Diterjemahkan dari bahasa Italia ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Tinjauan
Sindrom Pramenstruasi dan Gangguan Disforik Pramenstruasi
sebagai Gangguan Berbasis Pusat
Rossella E. Nappi1,2,*, Laura Cucinella1,2, David Bosoni1,2, Alessandra Rigi1,2, Federica Battista1,2,
Pietro Molinaro1,2, Giulia Stincardini1,2, Manuela Piccinino1, Roberta Rossini1dan Lara Tiranini1,2
----
---
Kutipan:Napi, RE; Cucinella, L.;
Bosoni, D.; Rigi, A.; Battista, F.;
Molinaro, P.; Stincardini, G.;
Piccinino, M.; Rossini, R.; Tiranini, L.
Sindrom Pramenstruasi dan
Gangguan Disforik Pramenstruasi
sebagai Gangguan Berbasis Pusat.
endokrin 2022,3, 127-138. https://
doi.org/ 10.3390 / endokrin3010012
Editor Akademik:
Alessandro Genazzani
Diterima: 24 Januari 2022
Diterima: 14 Maret 2022
Diterbitkan: 16 Maret 2022
Catatan Penerbit:MDPI tetap netral
sehubungan dengan klaim yurisdiksi
dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi
institusional.
Hak cipta:© 2022 oleh penulis.
Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss.
Artikel ini adalah akses terbuka tikel
yang didistribusikan di bawah dan
persyaratan ketentuan lisensi pesan
Creative Com Attribution (CC BY) s: //
(http creativecommons.org/ y/
licenses/b 4.0 /).
endokrin2022,3, 127-138. ht tps: //doi.org/10.3390/endocrines3010012
1 Pusat Penelitian untuk Pengobatan Reproduksi, Endokrinologi Ginekologi dan Menopause,
IRCCS San Matteo Foundation, 27100 Pavia, Italia; laura.cucinella01@universitadipavia.it (LC);
dd.bosoni@gmail.com (DB); alessandra.righi01@universitadipavia.it (AR);
federica.battista01@universitadipavia.it (FB); pietro.molinaro01@universitadipavia.it (PM);
giulia.stincardini01@universitadipavia.it (GS); m.piccinino@smatteo.pv.it (MP);
r.rossini@smatteo.pv.it (RR); lara.tiranini01@universitadipavia.it (LT)
2 Departemen Ilmu Klinis, Bedah, Diagnostik dan Pediatrik, Universitas Pavia, 27100 Pavia, Italia
* Korespondensi: renappi@tin.it
Abstrak:Sindrom pramenstruasi (PMS) dan gangguan dysphoric pramenstruasi (PMDD) mencakup berbagai gejala yang terjadi selama fase
luteal dari siklus menstruasi dan mengganggu aktivitas dan hubungan kehidupan sehari-hari. Tergantung pada jenis dan tingkat keparahan
gejala fisik, emosional atau perilaku, wanita usia reproduksi yang diikuti setidaknya dua siklus menstruasi prospektif dapat menerima salah
satu dari dua diagnosis. PMDD adalah bentuk PMS yang paling parah, terutama ditandai dengan gejala emosional dan perilaku bukan
karena gangguan kejiwaan lain. PMS dan PMDD adalah gangguan ginekologi neuro-hormonal umum dengan etiologi multifaset. Hormon
steroid gonad dan metabolitnya mempengaruhi sejumlah besar sistem biologis yang terlibat dalam terjadinya gejala spesifik, tetapi tidak
ada keraguan bahwa PMS/PMDD adalah gangguan berbasis pusat. Ambang neuroendokrin yang lebih sensitif terhadap variasi siklus
estrogen dan progesteron di bawah terapi fisiologis dan hormonal hadir. Selain itu, perubahan sensitivitas otak terhadap allopregnanolone,
suatu metabolit progesteron yang dihasilkan setelah ovulasi yang mempotensiasi aktivitas GABA, bersama dengan gangguan sistem opioid
dan serotoninergik, dapat membenarkan terjadinya gejala emosional dan perilaku. Bahkan peradangan saraf yang diekspresikan melalui
sistem GABAergik sedang diselidiki sebagai faktor etiologi PMS/PMDD. Penatalaksanaan farmakologi bertujuan untuk menstabilkan
fluktuasi hormonal dan mengembalikan keseimbangan neuroendokrin. Alasan menekan ovulasi mendukung resep kontrasepsi hormonal
kombinasi (CHC). Efeknya pada suasana hati sangat bervariasi dan tergantung pada karakteristik biokimia steroid eksogen dan pada jenis
dan tingkat keparahan gejala. Regimen hormonal yang mengurangi interval bebas estrogen atau menekan menstruasi tampaknya
merupakan pilihan yang lebih baik. Agen psikoaktif, seperti serotonin reuptake inhibitor (SSRI), efektif dalam mengurangi gejala PMS/PMDD
dan dapat diresepkan terus menerus atau hanya selama fase luteal. Pendekatan terapi baru termasuk penghambatan reseptor progesteron
di otak, yaitu dengan ulipristal asetat, pengurangan konversi progesteron dengan dutasteride, dan modulasi aksi allopregnanolon pada
sistem GABAergik otak dengan sepranolone. seperti serotonin reuptake inhibitor (SSRI), efektif dalam mengurangi gejala PMS/PMDD dan
dapat diresepkan terus menerus atau hanya selama fase luteal. Pendekatan terapi baru termasuk penghambatan reseptor progesteron di
otak, yaitu dengan ulipristal asetat, pengurangan konversi progesteron dengan dutasteride, dan modulasi aksi allopregnanolon pada
sistem GABAergik otak dengan sepranolone. seperti serotonin reuptake inhibitor (SSRI), efektif dalam mengurangi gejala PMS/PMDD dan
dapat diresepkan terus menerus atau hanya selama fase luteal. Pendekatan terapi baru termasuk penghambatan reseptor progesteron di
otak, yaitu dengan ulipristal asetat, pengurangan konversi progesteron dengan dutasteride, dan modulasi aksi allopregnanolon pada
sistem GABAergik otak dengan sepranolone.
Kata kunci:sindrom pramenstruasi; gangguan disforia pramenstruasi; estrogen; progesteron;
allopregnanolone; kontrasepsi hormonal kombinasi (CHC); inhibitor reuptake serotonin (SSRI);
sepranolon; peradangan saraf; neurosteroid
1. Perkenalan
Kehilangan darah menstruasi secara berkala adalah ciri kewanitaan dari menarche hingga
menopause dan merupakan tanda biologis yang jelas dari variasi hormonal gonad.1]. Lensa
menstruasi memungkinkan pandangan katamenial dari banyak gejala dan kondisi yang berkaitan
dengan fungsi reproduksi [2,3], yang pada akhirnya menunjukkan kemampuan adaptif wanita
https://www.mdpi.com/journal/endocrines
endokrin2022,3 128

