aktivitas fisik [43]. Obesitas [44] dan penurunan

saraf splanknikus dirangsang dan ini mengaktifkan refleks saraf, di aktivitas fisik [45] adalah keadaan resisten insulin dan, ketika ditambahkan ke beban genetik resistensi insulin, menempatkan

mana aktivitas vagal ditingkatkan dan saraf simpatik yang tekanan besar pada sel pankreas untuk meningkatkan sekresi insulin mereka untuk mengimbangi defek pada sel pankreas.

mempersarafi hati dihambat. Perubahan saraf ini meningkatkan kerja insulin [1–3]. Awalnya sel menambah sekresi insulin untuk mengimbangi resistensi insulin dan toleransi glukosa tetap

ambilan glukosa hati dan merangsang glikogen sintase hati, normal [46]. Namun, seiring waktu sel mulai gagal dan awalnya kadar glukosa plasma postprandial dan kemudian epidemi

sekaligus menghambat glikogen fosforilase. Berbeda dengan diabetes yang telah menyelimuti negara-negara kebarat-baratan terutama hasil dari epidemi obesitas dan aktivitas fisik [43].

pemberian glukosa/insulin iv, di mana otot merupakan mayoritas (~ Obesitas [44] dan penurunan aktivitas fisik [45] adalah keadaan resisten insulin dan, ketika ditambahkan ke beban genetik

80-85%) pembuangan glukosa, jaringan splanknik bertanggung resistensi insulin, menempatkan tekanan besar pada sel pankreas untuk meningkatkan sekresi insulin mereka untuk

jawab untuk~30-40% dari beban glukosa yang tertelan. mengimbangi defek pada sel pankreas. kerja insulin [1–3]. Awalnya sel menambah sekresi insulin untuk mengimbangi

resistensi insulin dan toleransi glukosa tetap normal [46]. Namun, seiring waktu sel mulai gagal dan awalnya kadar glukosa

Pemberian glukosa melalui saluran cerna juga memiliki efek plasma postprandial dan kemudian ketika ditambahkan ke beban genetik resistensi insulin, menempatkan tekanan besar pada

potensial pada sekresi insulin. Dengan demikian, plasma sel pankreas untuk meningkatkan sekresi insulin mereka untuk mengimbangi defek kerja insulin [1–3]. Awalnya sel menambah sekresi insulin untuk mengimbangi resistensi insulin dan
 Patogenesis diabetes mellitus tipe 2 373

konsentrasi glukosa plasma puasa meningkat, menyebabkan diskusi). Seiring waktu, sel tidak dapat terus memproduksi insulin
timbulnya diabetes jelas [1-3,47,48]. Secara kolektif, resistensi dalam jumlah yang sangat besar ini dan individu IGT yang obesitas
insulin pada otot dan hati dan kegagalan sel telah disebut sebagai berkembang menjadi diabetes yang nyata. Penurunan toleransi
Triumvirat [1] (Gambar 25.1). Hasil hiperglikemia dan kontrol glukosa dikaitkan dengan penurunan yang nyata dalam sekresi
metabolik yang buruk dapat menyebabkan penurunan lebih lanjut insulin tanpa perubahan lebih lanjut atau minimal dalam sensitivitas
dalam sensitivitas insulin, tetapi kegagalan sel progresif yang insulin (Gambar 25.2). Peningkatan karakteristik respon insulin
menentukan laju perkembangan penyakit. terhadap resistensi insulin dan hiperglikemia, diikuti oleh
Meskipun kontribusi relatif dari resistensi insulin dan kegagalan penurunan berikutnya, telah disebut sebagai kurva Starling
sel terhadap perkembangan DMT2 dapat bervariasi di antara pankreas [1] dan merupakan karakteristik dari riwayat alami DMT2
kelompok etnis yang berbeda [49], kegagalan sel progresif yang di banyak populasi etnis yang beragam [1-3, 22–32,51,52].
ditumpangkan pada latar belakang resistensi insulin merupakan Pola serupa dari sekresi insulin telah diamati selama
cacat patofisiologis inti yang bertanggung jawab untuk perkembangan diabetes pada primata [53,54]. Primata yang menua
pengembangan diabetes [1–3,50]. menjadi gemuk dan persentase yang tinggi mengembangkan DMT2
Riwayat alami DMT2 yang dijelaskan di atas [1–3] yang khas. Kelainan paling awal yang dapat dideteksi (sebelum
digambarkan oleh studi prospektif 6 tahun yang dilakukan oleh timbulnya diabetes mellitus) adalah penurunan sensitivitas jaringan
Felber dan rekan [26] (Gambar 25.2). Subyek memiliki penjepit terhadap insulin dengan peningkatan kompensasi puasa dan
insulin euglikemik untuk mengukur sensitivitas jaringan konsentrasi insulin plasma yang distimulasi glukosa. Seiring waktu,
terhadap insulin dan tes toleransi glukosa oral (OGTT) untuk kecepatan tinggi sekresi insulin tidak dapat dipertahankan, sel
memberikan ukuran toleransi glukosa dan fungsi sel . Saat mulai menuruni kurva Starling dan terjadi hiperglikemia puasa dan
subjek kurus bertambah berat badan, sensitivitas insulin intoleransi glukosa.
menurun tetapi toleransi glukosa tetap normal karena
peningkatan kompensasi sekresi insulin. Seiring waktu, individu
yang toleran glukosa (NGT) normal obesitas berkembang -Fungsi sel
menjadi toleransi glukosa terganggu (IGT) sehubungan dengan
penurunan sensitivitas insulin lebih lanjut. Namun, peningkatan Meskipun respons insulin plasma terhadap perkembangan
konsentrasi glukosa plasma tidak terlalu tinggi karena resistensi insulin biasanya meningkat selama riwayat alami
peningkatan kompensasi lebih lanjut dalam sekresi insulin. DMT2 (Gambar 25.2), ini tidak berarti bahwa β.sel berfungsi
Namun, orang dengan IGT berada dalam posisi yang sangat normal. Sebaliknya, penelitian telah menunjukkan bahwa
genting, permulaan kegagalan sel terjadi jauh lebih awal dan lebih parah
plasma mereka daripada yang diperkirakan sebelumnya. Dalam studi San
Antonio Metabolism (SAM) dan Studi Epidemiologi Genetik
Administrasi Veteran (VAGES), sejumlah besar subjek dengan
Glukosa yang diperantarai insulin

140 NGT (n=318), IGT (n=259), dan DMT2 (n=201) dipelajari [55-58].
serapan (mg/m2• menit)
selama OGTT (μu/ml)
insulin plasma rata-rata

Semua subjek menjalani OGTT dengan glukosa plasma dan

100 konsentrasi insulin yang diukur setiap 15 menit untuk
mengevaluasi toleransi glukosa secara keseluruhan dan fungsi
60 sel dan penjepit insulin euglikemik untuk mengukur sensitivitas
insulin. Cukup mengukur respons insulin plasma terhadap
20 tantangan glukosa tidak memberikan indeks fungsi sel yang
400 valid [59]. Sel meresponskenaikandalam glukosa (ΔG) dengan
kenaikandalam insulin (ΔI) [59]. Jadi, ukuran fungsi sel yang
selama TTGO (mg/dl)
Glukosa plasma rata-rata

300 lebih baik adalah I/ΔG. Namun, sel juga mengenali keparahan
resistensi insulin dan menyesuaikan sekresi insulinnya untuk
mengimbangi defek kerja insulin [46,59-61]. Jadi, baku emas
200
untuk mengukur fungsi sel adalah sekresi insulin/resistensi
insulin (ΔI/ΔG÷.IR), atau biasa disebut disposisi, indeks.
100
MENIPU OB ob- ob- ob-
Meskipun subjek dengan IGT mengalami peningkatan
GLU DIAB DIAB konsentrasi insulin plasma absolut, hal ini tidak boleh diartikan
INTOL Hai INS Lo INS
bahwa sel pada individu tersebut berfungsi secara normal.
Gambar 25.2Ringkasan respons insulin plasma (atas) (garis putus-putus,
lingkaran terbuka) dan glukosa plasma (bawah) selama 100 g OGTT dan
Gambar 25.3 menggambarkan sekresi insulin/indeks
sensitivitas jaringan terhadap intoleransi insulin (OB-GLU INTOL), diabetes
hiperinsulinemia obesitas (OB-DIAB Hi INS ), dan subjek diabetes resistensi insulin (ΔI/ΔG÷.IR) pada subjek NGT, IGT, dan
hipoinsulinemia obesitas (OB-DIAB Lo INS). Lihat teks untuk diskusi mendetail. DMT2 sebagai fungsi dari konsentrasi glukosa plasma 2 jam
Sumber: DeFronzo RA. Diabetes1988;37:667–687. selama OGTT. Subyek di tertile atas glukosa "normal"
374 Bab 25

40 penelitian lain juga menunjukkan hilangnya massa sel yang signifikan

sebelum onset diabetes dengan penurunan lebih lanjut dalam massa sel
Bersandar
30 dengan perkembangan menjadi diabetes nyata [64-68].
Singkatnya, di bagian atas IGT [55-58,62], individu telah kehilangan
Δ.INS/ GLU IR

lebih dari 80% fungsi sel mereka, sedangkan hasil studi otopsi [64-66]
20
menunjukkan bahwa subjek dengan "pradiabetes" telah mengalami
kehilangan massa sel yang signifikan. Pada manusia hal ini
10
Gendut
menimbulkan masalah besar karena tidak ada intervensi terapeutik yang
terbukti meningkatkan jumlah sel .
0 PG 2 jam
(mg/dl)
<1 0
20

<1 0
<1 0
80
00

<2 0
80

<3 0
60
00
0
0

4
6

40
<1

<1

<2
<2

<3

<4
>
NGT IGT T2DM Diabetes tipe 2 dengan hipoinsulinemia
Gambar 25.3 Indeks sekresi insulin/resistensi insulin (disposisi)
(didefinisikan sebagai peningkatan insulin/peningkatan glukosa + resistensi insulin [Δ Sejumlah besar bukti klinis dan eksperimental mendokumentasikan
INS/ΔGLU÷.IR]) pada individu dengan toleransi glukosa normal (NGT), toleransi bahwa hiperinsulinemia dan resistensi insulin mendahului
glukosa terganggu (IGT) dan diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) sebagai fungsi dari timbulnya DMT2. Meskipun demikian, sejumlah penelitian telah
konsentrasi glukosa plasma (PG) 2 jam dalam lean (lingkaran tertutup) dan obesitas
menunjukkan bahwa defisiensi insulin absolut, dengan atau tanpa
( lingkaran terbuka) mata pelajaran. Sumber: DeFronzo RA.Diabetes 2009;58:773–
gangguan sensitivitas insulin jaringan, dapat menyebabkan
795.
perkembangan DMT2. Skenario ini paling baik dicontohkan oleh
pasien dengan diabetes onset dewasa muda (MODY) [69-71].
toleransi (2 jam PG= 120–139mg dL1) telah kehilangan dua pertiga Subtipe familial DMT2 ini ditandai dengan onset usia dini, pewarisan
fungsi sel mereka (lihat panah pertama pada Gambar 25.3), dominan autosomal dengan penetrasi tinggi, hiperglikemia puasa
sementara subjek di tertile atas IGT (2-h PG= 180–199mg dL1) telah ringan hingga sedang, dan gangguan sekresi insulin.
kehilangan 80-85% fungsi sel mereka (lihat panah kedua pada MODY awalnya dijelaskan oleh Fajans dan kemudian
Gambar 25.3). Hasil serupa telah disajikan dalam publikasi lain ditunjukkan bahwa MODY-1 dihasilkan dari mutasi yang tidak
[22,23,25,31,62]. Dalam fenomena biomedis, sebagian besar reaksi masuk akal pada ekson 7 dari gen faktor nuklir hati (HNF4α)
berlangsung sebagai fungsi log. Gambar 25.3 menggambarkan log [72]. Kemudian ditunjukkan bahwa MODY dalam keluarga
alami dari konsentrasi glukosa plasma 2 jam selama OGTT sebagai Perancis dihasilkan dari mutasi pada gen glukokinase pada
fungsi dari log alami dari indeks sekresi insulin/resistensi insulin kromosom 7p (MODY-2) [73]. Lebih dari delapan mutasi spesifik
(fungsi sel ). Kedua variabel ini berhubungan kuat dan linier (R=0,91, pada gen yang berbeda telah terlibat dalam profil MODY
p <0,00001). Tidak ada titik potong yang membedakan NGT dari IGT termasuk glukokinase dan tujuh faktor transkripsi [69-74]:
atau IGT dari T2DM. Sebaliknya, intoleransi glukosa adalah sebuah MODY-1 =HNF4α; MODY-2 = glukokinase; MODY-3 =HNF1α;
kontinum, dan subjek hanya bergerak naik turun kurva ini sebagai MODY-4 = faktor promotor insulin 1; MODY-5 =HNF1β; MODY-6
fungsi dari sekresi insulin/indeks resistensi insulin. Oleh karena itu, = diferensiasi neurogenik 1/- sel E-box transaktivator 2; MODY-7
kriteria diagnostik saat ini [63] untuk IGT dan DMT2 adalah: =KLF11 atau faktor mirip Kruppel 11 yang mengatur transkripsi
Pdx1 dalam sel ;
cukup sewenang-wenang dan toleransi glukosa harus dilihat sebagai MODY-8 = gen lipase karboksil-ester. HNF1α, HNF1β,
rangkaian risiko. Semakin tinggi konsentrasi glukosa plasma 2 jam dan HNF4α merupakan bagian dari jaringan faktor transkripsi yang
terapi, bahkan dalam kisaran IGT, semakin besar risiko berfungsi secara kolektif selama perkembangan embrionik dan
komplikasi mikrovaskular. selama masa dewasa untuk mengatur ekspresi gen insulin. Cacat
Diskusi sebelumnya telah berfokus pada fungsi sel dan dengan khas pada individu MODY adalah gangguan sekresi insulin sebagai
jelas menunjukkan bahwa kesehatan sel sangat terganggu sebelum respons terhadap glukosa dan sekretagog lainnya. Namun,
timbulnya DMT2 dan bahkan sebelum perkembangan IGT. Bahkan resistensi jaringan perifer terhadap insulin dan kelainan
lebih tidak menyenangkan adalah penelitian yang menunjukkan metabolisme glukosa hati juga telah terbukti memainkan beberapa
penurunan yang signifikan dalam massa sel pada individu peran dalam perkembangan gangguan homeostasis glukosa [75].
pradiabetes (IFG/IGT) [64-66]. Dalam analisis postmortem, para Meskipun mutasi glukokinase adalah karakteristik MODY-2, studi
peneliti ini menunjukkan bahwa ketika individu berkembang dari genetik pada individu diabetes tipe 2 onset tua yang khas telah
NGT ke gangguan glukosa puasa (IFG), ada penurunan 50% dalam menunjukkan bahwa mutasi glukokinase menyumbang kurang dari
volume sel , menunjukkan hilangnya massa sel yang signifikan jauh 1% dari bentuk umum DMT2 [76].
sebelum timbulnya DMT2. Dengan perkembangan menjadi diabetes Cerasi, Luft, Hales, dan rekan kerja [77-79] telah memperjuangkan
yang nyata, ada kehilangan lebih lanjut dari volume sel . Meskipun pandangan bahwa defisiensi insulin merupakan cacat utama yang
volume sel tidak boleh disamakan dengan massa sel , hasil ini bertanggung jawab atas intoleransi glukosa pada individu diabetes
menunjukkan bahwa hilangnya massa sel yang signifikan terjadi tipe 2 yang tidak memiliki glukokinase atau mutasi MODY lainnya.
jauh sebelum onset DMT2, menurut kriteria diagnostik saat ini [63]. Menurut peneliti ini, gangguan awal

sekresi insulin menyebabkan peningkatan berlebihan konsentrasi
glukosa plasma dan hiperglikemia yang dihasilkan bertanggung
jawab untuk hiperinsulinemia lanjut. Hales dkk [78] telah
menunjukkan bahwa banyak orang kulit putih dengan
hiperglikemia puasa ringan (<140mg dL1, 7.8mmol L1) ditandai
dengan defisiensi insulin pada semua titik waktu selama OGTT.
Respon insulin awal yang terganggu juga merupakan temuan khas
pada orang Jepang-Amerika yang berkembang menjadi DMT2 [79].
Sayangnya, tidak satu pun dari studi ini memberikan informasi
tentang sensitivitas insulin. Di Kaukasia beberapa kelompok [80,81]
telah menunjukkan sensitivitas insulin normal pada sebagian kecil
individu diabetes tipe 2 dan telah disarankan bahwa hingga 50%
pasien diabetes tipe 2 Afrika-Amerika yang tinggal di New York City
ditandai dengan gangguan berat. sekresi insulin dan sensitivitas
insulin normal [82]. Sebuah cacat serupa dalam sekresi insulin telah
dijelaskan pada orang kulit hitam Afrika tipe 2 diabetes yang tinggal
di Kamerun [83].
Ringkasnya, jelas bahwa gangguan sekresi insulin—tanpa
adanya resistensi insulin—dapat menyebabkan
berkembangnya DMT2. Namun, masih harus diklarifikasi
seberapa sering cacat sel murni menghasilkan DMT2 khas
pada populasi umum.
Sekresi insulin fase pertama
Sebagai respons terhadap glukosa iv, insulin disekresi dalam
pola bifasik dengan pelepasan insulin awal dalam 10 menit
pertama diikuti oleh fase sekresi insulin yang meningkat secara
progresif yang bertahan selama stimulus hiperglikemik ada
[84]. Respon insulin bifasik ini tidak diamati setelah pemberian
glukosa oral, karena peningkatan konsentrasi glukosa plasma
yang lebih bertahap. Hilangnya fase pertama sekresi insulin
adalah karakteristik dan kelainan awal pada pasien ditakdirkan
untuk mengembangkan T2DM [1-3]. Pada sebagian besar
subjek diabetes tipe 2 penurunan fase awal sekresi insulin
selama OGTT (0-30 menit) dan selama IVGTT (0-10 menit)
menjadi jelas ketika konsentrasi glukosa plasma puasa melebihi
> 110-120mg dL1(6.1–6.7mmol L1) [1–3,48,85,86]. Selama TTGO,
defek pada sekresi insulin awal paling jelas terlihat jika respon
insulin plasma inkremental pada 30 menit diekspresikan relatif
terhadap respon glukosa plasma inkremental pada 30 menit (ΔI30/Δ
G30). Meskipun respon sekresi insulin fase pertama terhadap
glukosa iv secara khas berkurang atau hilang pada DMT2, defek ini
tidak diamati secara konsisten sampai konsentrasi glukosa plasma
puasa meningkat menjadi~115-120mg dL1
(6,4–6,7mmol L1). Defek pada respon insulin fase pertama dapat
dipulihkan sebagian dengan kontrol metabolik yang ketat [87-91],
menunjukkan bahwa setidaknya sebagian dari defek diperoleh (lihat
diskusi selanjutnya). Hilangnya fase pertama sekresi insulin memiliki
konsekuensi patogenik yang penting, karena ledakan awal insulin
ini memicu jaringan target insulin, terutama hati, yang bertanggung
jawab untuk mempertahankan homeostasis glukosa normal [60,61].
375
Genetika
Insulin
Glukosa
perlawanan
toksisitas
Lipotoksisitas
Usia
FFA
sel beta
kegagalan
inkretin Amylin (IAPP)
memengaruhi
TNF-α Heksosamin
Lainnya (??)
Gambar 25.4Faktor patogenetik yang terlibat dalam penurunan progresif dalam
sekresi insulin pada DMT2.
Patogenesis dari-kegagalan sel (Gambar 25.4)
Usia.Sejumlah penelitian [92,93] telah menunjukkan penurunan
progresif terkait usia dalam fungsi sel . Hal ini konsisten dengan
pengamatan mapan bahwa kejadian diabetes meningkat secara
progresif dengan bertambahnya usia. Namun, jelas bahwa
faktor selain usia harus terlibat untuk menjelaskan penurunan
utama fungsi sel pada DMT2.
gen. Kegagalan sel juga mengelompok dalam keluarga, dan
penelitian pada kerabat tingkat pertama dari orang tua DMT2 dan
pada anak kembar telah memberikan bukti kuat untuk dasar
genetik disfungsi sel [94-96]. Sejumlah gen telah dikaitkan dengan
DMT2 di beberapa populasi etnis. Dari jumlah tersebut, yang paling
umum adalah faktor transkripsi yang terkait dengan fungsi sel
[34,97-102]. Dalam keluarga Finlandia dengan T2DM gangguan
sekresi insulin adalah sifat yang diturunkan dengan bukti lokus
kerentanan pada kromosom 12 [103]. Dari gen-gen ini, faktor
transkripsi TCF7L2 paling baik ditetapkan [97,98]. Studi oleh Groop
dan rekan [104] telah menunjukkan bahwa alel T polimorfisme
nukleotida tunggal rs7903146 dari gen TCF7L2 dikaitkan dengan
gangguan sekresi insulin.in vivodan berkurangnya respons
terhadap glukagon-like peptide 1 (GLP-1). Baik genotipe CT dan TT
memprediksi DMT2 pada beberapa kelompok etnis [105]. Dalam
studi Malmö dan Botnia, kehadiran baik genotipe CT atau TT
dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam waktu
kelangsungan hidup bebas diabetes [104]. TCF7L2 mengkodekan
faktor transkripsi yang terlibat dalam pensinyalan Wnt, yang
memainkan peran sentral dalam regulasi proliferasi sel dan sekresi
insulin [106]. Sejumlah faktor transkripsi lain juga telah dikaitkan
dengan gangguan sekresi insulin pada DMT2 termasuk: GCK, gen
yang bertanggung jawab untuk MODY-2; SLC30A8, transporter seng
yang terlibat dalam mempertahankan jumlah seng yang tepat
dalam butiran sekresi sel ; KCNJ11 dan ABCC8 yang mengkodekan
subunit saluran kalium peka-ATP; dan lain-lain [102].
Saat ini tidak ada intervensi terapeutik yang diketahui yang dapat
membalikkan baik penurunan terkait usia atau faktor terkait genetik
yang bertanggung jawab atas gangguan sekresi insulin. Namun, ada
376 Bab 25
adalah sejumlah penyebab kegagalan sel yang dapat dibalik atau
diperbaiki.
Resistensi insulin.Resistensi insulin menempatkan
peningkatan permintaan pada sel untuk hipersekresi insulin
[46] dan dengan demikian berkontribusi pada kegagalan sel
progresif pada DMT2 [107]. Oleh karena itu, intervensi yang
ditujukan untuk meningkatkan sensitivitas insulin sangat
penting. Mekanisme yang tepat melalui mana resistensi insulin
menyebabkan kegagalan sel tetap tidak diketahui. Secara
umum dinyatakan bahwa sel , karena dipaksa untuk terus
menerus mensekresi insulin, akhirnya aus. Meskipun sifatnya
sederhana, penjelasan ini tidak memiliki penyebab mekanistik.
Meskipun demikian, "pembongkaran" sel dengan
thiazolidinediones pada subjek IGT telah terbukti secara nyata
meningkatkan fungsi sel dan mengurangi konversi menjadi
T2DM [107,108]. Sebuah hipotesis alternatif, yang cukup banyak
bukti ada, adalah bahwa etiologi resistensi insulin juga
bertanggung jawab atas kegagalan sel . Jadi, deposisi lemak
yang berlebihan (asil CoA rantai panjang-lemak, diasilgliserol,
dan ceramide) di hati dan otot merusak sinyal insulin,
menyebabkan resistensi insulin pada organ-organ ini, yaitu
lipotoksisitas. Demikian pula, deposisi lemak dalam sel dan
peningkatan FFA plasma kronis menyebabkan gangguan
sekresi insulin dan kegagalan sel [109-112]. Hipersekresi
polipeptida amiloid pulau (IAPP) juga telah terlibat sebagai
penyebab kegagalan sel [54,113,114]. IAPP sangat beracun bagi
sel dengan adanya peningkatan kandungan lemak intraseluler
[114]. Selanjutnya, saat IAPP mengamulasi, ia bergabung dan
melanggar batas sel , yang mengarah ke penghancuran sel
[54,67,114,115]. Akhirnya,→substitusi arg kodon 972 dari IRS-1
[117-119] telah menunjukkan bahwa cacat pada sinyal insulin di
sel berhubungan dengan gangguan sekresi insulin.
Lipotoksisitas. Deposisi lipid dalam sel [109.111.112] dan
peningkatan kronis konsentrasi FFA plasma mengganggu
sekresi insulin, dan ini disebut sebagai lipotoksisitas.
Peningkatan fisiologis konsentrasi FFA plasma selama 48 jam
secara nyata mengganggu sekresi insulin pada individu yang
memiliki kecenderungan genetik [110] (Gambar 25.5).in vivo
studi pada hewan pengerat [120.121] dandi dalam juga
mendukung peran penting untuk lipo
6 * * * 2.400
Plasma C-peptida (ng/ml)
* *
* garam
4 *
**
lemak
2
0 0
0 40
Gambar 25.5Pengaruh peningkatan fisiologis (48 jam) dalam konsentrasi FFA plasma (disebabkan oleh infus lipid) pada konsentrasi plasma C-peptida (kiri) dan
respon sekresi insulin (dekonvolusi kurva C-peptida plasma) (kanan) pada keturunan dua orang tua penderita diabetes tipe 2. Sumber: DeFronzo RA.Diabetes
2003;52:2461–2474.
pulau pankreas manusia selama 48 jam dengan FFA (oleate-to-
palmitate rasio 2:1) merusak baik respon insulin akut dan lambat,
menghambat ekspresi mRNA insulin, dan mengurangi konten
insulin pulau [123]. Peroksisom proliferator-activated receptor
(PPAR)γ agonis, rosiglitazone, telah terbukti mencegah semua efek
merusak dari FFA [123,124]. Konsisten dengan iniin vitro
pengamatan, baik rosiglitazone dan pioglitazone secara nyata
meningkatkan sekresi insulin/indeks resistensi insulin in vivopada
manusia diabetes tipe 2 [125]. Penurunan berat badan, yang
memobilisasi lemak keluar dari sel , juga membalikkan lipotoksisitas
dan mempertahankan fungsi sel [109].
Glukotoksisitas.Peningkatan kadar glukosa plasma secara
kronis merusak fungsi sel , dan ini disebut sebagai
glukotoksisitas [126]. Studi oleh Rossetti et al. [127] telah
memberikan bukti definitif konsep ini. Tikus diabetes yang
dipankreektomi sebagian dicirikan oleh cacat parah pada
sekresi insulin fase pertama dan kedua dibandingkan dengan
tikus kontrol. Phlorizin, penghambat transpor glukosa ginjal,
menormalkan profil glukosa plasma tanpa mengubah metabolit
sirkulasi lainnya dan mengembalikan fase pertama dan kedua
sekresi insulin.In vitropenelitian dengan pulau manusia yang
terisolasi juga menunjukkan bahwa paparan kronis terhadap
peningkatan kadar glukosa plasma mengganggu sekresi insulin
[128,129]. Pada tikus, peningkatan konsentrasi glukosa plasma
rata-rata sepanjang hariin vivosedikitnya 16mg dL1
menyebabkan penghambatan yang nyata dari sekresi insulin
yang distimulasi glukosa di pankreas yang terisolasi perfusi
[130]. Pada manusia, koreksi hiperglikemia dengan insulin
[87,89-91,131,132] atau inhibitor transpsort glukosa ginjal
(DeFronzo, hasil yang tidak dipublikasikan) membalikkan efek
glukotoksik hiperglikemia kronis pada β.sel [80-84],
menyebabkan peningkatan sekresi insulin fase pertama dan
kedua, serta pembalikan resistensi insulin hati dan otot.
IAPP. Sekresi berlebihan IAPP dengan deposisi amiloid
berikutnya di dalam pankreas juga telah terbukti berkontribusi
terhadap kegagalan sel progresif pada DMT2 [54,113,114,133].
Bukti meyakinkan untuk peran patogen IAPP ada pada hewan
pengerat [134.135] dan babon [54.67.115] dan alam
ns paralel itu
* * P<0,05–0,01
IRS (pmol/menit)
1.600
garam
*
800 *
******
lemak
80 120 – 40 0 40 80 120
Waktu (menit)