untuk memastikan tujuan kesuburan. Namun, menstruasi lebih dari sekadar fenomena biologis
dan masih mewakili “kesenjangan gender” yang jelas. Signifikansinya telah berkembang dari waktu
ke waktu dan lintas budaya yang mencakup aspek intrapersonal dan interpersonal.1]. Saat ini,
wanita memiliki kontrol yang lebih baik atas periodisitas menstruasi mereka, tetapi manifestasi
catamenial dapat menghasilkan beban yang signifikan dalam aktivitas hidup sehari-hari dan
sejumlah stigma [4]. Literatur yang luas mencakup kesehatan menstruasi untuk mengelola
sindrom nyeri yang dapat diprediksi secara hormonal, termasuk sakit kepala menstruasi dan
kondisi lain yang terkait dengan siklus menstruasi [5-7]. Sindrom pramenstruasi (PMS) dan
gangguan dysphoric pramenstruasi (PMDD) adalah kondisi medis umum yang tidak memiliki
ukuran objektif atau pengujian laboratorium untuk mengkonfirmasi diagnosis.8]. Tantangan
utama termasuk sifat subjektif dari gejala pramenstruasi dan variabilitas pola menstruasi di
berbagai tahap reproduksi, yang memerlukan metode laporan diri diagnostik yang memadai atau
wawancara klinis semi-terstruktur dalam praktik rutin.8].
Dalam makalah ini, kami menyajikan ikhtisar tentang bukti yang mendukung peran sistem
neuroendokrin dalam manifestasi klinis PMS dan PMDD. Kami juga menjelaskan kemungkinan
strategi terapi baru berdasarkan penggunaan senyawa neuroaktif dan hormonal.

2. Definisi Gangguan Pramenstruasi

PMS adalah gangguan kompleks multifaset, dan sangat umum pada wanita usia
reproduksi. Ini mencakup setidaknya satu gejala fisik, emosional atau perilaku, yang muncul
setelah ovulasi pada fase luteal dari siklus menstruasi dan hilang segera setelah onset
menstruasi.9]. Berbagai gejala telah dikaitkan dengan fase pramenstruasi, yang paling umum
adalah nyeri payudara, kembung, sakit kepala, perubahan suasana hati, depresi, kecemasan,
kemarahan, dan lekas marah. Sedang - PMS berat didiagnosis ketika gejala mengganggu
kehidupan pribadi dan pekerjaan sehari-hari selama dua siklus menstruasi pencatatan
prospektif [10] (Angka1). Bentuk PMS yang paling parah didefinisikan sebagai PMDD, suatu
kondisi yang didominasi oleh gejala emosional dan afektif bukan karena gangguan kejiwaan
lain [11]. Diagnosis PMDD mensyaratkan adanya setidaknya satu gejala mood (mood depresi,
kecemasan atau ketegangan, labilitas afektif yang nyata, iritabilitas) dalam kelompok
setidaknya lima gejala yang mempengaruhi fase luteal dari dua siklus ovulasi yang direkam
secara prospektif (Gambar1). Gejala harus dikaitkan dengan penderitaan yang signifikan
secara klinis mengenai aktivitas sosial, akademik atau pekerjaan dan tidak boleh menjadi
eksaserbasi kondisi kronis atau efek obat [12]. The International Society for Premenstrual
Disorders (ISPMD) membedakan PMS/PMDD, gangguan inti pramenstruasi, dari varian
gangguan pramenstruasi. Yang terakhir termasuk eksaserbasi pramenstruasi dari kondisi
klinis lainnya (yaitu, asma, alergi, epilepsi, migrain, diabetes, sindrom iritasi usus besar,
gangguan autoimun) dan gejala yang terjadi dari aktivitas ovarium selain ovulasi atau bahkan
tanpa ovulasi (progesteron eksogen / pemberian progestogen atau penekanan menstruasi) [
13].
PMDD adalah kategori diagnostik gangguan depresi dalam Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders (DSM-5) [14], baru-baru ini dikodekan sebagai diagnosis
ginekologi dalam Klasifikasi Penyakit Internasional Organisasi Kesehatan Dunia (ICD-11) [15].
Pengakuan PMDD sebagai gangguan ginekologi neuro-hormonal dan tidak hanya sebagai
gangguan kejiwaan adalah sangat penting, menunjukkan definisi akurat dari kondisi di
bawah payung "depresi reproduksi" [16]. Memang, gangguan depresi PMS / PMDD, peri /
postnatal dan peri / postmenopause terkait erat, berbagi kerentanan neuroendokrin
terhadap peristiwa reproduksi kritis, dan tidak boleh disamakan dengan gangguan kejiwaan
berat lainnya.17]. Oleh karena itu, dalam konteks proses perawatan multi-spesialisasi untuk
mengecualikan kejadian bersama dengan gangguan bipolar dan kondisi kesehatan mental
lainnya [13,18], PMS / PMDD harus menjadi bagian yang sah dari riwayat reproduksi dan
diskrining secara rutin dengan alat psikometri yang sesuai [19] untuk mengidentifikasi wanita
yang mungkin responsif terhadap perawatan neuroaktif dan hormonal [13,17]. Ada banyak
alat skrining yang tersedia [19] menawarkan diagnosis retrospektif, misalnya, Alat Skrining
Gejala Pramenstruasi (PSST) [20], dan penilaian prospektif sebagai kalender pramenstruasi
endokrin2022,3 129

pengalaman (COPE) [21]. Kedua pendekatan membawa beberapa pelaporan bias yang mempengaruhi
epidemiologi "sebenarnya" dari PMS / PMDD [22].