Genom babon memiliki lebih dari 98% homologi dengan
genom manusia [137.138]. Oleh karena itu, hasil pada babon
cenderung relevan dengan hasil pada manusia. Karena area
amiloid relatif pulau pankreas meningkat dari<5,5% hingga>
51%, ada penurunan progresif dalam log HOMA-β, yang sangat
berkorelasi dengan peningkatan konsentrasi glukosa plasma
puasa [54]. Studi oleh para peneliti [139.140] telah memberikan
bukti tambahan untuk efek toksik sel untuk fibril IAPP terlarut.
Oleh karena itu intervensi yang meningkatkan sensitivitas insulin, yaitu
TZDs/metformin/penurunan berat badan, dengan mengarah pada
pengurangan sekresi insulin, dan oleh karena itu sekresi IAPP (insulin dan
IAPP disekresikan bersama dalam rasio molar satu banding satu) , diharapkan
dapat mempertahankan fungsi sel , dan rosiglitazone telah terbukti
melindungi pulau manusia terhadap toksisitas IAPP melalui jalur yang
bergantung pada PI-3 kinase [141].
inkretin. Pada DMT2 beberapa peneliti telah menunjukkan penurunan
kecil dalam sekresi GLP-1 atau respons GLP-1 yang tertunda (ditinjau
dalam [142]), sementara sekresi GIP telah dilaporkan menjadi normal
atau sedikit meningkat [142]. Lebih penting lagi, ada resistensi yang
parah terhadap efek stimulasi dari GLP-1 dan GIP [143-145]. Resistensi
terhadap GLP-1 dapat diamati pada individu dengan IGT dan memburuk
secara progresif dengan perkembangan menjadi DMT2 [146]. Dari
catatan resistensi terhadap GLP-1 dapat diatasi dengan memasukkan
GLP-1 [147] atau pemberian analog GLP-1 [148-150] untuk menghasilkan
tingkat farmakologis (70-90 pM) dari incretin. Kontrol glikemik yang ketat
selama 4 minggu dapat meningkatkan respons sekresi insulin sel
terhadap GLP-1 dan GIP [151]. Studi pada pasien dengan pankreatitis
kronis dan DMT2 juga menunjukkan bahwa penurunan defek inkretin
pada DMT2 bukanlah efek utama untuk perkembangan gangguan
sekresi insulin [152]. Dengan demikian, resistensi sel terhadap GLP-1 dan
GIP merupakan manifestasi lain dari glukotoksisitas.
Dalam rahimmalnutrisi janin
Berat lahir rendah dikaitkan dengan perkembangan IGT dan DMT2 di
sejumlah populasi [153.154]. Studi perkembangan pada hewan dan
manusia telah menunjukkan bahwa gizi buruk dan gangguan
pertumbuhan janin (bayi kecil saat lahir) berhubungan dengan
gangguan sekresi insulin dan/atau berkurangnya massa sel . Malnutrisi
janin juga dapat menyebabkan perkembangan resistensi insulin di
kemudian hari [155]. Seseorang dapat berhipotesis bahwa pengaruh
lingkungan, misalnya, gangguan nutrisi janin yang menyebabkan defek
yang didapat pada sekresi insulin atau berkurangnya massa sel , ketika
ditumpangkan pada resistensi insulin, dapat menyebabkan DMT2 di
kemudian hari. Jadi, selama proses penuaan normal, dengan timbulnya
obesitas, atau dengan memburuknya komponen genetik dari resistensi
insulin, sel akan dipanggil untuk meningkatkan sekresi insulinnya untuk
mengimbangi defek kerja insulin. Jika massa sel (atau fungsi) berkurang
(atau terganggu) oleh gangguan lingkungan selama kehidupan janin, ini
akan menyebabkan perkembangan IGT dan akhirnya
Patogenesis diabetes mellitus tipe 2 377
jelas T2DM. Meskipun defek seperti itu akan membatasi jumlah
maksimum insulin yang dapat disekresikan, hal itu tidak
menjelaskan penurunan progresif sekresi insulin sebagai respons
terhadap rangsangan fisiologis saat individu berkembang dari NGT
ke IGT menjadi DMT2 yang nyata.
Ringkasan.Meskipun resistensi insulin di hati dan otot telah
diketahui dengan baik pada awal perjalanan penyakit, DMT2
nyata tidak terjadi tanpa adanya kegagalan sel yang progresif.
Resistensi insulin dan diabetes mellitus
tipe 2
Dalam studi cross-sectional dan jangka panjang, studi longitudinal
prospektif hiperinsulinemia telah terbukti mendahului timbulnya
DMT2 di semua populasi etnis dengan insiden tinggi DMT2
[1-3.156-164]. Studi yang menggunakan klem insulin euglikemik,
model minimal, dan teknik supresi insulin telah memberikan bukti
kuantitatif langsung bahwa perkembangan dari toleransi glukosa
normal ke gangguan dikaitkan dengan perkembangan resistensi
insulin yang parah, sedangkan konsentrasi insulin plasma, baik
dalam keadaan puasa maupun dalam keadaan puasa. respon
terhadap beban glukosa (Gambar 25.3 dan 25.4) meningkat bila
dilihat secara absolut (lihat diskusi sebelumnya tentang sekresi
insulin).
Himsworth dan Kerr, menggunakan glukosa oral gabungan dan
iv tes toleransi insulin, adalah yang pertama menunjukkan bahwa
sensitivitas jaringan terhadap insulin berkurang pada pasien
diabetes tipe 2 [165]. Pada tahun 1975 Reaven dan rekan,
menggunakan tes supresi insulin, memberikan bukti lebih lanjut
bahwa kemampuan insulin untuk meningkatkan pengambilan
glukosa jaringan pada DMT2 sangat berkurang [166]. Defek kerja
insulin pada DMT2 juga telah ditunjukkan dengan infus arteri
insulin ke dalam arteri brakialis (otot lengan bawah) dan arteri
femoralis (otot kaki), serta dengan studi turnover radioisotop, tes
toleransi glukosa iv yang sering diambil sampelnya, dan teknik
model minimal [1–3,6167–169].
DeFronzo et al., menggunakan teknik klem insulin euglikemik
yang lebih fisiologis, telah memberikan dokumentasi yang paling
meyakinkan bahwa resistensi insulin adalah ciri khas individu
diabetes tipe 2 kurus, serta obesitas [1-3,6,12,170,171]. Karena
pasien diabetes dengan hiperglikemia puasa berat (>180–200mg dL
1, 10,0–11.1mmol L1) adalah insulinopenik (Gambar 25.3), dan
karena defisiensi insulin dikaitkan dengan munculnya sejumlah
defek intraseluler pada kerja insulin, studi awal ini berfokus pada
penderita diabetes dengan peningkatan ringan hingga sedang
dalam konsentrasi glukosa plasma puasa (rata-rata = 150±8mg dL1,
8.3±0.4mmol L1). Pembuangan glukosa seluruh tubuh yang
dimediasi insulin pada penderita diabetes tanpa lemak ini
berkurang~40-50%, memberikan bukti konklusif adanya resistensi
insulin sedang sampai berat. Tiga poin tambahan yang perlu
diperhatikan: (i) penderita diabetes tipe 2 kurus dengan
hiperglikemia puasa yang lebih parah±10mg dL1) memiliki tingkat
keparahan resistensi insulin yang hanya sedikit (10-20%)
378 Bab 25
400
300
Pengambilan glukosa total
(mg/m2 •menit)
200 *
100*
0 P<0,001
0 50 100
Konsentrasi insulin (μU/mL)
Gambar 25.6 Kurva dosis-respon yang berhubungan dengan konsentrasi insulin plasma
terhadap tingkat pengambilan glukosa seluruh tubuh yang dimediasi insulin dalam
subjek kontrol (lingkaran padat, garis solid) dan diabetes tipe 2 (lingkaran terbuka,
garis putus-putus). *p <0,01 vs subjek kontrol. Sumber: Grup L, dkk.Jurnal Investigasi
Klinis1989;84: 205–215. Direproduksi dengan izin dari American Society for Clinical
Investigation.
lebih besar dari pada penderita diabetes dengan hiperglikemia puasa
ringan; (ii) defek kerja insulin diamati pada semua konsentrasi insulin
plasma, yang mencakup kisaran fisiologis dan farmakologis (Gambar
25.6); (iii) pasien diabetes dengan hiperglikemia puasa yang nyata tidak
dapat memperoleh respon metabolisme glukosa normal bahkan untuk
merangsang konsentrasi insulin plasma secara maksimal dalam kondisi
euglikemik. Hampir semua peneliti telah menunjukkan bahwa subjek
diabetes tipe 2 kurus resisten terhadap aksi insulin [48,86,157–
160,163,169,172–175].
Kemampuan glukosa (hiperglikemia) untuk merangsang
penyerapannya sendiri, yaitu efek aksi massa hiperglikemia, juga
terganggu pada DMT2 [176].
Situs resistensi insulin pada diabetes tipe 2
Baik hati dan otot sangat resisten terhadap insulin pada individu
dengan DMT2 (ditinjau dalam [1–3]). Namun, ketika membahas
resistensi insulin, penting untuk membedakan apa yang
bertanggung jawab atas resistensi insulin pada keadaan basal atau
puasa dan apa yang bertanggung jawab atas resistensi insulin pada
keadaan terstimulasi insulin.
Hati. Otak dan semua jaringan nueronal memiliki kebutuhan
wajib akan glukosa dan bertanggung jawab untuk~50% dari
pemanfaatan glukosa di bawah kondisi basal atau puasa [4,5].
Kebutuhan glukosa ini dipenuhi terutama oleh produksi glukosa
oleh hati (80-90%) dan sebagian kecil oleh ginjal [4]. Setelah puasa
semalam, hati individu nondiabetes menghasilkan glukosa dengan
kecepatan~2.0mg kg1per menit [1–3,38] (Gambar 25.7). Pada
individu T2DM, tingkat HGP basal meningkat, rata-rata ~2.5mg kg1
per menit [1–3,38] (Gambar 25.7). Ini sama dengan penambahan
25-30 g glukosa ekstra ke sirkulasi sistemik setiap malam pada
orang dengan berat badan 80 kg. Pada subjek kontrol yang sehat,
konsentrasi glukosa plasma puasa adalah~85–90mg dL1,
4.0
3.5
*
Produksi glukosa hati
3.0
(ml/kg•menit)
2.5
2.0
R=0,847
150 200 250 1.5
50 100 150 200 250 300
Glukosa plasma puasa (mg/dl)
Gambar 25.7Ringkasan HGP pada 77 subjek diabetes tipe 2 dengan berat badan
normal (lingkaran terbuka) dengan konsentrasi glukosa plasma puasa berkisar
antara 105 hingga>300mg dL1; 72 subjek kontrol yang cocok untuk usia dan berat
badan ditunjukkan oleh lingkaran padat. Pada 33 subjek diabetes dengan kadar
glukosa plasma puasa<140mg dL1(area yang diarsir), tingkat rata-rata HGP identik
dengan subjek kontrol. Pada subjek diabetes dengan konsentrasi glukosa plasma
puasa>140mg dL1, ada peningkatan progresif dalam HGP yang berkorelasi erat (R=
0,847,p <0,001) dengan konsentrasi glukosa plasma puasa. Sumber: DeFronzo RA,
dkk.Metabolisme1989;38:387–395. Direproduksi dengan izin Elsevier.
dan tingkat rata-rata HGP basal mereka~2mg kg1per menit Pada
subjek diabetes tipe 2, konsentrasi glukosa plasma puasa
meningkat sebanding dengan peningkatan laju basal produksi
glukosa hepatik.R=0,847,p <0,001). Produksi glukosa yang
berlebihan oleh hati ini terjadi meskipun kadar insulin plasma puasa
meningkat 2,5 sampai tiga kali lipat, menunjukkan resistensi yang
parah terhadap efek supresi insulin pada HGP. Pengamatan serupa
secara konsisten telah dilakukan oleh orang lain [40.177-181].
Peningkatan HGP basal dijelaskan seluruhnya oleh peningkatan
glukoneogenesis hati [182-184]. Selain resistensi insulin hati,
beberapa faktor lain berkontribusi pada percepatan tingkat HGP
basal termasuk: (i) peningkatan kadar glukagon yang bersirkulasi
dan peningkatan sensitivitas hati terhadap glukagon [185-187]; (ii)
lipotoksisitas yang mengarah pada peningkatan ekspresi dan
aktivitas fosfoenolpiruvat karboksikinase dan piruvat karboksilase
[188], enzim yang membatasi laju untuk glukoneogenesis; dan (iii)
peningkatan ekspresi dan aktivitas glukosa-6-fosfatase, enzim yang
membatasi laju pelepasan glukosa dari hati. Pada hewan pengerat,
peningkatan aktivitas G6Pase telah ditunjukkan sebagai akibat dari
glukotoksisitas [189].
Selama makanan campuran atau setelah konsumsi glukosa,
hati pasien diabetes tipe 2 juga resisten terhadap efek supresi
insulin pada HGP [40,190]. Menggunakan klem insulin
euglikemik [191] dalam kombinasi dengan glukosa isotop,
hubungan dosis-respons antara produksi glukosa hati dan
konsentrasi insulin plasma telah diperiksa [12] (Gambar 25.8).
Poin-poin berikut perlu ditekankan: (i) kurva dosis-respons yang
berkaitan dengan penghambatan HGP ke plasma

100
**
Keluaran glukosa hepatik
80
60 * *
(ml/m2 •menit)
**
40
* 4
20
* mata pelajaran diabetes
0 0
0 50
Konsentrasi insulin portal
Gambar 25.8Kurva dosis-respon yang menghubungkan konsentrasi insulin
plasma dengan supresi HGP pada subjek kontrol (lingkaran padat, garis solid)
dan diabetes tipe 2 (lingkaran terbuka, garis putus-putus) dengan
hiperglikemia puasa sedang. *p <0,05, **p <0,01 vs subjek kontrol. Sumber:
Grup L, dkk.Jurnal Investigasi Klinis1989;84: 205–215. Direproduksi dengan izin
dari American Society for Clinical Investigation.
tingkat insulin sangat curam, dengan konsentrasi insulin setengah
maksimal (ED50) sebesar~30–40 UmL1; (ii) pada subjek diabetes tipe
2 kurva dosis-respons digeser ke kanan, menunjukkan resistensi
terhadap efek penghambatan insulin pada produksi glukosa
hepatik. Namun, peningkatan konsentrasi insulin plasma ke kisaran
fisiologis yang tinggi (~100 UmL1) dapat mengatasi resistensi insulin
hepatik dan menyebabkan supresi HGP yang mendekati normal; (iii)
keparahan resistensi insulin hepatik berhubungan dengan tingkat
kontrol glikemik. Pada pasien diabetes tipe 2 dengan hiperglikemia
puasa ringan, peningkatan konsentrasi insulin plasma sebesar 100
UmL1menyebabkan supresi total dari HPG. Namun, pada subjek
diabetes dengan hiperglikemia puasa yang lebih parah,
kemampuan konsentrasi insulin plasma yang sama untuk menekan
HGP terganggu. Pengamatan ini menunjukkan bahwa ada
komponen resistensi insulin hepatik yang didapat, yang menjadi
semakin buruk seiring dengan dekompensasi keadaan diabetes dari
waktu ke waktu.
Ginjal memiliki semua enzim glukoneogenesis yang diperlukan
untuk memproduksi glukosa dan perkiraan kontribusi ginjal
terhadap total produksi glukosa endogen bervariasi dari 5% sampai
20% [192.193]. Perkiraan yang bervariasi dari kontribusi
glukoneogenesis ginjal terhadap produksi glukosa total, sebagian
besar, terkait dengan perbedaan dalam metodologi yang digunakan
untuk mengukur produksi glukosa ginjal [194]. Satu studi
menunjukkan bahwa tingkat basal glukoneogenesis ginjal
meningkat pada penderita diabetes tipe 2 dan berkontribusi pada
peningkatan konsentrasi glukosa plasma puasa [195]. Namun,
penelitian yang menggunakan teknik kateter vena hepatik telah
menunjukkan bahwa semua peningkatan produksi glukosa
endogen total tubuh (diukur dengan 3-3H-glukosa) pada penderita
diabetes tipe 2 dapat diperhitungkan dengan peningkatan output
glukosa hepatik (diukur dengan teknik kateter vena hepatik) [6].
Otot. Otot adalah tempat utama pembuangan glukosa yang
dimediasi insulin pada manusia [1-3,6]. Menggunakan teknik
klem insulin euglikemik [191] dalam kombinasi dengan glukosa
tritiated untuk mengukur pembuangan glukosa total tubuh
Patogen
16
(mg/kg berat kaki per menit)
Penyerapan glukosa kaki
12
Kontrol
8
100 150 200 250 0 20 40 60 80 100 120140160 180
Waktu (menit)
(μU/mL) Gambar 25.9Perjalanan waktu perubahan pengambilan glukosa kaki pada subjek
diabetes tipe 2 (lingkaran terbuka, garis putus-putus) dan kontrol (lingkaran padat,
garis solid). Pada keadaan postabsorptive, ambilan glukosa pada kelompok diabetes
secara signifikan lebih besar daripada pada subyek kontrol. Namun, kemampuan
insulin (penjepit insulin euglikemik) untuk merangsang pengambilan glukosa kaki
berkurang 50% pada subjek diabetes. Sumber: DeFronzo RA, dkk.Jurnal Investigasi
Klinis1985;76:149–155. Direproduksi dengan izin dari American Society for Clinical
Investigation.
[1–3,6,19,28,32,39,41,60,61,177.181,196–199], telah
dibuktikan secara meyakinkan bahwa individu diabetes
tipe 2 kurus sangat resisten terhadap insulin
dibandingkan dengan usia, berat badan, dan jenis
kelamin. subjek kontrol -cocok. Menggunakan
kateterisasi arteri dan vena femoralis dalam kombinasi
dengan klem insulin, resistensi insulin otot telah terbukti
menyebabkan lebih dari 85-90% dari penurunan total
pembuangan glukosa tubuh pada subjek diabetes tipe 2
[6,36] (Gambar 25.9). Ada penundaan yang signifikan
(20–30 menit) dalam respons otot terhadap insulin.
Namun, bahkan jika klem insulin diperpanjang selama
satu jam tambahan pada subjek diabetes untuk
memperhitungkan keterlambatan onset kerja insulin,
laju pelepasan glukosa yang distimulasi insulin tetap
50% lebih rendah daripada subjek kontrol.
Pada subjek diabetes tipe 2, beberapa defek intramyoselular
pada kerja insulin telah ditunjukkan (direvisi dalam [1-3,42]),
termasuk gangguan transportasi glukosa dan fosforilasi
[36,203-206], penurunan sintesis glikogen [205-208], dan
penurunan glukosa. oksidasi [39.209]. Namun, defek yang lebih
proksimal pada sistem transduksi sinyal insulin memainkan
peran penting dalam resistensi insulin otot [42,210,211].)
transduksi sinyal insulin.Agar insulin bekerja, pertama-tama
ia harus mengikat dan kemudian mengaktifkan reseptor insulin
dengan memfosforilasi residu tirosin kunci pada rantai [42.211–
214] (Gambar 25.10). Hal ini menyebabkan translokasi substrat
reseptor insulin (IRS)-1 ke membran plasma, di mana ia
berinteraksi dengan reseptor insulin dan juga mengalami
fosforilasi tirosin. Hal ini menyebabkan aktivasi PI-3 kinase dan
Akt, menghasilkan transportasi glukosa ke dalam sel, aktivasi
sintase oksida nitrat dengan vasodilatasi arteri [215-217], dan
stimulasi beberapa proses metabolisme intraseluler.
Studi oleh DeFronzo dan rekan adalah yang pertama
menunjukkan pada manusia bahwa kemampuan insulin untuk
tirosin fosforilasi IRS-1 sangat terganggu pada tipe ramping.
380 Bab

Insulin obat—TZD—yang secara bersamaan meningkatkan pensinyalan

reseptor GLUT 4 insulin melalui IRS-1 dan menghambat jalur MAP kinase adalah
Glukosa
Membran plasma tiazolidinedion [218].
IRS-1 Rute pemberian glukosa: oral versus intravena. Penjepit
hal 85 hal 110
Akto insulin euglikemik, dengan mempertahankan glukosa plasma dan
PI-3 kinase kadar insulin konstan, telah menjadi standar emas untuk mengukur
NO
S sensitivitas insulin. Namun, rute normal pemberian glukosa dalam
Pembuluh darah
kehidupan sehari-hari adalah melalui saluran pencernaan.

Glukosa Menggunakan teknik pelacak ganda (1-14C-glukosa secara oral dan

metabolisme 3-3H-glukosa intravena) dalam kombinasi dengan kateterisasi vena
hepatik, pembuangan glukosa oral versus iv telah diperiksa pada
Gambar 25.10 subjek yang sehat, toleran glukosa normal dan diabetes tipe 2
[6,40.190.196,233]. Dalam kondisi basal, dengan glukosa plasma
puasa dan konsentrasi insulin 90mg dL1dan 11mUmL1, masing-
Insulin Insulin Glukosa
GLUT 4 masing, jaringan splanknik, yang terutama mencerminkan hati,
reseptor
Glukosa mengambil glukosa dengan kecepatan 0,5 mg kg1per menit
Membran plasma
(Gambar 25.12). Ketika insulin diberikan secara intravena pada
IRS-1
hal 85
subjek dengan NGT untuk meningkatkan konsentrasi insulin plasma
hal 110
Akto menjadi 1189 UmL1sambil mempertahankan euglikemia, tidak ada
PI-3 kinase stimulasi ambilan glukosa hepatik yang diamati. Ketika insulin
NO
S diinfuskan dengan glukosa untuk meningkatkan kadar glukosa dan
-1
Shc IRS insulin, ambilan glukosa hepatik meningkat, tetapi hanya sebanding
Pembuluh darah

dengan peningkatan konsentrasi glukosa plasma, meskipun

TA
PE ase Peradangan
kin pertumbuhan & proliferasi sel
Aterosklerosis
Gambar 25.11Konsekuensi dari gangguan sinyal insulin pada individu dengan
diabetes mellitus tipe 2. Lihat teks untuk deskripsi lebih rinci.
2 individu diabetes [42.210.211.218], pada individu yang toleran
glukosa normal dengan obesitas [210], dan pada anak yang resisten
terhadap insulin dan toleran glukosa normal dari dua orang tua
diabetes tipe 2 [219] (Gambar 25.11). Cacat serupa telah ditunjukkan
oleh orang lain di otot manusia [37,220-223]. Defek pada
pensinyalan insulin menyebabkan penurunan transpor glukosa,
gangguan pelepasan oksida nitrat dengan disfungsi endotel, dan
defek multipel pada metabolisme glukosa intramyoseluler.
Berbeda dengan cacat parah pada aktivasi IRS-1, jalur kinase
protein teraktivasi mitogen (MAP), yang dapat diaktifkan oleh
konsentrasi insulin plasma melebihi 1000 UmL.1. Sebaliknya,
pemberian glukosa oral meningkatkan ambilan glukosa hepatik 4,5
kali lipat, meskipun insulin plasma dan konsentrasi glukosa jauh
lebih rendah dibandingkan dengan pemberian glukosa iv ditambah
insulin (Gambar 25.12). Jika beban glukosa oral yang sama diberikan
pada individu diabetes tipe 2, meskipun glukosa plasma dan
konsentrasi insulin lebih tinggi daripada subjek nondiabetes,
ambilan glukosa hepatik berkurang sebesar
> 50%. Hasil ini menunjukkan bahwa individu T2DM kekurangan faktor usus
yang bertanggung jawab untuk meningkatkan penyerapan glukosa hati
setelah konsumsi glukosa.
Ringkasan: patogenesis.Singkatnya, gangguan sekresi
insulin, penurunan
6 P<0,001
Penyerapan glukosa hepatik

5
Shc, biasanya responsif terhadap insulin [210] (Gambar 25.11).
4
(mg/kg•menit)

"Usus
Jalur MAP kinase, ketika dirangsang, menyebabkan aktivasi Dr dasarnya glukosa IV faktor"
sejumlah jalur intraseluler yang terlibat dalam peradangan, 3
proliferasi seluler, dan aterosklerosis [211.224-226]. Blok pada 2
tingkat IRS-1 mengganggu transportasi glukosa ke dalam sel
1
dan hiperglikemia yang dihasilkan merangsang sekresi insulin. Lisan Lisan

Karena jalur MAP kinase mempertahankan sensitivitasnya 0

Glukosa 90 90 225 125 264
terhadap insulin [210.211.220.226], hal ini menyebabkan insulin 11 1189 1103 29 65
stimulasi berlebihan dari jalur ini dan aktivasi beberapa jalur Mata pelajaran non-diabetes DIAB
intraseluler yang terlibat dalam inflamasi dan aterogenesis. Ini,
Gambar 25.12Pengambilan glukosa hepatik pada subjek nondiabetik dan
sebagian, dapat menjelaskan hubungan yang kuat antara
diabetes (DIAB) sebagai fungsi glukosa plasma dan konsentrasi insulin
resistensi insulin dan penyakit kardiovaskular aterosklerotik serta rute pemberian glukosa. Sumber: Dibangun dari hasil DeFronzo
pada nondiabetik, serta pada diabetes tipe 2, individu RA, dkk.PNAS1978;75:5173–5177;Diabetes1983;32:35–45;Metabolisme
[211.227-232]. Satu-satunya kelas antidiabetik oral 1988;37:79–85.

penurunan ambilan glukosa hepatik semuanya berkontribusi pada
intoleransi glukosa pada individu diabetes tipe 2.
Mekanisme seluler resistensi insulin
Peristiwa seluler di mana insulin memulai efek
stimulasinya pada metabolisme glukosa dimulai dengan
pengikatan hormon ke reseptor spesifik yang ada pada
permukaan sel semua jaringan target insulin [1–3,211–
214]. Setelah insulin terikat dan mengaktifkan
reseptornya, “second messenger” dihasilkan dan second
messenger ini mengaktifkan kaskade reaksi fosforilasi-
defosforilasi yang menghasilkan stimulasi metabolisme
glukosa intraseluler. Langkah pertama dalam
pemanfaatan glukosa melibatkan aktivasi sistem
transpor glukosa, yang menyebabkan masuknya glukosa
ke dalam jaringan target insulin, terutama otot. Glukosa
bebas, yang telah masuk ke dalam sel, selanjutnya
dimetabolisme oleh serangkaian langkah enzimatik yang
berada di bawah kendali insulin. Ini,
Reseptor insulin/reseptor insulin tirosin kinase Reseptor insulin
adalah glikoprotein yang terdiri dari dua subunit dan dua
subunit yang dihubungkan oleh ikatan disulfida [1–3, 211–214]
(Gambar 25.10). Dua subunit dari reseptor insulin seluruhnya
ekstraseluler dan mengandung domain pengikatan insulin.
Subunit memiliki domain ekstraseluler, domain transmembran,
dan domain intraseluler yang mengekspresikan aktivitas kinase
terstimulasi insulin yang diarahkan ke residu tirosinnya sendiri.
Fosforilasi subunit , dengan aktivasi selanjutnya dari reseptor
insulin tirosin kinase, merupakan langkah pertama dalam aksi
insulin pada metabolisme glukosa. Mutagenesis dari salah satu
dari tiga situs fosforilasi utama (pada residu 1158, 1163, dan
1162) merusak aktivitas reseptor insulin kinase, menyebabkan
penurunan metabolisme dan efek pertumbuhan insulin [234].
Transduksi sinyal reseptor insulin
Setelah aktivasinya, reseptor insulin tirosin kinase memfosforilasi
protein intraseluler spesifik, yang setidaknya sembilan telah
diidentifikasi [212.213.235]. Dalam otot, insulin-receptor substrat-1
(IRS-1) berfungsi sebagai protein docking utama yang berinteraksi
dengan reseptor insulin tirosin kinase dan mengalami fosforilasi
tirosin di daerah yang mengandung motif urutan asam amino
spesifik yang, ketika terfosforilasi, berfungsi sebagai situs
pengenalan protein. mengandungsrc-homologi 2 (SH2) domain.
Mutasi tirosin spesifik ini sangat mengganggu kemampuan insulin
untuk merangsang sintesis glikogen otot, oksidasi glukosa, dan efek
metabolisme dan pertumbuhan akut lainnya dari insulin [234]. Di
hati, IRS-2 berfungsi sebagai
Patogenesis diabetes mellitus tipe 2 381
protein docking primer yang mengalami fosforilasi tirosin
dan memediasi efek insulin pada produksi glukosa hati,
glukoneogenesis, dan pembentukan glikogen [236].
Di otot, residu tirosin terfosforilasi dari IRS-1 memediasi
hubungan dengan subunit pengatur 85-kDa dari
phosphatidylinositol-3 kinase (PI-3 kinase), yang
menyebabkan aktivasi enzim [1–3,211–214,220,237]
(Gambar 25.10) . PI-3 kinase terdiri dari subunit pengatur
85-kDa dan subunit katalitik 110-kDa. Yang terakhir
mengkatalisis fosforilasi 3-prime phosphatidylinositol (PI),
PI-4-fosfat, dan PI-4,5-difosfat, menghasilkan stimulasi
transportasi glukosa. Aktivasi PI-3 kinase oleh IRS-1
terfosforilasi juga menyebabkan aktivasi glikogen sintase,
melalui proses yang melibatkan aktivasi PKB/Akt dan
penghambatan kinase berikutnya, seperti glikogen sintase
kinase (GSK)-3, dan aktivasi protein fosfatase 1 (PP1).
Inhibitor PI-3 kinase mengganggu transpor glukosa dan
memblokir aktivasi ekspresi glikogen sintase dan
heksokinase (HK)-II [211–214.220,237–239]. Tindakan insulin
untuk meningkatkan sintesis protein dan menghambat
degradasi protein juga dimediasi oleh PI-3 kinase.
Protein lain dengan domain SH2, termasuk protein adaptor
Grb2 danShc, juga berinteraksi dengan IRS-1 dan menjadi
terfosforilasi setelah terpapar insulin [211-214,220]. Grb2 dan
Shcmenghubungkan IRS-1/IRS-2 ke jalur pensinyalan protein
yang diaktifkan mitogen (MAP) (Gambar 25.11), yang
memainkan peran penting dalam generasi faktor transkripsi
dan mendorong pertumbuhan sel, proliferasi, dan diferensiasi
[212.220]. Penghambatan jalur MAP kinase mencegah stimulasi
pertumbuhan sel oleh insulin tetapi tidak berpengaruh pada
tindakan metabolisme hormon [240].
Di bawah kondisi anabolik insulin menambah sintesis glikogen
dengan secara bersamaan mengaktifkan glikogen sintase dan
menghambat glikogen fosforilase [241,242]. Efek insulin dimediasi
melalui jalur PI-3 kinase yang menginaktivasi kinase, seperti
glikogen sintase kinase-3, dan mengaktifkan fosfatase, terutama
protein fosfatase 1 (PP1). PP1 diyakini sebagai pengatur utama
metabolisme glikogen. Pada otot rangka, PP1 berasosiasi dengan
subunit regulasi pengikatan glikogen spesifik, menyebabkan
defosforilasi (aktivasi) glikogen sintase. PP1 juga memfosforilasi
(menonaktifkan) glikogen fosforilase. Beberapa penelitian telah
menunjukkan secara meyakinkan bahwa inhibitor PI-3 kinase
menghambat aktivitas glikogen sintase dan menghapuskan sintesis
glikogen [213.243].
Defek transduksi sinyal reseptor insulin pada
diabetes tipe 2.
Jumlah dan afinitas reseptor insulin
Baik defek reseptor dan postreseptor berkontribusi terhadap
resistensi insulin pada individu dengan DMT2. Beberapa penelitian
telah menunjukkan pengurangan sederhana 20-30% dalam
pengikatan insulin ke monosit dan adiposit dari pasien T2DM, tetapi
ini belum menjadi temuan yang konsisten [1-3.244-247]. Penurunan
pengikatan insulin disebabkan oleh penurunan jumlah
382 Bab 25
reseptor insulin tanpa perubahan afinitas reseptor insulin.
Namun, hati-hati harus digunakan dalam menafsirkan studi
ini, karena otot dan hati, bukan adiposit, adalah jaringan
utama yang bertanggung jawab untuk regulasi homeostasis
glukosa. in vivodan pengikatan insulin ke reseptor terlarut
yang diperoleh dari otot rangka dan hati telah terbukti
normal pada individu diabetes yang gemuk dan kurus
[245.246.248]. Selain itu, penurunan jumlah reseptor insulin
tidak dapat ditunjukkan pada lebih dari setengah subjek
diabetes tipe 2, dan sulit untuk menunjukkan korelasi
antara penurunan pengikatan insulin dan keparahan
resistensi insulin [249-251]. Berbagai cacat dalam
internalisasi dan pemrosesan reseptor insulin telah
dijelaskan dalam sindrom resistensi insulin yang parah dan
diabetes. Namun, gen reseptor insulin telah diurutkan pada
pasien DMT2 dari populasi etnis yang beragam dan, dengan
pengecualian yang sangat jarang, mutasi yang signifikan
secara fisiologis pada gen reseptor insulin belum diamati
[252.253].
Aktivitas reseptor insulin tirosin kinase
Aktivitas reseptor insulin tirosin kinase telah diperiksa pada otot
rangka, adiposit, dan hepatosit dari subjek diabetes dengan berat
badan normal dan obesitas. Sebagian besar [1–3.210, 246.249.254],
tetapi tidak semua [248], para peneliti telah menemukan penurunan
aktivitas tirosin kinase (Gambar 25.11) yang tidak dapat dijelaskan
dengan perubahan jumlah reseptor insulin atau afinitas pengikatan
reseptor insulin. Namun, pemulihan normoglikemia dengan
penurunan berat badan telah terbukti memperbaiki defek pada
aktivitas reseptor insulin tirosin kinase [255], menunjukkan bahwa
defek pada tirosin kinase diperoleh sekunder untuk beberapa
kombinasi hiperglikemia, metabolisme glukosa intraseluler
terdistribusi, hiperinsulinemia, dan insulin. resistensi—semuanya
membaik setelah penurunan berat badan. Paparan fibroblas
berbudaya konsentrasi glukosa tinggi juga menghambat aktivitas
reseptor insulin tirosin kinase [256]. Karena tes aktivitas reseptor
tirosin kinase insulin dilakukanin vitro, hasil pengujian ini dapat
memberikan informasi yang menyesatkan sehubungan dengan
fungsi reseptor insulinin vivo. Untuk menghindari masalah ini, para
peneliti telah menggunakan klem hiperinsulinemia euglikemik
dengan biopsi otot dan analisis imunoblot antifosfotirosin untuk
memberikan "potret" keadaan fosforilasi tirosin yang distimulasi
insulin dari reseptor.in vivo[210]. Pada subyek nondiabetik obesitas
resisten insulin dan diabetes tipe 2 penurunan substansial dalam
fosforilasi tirosin reseptor insulin telah ditunjukkan. Namun, ketika
fosforilasi tirosin reseptor insulin yang distimulasi insulin diperiksa
pada individu yang toleran glukosa normal, resisten insulin
(keturunan dari dua orang tua diabetes) yang berisiko tinggi
mengembangkan T2DM, peningkatan normal fosforilasi tirosin dari
reseptor insulin diamati [219 ]. Temuan ini konsisten dengan
konsep bahwa gangguan aktivitas reseptor insulin tirosin kinase
pada diabetes tipe 2.
pasien diperoleh sekunder untuk hiperglikemia atau beberapa
gangguan metabolisme lainnya.
Pensinyalan insulin (IRS-1 dan PI-3 kinase) cacat
Pada subjek nondiabetik obesitas yang resisten terhadap insulin,
kemampuan insulin untuk mengaktifkan reseptor insulin dan
fosforilasi tirosin IRS-1 di otot sedikit berkurang, sedangkan pada
individu T2DM reseptor insulin yang distimulasi insulin dan
fosforilasi tirosin IRS-1 sangat terganggu [210] ( Gambar 25.11).
Asosiasi subunit p85 dari PI-3 kinase dengan IRS-1 dan aktivasi PI-3
kinase juga sangat dilemahkan pada subjek nondiabetes obesitas
dan diabetes tipe 2 dibandingkan dengan kontrol sehat kurus
[210.220,221] (Gambar 25.11). Penurunan asosiasi yang dirangsang
insulin dari subunit pengatur p85 PI-3 kinase dengan IRS-1
berkorelasi erat dengan penurunan aktivitas glikogen sintase otot
yang distimulasi insulin dan in vivopembuangan glukosa yang
dirangsang insulin [210]. Gangguan regulasi ekspresi gen PI-3
kinase oleh insulin juga telah ditunjukkan pada otot rangka dan
jaringan adiposa subjek diabetes tipe 2 [257]. Pada model hewan
diabetes, penurunan 80-90% dalam fosforilasi IRS-1 yang distimulasi
insulin dan aktivitas PI-3 kinase telah dilaporkan [258].
Pada keturunan yang resisten terhadap insulin dan
toleran glukosa normal dari dua orang tua diabetes tipe 2,
fosforilasi tirosin IRS-1 dan hubungan aktivitas protein p85/
PI-3 kinase dengan IRS-1 sangat menurun meskipun
fosforilasi tirosin normal dari reseptor insulin. ; cacat sinyal
insulin ini berkorelasi erat dengan keparahan resistensi
insulin, diukur dengan teknik penjepit insulin euglikemik
[219]. Singkatnya, gangguan asosiasi PI-3 kinase dengan
IRS-1 dan aktivasi selanjutnya adalah kelainan karakteristik
pada penderita diabetes tipe 2, dan cacat ini berkorelasi
erat denganin vivoresistensi insulin otot. Mutasi umum
pada gen IRS-1 (Gly 972 Arg) telah dikaitkan dengan DMT2,
resistensi insulin, dan obesitas, tetapi signifikansi fisiologis
dari mutasi ini masih harus ditetapkan [259].
Resistensi insulin dari jalur pensinyalan PI-3 kinase
kontras dengan stimulasi utuh dari jalur MAP kinase oleh
insulin pada individu diabetes tipe 2 yang resisten
terhadap insulin dan individu nondiabetik obesitas [1–
3,209–211,220]. Hiperinsulinemia fisiologis
meningkatkan aktivitas MEK1 dan fosforilasi ERK1/2 dan
aktivitas serupa pada subjek sehat kurus dan pada
pasien obesitas nondiabetes dan diabetes tipe 2 yang
resisten terhadap insulin. Stimulasi utuh dari jalur MAP
kinase oleh insulin dengan adanya resistensi insulin
pada jalur PI-3 kinase mungkin memainkan peran
penting dalam perkembangan aterosklerosis [210]. Jika
jalur metabolik (PI-3 kinase) terganggu, kadar glukosa
plasma meningkat, mengakibatkan peningkatan sekresi
insulin dan hiperinsulinemia. Karena fungsi reseptor
insulin normal atau hanya sedikit terganggu,
 Patogenesis diabetes mellitus tipe 2 383

sel, peningkatan pembentukan kolagen, dan peningkatan produksi
faktor pertumbuhan dan sitokin inflamasi [211.226,260].
Transportasi glukosa
Aktivasi sistem transduksi sinyal insulin di jaringan target insulin
merangsang transpor glukosa melalui mekanisme yang melibatkan
translokasi kumpulan pengangkut glukosa intraseluler yang besar
(terkait dengan mikrosom densitas rendah) ke membran plasma
dan aktivasi selanjutnya setelah penyisipan ke dalam membran sel
[261.262]. Ada lima pengangkut glukosa fasilitatif utama dengan
distribusi jaringan yang khas [263.264] (Tabel 25.2). GLUT4,
transporter yang dapat diatur insulin, ditemukan di jaringan sensitif
insulin (otot dan adiposit), memiliki KMdari~5mmol L1yang dekat
dengan konsentrasi glukosa plasma, dan berhubungan dengan
heksokinase (HK)-II [263.264]. Pada adiposit dan otot, konsentrasi
GLUT4 dalam membran plasma meningkat secara nyata setelah
terpapar insulin, dan peningkatan ini dikaitkan dengan penurunan
timbal balik dalam kumpulan GLUT4 intraseluler. GLUT1 adalah
transporter glukosa dominan di jaringan insulin-independen (otak
dan eritrosit), tetapi juga ditemukan di otot dan adiposit. GLUT1
terletak terutama di membran plasma, di mana konsentrasinya
tidak berubah setelah terpapar insulin. Memiliki K . yang rendahM(~
1mmol L1) dan sangat sesuai dengan fungsinya, yaitu memediasi
pengambilan glukosa basal. Hal ini ditemukan dalam hubungan
dengan HKI [265]. GLUT2 adalah transporter utama di hati dan
pankreas β.sel, di mana ia ditemukan dalam hubungan dengan
heksokinase spesifik, HKIV atau glukokinase [266]. GLUT2 memiliki
K . yang sangat tinggiM
kemampuan insulin untuk menimbulkan respon translokasi
normal dan untuk mengaktifkan transporter GLUT4 setelah
penyisipan ke dalam membran sel menurun. Berbeda dengan
adiposit, jaringan otot dari subjek diabetes tipe 2 kurus dan
obesitas menunjukkan tingkat normal ekspresi mRNA GLUT4
dan tingkat normal protein GLUT4, sehingga menunjukkan
bahwa regulasi transkripsi dan translasi GLUT4 tidak terganggu
[269,270]. Berbeda dengan ekspresi normal protein GLUT4 dan
mRNA pada otot subjek diabetes tipe 2, setiap penelitian yang
telah memeriksa jaringan adiposa telah melaporkan penurunan
kadar mRNA GLUT4 basal dan insulin yang distimulasi dan
penurunan jumlah transporter GLUT4 di semua fraksi
subseluler. Pengamatan ini menunjukkan bahwa ekspresi
GLUT4 pada manusia tunduk pada regulasi spesifik jaringan.
Menggunakan teknik pelacak rangkap tiga yang baru,in vivo
kurva dosis-respons untuk aksi insulin pada transpor glukosa di
otot rangka lengan bawah telah diperiksa pada subjek diabetes
tipe 2 dan transpor glukosa otot ke dalam yang distimulasi
insulin telah terbukti sangat terganggu [36.203.271]. Terganggu
in vivotransportasi glukosa otot pada penderita diabetes tipe 2
juga telah ditunjukkan menggunakan MRI [200] dan PET [272].
Karena jumlah transporter GLUT4 di otot subjek diabetes
adalah normal, gangguan translokasi GLUT4 dan penurunan
aktivitas intrinsik transporter glukosa bertanggung jawab atas
defek pada transportasi glukosa otot. Populasi besar penderita
diabetes tipe 2 telah diskrining untuk mutasi pada gen GLUT4
[273]. Mutasi seperti itu sangat jarang dan, ketika terdeteksi,
memiliki signifikansi fisiologis yang dipertanyakan.