Gambar 1.Heterogenitas gejala PMS / PMDD [10,11]. * Berarti gejala emosional dalam legenda
Gambar1.

3. Epidemiologi dan Faktor Risiko PMS/PMDD

Gejala pramenstruasi sangat umum, mempengaruhi sekitar setengah dari wanita di usia
reproduksi di seluruh dunia [22]. Namun, tingkat prevalensi sangat bervariasi di berbagai penelitian dan
negara tergantung pada sampel, metode investigasi dan kriteria diagnostik. Disparitas juga dapat
berasal dari faktor genetik dan sosial budaya, termasuk diet dan gaya hidup, stres, sikap pribadi, perilaku
koping, beban kerja dan tanggung jawab keluarga.22]. Survei yang tersedia dalam populasi masyarakat
menunjukkan bahwa PMS mempengaruhi 20-30% wanita, sedangkan PMDD berkisar antara 1,2 dan 6,4%
[23], dengan wanita kulit hitam secara signifikan lebih kecil kemungkinannya untuk mengalami PMDD
dan PMS dibandingkan wanita kulit putih (rasio odds (OR) 0,44, 95% interval kepercayaan (CI) 0,25-0,79
dan OR 0,64, 95% CI 0,47-0,88, secara berurutan), sama dengan apa yang diamati pada gangguan
kesehatan mental lainnya [24]. Kedua kondisi tersebut secara signifikan mengurangi kualitas hidup dan
meningkatkan biaya sosial yang terkait dengan penurunan produktivitas kerja, ketidakhadiran kerja, dan
peningkatan penggunaan layanan perawatan kesehatan.25]. Prevalensi dan dampak PMS/PMDD menjadi
prioritas kuat untuk menerapkan strategi pencegahan pada remaja putri [26]. Penyedia layanan
kesehatan (HCP) harus menyadari bahwa gejala pramenstruasi mungkin berfluktuasi dari waktu ke waktu
tanpa dampak yang jelas dari usia atau tahap reproduksi, selain dari transisi menopause [27,28]. Faktor
lain yang relevan adalah bahwa kontrasepsi oral kombinasi (COC), jenis kontrasepsi hormonal kombinasi
(CHC) yang paling banyak dipelajari, dapat meningkatkan gejala pramenstruasi secara keseluruhan pada
wanita dengan PMS / PMDD, tetapi bukan gejala depresi pramenstruasi.29]. Faktor risiko perilaku,
terutama merokok dan adipositas, lebih banyak ditemukan pada wanita dengan PMS/PMDD, yang
mengkonfirmasi hubungan mereka dengan kerentanan emosional. Memang, merokok dikaitkan dengan
peningkatan risiko gangguan pramenstruasi (OR = 1,56 (95% CI: 1,25-1,93)). Berdasarkan diagnosis,
perkiraan ukuran efek lebih tinggi untuk PMDD (OR = 3,15 (95% CI: 2,20-4,52)) daripada untuk PMS (OR =
1,27 (95% CI: 1,16-1,39)) [30]. Hubungan linier yang kuat antara indeks massa tubuh (BMI) pada awal dan
endokrin2022,3 130