(∼15-20mmol L1), yang memungkinkan konsentrasi glukosa dalam Fosforilasi glukosa

sel yang mengekspresikan transporter ini meningkat sebanding Fosforilasi glukosa dan transpor glukosa merupakan fenomena
dengan peningkatan konsentrasi glukosa plasma. Karakteristik unik yang sangat erat [274]. Isoenzim heksokinase (HK-I–HK-IV)
ini memungkinkan sel-sel ini berfungsi sebagai sensor glukosa. mengkatalisis langkah pertama metabolisme glukosa, konversi
Pada adiposit dan otot pasien diabetes tipe 2, aktivitas glukosa bebas intraseluler menjadi glukosa-6-fosfat [263–265,275]
transportasi glukosa sangat terganggu [220.249.261.262.267.268]. (G-6-P) (Tabel 25.2). HK-I, HK-II, dan HK-III adalah peptida rantai
Dalam adiposit dari model T2DM manusia dan hewan pengerat, tunggal yang memiliki afinitas sangat tinggi terhadap glukosa dan
mRNA GLUT4 dan kandungan protein sangat berkurang, dan menunjukkan penghambatan produk oleh (G-6-P). HK-IV, juga
disebut glukokinase, memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap
Tabel 25.2Klasifikasi transpor glukosa dan aktivitas HK menurut distribusi glukosa dan tidak dihambat oleh G-6-P. Glucokinase (HK-IVB)
jaringan dan regulasi fungsionalnya mewakili sensor glukosa di sel , sedangkan HK-IVL di hati
memainkan peran sentral dalam regulasi metabolisme glukosa hati.
Organ Glukosa HK Klasifikasi Pada otot rangka manusia, transkripsi HK-II diatur oleh
pengangkut
insulin, sedangkan HK-I mRNA dan kadar protein tidak
Otak GLUT1 HK-I Tergantung glukosa dipengaruhi oleh insulin [276-278]. Menanggapi
eritrosit GLUT1 HK-I Tergantung glukosa hiperinsulinemia euglikemik fisiologis durasi 2-4 jam, aktivitas
Adiposit GLUT4 HK-II Ketergantungan insulin sitosol HK-II, kandungan protein, dan kadar mRNA meningkat
Otot GLUT4 HK-II Ketergantungan insulin
50-200% pada subjek nondiabetes yang sehat dan ini terkait
Hati GLUT2 HK-IVL sensor glukosa
dengan translokasi HK-II dari sitosol ke mitokondria. Pada otot
GK sel GLUT2 HK-IVB sensor glukosa
(glukokinase) lengan bawah, transpor glukosa yang dirangsang insulin
Usus GLUT3-simporter — Ketergantungan natrium (diukur dengan teknik pelacak rangkap tiga) sangat terganggu
Ginjal GLUT3-simporter — Ketergantungan natrium pada penderita diabetes tipe 2 kurus [36.203.271]. Namun,
tingkat fosforilasi glukosa intraseluler terganggu ke tingkat
Sumber: DeFronzo RA. Patogenesis diabetes tipe 2: implikasi metabolik dan yang lebih besar, mengakibatkan peningkatan konsentrasi
molekuler untuk mengidentifikasi gen.Ulasan Diabetes1997;5:177–269. glukosa bebas dalam ruang intraseluler yang dapat diakses.
384 Bab 25
menjadi glukosa. Pengamatan ini menunjukkan bahwa pada
individu diabetes tipe 2, sementara transportasi glukosa dan
fosforilasi glukosa sangat resisten terhadap aksi insulin,
gangguan fosforilasi glukosa (HK-II) tampaknya menjadi
langkah pembatas laju aksi insulin. Studi menggunakan31P-
NMR dalam kombinasi dengan 1-14C-glukosa juga menunjukkan
bahwa baik transpor glukosa otot yang distimulasi insulin dan
fosforilasi glukosa terganggu pada subjek diabetes tipe 2, tetapi
hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa defek pada
transpor melebihi defek pada fosforilasi [205]. Karena
perbedaan metodologi, hasil studi pelacak rangkap [36.203.271]
dan MRI [205] tidak dapat direkonsiliasi saat ini. Meskipun
demikian, penelitian ini konsisten dalam menunjukkan bahwa
kelainan pada kedua fosforilasi glukosa otot dan transportasi
glukosa yang mapan di awal sejarah alami DMT2 dan tidak
dapat dijelaskan oleh toksisitas glukosa.
Pada subyek nondiabetes yang sehat, peningkatan fisiologis
konsentrasi insulin plasma selama 2-4 jam meningkatkan aktivitas
otot HK-II, transkripsi gen, dan translasi [276]. Pada penderita
diabetes tipe 2 kurus, kemampuan insulin untuk meningkatkan
aktivitas HK-II dan tingkat mRNA sangat berkurang dibandingkan
dengan kontrol [277]. Penurunan aktivitas HK-II otot basal dan
kadar mRNA dan gangguan aktivitas HK-II yang distimulasi insulin
pada subjek diabetes tipe 2 telah dilaporkan oleh peneliti lain
[278,279]. Penurunan aktivitas HK-II otot yang distimulasi insulin
juga telah dijelaskan pada subjek dengan IGT [280]. Beberapa
kelompok telah mencari mutasi titik di HKIIgen pada individu
dengan T2DM dan, meskipun beberapa substitusi nukleotida telah
ditemukan, tidak ada yang dekat dengan situs pengikatan glukosa
dan ATP dan tidak ada yang dikaitkan dengan resistensi insulin
[280-282]. Dengan demikian, kelainan pada HKIIgen tidak mungkin
menjelaskan resistensi insulin yang diturunkan pada varietas umum
DMT2.
Sintesis glikogen
Setelah fosforilasi oleh HK-II, glukosa dapat diubah menjadi
glikogen atau memasuki jalur glikolitik. Dari glukosa yang
memasuki jalur glikolitik,~90% dioksidasi dan 10% sisanya
dilepaskan sebagai laktat. Pada konsentrasi insulin plasma
fisiologis yang rendah, sintesis glikogen dan oksidasi
glukosa berkontribusi kira-kira sama terhadap pembuangan
glukosa. Namun, dengan meningkatnya konsentrasi insulin
plasma, sintesis glikogen mendominasi [1-3.283]. Gangguan
sintesis glikogen yang dirangsang insulin adalah temuan
karakteristik di semua keadaan resisten insulin termasuk
obesitas, IGT, diabetes, dan diabetes di semua kelompok
etnis dan menyumbang sebagian besar cacat dalam
pembuangan glukosa seluruh tubuh yang dimediasi insulin
[1-3, 12.162.284–287]. Sintesis glikogen yang terganggu
juga telah didokumentasikan pada keturunan toleran
glukosa normal dari dua orang tua diabetes, pada kerabat
tingkat pertama dari individu diabetes tipe 2.
Glikogen sintase adalah kunci enzim yang diatur
insulin yang mengontrol laju sintesis glikogen otot [241,
243,278,289-291]. Insulin mengaktifkan glikogen sintase
dengan merangsang kaskade reaksi fosforilasi-
defosforilasi, yang akhirnya mengarah pada aktivasi PP1
(juga disebut glikogen sintase fosfatase). Subunit
pengatur PP1 memiliki dua situs fosforilasi serin.
Fosforilasi situs 2 oleh cAMP-dependent kinase (PKA)
menonaktifkan PP1, sedangkan fosforilasi situs 1 oleh
insulin mengaktifkan PP1, yang mengarah ke stimulasi
glikogen sintase. Fosforilasi situs 1 PP1 oleh insulin di
otot dikatalisis oleh protein kinase 1 yang distimulasi
insulin (ISPK-1). Karena peran sentralnya dalam
pembentukan glikogen otot, ketiga enzim—glikogen
sintase, PP1,
Glikogen sintase ada dalam bentuk aktif (defosforilasi) dan tidak
aktif (terfosforilasi) [241-243]. Di bawah kondisi basal, aktivitas
glikogen sintase total pada subjek diabetes tipe 2 berkurang dan
kemampuan insulin untuk mengaktifkan glikogen sintase sangat
terganggu [210.292-294]. Kemampuan insulin untuk merangsang
glikogen sintase juga berkurang pada toleransi glukosa normal,
kerabat yang resisten terhadap insulin dari individu diabetes tipe 2
[295]. Pada orang Indian Pima nondiabetik dan diabetes yang
resisten terhadap insulin, aktivasi otot PP1 (glikogen sintase
fosfatase) oleh insulin sangat berkurang [296]. Karena PP1
mendefosforilasi glikogen sintase, yang menyebabkan aktivasinya,
defek pada PP1 memainkan peran penting dalam resistensi insulin
otot pada DMT2.
Efek insulin pada transkripsi dan translasi gen glikogen
sintasein vivotelah dipelajari secara ekstensif. Kebanyakan
penelitian telah menunjukkan bahwa insulin tidak
meningkatkan mRNA glikogen sintase atau ekspresi protein
pada otot manusia [276.297,298]. Namun, mRNA glikogen
sintase dan tingkat protein menurun pada otot pasien
diabetes tipe 2, menjelaskan sebagian penurunan aktivitas
glikogen sintase [298,299]. Kelainan utama dalam regulasi
glikogen sintase pada DMT2 adalah kurangnya defosforilasi
dan aktivasi oleh insulin, sebagai akibat dari kelainan sinyal
reseptor insulin (lihat diskusi sebelumnya).
Gen glikogen sintase telah menjadi subjek penyelidikan intensif,
dan sekuensing DNA telah mengungkapkan tidak ada mutasi atau
substitusi nukleotida langka yang tidak dapat menjelaskan defek
pada aktivitas glikogen sintase yang distimulasi insulin [300-302].
Gen yang mengkode subunit katalitik PP1 dan ISPK-1 telah diperiksa
di Pima Indian dan Denmark dengan T2DM [303,304]. Beberapa
substitusi nukleotida diam ditemukan pada gen PP1 dan ISPK-1
pada populasi Denmark, tetapi tingkat mRNA dari kedua gen
tersebut normal pada otot rangka. Tidak ada kelainan gen
struktural pada subunit katalitik PP1 yang terdeteksi pada Pima
Indians. Dengan demikian, baik mutasi pada gen PP1 dan ISPK-1
maupun kelainan dalam translasinya tidak dapat menjelaskan
gangguan aktivitas enzimatik glikogen sintase dan PP1 yang telah
diamati.in vivo. Demikian pula, tidak ada bukti bahwa perubahan
glikogen

fosforilase berperan dalam kelainan pembentukan
glikogen pada DMT2 [305].
Singkatnya, aktivitas glikogen sintase sangat terganggu pada
individu diabetes tipe 2, tetapi etiologi molekuler dari defek
masih harus ditentukan.
Glikolisis/oksidasi glukosa
Oksidasi glukosa menyumbang~90% dari total fluks
glikolitik, sedangkan glikolisis anaerobik menyumbang 10%
lainnya. Dua enzim, fosfofruktokinase (PFK) dan piruvat
dehidrogenase (PDH), masing-masing memainkan peran
penting dalam regulasi glikolisis dan oksidasi glukosa. Pada
individu diabetes tipe 2 jalur oksidatif glikolitik/glukosa
telah terbukti terganggu [286]. Meskipun satu penelitian
telah menyarankan bahwa aktivitas PFK sedikit berkurang
pada biopsi otot dari subjek diabetes tipe 2 [306], sebagian
besar bukti menunjukkan bahwa aktivitas PFK normal
[293,298]. Insulin tidak berpengaruh pada aktivitas PFK otot,
kadar mRNA, atau kandungan protein pada individu
nondiabetes atau diabetes [298]. PDH adalah enzim kunci
yang diatur insulin yang aktivitasnya di otot dirangsang
secara akut oleh insulin [307]. Pada pasien diabetes tipe 2,
Obesitas dan T2DM terkait dengan percepatan pergantian FFA
dan oksidasi [1–3,12,309], yang diharapkan, menurut siklus Randle
[310], untuk menghambat aktivitas PDH dan akibatnya oksidasi
glukosa. Oleh karena itu, kemungkinan cacat yang diamati pada
oksidasi glukosa dan aktivitas PDH diperoleh secara sekunder dari
peningkatan oksidasi FFA dan penghambatan umpan balik PDH
oleh peningkatan kadar asetil-KoA intraseluler dan penurunan
ketersediaan NAD. Konsisten dengan skenario ini, tingkat oksidasi
glukosa basal dan insulin yang dirangsang tidak berkurang pada
keturunan toleran glukosa normal dari dua orang tua diabetes dan
pada kerabat tingkat pertama subjek diabetes tipe 2, sementara itu
menurun pada subjek diabetes yang jelas. .
Ringkasan
Singkatnya, defek pasca pengikatan pada kerja insulin
terutama bertanggung jawab atas resistensi insulin pada
DMT2. Pengikatan insulin yang berkurang, jika ada,
adalah sederhana dan sekunder akibat penurunan
regulasi reseptor insulin oleh hiperinsulinemia kronis.
Pada pasien diabetes tipe 2 dengan hiperglikemia puasa
terbuka, sejumlah cacat pasca pengikatan telah
ditunjukkan, termasuk penurunan aktivitas reseptor
insulin tirosin kinase, kelainan transduksi sinyal insulin,
penurunan transportasi glukosa, penurunan fosforilasi
glukosa, dan gangguan aktivitas glikogen sintase. Jalur
oksidatif glikolitik/glukosa sebagian besar masih utuh
dan, ketika ditemukan defek, jalur tersebut tampaknya
diperoleh secara sekunder akibat peningkatan oksidasi
FFA/lipid. Dari segi kuantitatif,
Patogenesis diabetes mellitus tipe 2 385
subyek pradiabetes resisten insulin dan pada individu dengan
IGT. Penurunan aktivasi glikogen sintase tampaknya
diakibatkan oleh defek pada kemampuan insulin untuk
memfosforilasi IRS-1, menyebabkan penurunan asosiasi
subunit p85 dari PI-3 kinase dengan IRS-1 dan penurunan
aktivasi enzim PI-3 kinase. .
Adiposit, metabolisme FFA, dan
lipotoksisitas
Banyak bukti yang mengimplikasikan gangguan metabolisme adiposit
dan perubahan topografi lemak dalam patogenesis intoleransi glukosa
pada DMT2 [1–3,39,110,197,311–314]: (i) sel-sel lemak resisten terhadap
efek antilipolitik insulin, yang menyebabkan peningkatan FFA plasma
sepanjang hari konsentrasi [1–3,39,110,208,311–315]; (ii) peningkatan
kadar FFA plasma secara kronis merangsang glukoneogenesis [316-318],
menginduksi resistensi insulin hati/otot [319-321], dan mengganggu
sekresi insulin [110,322]. Gangguan yang diinduksi FFA ini disebut
sebagai lipotoksisitas; (iii) sel-sel lemak yang disfungsional menghasilkan
adipositokin yang memicu resistensi insulin, inflamasi, dan aterosklerotik
dalam jumlah berlebihan dan gagal mensekresi adipositokin yang peka
terhadap insulin dalam jumlah yang normal seperti adiponektin
[311.312]; (iv) sel-sel lemak yang membesar resisten terhadap insulin dan
memiliki kapasitas yang berkurang untuk menyimpan lemak [323.324].
Ketika kapasitas penyimpanan adiposit terlampaui, lipid “meluap” ke
dalam otot, hati, dan sel , menyebabkan resistensi insulin otot/hati dan
gangguan sekresi insulin (ditinjau dalam [311] dan [312]). Ini merupakan
bentuk lain dari lipotoksisitas. Lipid juga dapat meluap ke sel-sel halus
pembuluh darah arteri, yang menyebabkan percepatan aterosklerosis.
Menggunakan14C-palmitate dalam kombinasi dengan teknik
penjepit insulin [39], efek antilipolitik insulin telah terbukti sangat
terganggu pada subjek diabetes tipe 2 kurus, serta pada subjek
nondiabetik obesitas [208]. Pada subjek diabetes tipe 2 (Gambar
25.13) dan obesitas nondiabetes, kemampuan insulin untuk
menekan konsentrasi FFA plasma dan menghambat pergantian FFA
terganggu dibandingkan dengan subjek normal yang toleran
glukosa pada semua konsentrasi insulin plasma yang mencakup
rentang fisiologis dan farmakologis. .
Banyak peneliti [317.318.321.325] telah menunjukkan bahwa
peningkatan fisiologis dalam konsentrasi FFA plasma merangsang
HGP dan mengganggu ambilan glukosa yang distimulasi insulin di
hati [326] dan otot [318-321.325-330]. Peningkatan kadar FFA
plasma secara kronis juga menghambat sekresi insulin [110,322],
terutama pada individu yang rentan secara genetik.
Menurut siklus kompetisi substrat Randle [310.331],
peningkatan oksidasi FFA di otot secara timbal balik merusak
oksidasi glukosa. Meskipun jelas ada persaingan substrat
antara FFA dan glukosa sehubungan dengan metabolisme
oksidatif [323.333], FFA telah terbukti memiliki efek independen
untuk menghambat glikogen sintase [334.335] dan baik
transpor glukosa maupun fosforilasi glukosa [328.336].
386 Bab 25

1000 3 IR PY 3 PI-3 kinase

* P<0,05 (stimulasi lipat) (stimulasi lipat)
* *P<0,001
750 ** 2 2
FFA plasma *
(μperempuan jalang)
* * * *
500 ** mata pelajaran diabetes
1 1 *
0 0
250
Kontrol * p<0,05–0,01

0 3 IRS-1 PY
4 Akto
010 25 50 100 250 (stimulasi lipat) (stimulasi lipat)
3
2
* *
400 * * 2
* P<0,05 1 * *
* *P<0,01 1
(μmol/m2 •menit)

300 *** P<0,001

0 0
omset FFA

***
** mata pelajaran diabetes garam 30 60 90 garam 30 60 90
200 * ** Kecepatan infus lipid (ml/jam) Kecepatan infus lipid (ml/jam)

100 Gambar 25.14 Pengaruh infus lipid menyebabkan fisiologis-

Kontrol peningkatan farmakologis dalam konsentrasi FFA plasma pada transduksi
0 sinyal insulin pada subyek nondiabetes yang sehat. PY, fosforilasi. Sumber:
01025 50 100 250
Digambar ulang dari Belfort R, et al.Diabetes2005;54:1640-48.

125
100 * P<0,05
(μmol/m2 •menit)

* *P<0,01
Oksidasi FFA

***
75 mata pelajaran diabetes
** * dalam fosforilasi oksidatif mitokondria [345-347]. Pada individu dengan DMT2 dan pada keturunan normal yang toleran

50 glukosa, resisten insulin dari dua orang tua diabetes, ekspresi PGC-1, faktor reseptor nuklir-1, dan beberapa gen lain yang

25 Kontrol
terlibat dalam fosforilasi oksidatif sangat berkurang di otot dan sangat berkorelasi. dengan defek pada oksidasi glukosa dan

resistensi insulin seluruh tubuh (otot) [211.343,348]. Pengurangan ekspresi dan aktivitas gen mitokondria kunci ini pada
0
01025 50 100 250 keturunan NGT sangat menyarankan etiologi genetik untuk disfungsi mitokondria. Namun, ada juga bukti bahwa defek

Peningkatan insulin plasma mitokondria didapat, setidaknya sebagian [349–351]. Pengobatan pasien diabetes dengan pioglitazone nyata meningkatkan

(μU/ml) sensitivitas insulin dalam kaitannya dengan penurunan lipid intramyoseluler dan konsentrasi asil CoA lemak. Penurunan

Gambar 25.13Hubungan dosis-respons antara konsentrasi insulin plasma dan kandungan asil KoA lemak otot terkait erat dengan peningkatan pembuangan glukosa otot yang distimulasi insulin [340,343].

penekanan konsentrasi FFA plasma, pergantian FFA, dan oksidasi FFA pada Pengurangan kandungan asil KoA lemak intramyoseluler dengan acipimox, penghambat lipolisis yang poten, menyebabkan

subjek diabetes tipe 2 (lingkaran padat) dan toleransi glukosa normal peningkatan serupa dalam pembuangan glukosa yang dimediasi insulin [338,339]. Peningkatan kadar diasilgliserol

(lingkaran terbuka). Sumber: Grup L, dkk.Jurnal Investigasi Klinis 1989;84: 205–

intramyoseluler [330.352] dan ceramides [353.354] telah ditunjukkan pada subjek diabetes tipe 2 dan nondiabetik obesitas dan
215.
terbukti berhubungan dengan resistensi insulin dan gangguan sinyal insulin di otot. Infus lipid 48 jam, dirancang untuk

meningkatkan konsentrasi FFA plasma Penurunan kandungan asil KoA lemak otot terkait erat dengan peningkatan

Selanjutnya, elevasi fisiologis dalam konsentrasi FFA plasma pembuangan glukosa otot yang distimulasi insulin [340,343]. Pengurangan kandungan asil KoA lemak intramyoseluler dengan

selama 4 jam secara nyata mengganggu transduksi sinyal acipimox, penghambat lipolisis yang poten, menyebabkan peningkatan serupa dalam pembuangan glukosa yang dimediasi

insulin dan menghambat pembuangan glukosa yang dimediasi insulin [338,339]. Peningkatan kadar diasilgliserol intramyoseluler [330.352] dan ceramides [353.354] telah ditunjukkan pada

insulin sebesar 30-35% pada subjek yang toleran glukosa subjek diabetes tipe 2 dan nondiabetik obesitas dan terbukti berhubungan dengan resistensi insulin dan gangguan sinyal

normal tanpa lemak [337]. Peningkatan konsentrasi FFA plasma insulin di otot. Infus lipid 48 jam, dirancang untuk meningkatkan konsentrasi FFA plasma Penurunan kandungan asil KoA lemak

menyebabkan penghambatan respons dosis fosforilasi tirosin otot terkait erat dengan peningkatan pembuangan glukosa otot yang distimulasi insulin [340,343]. Pengurangan kandungan

reseptor insulin otot, fosforilasi tirosin IRS-1, aktivitas PI-3 asil KoA lemak intramyoseluler dengan acipimox, penghambat lipolisis yang poten, menyebabkan peningkatan serupa dalam

kinase, dan fosforilasi serin Akt (Gambar 25.14). Sebaliknya, pembuangan glukosa yang dimediasi insulin [338,339]. Peningkatan kadar diasilgliserol intramyoseluler [330.352] dan

pengurangan konsentrasi FFA plasma dengan acipimox pada ceramides [353.354] telah ditunjukkan pada subjek diabetes tipe 2 dan nondiabetik obesitas dan terbukti berhubungan dengan

individu DMT2 meningkatkan sensitivitas insulin dengan~30% resistensi insulin dan gangguan sinyal insulin di otot. Infus lipid 48 jam, dirancang untuk meningkatkan konsentrasi FFA plasma

berhubungan dengan peningkatan sinyal insulin, sintesis menyebabkan peningkatan serupa dalam pembuangan glukosa yang dimediasi insulin [338,339]. Peningkatan kadar

glikogen, dan oksidasi glukosa [338,339]. diasilgliserol intramyoseluler [330.352] dan ceramides [353.354] telah ditunjukkan pada subjek diabetes tipe 2 dan nondiabetik

Setelah asam lemak masuk ke dalam sel, mereka dapat diubah obesitas dan terbukti berhubungan dengan resistensi insulin dan gangguan sinyal insulin di otot. Infus lipid 48 jam, dirancang

menjadi trigliserida, yang bersifat inert, atau menjadi metabolit lipid untuk meningkatkan konsentrasi FFA plasma menyebabkan peningkatan serupa dalam pembuangan glukosa yang dimediasi

toksik seperti asil lemak KoA, diasilgliserol, dan seramida [4]. insulin [338,339]. Peningkatan kadar diasilgliserol intramyoseluler [330.352] dan ceramides [353.354] telah ditunjukkan pada

Menggunakan spektroskopi resonansi magnetik, kandungan subjek diabetes tipe 2 dan nondiabetik obesitas dan terbukti berhubungan dengan resistensi insulin dan gangguan sinyal

trigliserida intramyoseluler telah terbukti meningkat pada subjek insulin di otot. Infus lipid 48 jam, dirancang untuk meningkatkan konsentrasi FFA plasma~1,5 hingga dua kali lipat,

diabetes tipe 2 [338,340]. Asil lemak CoA, yang diketahui menghambat ekspresi PGC1α, PGC1β, PDHA1, dan beberapa gen mitokondria yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif di otot

menghambat sinyal insulin [341.342], juga meningkat secara [349], sehingga meniru pola ekspresi gen yang diamati pada subjek diabetes tipe 2 dan pada toleransi glukosa normal,

signifikan di otot pada subjek diabetes [338.343]. keturunan resisten insulin dari dua orang tua diabetes tipe 2 [355.356]. Selanjutnya, dalam mitokondria yang diisolasi dari otot

Peroksisom proliferator-activated coactivator-1 (PGC-1) subjek yang toleran glukosa normal [350] konsentrasi palmitoil karnitin fisiologis (>4 mol L1) menyebabkan penghambatan

adalah pengatur utama biogenesis mitokondria [344] dan sintesis ATP yang nyata dan penurunan potensial membran mitokondria bagian dalam, yang menyediakan gaya penggerak

meningkatkan ekspresi beberapa gen yang terlibat elektromotif untuk transpor elektron. Secara kolektif,
 Patogenesis diabetes mellitus tipe 2 387

temuan ini memberikan dukungan kuat untuk lipotoksisitas dan Pada subjek yang toleran glukosa normal, kadar glukagon plasma
resistensi insulin adiposit dalam patogenesis T2DM. menurun setelah makan dan penurunan konsentrasi glukagon vena
portal berkontribusi pada penekanan HGP [359]. Sebaliknya, setelah
konsumsi makanan campuran pada pasien DMT2 ada peningkatan
Sel alfa dan glukagon
paradoks dalam konsentrasi glukagon plasma yang bertentangan
dengan penurunan HGP, mengakibatkan hiperglikemia
Telah lama diketahui bahwa konsentrasi glukagon plasma basal
postprandial [360,361]. Dengan demikian, gangguan sekresi
meningkat pada individu diabetes tipe 2 [184-186, 357.358].
glukagon oleh sel pankreas berkontribusi pada hiperglikemia puasa
Kontribusi penting dari peningkatan kadar glukagon plasma
dan postprandial pada pasien DMT2.
puasa terhadap peningkatan laju basal HGP pada individu
diabetes tipe 2 diberikan oleh Baron et al. [187]. Dibandingkan
dengan subjek kontrol, individu diabetes memiliki tingkat HGP
Ginjal: peningkatan reabsorpsi glukosa
basal yang sangat tinggi, yang berkorelasi erat dengan
peningkatan konsentrasi glukagon plasma puasa. Infus
Filter ginjal~162 g ([laju filtrasi glomerulus = 180 L hari1]× [
somatostatin mengurangi konsentrasi glukagon plasma
glukosa plasma puasa = 900mg L1]) glukosa setiap hari.
sebesar 44% terkait dengan penurunan 58% pada HGP basal
Sembilan puluh persen glukosa yang disaring diserap kembali
(Gambar 25.15). Hasil ini secara meyakinkan menunjukkan
oleh transporter SGLT2 berkapasitas tinggi di segmen tubulus
peran penting hiperglukagonemia dalam patogenesis
proksimal yang berbelit-belit, dan 10% sisanya dari glukosa
hiperglikemia puasa pada DMT2. Ada juga bukti bahwa hati
yang disaring diserap kembali oleh transporter SGLT1 di
hipersensitif terhadap
segmen lurus tubulus proksimal desendens [362] . Hasilnya
glukoneogenesis [18
adalah tidak ada glukosa yang muncul dalam urin.
Pada model hewan T1DM dan T2DM, kapasitas
160 250 reabsorbsi tubulus ginjal maksimal (Tm) untuk glukosa
Glukagon plasma (pg/ml)

meningkat [363-365]. Pada manusia dengan T1DM [366]

g/m2 •menit)