risiko kejadian PMS, dengan masing-masing 1 kg/m2peningkatan BMI terkait dengan peningkatan
signifikan 3% dalam risiko PMS (95% confidence interval (CI) 1,01-1,05), terbukti [31]. Secara
khusus, wanita dengan BMI≥ 27,5 kg / m2pada awal memiliki risiko PMS secara signifikan lebih
tinggi daripada wanita dengan BMI <20 kg / m2, setelah penyesuaian untuk usia, merokok, aktivitas
fisik, dan faktor lainnya [31]. Asupan alkohol dikaitkan dengan peningkatan moderat dalam risiko
PMS (OR = 1,45, 95% CI: 1,17 hingga 1,79), terutama minum berat (OR = 1,79, 95% CI: 1,39 hingga
2,32) dibandingkan dengan tidak ada atau ringan minum [32]. Studi tentang efek olahraga
memiliki banyak bias metodologis dengan beberapa menyarankan perbaikan gejala pramenstruasi
[33]. Faktor risiko lain yang terbukti termasuk peristiwa traumatis, yang sangat meningkatkan
kemungkinan berkembangnya PMDD saat tindak lanjut (OR = 4,2, 95% CI = 1,2 hingga 12,0).
Demikian juga, riwayat gangguan kecemasan (OR = 2,5, 95% CI = 1,1 hingga 5,5) dan peningkatan
skor konflik harian (OR = 1,6, 95% CI = 1,1 hingga 2,3) memprediksi PMDD [34]. Depresi mungkin
sangat komorbiditas [17,18], khususnya setelah melahirkan [35], dan wanita dengan PMDD harus
dianggap sebagai kelompok berisiko tinggi untuk bunuh diri, termasuk peningkatan kerentanan
untuk pikiran, ide, rencana dan upaya bunuh diri [36]. Komorbiditas lainnya termasuk gangguan
makan, terutama bulimia dan pesta makan.37], dan migrain [38]. Kejadian bersama dengan
manifestasi patologis yang menunjukkan eksaserbasi pramenstruasi mendukung etiologi
neuroendokrin yang umum.2,3]. Kondisi medis seperti anemia dan gangguan endokrin (yaitu
disfungsi tiroid dan adrenal serta hiperprolaktinemia) [13], serta nyeri panggul kronis, fibromyalgia
dan gangguan inflamasi lainnya [39,40], mungkin meniru gejala PMS / PMDD. HCP harus membuat
diagnosis banding untuk menetapkan rencana perawatan individual [3,8,13].

4. Aspek Neuroendokrin PMS / PMDD

Aspek yang paling khas dari PMS / PMDD adalah hubungan temporal antara munculnya
gejala dan fase menstruasi, menunjukkan peran hormon steroid gonad dan metabolitnya
dalam mempengaruhi kebanyakan sistem biologis yang berkontribusi pada penyesuaian
yang diperlukan untuk memenuhi tujuan reproduksi. Namun, wanita dengan PMS/PMDD
tidak menunjukkan kelainan pada pola pelepasan hormon reproduksi; sebaliknya, mereka
tampaknya menunjukkan ambang neuroendokrin yang lebih sensitif terhadap variasi siklus
estrogen dan progesteron [41,42], yang dapat menjadi asal mula gejala bencana dan
eksaserbasi gangguan mood selama transisi reproduksi [43,44]. Data tentang hormon
sirkulasi lainnya (prolaktin, testosteron, kortisol, dehidroepiandrosteron sulfat, dan tiroksin)
tidak sesuai dan gagal memisahkan wanita dengan PMS / PMDD dari kontrol. Namun,
mereka mungkin relevan dengan beberapa gejala somatik individu, misalnya mastalgia siklik
atau retensi air.13].
Banyak faktor genetik dan epigenetik mempengaruhi ambang neuroendokrin gejala
pramenstruasi menurut model biopsikososial. Keparahan gejala mood dan distres yang
terkait harus memandu penilaian klinis [8,13]. Namun, baik HCP maupun wanita memiliki
pandangan pribadi tentang titik setel dari ambang batas tersebut, menjelaskan epidemiologi
variabel gejala PMS / PMDD [23]. Jika ambang diagnostik terlalu tinggi, gejala pramenstruasi
yang relevan secara klinis dapat diremehkan dan PMS / PMDD tetap tidak diobati. Jika terlalu
rendah, variasi parafisiologis dalam kesejahteraan terkait siklus menstruasi dapat ditangani
secara berlebihan (Gambar ).2). Sistem saraf pusat (SSP) adalah salah satu jaringan target
utama untuk hormon reproduksi tetapi juga merupakan sumber neurosteroid, yang terlibat
di seluruh mekanisme genomik dan non-genomik dalam beragam fungsi SSP.45-47] jauh di
luar cakupan tinjauan umum ini. Di sini, kami melaporkan konsep kunci yang relevan dengan
pemahaman terkini tentang patofisiologi dan target pengobatan potensial PMS / PMDD.
endokrin2022,3 131

Gambar 2.Ambang neuroendokrin dan diagnosis PMS / PMDD.