200
120 dan T2DM [367] Tm untuk glukosa meningkat, dan sel
P<0,001 P<0,001 150 tubulus ginjal proksimal manusia yang dikultur dari
80 pasien T2DM menunjukkan peningkatan kadar mRNA
100 dan protein SGLT2 dan peningkatan empat kali lipat
40 dalam penyerapan -metil- d-glucopyranoside (AMG),
58% 44% 50
analog glukosa yang tidak dapat dimetabolisme [368]
0 (Gambar 25.16). Dengan demikian, respon adaptif ginjal
DIAB DIAB DIAB DIAB-
MENIPU MENIPU
untuk menghemat glukosa, yang penting untuk
- SRIF SRIF
DR DASARNYA DR DASARNYA
memenuhi kebutuhan energi tubuh, terutama otak dan
Gambar 25.15 Pengaruh infus somatostatin (SRIF) dengan insulin basal jaringan saraf lain yang memiliki kebutuhan glukosa,
penggantian pada basal (puasa) produksi glukosa hepatik (HGP) (kiri) dan menjadi maladaptif pada pasien diabetes. Alih-alih
konsentrasi glukagon plasma (kanan) pada subjek kontrol toleran glukosa
membuang glukosa dalam urin untuk memperbaiki
(CON) normal dan diabetes tipe 2 (DIAB). Normalisasi konsentrasi glukagon
plasma mengurangi HGP sebesar 58% ke nilai yang diamati pada subjek CON.
hiperglikemia, ginjal memilih untuk menahan glukosa.
Sumber: Baron AD, dkk.Diabetes1987;36:274–283. Lebih buruk lagi,

SGLT 2 mRNA Protein SGLT2 serapan AMG

5 * 6 * 2000
* P<0,05–0,01
4
1500
Glukosa yang dinormalisasi

4
tingkat pengangkut
Lipat meningkat

3
1000
BPS

2 *
2
1 500

0 0 0
MENIPU T2DM MENIPU T2DM MENIPU T2DM
Gambar 25.16SGLT2 transporter mRNA (kiri) dan protein (tengah) dan aktivitas transport glukosa (α-methyl-D-glucopyranoside) (kanan) meningkat pada kultur
sel epitel tubulus proksimal ginjal individu dengan diabetes tipe 2 (T2DM) dibandingkan subjek nondiabetes (CON ). Sumber: Rahmoune H, dkk. Diabetes2005;54
:3427–3434.
388 Bab 25
berkurang
efek inkretin
insulin menurun
sekresi
Pulau-α sel
HIPERGLIKEMIA
glukagon meningkat
sekresi
Ditingkatkan
HGP
Neurotransmitter
penyelewengan fungsi
Gambar 25.17Oktet yang Mengerikan. Lihat teks untuk penjelasan lebih rinci. Sumber: DeFronzo RA.Diabetes2009;58:773–795.
Otak
Otak, bersama dengan tujuh temannya, membentuk komponen
kedelapan dari Oktet Tidak Menyenangkan (Gambar 25.17). Epidemi
diabetes saat ini didorong oleh epidemi obesitas [369]. Porte dan rekan
[370-373] termasuk yang pertama menunjukkan bahwa, pada hewan
pengerat, insulin adalah penekan nafsu makan yang kuat. Individu
obesitas, baik diabetes maupun nondiabetes, memiliki resistensi insulin
sedang sampai berat dengan hiperinsulinemia kompensasi. Meskipun
demikian, asupan makanan meningkat pada subjek obesitas meskipun
terdapat hiperinsulinemia yang seharusnya menekan nafsu makan. Oleh
karena itu, seseorang dapat mendalilkan bahwa resistensi insulin di
jaringan perifer juga meluas ke otak.
Menggunakan pencitraan resonansi magnetik fungsional (MRI),
respon otak terhadap beban glukosa yang tertelan telah dipelajari
[374]. Setelah konsumsi glukosa, dua daerah hipotalamus dengan
penghambatan yang konsisten telah dicatat: hipotalamus posterior
bawah, yang berisi inti ventromedial, dan hipotalamus posterior
atas, yang berisi inti paraventrikular. Di kedua area hipotalamus ini,
yang merupakan pusat utama untuk regulasi nafsu makan,
besarnya respons penghambatan setelah konsumsi glukosa
berkurang pada subjek obesitas, resisten insulin, toleran glukosa
normal, dan ada penundaan waktu yang dibutuhkan untuk
mencapai respon penghambatan maksimum, meskipun respon
insulin plasma meningkat tajam pada kelompok obesitas. Apakah
respons MRI fungsional yang terganggu pada subjek obesitas
berkontribusi atau merupakan konsekuensi dari resistensi insulin
dan penambahan berat badan masih harus ditentukan. Meskipun
demikian, hasil ini menunjukkan bahwa otak, seperti organ lain
(hati, otot, dan lemak) dalam tubuh, resisten terhadap insulin. Studi
oleh Obici et al. [375.376] dan lain-lain [377] pada hewan pengerat
juga memberikan bukti resistensi insulin serebral yang
menyebabkan peningkatan HGP dan penurunan ambilan glukosa
otot.
Lipolisis
ditingkatkan
Ditingkatkan
glukosa
reabsorpsi
Implikasi untuk terapi
Tinjauan sebelumnya tentang patofisiologi DMT2 memiliki implikasi
terapeutik yang penting (Tabel 25.1). Pertama, pengobatan DMT2
yang efektif akan membutuhkan beberapa obat yang digunakan
dalam kombinasi untuk mengoreksi beberapa defek patofisiologis.
Kedua, pengobatan harus didasarkan pada pembalikan kelainan
patogen yang diketahui dan BUKAN hanya pada pengurangan
HbA1c. Ketiga, terapi harus dimulai sejak awal riwayat alami DMT2,
jika kegagalan sel progresif ingin dicegah. Pengobatan DMT2
dibahas secara rinci dalam Bab 42-46 dan 48.
Referensi
1 DeFronzo RA: Lilly Ceramah. Triumvirat: sel beta, otot,
hati. Sebuah kolusi yang bertanggung jawab atas NIDDM.Diabetes1998;37:
667–687.
2 DeFronzo RA: Patogenesis diabetes mellitus tipe 2: metabolik
dan implikasi molekuler untuk mengidentifikasi gen diabetes.Diabetes
1997;5:117–269.
3 DeFronzo RA: Ceramah Banting. Dari Tiga serangkai ke Omi-
nous Octet: paradigma baru untuk pengobatan diabetes mellitus
tipe 2.Diabetes2009;58:773–795.
4 DeFronzo RA, Ferrannini E: Peraturan perantara
metabolisme selama puasa dan makan. Dalam: Jameson JL, DeGroot LJ
(eds.) Endokrinologkamu. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier, 2010, hlm.
673–698.
5 Grill V: Perbandingan metabolisme glukosa otak pada diabetes sebagai
diukur dengan tomografi emisi positron atau dengan teknik
arteriovenosa.Sejarah Kedokteran1990;22: 171–175.
6 DeFronzo RA, Gunnarsson R, Bjorkman O, dkk.: Efek insulin
pada metabolisme glukosa perifer dan splanknik pada diabetes
mellitus yang tidak tergantung insulin.Jurnal Investigasi Klinis1985;
76:149–155.

7 DeFronzo RA, Ferrannini E: Regulasi glukosa hati
metabolisme pada manusia.Ulasan Diabetes & Metabolisme1987;3: 415–
459.
8 Ferrannini E, Bjorkman O, Reichard GA, Jr, dkk.: Pembuangan
beban glukosa oral pada subyek sehat. Sebuah studi kuantitatif.
Diabetes1985;34:580–588.
9 DeFronzo RA, Jacot E, Jequier E, dkk.: Efek insulin pada
pembuangan glukosa intravena: hasil dari kalorimetri tidak langsung.
Diabetes1981;30:1000–1007.
10 Mandarino L, Bonadonna R, McGuinness O, Wasserman D:
Regulasi pengambilan glukosa otot in vivo. Dalam: Jefferson LS,
Cherrington AD (eds.)Buku Pegangan Fisiologi, Bagian 7,
Sistem Endokrin, Vol. II, Pankreas Endokrin dan Pengaturan
Metabolisme. Oxford University Press, 2001, hlm. 803–848. 11
Bays H, Mandarino L, DeFronzo RA: Peran adiposit, gratis
asam lemak, dan lemak ektopik dalam patogenesis diabetes mellitus tipe
2: agonis reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisomal memberikan
pendekatan terapeutik yang rasional.Jurnal Endokrinologi & Metabolisme
Klinis2004;89:463–478.
12 Groop LC, Bonadonna RC, Del Prato S, dkk.: Glukosa dan bebas
metabolisme asam lemak pada diabetes mellitus yang tidak tergantung
insulin. Bukti untuk beberapa situs resistensi insulin.Jurnal Investigasi
Klinis1989;84: 205–215.
13 Bergman RN: Asam lemak non-esterifikasi dan hati: mengapa insulin?
disekresikan ke dalam vena portal?diabetes2000;43:946–952. 14
Cherrington AD: Kontrol pengambilan dan pelepasan glukosa oleh hati
dalam hidup.Diabetes1999;48:1198–1214.
15 Baron AD, Schaeffer L, Shragg P, Kolterman OG: Peran hiper-
glukagonemia dalam mempertahankan tingkat peningkatan output glukosa
hepatik pada penderita diabetes tipe II.Diabetes1987;36:274–283.
16 DeFronzo RA, Ferrannini E, Hendler R, et al.: Pengaruh hyperin-
sulinemia, hiperglikemia, dan rute pemberian glukosa pada
pertukaran glukosa splanknik.PNAS1978;75:5173–5177. 17
Ferrannini E, Wahren J, Felig P, DeFronzo RA: Peran pecahan
ekstraksi glukosa nasional dalam regulasi metabolisme glukosa
splanknik pada pria normal dan diabetes.Metabolisme1980;29: 28–
35.
18 Holst JJ: Glukagon-like peptide-1: dari ekstrak ke agen. Itu
Kuliah Claude Bernard, 2005.diabetes2006;49:253–260. 19
Drucker DJ: Biologi hormon incretin.Metabolisme Sel
2006;3:153–165.
20 Holst JJ: Fisiologi peptida mirip glukagon 1.Fisiologis
Ulasan2007;87:1409–1439.
21 Plamboeck A, Veedfald S, Deacon C, dkk.: Mengurangi inkretin
efek pada subjek yang divagotomi truncel.Diabetes2012;61(Lampiran 1):
A95.
22 Zimmet P, Whitehouse S, Alford F, Chisholm D: Hubungannya
respon insulin terhadap stimulus glukosa pada rentang toleransi
glukosa yang luas.diabetes1978;15:23–27.
23 Saad MF, Knowler WC, Pettitt DJ, dkk.: Perubahan berurutan dalam
konsentrasi insulin serum selama perkembangan diabetes non-
insulindependent.Lanset1989;saya:1356–1359.
24 Martin BC, Warren JH, Krolewski AS, dkk.: Peran glukosa dan
resistensi insulin dalam pengembangan diabetes mellitus tipe 2:
hasil studi tindak lanjut 25 tahun.Lanset1992;340:925–929.
Patogenesis diabetes mellitus tipe 2 389
25 Saad MF, Knowler WC, Pettitt DJ, dkk.: Sejarah alam
gangguan toleransi glukosa di Pima Indian.Jurnal Kedokteran
New England1988;319: 1500–1505.
26 Jallut D, Golay A, Munger R, dkk.: Gangguan toleransi glukosa dan
diabetes pada obesitas: studi tindak lanjut 6 tahun tentang metabolisme
glukosa. Metabolisme1990;39:1068–1075.
27 Haffner SM, Miettinen H, Gaskill SP, Stern MP: Penurunan insulin
sekresi dan peningkatan resistensi insulin secara independen
terkait dengan risiko 7 tahun NIDDM di Meksiko-Amerika.
Diabetes1995;44:1386–1391.
28 Lillioja S, Mott DM, Spraul M, dkk.: Resistensi insulin dan insulin
disfungsi sekretori sebagai prekursor diabetes mellitus yang tidak
tergantung insulin.Jurnal Kedokteran New England1993;329:
1988-1992.
29 Dowse GK, Zimmet PZ, Collins VR: Tingkat insulin dan
sejarah alami intoleransi glukosa di Nauruans.Diabetes1996; 45
:1367–1372.
30 Lyssenko V, AlmgrenP, Anevski D, dkk., Kelompok Studi Botnia:
Prediktor dan perubahan longitudinal dalam sensitivitas insulin dan
sekresi sebelum timbulnya diabetes tipe 2.Diabetes2005; 54
:166-174.
31 Weyer C, Tataranni PA, Bogardus C, Pratley RE: Resistensi insulin
dan disfungsi sekresi insulin merupakan prediktor independen dari
memburuknya toleransi glukosa selama setiap tahap perkembangan
diabetes tipe 2.Perawatan Diabetes2001;24:89–94.
32 Eriksson J, Franssila-Kallunki A, Ekstrand A, dkk.: Metabolisme awal
cacat pada orang dengan peningkatan risiko diabetes mellitus non-
insulin-dependent.Jurnal Kedokteran New England1989;321: 337–
343.
33 Gulli G, Ferrannini E, Stern M, dkk.: Profil metabolik
NIDDM sepenuhnya terbentuk pada keturunan toleran glukosa dari
dua orang tua NIDDM Meksiko-Amerika.Diabetes1992;41: 1575–
1586.
34 Grup L, Lyssenko V: Gen dan diabetes mellitus tipe 2.Saat ini
Laporan Diabetes2008;8: 192–197.
35 Pratipanawatr W, Pratipanawatr T, Cusi K, dkk.: Otot rangka
resistensi insulin pada subyek normoglikemik dengan riwayat
keluarga diabetes tipe 2 yang kuat dikaitkan dengan penurunan
fosforilasi tirosin IRS-1 yang distimulasi insulin.Diabetes2001;50:
2572–2578.
36 Pendergrass M, Bertoldo A, Bonadonna R, dkk.: Glukosa otot
transportasi biaya dan fosforilasi pada diabetes tipe 2, obesitas non-
diabetes, dan individu yang memiliki kecenderungan genetik.American
Journal of Physiology - Endokrinologi dan Metabolisme2007;292: E92–
100.
37 Morino K, Petersen KF, Dufour S, dkk.: Mitokondria tereduksi
kepadatan dan peningkatan fosforilasi serin IRS-1 pada otot
keturunan resisten insulin dari orang tua diabetes tipe 2.Jurnal
Investigasi Klinis2005;115:3587–3593.
38 DeFronzo RA, Ferrannini E, Simonson DC: Puasa hiperglikemia
pada diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin: kontribusi produksi
glukosa hepatik yang berlebihan dan gangguan pengambilan glukosa
jaringan.Metabolisme1989;38:387–395.
39 Groop LC, Bonadonna RC, Del Prato S, dkk.: Glukosa dan bebas
metabolisme asam lemak pada diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin.
390 Bab 25
Bukti untuk beberapa situs resistensi insulin.Jurnal Investigasi
Klinis1989;84: 205–213.
40 Ferrannini E, Simonson DC, Katz LD, dkk.: Pembuangan limbah
beban glukosa oral pada pasien dengan non-insulin dependent diabetes.
Metabolisme1988;37:79–85.
41 DeFronzo RA, Diebert D, Hendler R, Felig P: Sensitivitas insulin
dan pengikatan insulin pada diabetes onset maturitas.Jurnal
Investigasi Klinis1979;63:939–946.
42 Bajaj M, DeFronzo RA. Dasar metabolik dan molekuler insulin
perlawanan.Jurnal Kardiologi Nuklir2003;10:311–323. 43 James
WP: Pendorong fundamental epidemi obesitas.Obe-
ulasan kota2008;9(Suppl 1):6–13.
44 DeFronzo RA, Soman V, Sherwin RS, dkk.: Pengikatan insulin ke
monosit dan tindakan insulin pada obesitas manusia, kelaparan,
dan refeeding.Jurnal Investigasi Klinis1978;62:204–213. 45 Koivisto
VA, DeFronzo RA: Pelatihan fisik dan sensitivitas insulin
itas.Ulasan Diabetes/Metabolisme1986;1:445–481.
46 Diamond MP, Thornton K, Connolly-Diamond M, dkk.: Resipro-
variasi kal dalam penyerapan glukosa yang dirangsang insulin dan
sekresi insulin pankreas pada wanita dengan toleransi glukosa
normal.Jurnal Masyarakat untuk Investigasi Ginekologi1995;2:708–
715. 47 Bergman RN, Finegood DT, Kahn SE: Evolusi sel beta
disfungsi dan resistensi insulin pada diabetes tipe 2.Jurnal
Investigasi Klinis Eropa2002;32:35–45.
48 Kahn SE: Kontribusi relatif dari resistensi insulin dan
disfungsi sel beta untuk patofisiologi diabetes tipe 2.
diabetes2003;46:3–19.
49 Abdul-Ghani MA, Matsuda M, Sabbah M, dkk.: Hubungan relatif
Distribusi resistensi insulin dan kegagalan sel beta untuk transisi dari
toleransi glukosa normal ke gangguan bervariasi pada kelompok etnis
yang berbeda.Diabetes & Sindrom Metabolik2007;1:105-112. 50 Abdul-
Ghani MA, Abdul-Ghani T, Muller G, dkk.: Peran terglikasi
hemoglobin dalam prediksi risiko DMT2 di masa depan.Jurnal
Endokrinologi & Metabolisme Klinis2011;96:2596–2600. 51
Kelompok Studi Diabetes Prospektif Inggris (UKPDS): Intensif
kontrol glukosa darah dengan sulfonilurea atau insulin dibandingkan
dengan pengobatan konvensional dan risiko komplikasi pada pasien
dengan diabetes tipe 2 (UKPDS 33).Lanset1998;352:837–853. 52 Levy J,
Atkinson AB, Bell PM, dkk.: Penentu deteriorasi sel beta
menambang permulaan dan tingkat perkembangan kegagalan diet
sekunder pada diabetes mellitus tipe 2: tindak lanjut 10 tahun dari
Belfast Diet Study.Obat diabetes1998;15:290–296.
53 Hansen BC, Bodkin NH: Heterogenitas respons insulin:
fase yang mengarah ke tipe 2 (noninsulin-dependent) diabetes
mellitus pada monyet rhesus.diabetes1986;29:713–719.
54 Guardado-Mendoza R, Davalli AM, Chavez AO, dkk.: Pankreas
amiloidosis pulau, apoptosis sel beta, dan proliferasi sel alfa
merupakan penentu remodeling pulau pada babun diabetes tipe-2.
PNAS2009;106:13992–13997.
55 Gastaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, dkk.: Disfungsi sel beta
dan intoleransi glukosa: hasil dari studi San Antonio
Metabolism (SAM).diabetes2004;47:31–39.
56 Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, dkk.: Fungsi sel beta dalam
subjek yang mencakup rentang dari toleransi glukosa normal hingga
diabetes mellitus yang jelas: analisis baru.Jurnal Endokrinologi &
Metabolisme Klinis2005;90:493–500.
57 Abdul-Ghani M, Jenkinson C, Richardson D, dkk.: Insulin
sekresi dan kerja insulin pada subjek dengan gangguan puasa
glukosa dan gangguan toleransi glukosa: hasil dari Studi
Epidemiologi Genetik Administrasi Veteran (VAGES).Diabetes
2006;55:1430–1435.
58 Abdul-Ghani M, Tripathy D, DeFronzo RA: Kontribusi beta
disfungsi sel dan resistensi insulin terhadap patogenesis gangguan
toleransi glukosa dan gangguan glukosa puasa.Perawatan Diabetes
2006;29:1130–1139.
59 Ahrén B, Taborsky GJ: Fungsi sel beta dan sekresi insulin. Di dalam:
Porte D, Sherin RS, Baron A (eds.)Diabetes Mellitus Ellenberg dan
Rifkin. New York: McGraw Hill, 2003, hlm. 43–65.
60 Reaven GM, Hollenbeck CB, Chen YD: Hubungan antara glu-
toleransi cose, sekresi insulin, dan kerja insulin pada individu non-
obesitas dengan berbagai tingkat toleransi glukosa.diabetes 1989;
32:52–55.
61 Bergman RN: Lilly Ceramah 1989. Menuju pemahaman fisiologis
berdiri toleransi glukosa. Pendekatan model minimal.Diabetes
1989;38:1512–1527.
62 Ferrannini E, Natali A, Muscelli E, dkk.: Sejarah alam dan
penentu fisiologis perubahan toleransi glukosa pada
populasi non-diabetes: Studi RISC.diabetes2011;54: 1507–
1516.
63 American Diabetes Association: Diagnosis dan klasifikasi
diabetes mellitus.Perawatan Diabetes2008;31(Lampiran 1): S65–S60. 64
Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, dkk.: Defisit sel beta dan
peningkatan apoptosis sel beta pada manusia dengan diabetes tipe 2.
Diabetes2003;52:102–110.
65 Rahier J, Guiot Y, Goebbels RM, dkk.: Massa sel beta pankreas
pada subyek Eropa dengan diabetes tipe 2.Diabetes, Obesitas dan
Metabolisme2008;10(Suppl 4):32–42.
66 Stefan Y, Orci L, Malaisse-Lagae F, dkk.: Kuantitas endokrin
konten sel di pankreas manusia nondiabetes dan diabetes.
Diabetes1982;31:694–700.
67 Westermark P, Wilander E: Pengaruh endapan amiloid pada
volume pulau pada diabetes mellitus onset maturitas.diabetes
1978;15:417–421.
68 Sakuraba H, Mizukami H, Yagihashi N, dkk.: Sel beta tereduksi
massa dan ekspresi kerusakan DNA terkait stres oksidatif di
pulau kecil pasien diabetes Tipe II Jepang.diabetes2002; 45:85–
96.
69 Polonsky KS: Lilly Ceramah 1994. Sel beta pada diabetes: dari
genetika molekuler untuk penelitian klinis.Diabetes1995;44:705–
717. 70 McCarthy MI, Froguel P: Pendekatan genetik untuk molekul
pemahaman tentang diabetes tipe 2.Jurnal Fisiologi Amerika
2002;283:E217–E225.
71 Steck AK, Winter WE: Ulasan tentang diabetes monogenik.Saat ini
Opini dalam Endokrinologi, Diabetes dan Obesitas2011;18:252–258.
72 Bell GI, ZianK, NewmanM, dkk.: Gen untuk non-insulin-dependent
diabetes mellitus (diabetes onset maturitas dari subtipe muda)
terkait dengan polimorfisme DNA pada kromosom manusia 20q.
PNAS 1991;88:1484–1488.
73 VaxillaireM, Froguel P. Diabetes monogenik pada orang muda, farmasi
kogenetik dan relevansi dengan bentuk multifaktorial diabetes tipe
2. Ulasan Endokrin2008;29:254–264.
74 Beck-Nielsen H, Nielsen OH, Pedersen O, dkk.: Aksi insulin
dan sekresi insulin pada kembar identik dengan MODY:
bukti defek pada kerja insulin dan sekresi insulin.Diabetes
1988;37:730–735.

75 Mohan V, Sharp PS, Aber VR, et al.: Resistensi insulin dalam maturitas-
timbulnya diabetes pada usia muda.Diabetes & Metabolisme1988;13:
193–197.
76 Elbein SC, Hoffman M, Qin H, dkk.: Skrining molekuler dari
gen glukokinase pada diabetes mellitus tipe 2 familial (tidak
tergantung insulin).diabetes1994;37:182–187.
77 Efendic S, Grill V, Luft R, Wajngot A: Respon insulin rendah: a
penanda pra-diabetes.Kemajuan dalam Kedokteran Eksperimental dan
Biologi1988;246:167-174.
78 Davies MJ, Metcalfe J, Gray IP, et al.: Kekurangan insulin daripada
hiperinsulinemia pada diabetes mellitus tipe 2 yang baru
didiagnosis. Obat diabetes1993;10:305–312.
79 Cerasi E: Defisiensi insulin dan resistensi insulin pada pato-
asal usul NIDDM: mungkinkah perceraian?diabetes1995; 38
:992–997.
80 Arner P, Pollare T, Lithell H: Etiologi yang berbeda dari tipe 2 (non-
tergantung insulin) diabetes mellitus pada subyek obesitas dan
non-obesitas.diabetes1991;34:483–487.
81 Ferrannini E, Natali A, Bell P, dkk.: Resistensi insulin dan
hipersekresi pada obesitas. Kelompok Eropa untuk Studi
Resistensi Insulin (EGIR).Jurnal Investigasi Klinis1997; 100
:1166-1173.
82 Banjeri MA, Lebovitz HE: Tindakan insulin pada orang kulit hitam Amerika dengan
NIDDM.Perawatan Diabetes1992;15:1295-1302.
83 Mbanya J-CN, Pani LN, Mbanya DNS, dkk.: Pengurangan insulin
sekresi pada keturunan pasien diabetes tipe 2 Afrika.Perawatan Diabetes
2000;23:1761–1765.
84 DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R: Teknik penjepit glukosa: a
metode untuk mengukur sekresi dan resistensi insulin.Jurnal
Fisiologi Amerika1979;6:E214–223.
85 Brunzell JD, RobertsonRP, Lerner RL, dkk.: Hubungan antara
kadar glukosa plasma puasa dan sekresi insulin selama tes
toleransi glukosa intravena.Jurnal Endokrinologi Klinis
1976;46:222–229.
86 Bergman RN, Finegood DT, Kahn SE: Evolusi disfungsi sel
fungsi dan resistensi insulin pada diabetes tipe 2.Jurnal
Investigasi Klinis Eropa2002;32:35–45.
87 Vague P, Moulin JP: Sensitivitas glukosa yang rusak dari sel B
pada diabetes tergantung insulin. Perbaikan setelah dua puluh jam
normoglikemia.Metabolisme1982;31:139-142.
88 Kosaka K, Kuzuya T, Akanuma Y, Hagura R: Peningkatan insulin
respon setelah pengobatan diabetes mellitus onset maturitas
terbuka tidak tergantung pada cara pengobatan.diabetes 1980;
18:23–28.
89 Garvey WT, Olefsky JM, Griffin J, et al.: Pengaruh pengobatan insulin-
ment pada sekresi insulin dan kerja insulin pada diabetes mellitus
tipe II.Diabetes1985;34:222–234.
90 Li Y, Xu W, Liao Z, dkk.: Induksi glikemik jangka panjang
kontrol pada pasien diabetes tipe 2 yang baru didiagnosis dikaitkan
dengan peningkatan fungsi sel beta.Perawatan Diabetes2004;27:
2597–2602.
91 Weng J, Li Y, Xu W, dkk.: Pengaruh terapi insulin intensif
pada fungsi sel beta dan kontrol glikemik pada pasien dengan
diabetes tipe 2 yang baru didiagnosis: uji coba kelompok paralel
acak multisenter.Lanset2008;371:1753–1760.
92 Muller DC, Elahi D, Tobin JD, Andres R. Respon insulin selama
tes toleransi glukosa oral: peran usia, jenis kelamin, lemak tubuh
dan pola distribusi lemak.penuaan1996;8:13–21.
Patogenesis diabetes mellitus tipe 2 391
93 Rosenthal M, Doberne L, Greenfield M, et al.: Pengaruh usia pada glu-
toleransi biaya, sekresi insulin, dan kerja insulin in vivo.Jurnal
Masyarakat Geriatri Amerika1982;30:562–567.
94 Gautier JF, Wilson C, Weyer C, dkk.: Sekresi insulin akut rendah
tanggapan pada keturunan dewasa orang dengan diabetes tipe 2 onset
dini.Diabetes2001;50:1828–1833.
95 Vauhkonen N, Niskanane L, Vanninen E, dkk.: Cacat pada insulin
sekresi dan kerja insulin pada diabetes mellitus non-insulin-
dependent diturunkan. Studi metabolik pada keturunan
probands diabetes.Jurnal Investigasi Klinis1997;100:86–96. 96
Vaag A, Henriksen JE, Madsbad S, dkk.: Sekresi insulin, insulin
aksi, dan produksi glukosa hati pada kembar identik sumbang
untuk non-insulin-dependent diabetes mellitus.Jurnal
Investigasi Klinis1995;95:690–698.
97 Grant SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I, dkk.: Varian transkripsi
gen faktor 7-like 2 (TCF7L2) memberikan risiko diabetes tipe 2.
Genetika Alam2006;38:320–323.
98 Helgason A, Palsson S, Thorleifsson G, dkk.: Memperbaiki dampak
varian gen TCF7L2 pada diabetes tipe 2 dan evolusi adaptif.
Genetika Alam2007;39:218–225.
99 Steinthorsdottir V, Thorleifsson G, Reynisdottir I, dkk.: Varian
di CDKAL1 mempengaruhi respon insulin dan risiko diabetes tipe 2.
Genetika Alam2007;39:770–775.
100 Ahlqvist E, Ahluwalia TS, Grup L: Genetika diabetes tipe 2.
Kimia Klinis2011;57:241–254.
101 Imamura M, Maeda S: Genetika diabetes tipe 2: GWAS
era dan perspektif masa depan [Ulasan].Jurnal Endokrin2011;58:
723–739.
102 Kahn SE, Suvag S, Wright LA, Utzschneider KM: Interaksi
antara latar belakang genetik, resistensi insulin dan fungsi sel .
Diabetes, Obesitas dan Metabolisme2012;14(Suppl 3): 46–56.
103 Watanabe RM, Valle T, Hauser ER, dkk.: Keakraban dengan kuantitatif
ciri-ciri metabolisme dalam keluarga Finlandia dengan diabetes
mellitus non-insulin-dependent. Penyelidik Studi Investigasi Gen
NIDDM (FUSION) Finlandia-Amerika Serikat.Keturunan Manusia
1999;39:159–168.
104 Lyssenko V, Lupi R, Marchetti P, dkk.: Mekanisme yang digunakan untuk mengom-
varian mon dalam gen TCF7L2 meningkatkan risiko diabetes
tipe 2. Jurnal Investigasi Klinis2007;117:2155–2163.
105 Cauchi S, Meyre D, Dina C, dkk.: Faktor transkripsi TCF7L2
studi genetik pada populasi Prancis: ekspresi dalam sel beta
manusia dan jaringan adiposa dan hubungan kuat dengan diabetes
tipe 2.Diabetes2006;55:2903–2908.
106 WeltersHJ, Kulkarni: Pensinyalan Wnt: relevansi dengan biologi sel dan
diabetes.Tren Endokrinologi & Metabolisme2008;19:359–355. 107
Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, et al.: Pengaruh pioglitazone pada pan-
fungsi sel beta kreatif dan risiko diabetes pada wanita Hispanik dengan
diabetes gestasional sebelumnya.Diabetes2006;55:517–522.
108 DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, dkk.: Pioglitazone untuk
pencegahan diabetes pada gangguan toleransi glukosa.Jurnal
Kedokteran New England2011;364:1104-1115.
109 Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, dkk.: Pembalikan tipe
2 diabetes: normalisasi fungsi sel beta terkait dengan
penurunan pankreas dan triasilgliserol hati.diabetes 2011;
54:2506–2514.
110 Kashyap S, Belfort R, Gastaldelli A, dkk.: Peningkatan berkelanjutan dalam
asam lemak bebas plasma mengganggu sekresi insulin pada pasien non-diabetes
392 Bab 25
subjek secara genetik cenderung mengembangkan diabetes tipe 2.
Diabetes2003;52:2461–2474.
111 Lee Y, Lingvay I, Szczepaniak LS, dkk.: Steatosis pankreas:
pertanda diabetes tipe 2 pada hewan pengerat obesitas.Jurnal
Internasional Obesitas (London)2010;34:396–400.
112 TushuizenME, BunckMC, Pouwels PJ, dkk.: Kandungan lemak pankreas
dan fungsi sel beta pada pria dengan dan tanpa diabetes tipe 2.
Perawatan Diabetes2007;30:2916–2921.
113 Montane J, Kimek-Abercrombie A, Potter KJ, dkk.: Metabolik
stres, IAPP dan pulau amiloid.Diabetes, Obesitas dan Metabolisme
2012;14(Suppl 3):68–77.
114 Westermark P, Andersson A, Westermark GT: Ilset amyloid
polipeptida, amiloid pulau, dan diabetes mellitus.Ulasan
Fisiologis2011;91:795–826.
115 Clark A, Wells CA, Buley ID, dkk.: Islet amyloid, peningkatan sel-A,
pengurangan sel-B dan fibrosis eksokrin: perubahan kuantitatif
pada pankreas pada diabetes tipe 2.Penelitian Diabetes1988;9:151–
159. 116 Kulkarni RN, Bruning JC, Winnay JN, dkk.: Spesifik jaringan
knockout dari reseptor insulin dalam sel beta pankreas
menciptakan cacat sekresi insulin mirip dengan diabetes tipe 2.
Sel 1999;96:329–339.
117 Sigal RJ, Doria A, Warram JH, Krolewski AS: Codon 972 poli-
morfisme pada gen substrat-1 reseptor insulin, obesitas, dan risiko
diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin.Jurnal Endokrinologi
& Metabolisme Klinis1996;81:1657–1659.
118 Marchetti P, Lupi R, Federici M, dkk.: Fungsi sekresi insulin
terganggu di pulau manusia yang terisolasi yang membawa Gly(972)→
Polimorfisme Arg IRS-1.Diabetes2002;51:1419-1424.
119 Goldfine AB, Kulkarni RN: Modulasi fungsi sel : trans-
jurnal rasial dari bangku ke samping tempat tidur.Diabetes, Obesitas dan
Metabolisme2012;14(Suppl 3):152–160.
120 Higa M, Zhou YT, Ravazzola M, dkk.: Troglitazone mencegah mitosis
perubahan chondrial, penghancuran sel beta, dan diabetes pada tikus
pradiabetes obesitas.PNAS1999;96:11513–11518.
121 Matsui J, Terauchi Y, Kubota N, dkk.: Pioglitazone mengurangi pulau
kandungan trigliserida dan mengembalikan gangguan sekresi insulin
yang dirangsang glukosa inheterozigot tikus peroksisom proliferator-
diaktifkan reseptor-gamma-kekurangan pada diet tinggi lemak.Diabetes
2004; 53:2844–2854.
122 Igoillo-Esteve M, Marselli L, Cunha DA, dkk.: Palmitate menginduksi
respon pro-inflamasi di pulau pankreas manusia yang meniru
ekspresi CCL2 oleh sel beta pada diabetes tipe 2.diabetes 2010;
53:1395–1405.
123 Lupi R, Dotta F, Marselli L, et al.: Terlalu lama terpapar lemak bebas
asam memiliki efek sitostatik dan pro-apoptosis pada pulau
pankreas manusia: bukti bahwa kematian sel beta dimediasi
caspase, sebagian bergantung pada jalur ceramide, dan Bcl-2
diatur.Diabetes 2002;51:1437–1442.
124 Lupi R, Del Guerra S, Marselli L, dkk.: Rosiglitazone mencegah
gangguan fungsi pulau manusia yang disebabkan oleh asam
lemak: bukti peran PPARgamma2 dalam modulasi sekresi
insulin.American Journal of Physiology - Endokrinologi dan
Metabolisme2004;286:E560–567.
125 Gastaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, dkk.: Thiazolidine-
diones meningkatkan fungsi sel beta pada pasien diabetes tipe 2.
American Journal of Physiology - Endokrinologi dan Metabolisme
2007;292:E871–883.
126 Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA: Toksisitas glukosa.Diabetes
peduli[Tinjauan] 1990;13:610–630.
127 Rossetti L, Shulman GI, Zawalich W, DeFronzo RA: Efek dari
hiperglikemia kronis pada in vivo sekresi insulin pada tikus
pancreatectomized sebagian.Jurnal Investigasi Klinis1987; 80
:1037–1044.
128 Patane G, Anello M, Piro S, dkk.: Peran produksi ATP dan
uncoupling protein-2 dalam defek sekresi insulin yang disebabkan oleh
paparan kronis glukosa tinggi atau asam lemak bebas dan efek
penghambatan reseptor-gamma yang diaktifkan proliferator
peroksisom. Diabetes2002;51:2749–2756.
129 Andreozzi F, D'Alessandris C, Federici M, dkk.: Aktivasi
jalur heksosamin menyebabkan fosforilasi substrat reseptor
insulin-1 pada Ser307 dan Ser612 dan merusak target
fosfatidilinositol 3-kinase/Akt/mamalia dari jalur biosintesis
insulin rapamycin di sel beta pankreas RIN.Endokrinologi 2004;
145:2845–2857.
130 Leahy JL, Cooper HE, Weir GC: Gangguan asosiasi sekresi insulin
makan dengan hampir normoglikemia. Studi pada tikus normal dengan
infus glukosa in vivo 96 jam.Diabetes1987;36:459–464.
131 Andrews WJ, Vasquez B, Nagulesparan M, dkk.: Terapi insulin
pada obesitas, diabetes non-insulin-dependent menginduksi perbaikan
kerja insulin dan sekresi yang dipertahankan selama dua minggu setelah
penghentian insulin.Diabetes1984;33:634–642.
132 Bunck MC, Corner A, Eliasson B, dkk.: Pengaruh exenatide pada
pengukuran fungsi sel beta setelah 3 tahun pada pasien yang diobati
dengan metformin dengan diabetes tipe 2.Perawatan Diabetes2011;34
:2041–2047. 133 Haataja L, Gurlo T, Huang CJ, Butler PC: Jenis pulau amiloid
2 diabetes dan hipotesis oligomer toksik.Ulasan Endokrin 2008;
29:303–316.
134 Bretherton-Watt D, Ghatei MA, Bloom SR, dkk.: Perubahan pulau amy-
ekspresi gen polipeptida loid (amilin) pada model tikus diabetes.
diabetes1989;32:881–883.
135 Ohsawa H, Kanatsuka A, Yamaguchi T, dkk.: Pulau amiloid
polipeptida menghambat sekresi insulin yang dirangsang glukosa
dari pulau pankreas tikus yang terisolasi.Komunikasi riset biokimia
dan biofisika1989;160:961–967.
136 Howard CF: Studi longitudinal tentang perkembangan diabetes
pada individu macaca nigra.diabetes1986;29:301–306. 137
Cox LA, Mahaney MC, Vandeberg JL, Rogers J: Sedetik-
peta hubungan genetik generasi babon (Papio hamadryas)
genom.genomik2006;88:274–281.
138 Chavez AO, Lopez-Alvarenga JC, Triplitt C, dkk.: Fisiologis
dan penentu molekuler kerja insulin pada babon.Diabetes
2008;57:899–908.
139 Huang CJ, Lin CY, Haataja L, dkk.: Tingkat ekspresi yang tinggi dari
polipeptida amiloid pulau manusia menginduksi stres retikulum endoplasma
yang dimediasi apoptosis sel beta, karakteristik manusia dengan diabetes tipe
2 tetapi bukan diabetes tipe 1.Diabetes2007;56:2016–2027. 140 Ritzel RA, Meier
JJ, Lin CY, dkk.: Polipeptida amiloid pulau manusia
oligomer pasang mengganggu kopling sel, menginduksi apoptosis, dan
mengganggu sekresi insulin di pulau manusia yang terisolasi.Diabetes
2007;56:65–71. 141 Lin CY, Gurlo T, Haataja L, dkk.: Aktivasi peroksisom
reseptor-gamma yang diaktifkan proliferator oleh rosiglitazone
melindungi sel pulau manusia terhadap toksisitas polipeptida amiloid
pulau manusia oleh fosfatidilinositol 3kanjalur yang bergantung pada
kinase.Jurnal Endokrinologi & Metabolisme Klinis2005;90:6678–6686.

142 Nauck MA, Vardarli I, Deacon CF, dkk.: Sekresi seperti glukagon
peptide-1 (GLP-1) pada diabetes tipe 2: ada apa, apa turun?
diabetes2011;54:10–18.
143 Meier JJ, Nauck MA: Incretins dan perkembangan tipe 2 dia-
betesLaporan Diabetes Saat Ini2006;6:194–201.
144 Hojberg PV, Vilsboll T, Rabol R, dkk.: Empat minggu mendekati
normalisasi glukosa darah meningkatkan respons insulin terhadap
glukagon-like peptide-1 dan glukosa-dependent insulinotropic
polipeptida pada pasien dengan diabetes tipe 2.diabetes2009; 52
:199–207.
145 Vilsboll T, Krarup T, Madsbad S, Holst JJ: Amplifikasi rusak
respons insulin fase akhir terhadap glukosa oleh GIP pada pasien
diabetes tipe II yang obesitas.diabetes2002;45:1111–1119.
146 Meier JJ, Hucking K, Holst JJ, dkk.: Mengurangi efek insulinotropik
polipeptida penghambat lambung pada kerabat tingkat pertama pasien
dengan diabetes tipe 2.Diabetes2001;50:2497–2504.
147 Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ: Pengaruh kursus 6 minggu
peptida 1 seperti glukagon pada kontrol glikemik, sensitivitas
insulin, dan fungsi sel beta pada diabetes tipe 2: studi kelompok
paralel. Lanset2002;359:824–830.
148 Chang AM, Jakobsen G, Sturis J, dkk.: Turunan GLP-1
NN2211 mengembalikan sensitivitas sel beta terhadap glukosa pada pasien
diabetes tipe 2 setelah dosis tunggal.Diabetes2003;52:1786–1791.
149 Degn KB, Juhl CB, Sturis J, dkk.: Perawatan satu minggu dengan
long-acting glukagon-seperti peptida 1 turunan liraglutide (NN2211)
secara nyata meningkatkan glikemia 24-jam dan fungsi sel alfa dan
beta dan mengurangi pelepasan glukosa endogen pada pasien
dengan diabetes tipe 2.Diabetes2004;53:1187-1194. 150 Bunck MC,
Diamant M, Corner A, dkk.: Perawatan satu tahun
dengan exenatide meningkatkan fungsi sel beta, dibandingkan dengan
insulin glargine, pada pasien diabetes tipe 2 yang diobati dengan
metformin: uji coba terkontrol secara acak.Perawatan Diabetes2009;32
:762–768. 151 Hojberg PV, Vilsboll T, Rabol R, dkk.: Empat minggu
hampir normalisasi glukosa darah meningkatkan respons insulin
terhadap glukagon-like peptide-1 dan glukosa-dependent
insulinotropic polipeptida pada pasien dengan diabetes tipe 2.
diabetes2009; 52:199–207.
152 Knop FK, Vilsboll T, Hojberg PV, dkk.: Mengurangi efek inkretin pada
diabetes tipe 2: penyebab atau konsekuensi dari keadaan diabetes?Diabetes
2007;56:1951–1959.
153 Eriksson UJ: Konsekuensi seumur hidup dari adaptasi metabolik di
rahim?diabetes1996;39:1123-1125.
154 Martin-Gronert MS, Ozanne SE: Pemrograman metabolik dari
kerja dan sekresi insulin.Diabetes, Obesitas dan Metabolisme
2012;14(Suppl 3):29–39.
155 Phillips DIW: Resistensi insulin sebagai respons terprogram terhadap janin
kurang gizi.diabetes1996;39:1119-1122.
156 Sicree RA, Zimmet P, King HO, Coventry JO: Plasma insulin
tanggapan di antara orang-orang Nauru. Prediksi penurunan toleransi
glukosa selama 6 tahun.Diabetes1987;36:179–186.
157 Saad MF, Knowler WC, Pettitt DJ, dkk.: Perubahan berurutan dalam
konsentrasi insulin serum selama perkembangan diabetes non-
insulindependent.Lanset1989;saya:1356–1359.
158 Haffner SM, Miettinen H, Gaskill SP, Stern MP: Penurunan insulin
sekresi dan peningkatan resistensi insulin secara independen
terkait dengan risiko 7 tahun NIDDM di Meksiko-Amerika.
Diabetes1995;44:1386–1391.
Patogenesis diabetes mellitus tipe 2 393
159 Weyer C, Hanson RL, Tataranni PA, dkk.: Plasma puasa tinggi
konsentrasi insulin memprediksi diabetes tipe 2 independen
dari resistensi insulin. Bukti untuk peran patogen
hiperinsulinemia relatif.Diabetes2000;49:2094–2101.
160 Weyer C, Tataranni PA, Bogardus C, Pratley RE: Resistensi insulin
dan disfungsi sekresi insulin merupakan prediktor independen dari
memburuknya toleransi glukosa selama setiap tahap perkembangan
diabetes tipe 2.Perawatan Diabetes2000;24:89–94.
161 Reaven GM, Hollenbeck CB, Chen YDI: Hubungan antara glu-
toleransi cose, sekresi insulin, dan kerja insulin pada individu non-
obesitas dengan berbagai tingkat toleransi glukosa.diabetes 1989;
32:52–55.
162 Gulli G, Ferrannini E, Stern M, dkk.: Profil metabolik
NIDDM sepenuhnya terbentuk pada keturunan toleran glukosa dari
dua orang tua NIDDM Meksiko-Amerika.Diabetes1992;41: 1575–
1586.
163 Lillioja S, Nyomba BL, Saad MF, dkk.: Insulin awal yang berlebihan
pelepasan dan resistensi insulin pada populasi rawan diabetes:
perbandingan metabolisme Pima Indian dan Kaukasia.Jurnal
Endokrinologi & Metabolisme Klinis1991;73:866–876.
164 Lillioja S, Mott DM, Howard BV, dkk.: Gangguan toleransi glukosa
sebagai gangguan kerja insulin. Studi longitudinal dan cross-
sectional di Pima Indians.Jurnal Kedokteran New England1988; 318
:1217–1225.
165 Himsworth HP, Kerr RB: Peka terhadap insulin dan tidak peka terhadap insulin
jenis penyakit diabetes melitus.Ilmu Klinis1939;4:120-152. 166
Ginsberg H, Kimmerling G, Olefsky JM, Reaven GM: Demonstra-
tion resistensi insulin pada subjek diabetes onset dewasa yang tidak
diobati dengan hiperglikemia puasa.Jurnal Investigasi Klinis1975; 55:454–
461.
167 Butterfield WJH, Yang mana MJ: Metabolisme glukosa perifer
pada subyek kontrol dan pasien diabetes selama glukosa,
glukosa-insulin, dan tes sensitivitas insulin.diabetes1965;1: 43–
53.
168 Katz H, Homan M, Jensen M, et al.: Penilaian aksi insulin dalam
NIDDM dengan adanya perubahan dinamis dalam insulin dan
konsentrasi glukosa.Diabetes1994;43:289–296.
169 Bergman RN: Lilly Ceramah. Menuju pemahaman fisiologis-
ing toleransi glukosa-pendekatan model minimal.Diabetes
1989;38:1512–1526.
170 DeFronzoRA, Deibert D, Hendler R, Felig P. Sensitivitas insulin dan
insulin mengikat tomonosit ketidakmatangan-onset diabetes.Jurnal
Investigasi Klinis1982;63:939–946.
171 DeFronzo RA, Sherwin RS, Hendler R, Felig P: Pengikatan insulin ke
monosit dan tindakan insulin pada obesitas manusia, kelaparan,
dan refeeding.Jurnal Investigasi Klinis1978;62:204–213. 172 Eriksson
J, Franssila-Kallunki A, Ekstrand A, dkk.: Metabolisme awal
cacat pada orang dengan peningkatan risiko diabetes mellitus non-
insulin-dependent.Jurnal Kedokteran New England1989;321: 337–
343.
173 Firth R, Bell P, Rizza R: Aksi insulin pada non-insulin-dependent
diabetes mellitus: hubungan antara resistensi insulin hati dan
ekstrahepatik dan obesitas.Metabolisme1987;36:1091–1095.
174 Campbell PJ, Mandarino LJ, Gerich JE: Kuantifikasi hubungan
gangguan tive dalam tindakan insulin pada produksi glukosa hati dan
penyerapan glukosa perifer pada diabetes mellitus non-insulin
dependent.Metabolisme1988;37:15–21.
394 Bab 25
175 Bogardus C, Lillioja S, Howard BV, dkk.: Hubungan antara
sekresi insulin, kerja insulin, dan konsentrasi glukosa plasma
puasa pada subjek non-diabetes dan noninsulin-dependent.
Jurnal Investigasi Klinis1984;74:1238–1246.
176 Del Prato S, Simonson DC, Sheehan P, dkk.: Studi tentang massa
pengaruh glukosa pada diabetes. Bukti resistensi glukosa.
diabetes1997;40:687–697.
177 Shulman GI, Rothman DL, Smith D, dkk.: Mekanisme
pengisian glikogen hati in vivo oleh spektroskopi resonansi
magnetik nuklir.Jurnal Investigasi Klinis1985;76:1229–1236. 178
Firth R, Bell P, Rizza R: Aksi insulin pada non-insulin-dependent
diabetes mellitus: hubungan antara resistensi insulin hati dan
ekstrahepatik dan obesitas.Metabolisme1987;36:1091–1095.
179 Campbell PJ, Mandarino LJ, Gerich JE: Kuantifikasi hubungan
gangguan tive dalam tindakan insulin pada produksi glukosa hati dan
penyerapan glukosa perifer pada diabetes mellitus non-insulin-
dependent.Metabolisme1988;37:15–21.
180 Chen YD, Jeng CY, Hollenbeck CB, dkk.: Hubungan antara
glukosa plasma dan konsentrasi insulin, produksi glukosa, dan
pembuangan glukosa pada subjek normal dan pasien dengan
diabetes yang tidak tergantung insulin.Jurnal Investigasi Klinis 1988;
82:21–25.
181 Henry RR, Wallace P, Olefsky JM: Efek penurunan berat badan pada mekanisme
anisme hiperglikemia pada diabetes mellitus non-insulin-dependent
obesitas.Diabetes1986;35:990–998.
182 DeFronzo RA, Ferrannini E: Regulasi glukosa hati
metabolisme pada manusia.Ulasan Diabetes & Metabolisme1987; 3
:415–460.
183 Magnusson I, Rothman DL, Katz LD, dkk.: Peningkatan laju gluko-
neogenesis pada diabetes melitus tipe II. Studi resonansi magnetik
nuklir A13C.Jurnal Investigasi Klinis1992;90:1323–1327. 184 Consoli
A, Nurjhan N, Reilly JJ, Jr, dkk.: Mekanisme peningkatan
glukoneogenesis pada diabetes mellitus yang tidak tergantung
insulin. Peran perubahan dalam sistemik, hati, dan otot laktat
dan metabolisme alanin.Jurnal Investigasi Klinis1990;86: 2038–
2045.
185 Matsuda M, DeFronzo RA, Glass L, dkk.: Respon dosis glukagon
kurva untuk produksi glukosa hati dan pembuangan glukosa
pada pasien diabetes tipe 2 dan individu normal.Metabolisme
2002;51:1111–1119.
186 Unger RH, Aguilar-Parada E, Muller WA, Eisentraut AM: Studi
fungsi sel alfa pankreas pada subjek normal dan diabetes.
Jurnal Investigasi Klinis1970;49:837–848.
187 Baron AD, Schaeffer L, Shragg P, Kolterman OG: Peran hiper-
glukagonemia dalam mempertahankan tingkat peningkatan output glukosa
hepatik pada penderita diabetes tipe II.Diabetes1987;36:274–283.
188 Gastaldelli A, Baldi S, Pettiti M, et al.: Pengaruh obesitas dan tipe
2 diabetes pada glukoneogenesis dan output glukosa pada
manusia: studi kuantitatif.Diabetes2000;49:1367–1373.
189 Clore JN, Stillman J, Sugerman H: Fluks glukosa-6-fosfatase dalam
vitro meningkat pada diabetes tipe 2.Diabetes2000;49:969–974. 190
DeFronzo RA, Ferrannini E, Hendler R, et al.: Pengaruh hyperin-
sulinemia, hiperglikemia, dan rute pemberian glukosa pada
pertukaran glukosa splanknik.PNAS1978;75:5173–5177. 191
DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Teknik penjepit glukosa. SEBUAH
metode untuk mengukur sekresi dan resistensi insulin.Jurnal
Fisiologi Amerika1979;237:E214–E223.
192 Gerich JE, Meyer C, Woerle HJ, Stumvoll M: Glukoneogen ginjal
tesis. Pentingnya dalam homeostasis glukosa manusia.Perawatan Diabetes
2001;24:382–391.
193 Ekberg K, Landau BR, Wajngot A, dkk.: Kontribusi oleh ginjal
dan hati untuk produksi glukosa dalam keadaan pasca-penyerapan dan setelah
60 jam puasa.Diabetes1999;48:292–298.
194 Moller N, Rizza RA, Ford GC, Nair KS: Penilaian pasca-penyerapan
metabolisme glukosa ginjal yang efektif pada manusia dengan beberapa
pelacak glukosa.Diabetes2001;50:747–751.
195 Meyer C, Stumvoll M, Nadkarni V, dkk.: Ginjal dan hepar abnormal
metabolisme glukosa pada diabetes mellitus tipe 2.Jurnal
Investigasi Klinis1998;102:619–624.
196 DeFronzo RA, Ferrannini E, Hendler R, dkk.: Regulasi
penyerapan glukosa splanknik dan perifer oleh insulin dan
hiperglikemia.Diabetes1983;32:35–45.
197 Reaven GM: Kuliah Banting 1988. Peran resistensi insulin dalam
penyakit manusia.Diabetes1988;37:1595–1607.
198 Kolterman OG, Gray RS, Griffin J, dkk.: Reseptor dan pasca
cacat reseptor berkontribusi terhadap resistensi insulin pada
diabetes mellitus noninsulindependent.Jurnal Investigasi Klinis1981;
68:957–969.
199 Campbell PJ, Mandarino LJ, Gerich JE: Kuantifikasi hubungan
gangguan tive dalam tindakan insulin pada produksi glukosa hati dan
penyerapan glukosa perifer pada diabetes mellitus non-insulin-
dependent.Metabolisme1988;37:15–21.
200 Cline GW, Petersen KF, Krssak M, dkk.: Gangguan transpor glukosa
port sebagai penyebab penurunan insulin merangsang sintesis
glikogen otot pada diabetes tipe 2.Jurnal Kedokteran New England
1999;341:240–246.
201 Butterfield WJH, Yang mana MJ: Metabolisme glukosa perifer
pada subyek kontrol dan pasien diabetes selama glukosa,
glukosa-insulin, dan tes sensitivitas insulin.diabetes1965; 1
:43–53.
202 Zierler KL, Rabinowitz D. Peran insulin dan hormon pertumbuhan,
berdasarkan studi metabolisme lengan bawah pada manusia.Obat
1963;42:385–402.
203 Bonadonna RC, Del Prato S, Bonora E, et al.: Peran trans-
port dan fosforilasi glukosa dalam resistensi insulin otot
NIDDM.Diabetes1996;45:915–925.
204 Rothman DL, Shulman RG, Shulman GI: magnet nuklir 31P
pengukuran resonansi glukosa-6-fosfat otot. Bukti untuk
pengurangan transportasi glukosa otot yang bergantung insulin
atau aktivitas fosforilasi pada diabetes mellitus yang tidak
bergantung pada insulin.Jurnal Investigasi Klinis1992;89:1069–1075.
205 Cline GW, Petersen KF, Krssak M, dkk.: Gangguan transpor glukosa
port sebagai penyebab penurunan sintesis glikogen otot yang
dirangsang insulin pada diabetes tipe 2.Jurnal Kedokteran New England
1999;341:240–246.
206 Mandarino LJ, Printz RL, Cusi KA, dkk.: Regulasi heksokinase
II dan mRNA sintase glikogen, protein, dan aktivitas di otot
manusia.Jurnal Fisiologi Amerika1995;269:E701–E708. 207
Mandarino LJ, Wright KS, Verity LS, dkk.: Efek insulin
infus pada otot rangka manusia piruvat dehidrogenase,
fosfofruktokinase, dan glikogen sintase. Bukti peran mereka
dalam metabolisme glukosa oksidatif dan nonoksidatif.Jurnal
Investigasi Klinis1987;80:655–663.
208 Shulman GI, Rothman DL, Jue T, et al.: Kuantitas otot
sintesis glikogen sel pada subjek normal dan subjek dengan