Estrogen dan Progesteron

Transisi hormonal berhubungan dengan gangguan mood reproduksi, sedangkan anak
perempuan premenarchal dan wanita postmenopause tidak mengalami PMS/PMDD tanpa
adanya fluktuasi steroid gonad. Hal yang sama berlaku ketika steroid gonad tinggi dan agak
stabil, seperti yang terjadi pada kehamilan [48]. Selain itu, gejala pramenstruasi tidak terjadi
selama siklus anovulasi dan menghilang pada wanita yang dikebiri secara kimiawi dan/atau
pembedahan.9]. Beberapa mekanisme yang melibatkan polimorfisme reseptor estrogen
dapat menjelaskan kerentanan terhadap gangguan mood reproduksi.49]. Fluktuasi steroid
gonad, khususnya progesteron yang diproduksi oleh korpus luteum, merupakan faktor kunci
untuk PMS / PMDD [42], mengingat sinkroni dengan fase pasca-ovulasi dan pemulihan gejala
selama pengobatan agonis GnRH ketika progesteron tambahan diberikan [50]. Namun,
banyak wanita mengalami gejala pramenstruasi segera setelah ovulasi dan selama fase luteal
awal, sementara yang lain melaporkan eksaserbasi hanya beberapa hari sebelum menstruasi,
terlepas dari fluktuasi progesteron.9]. Oleh karena itu, pentingnya rasio progesteron
terhadap estrogen juga telah diteliti, karena estrogen dapat memberikan efek antidepresan.
51], dan wanita dengan PMS / PMDD dan wanita sehat memiliki konsentrasi serum
progesteron yang sama [42,52]. Sebuah studi baru-baru ini secara prospektif mengevaluasi
kadar estrogen dan progesteron pada fase luteal awal dan akhir pada wanita dengan PMDD
dan hubungan level ini dengan keparahan gejala PMDD.53]. Pada wanita dengan PMDD,
kadar estrogen lebih rendah daripada kontrol selama fase luteal awal dan menunjukkan
interaksi yang signifikan dengan progesteron luteal awal, menunjukkan bahwa kadar
estrogen yang rendah dapat memoderasi keparahan gejala PMDD setelah paparan
progesteron.53]. Di sisi lain, pemberian estradiol dapat memicu keluhan seperti PMS, mirip
dengan pemberian progesteron saja atau bersama-sama dengan estrogen.50,54]. Selain itu,
gejala seperti PMS sering bertahan setelah anovulasi telah diinduksi dengan KOK,
menunjukkan bahwa dosis estrogen dan jenis progestin mungkin relevan dengan gejala
mood pada wanita yang rentan.55]. Akhirnya, wanita pascamenopause yang menerima terapi
penggantian hormon kombinasi (HRT) mungkin mengalami keluhan seperti PMS meskipun
kadar estradiol dan progesteron stabil.56]. Sebagai catatan, pemberian mifepristone,
antagonis reseptor progesteron, tidak mengurangi manifestasi fisik, emosional dan / atau
perilaku PMS atau mengubah waktu gejala ini [57,58]. Baru-baru ini, ulipristal asetat (UPA),
SPRM generasi kedua telah digunakan untuk kontrasepsi darurat dan untuk pengobatan
fibroid rahim [59], diuji sebagai pilihan yang cocok untuk memperbaiki gejala pada wanita
dengan PMDD. Uji coba terkontrol acak proof-of-concept pertama pada UPA dengan dosis
kronis rendah (5 mg / hari) menunjukkan peningkatan gejala emosional dan perilaku PMDD [
60]. Menariknya, studi pencitraan otak menunjukkan sensitivitas tertentu
endokrin2022,3 132