diabetes non-insulin-dependent dengan spektroskopi
resonansi magnetik nuklir 13C.Jurnal Kedokteran New England
1990;322:223–228.
209 Groop L, Saloranta C, Shank M, dkk.: Peran asam lemak bebas
metabolisme dalam patogenesis resistensi insulin pada obesitas
dan diabetes mellitus tidak tergantung insulin.Jurnal Endokrinologi
& Metabolisme Klinis1991;72:96–107.
210 Cusi K, Maezono K, Osman A, dkk.: Perbedaan resistensi insulin
pada akhirnya mempengaruhi pensinyalan yang dimediasi oleh PI 3-kinase
danMAP kinase pada otot manusia.Jurnal Investigasi Klinis2000;105:311–320.
211 DeFronzo RA: Resistensi insulin, lipotoksisitas, diabetes tipe 2 dan
aterosklerosis: mata rantai yang hilang. Kuliah Claude Bernard
2009.diabetes2010;53:1270–1287.
212 Tanijuchi CM, Emanuelli B, Kahn CR: Node kritis dalam pensinyalan
jalur: wawasan tentang aksi insulin.Ulasan Alam Biologi Sel
Molekuler2006;7:85–96.
213 Saltiel AR, KahnCR: Pensinyalan insulin dan regulasi glukosa
dan metabolisme lipid.Alam2001;414:799–806.
214 Musi N, Goodyear LJ: Resistensi insulin dan perbaikan tanda
transduksi akhir.Kelenjar endokrin2006;29:73–80.
215 Kashyap SR, DeFronzo RA: Sindrom resistensi insulin: fisik
pertimbangan ilogis.Penelitian Diabetes dan Penyakit Vaskular
2007;4:13–19.
216 Kashyap SR, Roman LJ, McLain J, et al.: Resistensi insulin terkait
dengan gangguan aktivitas nitric oxide synthase (NOS) pada
otot rangka subjek diabetes tipe 2.Jurnal Endokrinologi &
Metabolisme Klinis2005;90:1100–1105.
217 Montagnani M, Chen H, Barr VA, Quon MJ: Terstimulasi insulin
aktivasi eNOS tidak bergantung pada Ca2+ tetapi memerlukan
fosforilasi oleh Akt di Ser (1179).Jurnal Kimia Biologi 2001;276
:30392–30398.
218 Miyazaki Y, He H, Mandarino LJ, DeFronzo RA: Rosiglitazone
meningkatkan sinyal reseptor insulin hilir pada pasien diabetes
tipe 2.Diabetes2003;52:1943-1950.
219 Pratipanawatr W, Pratipanawatr T, Cusi K, dkk.: Otot rangka
resistensi insulin pada subyek normoglikemik dengan riwayat
keluarga diabetes tipe 2 yang kuat dikaitkan dengan penurunan
fosforilasi tirosin IRS-1 yang distimulasi insulin.Diabetes2001; 50
:2572–2578.
220 Krook A, Bjornholm M, Galuska D, dkk.: Karakterisasi sig-
transduksi akhir dan transportasi glukosa di otot rangka dari pasien
diabetes tipe 2.Diabetes2000;49:284–292.
221 Kim YB, Ciaraldi TP, Kong A, dkk.: Troglitazone tapi tidak bertemu
formin mengembalikan aktivitas phosphoinositide 3-kinase yang
distimulasi insulin dan meningkatkan kadar protein beta p110 di otot
rangka subjek diabetes tipe 2.Diabetes2002;51:443–448.
222 Hundal RS, Petersen KF, Mayerson AB, dkk.: Mekanisme dimana
aspirin dosis tinggi meningkatkan metabolisme glukosa pada diabetes
tipe 2. Jurnal Investigasi Klinis2002;109:1321–1326.
223 Bouzakri K, Roques M, Gual P, dkk.: Pengurangan aktivasi
phosphatidylinositol-3 kinase dan peningkatan serin 636
fosforilasi reseptor insulin substrat-1 dalam kultur primer sel
otot rangka dari pasien dengan diabetes tipe 2.Diabetes 2003;
52:1319–1325.
224 Wang CC, Goalstone ML, Draznin B: Mekanisme molekuler dari
resistensi insulin yang berdampak pada biologi kardiovaskular.Diabetes
2004;53:2735–2740.
Patogenesis diabetes mellitus tipe 2 395
225 Draznin B: Mekanisme molekuler resistensi insulin: serin
fosforilasi substrat-1 reseptor insulin dan peningkatan
ekspresi p85alpha: dua sisi mata uang.Diabetes2006; 55
:2392–2397.
226 HsuehWA, Hukum RE: Sinyal insulin di dinding arteri.Amerika
Jurnal Kardiologi1999;84:21J–24J.
227 Hanley AJ, Williams K, SternMP, Haffner SM: Model homeostasis
penilaian resistensi insulin dalam kaitannya dengan kejadian
penyakit kardiovaskular: San Antonio Heart Study.Perawatan
Diabetes 2002;25:1177–1184.
228 Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, dkk.: Morbiditas kardiovaskular
dan kematian yang terkait dengan sindrom metabolik.Perawatan
Diabetes2001;24:683–689.
229 Rutter MK, Meigs JB, Sullivan LM, dkk.: Resistensi insulin, the
sindrom metabolik, dan kejadian kejadian kardiovaskular di Framingham
Offspring Study.Diabetes2005;54:3252–3257. 230 Bonora E, Kiechl S,
Willeit J, dkk.: Resistensi insulin seperti yang diperkirakan
oleh penilaian model homeostasis memprediksi kejadian penyakit
kardiovaskular gejala pada mata pelajaran Kaukasia dari populasi
umum: studi Bruneck.Perawatan Diabetes2007;30:318–324. 231
Howard G, Bergman R, Wagenknecht LE, dkk.: Kemampuan
indeks alternatif sensitivitas insulin untuk memprediksi risiko
kardiovaskular: perbandingan dengan "model minimal". Penyelidik
Studi Aterosklerosis Resistensi Insulin (IRAS).Sejarah Epidemiologi
1998;8:358–369.
232 DeFronzo RA: Apakah resistensi insulin bersifat aterogenik? Kemungkinan mekanisme-
nisme.Suplai Aterosklerosis2006;7:11–15.
233 DeFronzo RA, Ferrannini E, Wahren J, Felig P: Kurangnya pencernaan
mediator testis aksi insulin pada diabetes onset maturitas.
Lanset1978;2:1077–1079.
234 Chou DK, TJ Kusam, Russell DS, dkk.: Reseptor insulin manusia
bermutasi di situs pengikatan ATP kekurangan aktivitas protein
tirosin kinase dan gagal memediasi efek pascareseptor insulin.
Jurnal Kimia Biologi1987;262:1842–1847.
235 Virkamaki A, Ueki K, Kahn CR: Protein--interaksi protein dalam
sinyal insulin dan mekanisme molekuler resistensi insulin.
Jurnal Investigasi Klinis1999;103:931–943. 236 Kerouz NJ,
Horsch D, Pons S, Kahn CR: Regulasi diferensial
substrat reseptor insulin-1 dan -2 (IRS-1 dan IRS-2) dan
isoform fosfatidilinositol 3-kinase di hati dan otot tikus
diabetes (ob/ob) obesitas.Jurnal Investigasi Klinis 1997;100
:3164–3172.
237 Sun XJ, MiralpeixM, Myers MG, Jr, dkk.: Ekspresi dan fungsi
tion IRS-1 dalam transmisi sinyal insulin.Jurnal Kimia Biologi
1992;267:22662–22672.
238 Cross D, Alessi D, Vandenheed J, dkk.: Penghambatan glikogen
synthase kinase-3 oleh insulin atau insulin-like growth factor 1
di sel otot rangka tikus L6 diblokir oleh wortmannin tetapi tidak
rapamycin.Jurnal Biokimia1994;303:21–26.
239 Osawa H, Sutherland C, Robey R, dkk.: Analisis sinyal-
jalur yang terlibat dalam regulasi transkripsi gen
heksokinase II oleh insulin.Jurnal Kimia Biologi 1996;271
:16690-16694.
240 Lazar DF, Wiese RJ, Brady MJ, dkk.: Protein yang diaktifkan mitogen
penghambatan kinase kinase tidak menghalangi stimulasi
penggunaan glukosa oleh insulin.Jurnal Kimia Biologi 1995;
270:20801–20807.
396 Bab 25
241 Dent P, Lavoinne A, Nakielny S, dkk.: Mekanisme molekuler
dimana insulin merangsang sintesis glikogen di otot
rangka mamalia.Alam1990;348:302–307.
242 Newgard CB, Brady MJ, O'Doherty RB, Saltiel AR: Pengorganisasian glu-
pembuangan biaya. Peran yang muncul dari subunit penargetan
glikogen protein fosfatase-1.Diabetes2000;49: 1967–1977.
243 Sheperd PR, Nave BT, Siddle K: Stimulasi insulin glikogen
sintesis dan aktivitas glikogen sintase diblokir oleh
wortmannin dan rapamycin di adiposit 3T3L1: bukti
keterlibatan fosfoinositida 3 kinase dan protein ribosom
p70 S6 kinase. Jurnal Biokimia1995;305:25–28.
244 Freidenberg GR, Henry RR, Klein HH, dkk.: Menurun
aktivitas kinase reseptor insulin dari adiposit studi diabetes
noninsulin-dependent.Jurnal Investigasi Klinis 1987;79:240–
250.
245 Caro JF, Sinha MK, Raju SM, dkk.: Reseptor insulin kinase di
otot rangka manusia dari subyek obesitas dengan dan tanpa
diabetes yang tidak tergantung insulin.Jurnal Investigasi Klinis 1987;
79:1330–1337.
246 Caro JF, Ittoop O, Pories WJ, dkk.: Studi tentang mekanisme
nisme resistensi insulin di hati dari manusia dengan diabetes yang
tidak tergantung insulin. Kerja dan pengikatan insulin pada
hepatosit terisolasi, struktur reseptor insulin, dan aktivitas kinase.
Jurnal Investigasi Klinis1986;78: 249–258.
247 Trichitta V, Brunetti A, Chiavetta A, dkk.: Cacat pada insulin-
internalisasi dan pemrosesan reseptor dalam monosit subjek
obesitas dan pasien NIDDM obesitas.Diabetes1989;38: 1579–
1584.
248 Klein HH, Vestergaard H, Kotzke G, Pedersen O: Ketinggian
konsentrasi insulin serum selama studi klem hiperinsulinemia
euglikemik menyebabkan aktivasi serupa reseptor insulin
kinase di otot rangka subjek dengan dan tanpa NIDDM.
Diabetes 1995;344:1310–1317.
249 Kashiwagi A, Verso MA, Andrews J, dkk.: In vitro insulin
resistensi adiposit manusia diisolasi dari subyek dengan
diabetes mellitus non-insulin-dependent.Jurnal Investigasi
Klinis1983;72:1246–1254.
250 Lonnroth P, DigirolamoM, Krotkiewski M, Smith U: Pengikatan insulin-
ing dan responsif dalam sel-sel lemak dari pasien dengan toleransi
glukosa berkurang dan diabetes tipe II.Diabetes1983;32:748–754. 251
Olefsky JM, Reaven GM: Pengikatan insulin pada diabetes. Hubungan-
kapal dengan kadar insulin plasma dan sensitivitas insulin.Diabetes 1977;
26:680–688.
252 Moller DE, Yakota A, Flier JS: reseptor insulin normal cDNA
urutan di Pima Indian dengan diabetes mellitus non-insulin-
dependent.Diabetes1989;38:1496-1500.
253 Kusari J, Verma US, Buse JB, dkk.: Analisis gen
urutan reseptor insulin dan transporter glukosa sensitif
insulin (GLUT4) pada pasien dengan diabetes mellitus tidak
tergantung insulin tipe umum.Jurnal Investigasi Klinis1991;
88:1323-1330.
254 Nolan JJ, Friedenberg G, Henry R, dkk.: Peran kerangka manusia
otot reseptor insulin kinase dalam resistensi insulin in vivo
diabetes noninsulin-dependent dan obesitas.Jurnal
Endokrinologi & Metabolisme Klinis1994;78:471–477.
255 Freidenberg GR, Reichart D, Olefsky JM, Henry RR: Reversibil-
aktivitas aktivitas kinase reseptor insulin adiposit yang rusak dalam
diabetes melitus tidak tergantung insulin. Efek penurunan berat
badan. Jurnal Investigasi Klinis1988;82:1398–1406.
256 Kellerer M, Kroder G, Tippmer S, dkk.: Troglitazone mencegah
resistensi insulin yang diinduksi glukosa dari reseptor insulin pada
fibroblas tikus-1.Diabetes1994;43:447–453.
257 Andreelli F, Laville M, Ducluzeau PH, dkk.: Regulasi yang rusak
ekspresi gen phosphatidylinositol-3-kinase di otot rangka dan
jaringan adiposa pasien diabetes mellitus yang tidak
tergantung insulin.diabetes1999;42:358–364.
258 Folli F, Saad JA, Pendukung JM, Kahn CR: Regulasi fosfatidili-
aktivitas nositol 3-kinase di hati dan otot model hewan dari diabetes
mellitus yang resistan terhadap insulin dan defisiensi insulin.Jurnal
Investigasi Klinis1993;92:1787–1794.
259 Hitman GA, Hawrammi K, McCarthy MI, dkk.: Reseptor insulin
mutasi gen substrat-1 di NIDDM: implikasi untuk studi
penyakit poligenik.diabetes1995;38:481–486.
260 Jiang ZY, Lin YW, Clemont A, dkk.: Karakterisasi selektif
resistensi terhadap pensinyalan insulin dalam pembuluh darah tikus
Zucker (fa / fa) yang obesitas.Jurnal Investigasi Klinis1999;104:447–457.
261 Gembala PR, Kahn BB: Pengangkut glukosa dan aksi insulin.
Implikasi untuk resistensi insulin dan diabetes mellitus.Jurnal
Kedokteran New England1999;341:248–257.
262 Garvey WT: Aksi insulin dan resistensi insulin: penyakit
melibatkan defek pada reseptor insulin, transduksi sinyal, dan
sistem efektor transpor glukosa.Jurnal Kedokteran Amerika
1998;105:331–345.
263 Bell G, Kayano T, Buse JB, dkk.: Biologi molekuler mamalia
pengangkut glukosa.Perawatan Diabetes1990;13:198–200.
264 Joost HG, Bell GI, Best JD, dkk.: Nomenklatur GLUT/
Keluarga fasilitator transportasi gula/poliol SLC2A.American
Journal of Physiology—Endokrinologi dan Metabolisme2002;
282:E974–E976.
265 Rogers PA, Fisher RA, Harris H. Sebuah studi elektroforesis dari
distribusi dan sifat heksokinase manusia.Genetika Biokimia
1975;13:857–866.
266 Matchinsky FM: Ceramah Banting 1995. Pelajaran dalam pengaturan metabolisme
terinspirasi oleh paradigma sensor glukosa glukokinase.
Diabetes1996;45:223–241.
267 Garvey WT, Huecksteadt TP, Mattaei S, Olefsky JM: Peran
transporter glukosa dalam resistensi insulin seluler diabetes
mellitus tipe II yang tidak tergantung insulin.Jurnal Investigasi
Klinis1988;81:1528–1536.
268 Zierath JR, He L, Guma A, et al.: Kerja insulin pada transpor glukosa
port dan konten membran plasma GLUT4 di otot rangka dari
pasien dengan NIDDM.diabetes1996;39:1180–1189. 269
Pedersen O, Bak J, Andersen P, dkk.: Bukti terhadap perubahan
ekspresi GLUT1 atau GLUT4 di otot rangka pasien dengan
obesitas atau NIDDM.Diabetes1990;39:865–870.
270 Eriksson J, Koranyi L, Bourey R, dkk.: Resistensi insulin pada tipe 2
(non-insulin-dependent) pasien diabetes dan kerabat mereka
tidak terkait dengan defek pada ekspresi gen transporter
glukosa responsif insulin (GLUT-4) pada otot rangka manusia.
diabetes1992;35:143–147.
271 Bonadonna RC, Del Prato S, Saccomani MP, dkk.: Transmem-
transportasi glukosa bran di otot rangka pasien dengan
diabetes yang tidak tergantung insulin.Jurnal Investigasi Klinis
1993;92:486–494.