steroid gonad, dikonfirmasi pada tingkat sel pada wanita dengan PMDD [61,62], yang muncul
diatur oleh UPA sebagai respons terhadap rangsangan perilaku [63]. Apakah UPA menunjukkan
efek positif pada PMDD dengan memblokir sinyal yang dimediasi reseptor progesteron atau
dengan mencegah ovulasi dengan tingkat steroid gonad yang lebih stabil masih harus ditentukan.
Saat ini, pengobatan hormonal yang paling sering diresepkan untuk pengelolaan gejala
fisik dan afektif PMS adalah CHC, dengan alasan untuk menekan ovulasi.13]. Kebiri kimia
sementara dengan agonis hormon pelepas gonadotropin (GnRH) juga tampaknya menjadi
pengobatan yang efektif dalam pengelolaan PMS / PMDD, lebih pada gejala fisik daripada
psikologis [64]. Namun, terapi tambahan menggunakan kombinasi estrogen dan
progestogen untuk meminimalkan efek negatif dari keadaan estrogen rendah yang
berkepanjangan pada wanita subur dapat memulihkan gejala pada wanita PMDD yang tidak
toleran terutama terhadap progestogen.65].

5. Sistem Allopregnanolone dan GABAergic

Progesteron memainkan peran penting dalam SSP karena metabolitnya allopregnanolon.
Enzim 5alpha-reductase dan 3alpha-hydroxysteroid-dehydrogenase membentuk steroid neuroaktif
ini, yang merupakan modulator positif yang kuat dari reseptor gamma-aminobutyric acid (GABA)
dan, oleh karena itu, memiliki kemampuan untuk meningkatkan penghambatan kortikal sinaptik
dan ekstrasinaptik. Allopregnanolone mengikat ke situs alosterik pada reseptor GABAA dan
meningkatkan sensitivitasnya terhadap GABA. Sebagai neurotransmiter penghambat, GABA adalah
pengatur penting stres, kecemasan, kewaspadaan, dan kejang.47,66,67]. Allopregnanolon
meningkat setelah ovulasi dan disekresikan ke dalam sirkulasi baik dari jaringan ovarium maupun
adrenal. Kekurangannya telah menjadi penjelasan potensial untuk gejala emosional dan perilaku
pramenstruasi, tetapi tidak semua penelitian menunjukkan konsentrasi metabolit progesteron
yang lebih rendah pada wanita dengan PMS dibandingkan dengan kontrol dalam kondisi basal
atau terstimulasi.68-71]. Selain itu, durasi paparan allopregnanolon dapat memainkan peran
penting. Memang, dalam model tikus kehamilan semu, penarikan akut allopregnanolone
menghasilkan reaksi seperti kecemasan [72]. Studi tentang efek mood dari pengobatan
progesteron oral mengungkapkan hubungan bimodal berbentuk U terbalik antara keparahan
mood negatif dan konsentrasi allopregnanolon. Misalnya, wanita pascamenopause yang diobati
dengan dosis progesteron oral yang berbeda menunjukkan skor mood negatif tertinggi ketika
konsentrasi allopregnanolon sama dengan konsentrasi fase luteal fisiologis; di sisi lain, penurunan
mood kurang jelas pada konsentrasi allopregnanolon yang lebih rendah dan lebih tinggi [73].
Sebuah uji coba terkontrol secara acak (RCT) baru-baru ini menunjukkan bahwa dutasteride,
inhibitor 5alpha-reductase, menghalangi konversi progesteron menjadi allopregnanolon, secara
signifikan menurunkan gejala (yaitu, lekas marah, kecemasan, kesedihan, mengidam makanan dan
kembung) pada wanita dengan PMDD, tanpa efek dalam kontrol yang sehat [74]. Di sisi lain,
kemungkinan bahwa, pada konsentrasi tinggi, allopregnanolon dapat menyebabkan sedasi
dengan mengaktifkan reseptor GABA, tetapi juga reaksi paradoks dengan suasana hati yang buruk
pada wanita yang rentan.75]. CHC memberikan efek neurobiologis, termasuk perubahan aksi
allopregnanolon, yang sebagian besar terkait dengan kelas progestin tertentu yang menampilkan
beberapa sifat androgenik.76]. Namun, pada wanita sehat tanpa gangguan mood atau kecemasan
yang mendasari, temuan ini tidak diterjemahkan ke dalam perubahan mood yang merugikan,
meskipun menurunkan kadar allopregnanolon serum.77]. Sebagai catatan, pil estrogen rendah
yang mengandung progestogen drospirenone anti-androgenik, yang juga menampilkan sifat anti-
mineralkortikoid, dapat membantu mengobati gejala pramenstruasi [78] bahkan jika COC tersebut
menginduksi penurunan steroid ansiolitik, seperti allopregnanolone [79]. Efek CHC pada suasana
hati sangat bervariasi dan tidak hanya tergantung pada karakteristik biokimia steroid eksogen
tetapi juga pada jenis dan tingkat keparahan gejala. Memang, umumnya ada respon yang buruk
pada wanita dengan riwayat gangguan mood afektif atau PMDD [80,81]. Regimen hormonal yang
mengurangi interval bebas estrogen atau menekan menstruasi telah diusulkan sebagai pilihan
yang lebih baik.82,83], tetapi studi yang lebih akurat diperlukan untuk memilih wanita yang cocok
secara efektif dalam praktik klinis.
endokrin2022,3 133