272 Williams KV, Harga JC, Kelley DE: Interaksi gangguan glu-
transportasi cose dan fosforilasi dalam resistensi insulin otot
rangka. Penilaian dosis-respons menggunakan tomografi emisi
positron.Diabetes2001;50:2069–2079.
273 Choi WH, O'Rahilly S, Rees A, dkk.: Pemindaian molekuler dari
gen transporter glukosa responsif insulin (GLUT 4) pada pasien
dengan diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin.Diabetes
1991;40:1712–1718.
274 Perriott LM, Kono T, Whitesell RR, dkk.: Penyerapan glukosa dan
metabolisme oleh sel otot rangka manusia yang dikultur: langkah-langkah
yang membatasi kecepatan.American Journal of Physiology - Endokrinologi dan
Metabolisme2001;281:E72–E80.
275 Printz RL, Ardehali H, Koch S, Granner DK: Heksokinase manusia II
mRNA dan struktur gen.Diabetes1995;44:290–294.
276 Mandarino LJ, Printz RL, Cusi KA, dkk.: Regulasi heksokinase
II dan mRNA sintase glikogen, protein, dan aktivitas di otot
manusia.Jurnal Fisiologi Amerika1995;269:E701–E708. 277
Vogt C, Ardehali H, Iozzo P, dkk.: Regulasi heksokinase II
ekspresi dalam otot rangka manusia in vivo.Metabolisme2000; 49
:814–818.
278 Pendergrass M, Koval J, Vogt C, dkk.: Heksok- yang diinduksi insulin
ekspresi inase II berkurang pada obesitas dan NIDDM.Diabetes
1998;47:387–394.
279 Ducluzeau PH, Perretti N, Laville M, dkk.: Regulasi oleh
insulin ekspresi gen dalam otot rangka manusia dan jaringan
adiposa. Bukti untuk cacat spesifik pada diabetes tipe 2.Diabetes
2001;50:1134–1142.
280 Lehto M, Huang X, Davis EM, dkk.: Heksokinase manusia II
gen: organisasi ekson-intron, skrining mutasi pada NIDDM, dan
hubungannya dengan aktivitas heksokinase otot.diabetes 1995;
38:1466–1474.
281 Laakso M, Malkki M, Kekalainen P, dkk.: Polimorfisme
gen heksokinase II manusia: kurangnya hubungan dengan NIDDM
dan resistensi insulin.diabetes1995;38:617–622.
282 Echwald SM, Bjorbaek C, Hansen T, dkk.: Identifikasi empat
substitusi asam amino di heksokinase II dan studi hubungan
dengan NIDDM, efektivitas glukosa, dan sensitivitas insulin.
Diabetes1995;44:347–353.
283 ThiebaudD, Jacot E, DeFronzo RA, dkk.: Pengaruh dosis bertingkat
insulin pada pengambilan glukosa total, oksidasi glukosa, dan penyimpanan
glukosa pada manusia.Diabetes1982;31:957–963.
284 Golay A, DeFronzo RA, Ferrannini E, dkk.: Oksidatif dan non-
metabolisme glukosa oksidatif pada pasien diabetes tipe 2 (tidak
tergantung insulin) non-obesitas.diabetes1988;31:585–591. 285 Lillioja A,
Mott DM, Zawadzki JK, dkk.: Penyimpanan glukosa adalah faktor utama
penentu 'resistensi insulin' in vivo pada subjek dengan toleransi
glukosa normal.Jurnal Endokrinologi & Metabolisme Klinis
1986;62:922–927.
286 Del Prato S, Bonadonna RC, Bonora E, dkk.: Karakterisasi
defek seluler dari kerja insulin pada diabetes mellitus tipe 2
(non-insulindependent).Jurnal Investigasi Klinis 1993;91
:484–494.
287 Shulman GI, Rothman DL, Jue T, et al.: Kuantitas mus-
sintesis glikogen sel pada subjek normal dan subjek dengan
diabetes yang tidak bergantung pada insulin dengan spektroskopi
resonansi magnetik nuklir 13C.Jurnal Kedokteran New England1990;
322:223–228.
Patogenesis diabetes mellitus tipe 2 397
288 Rothman DL, Magnusson I, Cline G, dkk.: Penurunan otot
transportasi glukosa/fosforilasi adalah cacat awal dalam
patogenesis non-insulin-dependent diabetes mellitus.PNAS
1995;92:983–987.
289 Yki-Jarvinen H, Mott D, Young AA, dkk.: Regulasi glikogen
sintase dan aktivitas fosforilase oleh glukosa dan insulin
pada otot rangka manusia.Jurnal Investigasi Klinis1987; 80
:95–100.
290 Frame S, Cohen P: GSK3 menjadi pusat perhatian lebih dari 20 tahun setelahnya
penemuannya.Jurnal Biokimia2001;359(Pt 1):1–16.
291 Cohen P: Ceramah Croonian 1999. Identifikasi protein
kaskade kinase yang sangat penting dalam transduksi sinyal
insulin. Transaksi Filosofis Royal Society London Seri B: Ilmu
Biologi1999;354:485–495.
292 Damsbo P, Vaag A, Hother-Nielsen O, dkk.: Glikogen tereduksi
aktivitas sintase pada otot rangka dari pasien obesitas dengan
dan tanpa diabetes mellitus tipe 2 (tidak tergantung insulin).
diabetes1991;34:239–245.
293 Mandarino LJ, Wright KS, Verity LS, dkk.: Efek insulin
infus pada otot rangka manusia piruvat dehidrogenase,
fosfofruktokinase, dan glikogen sintase. Bukti untuk peran
mereka dalam metabolisme glukosa oksidatif.Jurnal Investigasi
Klinis 1987;80:655–663.
294 Thorburn AW, Gumbiner B, Bulacan F, dkk.: Intraseluler
oksidasi glukosa dan aktivitas glikogen sintase berkurang pada diabetes
yang tidak tergantung insulin (tipe II) terlepas dari gangguan
penyerapan glukosa.Jurnal Investigasi Klinis1990;85:522–529. 295 Vaag
A, Henriksen JE, Beck-Nielsen H: Penurunan aktivitas insulin
vasi glikogen sintase pada otot rangka pada kerabat tingkat
pertama Kaukasia muda nonobese dari pasien dengan
diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin.Jurnal
Investigasi Klinis1992;89:782–788.
296 Nyomba BL, Freymond D, Raz I, dkk.: Glikogen otot rangka
aktivitas sintase pada subjek dengan diabetes mellitus yang tidak
tergantung insulin setelah terapi gliburid.Metabolisme1990;39
:1204-1210. 297 Pratipanawatr T, Cusi K, Ngo P, dkk.: Normalisasi glu- plasma
konsentrasi kose dengan terapi insulin meningkatkan sintesis glikogen
yang dirangsang insulin pada diabetes tipe 2.Diabetes2002;51:462–468.
298 Vestergaard H, Lund S, Larsen FS, dkk.: Glikogen sintase dan
protein fosfofruktokinase dan kadar mRNA pada otot rangka dari pasien
yang resisten terhadap insulin dengan diabetes mellitus yang tidak
bergantung pada insulin.Jurnal Investigasi Klinis1993;91:2342–2350. 299
Vestergaard H, Bjocbaek C, Andersen PH, dkk.: Gangguan ekspresi
sion mRNA glikogen sintase di otot rangka pasien NIDDM.
Diabetes1991;40:1740–1745.
300 Majer M, Mott DM, Mochizuki H, dkk.: Asosiasi gliko-
gen sintase lokus pada 19q13 dengan NIDDM di Pima Indians.
diabetes1996;39:314–321.
301 Orho M, Nikua-Ijas P, Schalin-Jantti C, dkk.: Isolasi dan karakterisasi
akterisasi gen glikogen sintase otot manusia.Diabetes
1995;44:1099–1105.
302 Bjorbaek C, Echward SM, Hubricht P, dkk.: Varian genetik dalam
promotor dan daerah pengkodean glikogen sintase otot dan gen
GLUT4 yang responsif terhadap insulin di NIDDM.Diabetes 1994;43
:976–983.
303 Bjorbaek C, Fik TA, Echward SM, dkk.: Kloning manusia
gen insulin-stimulated protein kinase (ISPK-1) dan analisis
daerah pengkodean dan tingkat mRNA ISPK-1 dan protein
398 Bab 25
gen fosfatase-1 dalam otot dari pasien NIDDM.Diabetes
1995;44:90–97.
304 Procharzka M, Michizuki H, Baier LJ, dkk.: Molekuler dan keterkaitan
analisis gen beta-subunit katalitik protein tipe-1 fosfatase:
kurangnya bukti untuk peran utamanya dalam resistensi insulin di
Pima Indians.diabetes1995;38:461–466.
305 Schalin-Jantti C, Harkoenen M, Groop LC: Aktivasi terganggu
glikogen sintase pada orang dengan peningkatan risiko
mengembangkan NIDDM.Diabetes1992;41:598–604.
306 Falholt K, Jensen I, Lindkaer Jensen S, dkk.: Karbohidrat dan lipid
metabolisme otot rangka pada pasien diabetes tipe 2.Obat
diabetes1988;5:27–31.
307 Mandarino LJ, Madar Z, Kolterman OG, dkk.: Glikogen adiposit
sintase dan piruvat dehidrogenase pada pasien obesitas dan
diabetes tipe II.Jurnal Fisiologi Amerika1986;251:E489–E496. 308
Kelley D, Mokan M, Mandarino L: Cacat intraseluler pada glukosa
metabolisme pada pasien obesitas dengan diabetes mellitus yang tidak
tergantung insulin.Diabetes1992;41:698–706.
309 Groop L, Bonadonna R, Simonson DC, dkk.: Pengaruh insulin pada
jalur oksidatif dan non-oksidatif glukosa dan metabolisme asam
lemak bebas pada obesitas manusia.Jurnal Fisiologi Amerika 1992;
263:E79–E84.
310 Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme EA: Glukosa
siklus asam lemak: perannya dalam sensitivitas insulin dan gangguan
metabolisme diabetes mellitus.Lanset1963;saya:785–789.
311 Bays H, Mandarino L, DeFronzo RA: Peran adiposit, FFA,
dan lemak ektopik dalam patogenesis diabetes mellitus tipe 2:
agonis PPAR memberikan pendekatan terapeutik yang rasional.
Jurnal Endokrinologi & Metabolisme Klinis2004;89:463–478.
312 Bays HE, Gonzalez-Campoy JM, Bray GA, dkk.: Patogen
potensi jaringan adiposa dan konsekuensi metabolik dari
hipertrofi adiposit dan peningkatan adipositas viseral.Ulasan
Ahli Terapi Kardiovaskular2008;6:343–368.
313 Bonadonna RC, DeFronzo RA: Metabolisme glukosa pada obesitas dan
diabetes tipe 2.Diabetes & Metabolisme1991;17:112–135. 314
DeFronzo RA: Sel lemak disfungsional, lipotoksisitas, dan tipe
2 kencing manis.Jurnal Internasional Praktik Klinis2004; 143
(Suppl)::9–21.
315 Fraze E, Donner CC, Swislocki AL, dkk.: Lemak bebas plasma ambien
konsentrasi asam pada diabetes mellitus yang tidak tergantung
insulin: bukti resistensi insulin.Jurnal Endokrinologi & Metabolisme
Klinis1985;61:807–811.
316 Williamson JR, Kreisberg RA, Merasa PW: Mekanisme untuk rangsangan
lasi glukoneogenesis oleh asam lemak di hati tikus perfusi.PNAS
1966;56:247–254.
317 Bevilacqua S, Bonadonna R, Buzzigoli G, dkk.: Elevasi akut
kadar asam lemak bebas menyebabkan resistensi insulin hati pada subyek
obesitas.Metabolisme1987;36:502–506.
318 Ferrannini E, Barrett EJ, Bevilacqua S, DeFronzo RA: Pengaruh lemak
asam pada produksi dan pemanfaatan glukosa inman.Jurnal
Investigasi Klinis1983;72:1737–1747.
319 Thiebaud D, DeFronzo RA, Jacot E, dkk.: Pengaruh rantai panjang
infus trigliserida pada metabolisme glukosa pada manusia.Metabolisme
1983;31:1128–1136.
320 Felber JP, Vannotti A: Efek infus lemak pada toleransi glukosa
dan kadar insulin plasma.Jurnal Internasional Kedokteran
Eksperimental1964;10:153-156.
321 Roden M, Price TB, Perseghin G, dkk.: Mekanisme lemak bebas
resistensi insulin yang diinduksi asam pada manusia.Jurnal
Investigasi Klinis1996;97:2859–2865.
322 Carpentier A, Mittelman SD, Bergman RN, dkk.: Ketinggian yang berkepanjangan
tion asam lemak bebas plasma merusak fungsi sel beta pankreas pada
manusia nondiabetes obesitas tetapi tidak pada individu dengan
diabetes tipe 2.Diabetes2000;49:399–408.
323 Salans LB, Bray GA, Cushman SW, dkk.: Metabolisme glukosa dan
respon terhadap insulin oleh jaringan adiposa manusia pada
obesitas spontan dan eksperimental. Pengaruh komposisi makanan
dan ukuran sel adiposa.Jurnal Investigasi Klinis1974;53:848–856.
324 Bray GA, Glennon JA, Salans LB, dkk.: Spontan dan pengalaman
obesitas mental manusia: efek dari diet dan ukuran sel adiposa pada
lipolisis dan lipogenesis.Metabolisme1977;26:739–747.
325 Boden G, Shulman GI: Asam lemak bebas pada obesitas dan diabetes tipe 2
betes: mendefinisikan peran mereka dalam pengembangan
resistensi insulin dan disfungsi sel beta.Jurnal Investigasi Klinis
Eropa2002;32(Suppl 3):14–23.
326 Bajaj M, Pratipanawatr T, Berria R, dkk.: Pengurangan asam lemak bebas
pengambilan glukosa splanknik dan perifer pada pasien dengan diabetes
tipe 2.Diabetes2002;51:3043–3048.
327 Richardson DK, Kashyap S, Bajaj M, dkk.: Infus lipid menginduksi
respon inflamasi / fibrotik dan penurunan ekspresi gen
mitokondria dikodekan nuklir dalam otot rangka manusia.
Jurnal Kimia Biologi2005;280:10290-10297. 328 Dresner A,
Laurent D, Marcucci M, dkk.: Efek bebas
asam lemak pada transportasi glukosa dan aktivitas
phosphatidylinositol 3-kinase terkait IRS-1.Jurnal Investigasi
Klinis 1999;103:253–259.
329 Griffin ME, Marcucci MJ, Cline GW, dkk.: Asam lemak bebas yang diinduksi
resistensi insulin dikaitkan dengan aktivasi protein kinase C theta
dan perubahan dalam kaskade pensinyalan insulin.Diabetes 1999;
48:1270–1274.
330 Itani SI, Ruderman NB, Schmieder F, Boden G: Induksi lipid
resistensi insulin pada otot manusia dikaitkan dengan perubahan
diasilgliserol, protein kinase C, dan IkappaB-alpha.Diabetes 2002;51
:2005–2011.
331 Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme EA: Glukosa
siklus asam lemak. Perannya dalam sensitivitas insulin dan gangguan
metabolisme diabetes mellitus.Lanset1963;1:785–789.
332 Mandarino LJ, Consoli A, Jain A, Kelley DE: Interaksi karbohidrat
hidrat dan bahan bakar lemak pada otot rangka manusia: dampak
obesitas dan NIDDM.Jurnal Fisiologi Amerika1996;270:E463–470. 333
Kelley D, Mandarino L: Pemilihan bahan bakar pada otot rangka manusia di
resistensi insulin: pemeriksaan ulang.Diabetes2000;49:677–
683. 334 Wititsuwannakul D, Kim KH: Mekanisme koenzim palmita
Penghambatan glikogen sintase hati.Jurnal Kimia Biologi
1977;252:7812–7817.
335 Johnson AB, Argyraki M, Thow JC, dkk.: Efek peningkatan
suplai asam lemak bebas pada metabolisme glukosa dan aktivitas
glikogen sintase otot rangka pada pria normal.Ilmu Klinis1992; 82
:219–226.
336 Pendergrass M, Nucci G, DeFronzo R: Transportasi glukosa in vivo
(GT) dan fosforilasi (GP) di otot rangka terganggu oleh
peningkatan FFA plasma.Diabetes1998;47(Lampiran 1):A65.
337 Belfort R, Mandarino L, Kashyap S, dkk.: Efek respons dosis
peningkatan FFA plasma pada pensinyalan insulin.Diabetes2005; 54
:1640–1648.

338 Bajaj M, Suraamornkul S, Romanelli A, dkk.: Efek berkelanjutan
pengurangan konsentrasi asam lemak bebas plasma pada asil-CoA
lemak rantai panjang intramuskular dan aksi insulin pada pasien dengan
diabetes tipe 2.Diabetes2005;54:3148–3153.
339 Liang H, Tantiwong P, ShanmugasundaramK, et al.: Pengaruh sus-
mempertahankan pengurangan konsentrasi asam lemak bebas plasma
pada pensinyalan insulin dan peradangan pada otot rangka dari subyek
manusia.Jurnal Fisiologi2013;591(pt 11):2897–2909.
340 Bajaj M, Baig R, Suraamornkul S, dkk.: Efek pioglitazone
pada metabolisme lemak intramyoseluler pada pasien dengan
diabetes mellitus tipe 2.Jurnal Endokrinologi & Metabolisme Klinis
2010;95:1916–1923.
341 Yu C, Chen Y, Cline GW, dkk.: Mekanisme lemak
asam menghambat aktivasi insulin dari insulin receptor
substrat-1 (IRS-1)-terkait aktivitas phosphatidylinositol 3-kinase
di otot.Jurnal Kimia Biologi2002;277:50230–50236. 342 Ellis BA,
Poynten A, Lowy AJ, dkk.: Ester asil-CoA rantai panjang
sebagai indikator metabolisme lipid dan sensitivitas insulin pada otot
tikus dan manusia.American Journal of Physiology - Endokrinologi dan
Metabolisme2000;279:E554–560.
343 Coletta DK, Sriwijitkamol A, Wajcberg E, dkk.: Pioglitazone
merangsang pensinyalan AMPK dan meningkatkan ekspresi gen
yang terlibat dalam pensinyalan adiponektin, fungsi mitokondria
dan oksidasi lemak pada otot rangka manusia in vivo.diabetes 2009;
52:723–732.
344 Attie AD, Kendziorski CM: PGC-1alpha di persimpangan tipe
2 kencing manis.Genetika Alam2003;34:244–245.
345 Puigserver P, Spiegelman BM: Peroksisom proliferator-diaktifkan
receptor-gamma coactivator 1 alpha (PGC-1 alpha): koaktivator
transkripsional dan pengatur metabolisme.Ulasan Endokrin
2003;24:78–90.
346 Mootha VK, Handschin C, Arlow D, dkk.: Erralpha and
Gabpa/b menentukan ekspresi gen fosforilasi oksidatif yang
bergantung pada PGC-1alpha yang diubah pada otot diabetes.PNAS
2004;101:6570–6575.
347 Wu Z, Puigserver P, Andersson U, dkk.: Mekanisme pengendalian
biogenesis mitokondria dan respirasi melalui koaktivator
termogenik PGC-1.Sel1999;98:115–124.
348 Civitarese AE, Jenkinson CP, Richardson D, dkk.: Adiponektin
ekspresi gen reseptor dan sensitivitas insulin pada non-diabetes
Amerika Meksiko dengan atau tanpa riwayat keluarga diabetes tipe
2.diabetes2004;47:816–820.
349 Richardson DK, Kashyap S, Bajaj M, dkk.: Infus lipid menginduksi
respon inflamasi / fibrotik dan penurunan ekspresi gen
mitokondria dikodekan nuklir dalam otot rangka manusia.
Jurnal Kimia Biologi2005;280:10290-10297. 350 Abdul-Ghani
MA, Mueller FL, Liu Y, dkk.: Tindakan merusak dari
asam lemak pada sintesis ATP mitokondria: hubungan antara
lipotoksisitas, disfungsi mitokondria, dan resistensi insulin.
Jurnal Fisiologi Amerika2008;295:E678–685.
351 Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA: Disfungsi mitokondria,
resistensi insulin, dan diabetes melitus tipe 2.Laporan Diabetes Saat
Ini2008;8:173–178.
352 Montell E, Turini M, Marotta M, dkk.: Akumulasi DAG
dari asam lemak jenuh desensitizes insulin stimulasi pengambilan
glukosa dalam sel otot.American Journal of Physiology—
Endokrinologi dan Metabolisme2001;280:E229–237.
Patogenesis diabetes mellitus tipe 2 399
353 Adams JM, Pratipanawatr T, Berria R, dkk.: Kandungan ceramide adalah
peningkatan otot rangka dari manusia resisten insulin obesitas.
Diabetes2004;53:25–31.
354 Haus JM, Kashyap SR, Kasumov T, dkk.: Ceramide plasma adalah elemen
ditemukan pada subjek obesitas dengan diabetes tipe 2 dan berhubungan
dengan tingkat resistensi insulin.Diabetes2009;58:337–343.
355 Patti ME, Butte AJ, Crunkhorn S, dkk.: Reduksi terkoordinasi
gen metabolisme oksidatif pada manusia dengan resistensi
insulin dan diabetes: peran potensial PGC1 dan NRF1.PNAS
2003;100:8466–8471.
356 Mootha VK, Lindgren CM, Eriksson KF, dkk.: PGC-1alpha-
gen responsif yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif diatur
secara terkoordinasi pada diabetes manusia.Genetika Alam
2003;34:267–273.
357 Reaven GM, Chen YD, Golay A, dkk.: Dokumentasi hiper-
glukagonemia sepanjang hari pada pasien nonobese dan obesitas
dengan diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin.Jurnal
Endokrinologi & Metabolisme Klinis1987;64:106–110.
358 Boden G, Soriano M, Hoeldtke RD, Owen OE: Kontrareg-
pelepasan hormon pengatur dan pemulihan glukosa setelah
hipoglikemia pada pasien diabetes yang tidak tergantung insulin.
Diabetes 1983;32:1055–1059.
359 Cherrington AD: Ceramah Banting 1997. Kontrol penyerapan glukosa
dan dilepaskan oleh hati secara in vivo.Diabetes1999;48:1198–1214. 360
Wahren J, Felig P, Hagenfeldt L: Pengaruh konsumsi protein pada
splanknikus dan metabolisme kaki pada pria normal dan pada
pasien dengan diabetes mellitus.Jurnal Investigasi Klinis1976; 57
:987–999.
361 Mitrakou A, Kelley D, Mokan M, et al.: Peran penekanan tereduksi
produksi glukosa dan berkurangnya pelepasan insulin dini pada
gangguan toleransi glukosa.Jurnal Kedokteran New England 1992;
326:22–29.
362 Abdul-Ghani MA, Norton L, DeFronzo RA: Peran natrium-
glukosa cotransporter 2 (SGLT 2) inhibitor dalam pengobatan
diabetes tipe 2.Ulasan Endokrin2011;32:515–531.
363 Noonan WT, Shaprio VM, Banks RO: Reabsorbsi glukosa ginjal
penyerapan selama infus glukosa hipertonik pada tikus diabetes
yang diinduksi streptozotocin betina.Ilmu Kehidupan2001;68:2967–
2977. 364 Dominguez JH, Camp K, Maianu L, dkk.: Adaptasi molekuler
GLUT1 dan GLUT2 di tubulus proksimal ginjal tikus
diabetes. Jurnal Fisiologi Amerika1994;266:F283–F290.
365 Kamran M, Peterson RG, Dominguez JH: Ekspresi berlebihan dari
Gen GLUT2 di tubulus proksimal ginjal tikus Zucker diabetes. Jurnal
Masyarakat Nefrologi Amerika1997;8:943–948. 366 MogensenCE:
Kapasitas reabsorbsi tubulus maksimum untuk glukosa
dan hemodinamik ginjal selama infus glukosa hipertonik cepat pada
subjek normal dan diabetes.Jurnal Investigasi Klinis & Laboratorium
Skandinavia1971;28:101–109.
367 Farber SJ, Berger EY, Earle DP: Pengaruh diabetes dan insulin dari
kapasitas maksimum tubulus ginjal untuk mereabsorbsi glukosa.
Jurnal Investigasi Klinis1951;30:125–129.
368 Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, dkk.: Transpor glukosa
porter dalam sel tubulus proksimal ginjal manusia diisolasi dari urin
pasien dengan non-insulin-dependent diabetes.Diabetes 2005;54
:3427–3434.
369 Hedley AA, Ogden CL, Johnson CL, dkk.: Prevalensi over-
berat badan dan obesitas di antara anak-anak AS, remaja, dan orang
dewasa, 1999-2002.JAMA2004;291:2847–2850.
400 Bab 25
370 Porte D: Regulasi sentral homeostasis energi.Diabetes
2006;55(Suppl 2):S155–S160.
371 Schwartz MW, Woods SC, Porte D, dkk.: Sistem saraf pusat
pengendalian asupan makanan.Alam2000;404:661–671.
372 Bruning JC, Gautam D, Burks DJ, dkk.: Peran insulin otak
reseptor yang mengontrol berat badan dan reproduksi.Sains
2000;289:2122–2125.
373 Plum L, Belgardt BF, Bruning JC: Aksi insulin sentral dalam
homeostasis energi dan glukosa.Jurnal Investigasi Klinis 2006;
116:1761–1766.
374 Matsuda M, Liu Y, Mahankali S, dkk.: Perubahan fungsi hipotalamus
dalam menanggapi konsumsi glukosa pada manusia obesitas.Diabetes
1999;48:1801–1806.
375 Obici S, Feng Z, Karkanias G, dkk.: Penurunan hipotalamus
reseptor insulin menyebabkan hiperfagia dan resistensi insulin pada
tikus. Ilmu Saraf Alam2002;5:566–572.
376 Obici S, Feng Z, Tan J, dkk.: Resep melanokortin sentral
tor mengatur kerja insulin.Jurnal Investigasi Klinis 2001;108
:1079–1085.
377 Jastreboff AM, Sinha R, Lacadie C, dkk.: Korelasi saraf dari stres-
dan keinginan makanan yang diinduksi isyarat makanan pada obesitas: hubungan
dengan kadar insulin.Perawatan Diabetes2012, 15 Oktober [Epub].