Mengingat plastisitas terkait siklus ovarium dari reseptor GABA-A (yaitu, perubahan
komposisi subunit dan sifat farmakologis) pada model hewan [84], respon abnormal
terhadap allopregnanolon dapat dicegah dengan blokade aksinya pada reseptor GABA-A.
Memang, efek allopregnanolone dapat dilawan oleh isomer isoallopregnanolone
endogennya (Sepranolone, UC1010), antagonis steroid modulasi reseptor GABA-A (GAMSA) [
85]. Dalam studi acak, double-blind sepranolone di PMDD, injeksi subkutan (10 mg) setiap 48
jam selama 14 hari pramenstruasi dosis 10 mg secara signifikan mengurangi gejala,
gangguan, dan kesusahan. Obat ini dapat ditoleransi dengan baik dan tidak ada masalah
keamanan yang teridentifikasi, termasuk gangguan siklus menstruasi.86].

6. Sistem Opioid
Data awal menunjukkan penurunan transien pramenstruasi plasma beta-endorphin pada
pasien dengan PMS.87] dan penurunan ambang refleks RIII (Tr) dan ambang psikofisik untuk nyeri
(Tp) selama fase luteal, terutama pada wanita yang melaporkan skor PMS yang lebih tinggi [88].
Tonus opioid sentral yang rendah selama fase mid-luteal, seperti juga ditunjukkan oleh hilangnya
luteinizing-hormone (LH) dan respons kortisol terhadap nalokson, mendukung kegagalan adaptasi
pada wanita dengan PMS yang juga menunjukkan gangguan sementara pada hipotalamus
mereka – hipofisis – aksis adrenal (HPA) [89,90]. Selain itu, pengurangan penghambatan opioid
bertanggung jawab atas peningkatan frekuensi dan pengurangan amplitudo pulsa LH dan pola
sekresi progesteron pada pasien PMS, yang selanjutnya mendukung gagasan bahwa PMS adalah
gangguan neuroendokrin.91].

7. Sistem Serotoninergik
Wanita dengan PMS / PMDD menunjukkan disregulasi serotoninergik dengan transmisi
atipikal, kepadatan reseptor transporter yang lebih rendah, penurunan kadar serotonin plasma
pada fase luteal dan respons serotonin yang lebih tinggi pada folikular daripada pada fase luteal.
sembilan puluh dua]. Steroid gonad secara signifikan memodulasi sistem serotoninergik pada
berbagai tingkat SSP, mempengaruhi suasana hati dan perilaku.93]. Estrogen meningkatkan
degradasi MAO, suatu enzim yang terlibat dalam katabolisme serotonin, menghasilkan
ketersediaan serotonin yang lebih tinggi di SSP, sedangkan aktivitas MAO yang dipotensiasi oleh
progesteron menurunkan serotonin.94]. Selain itu, temuan yang konsisten pada pasien PMDD
adalah peningkatan reaktivitas amigdala selama fase luteal.52]. Terminal serotonin sangat
memengaruhi area otak ini yang memproses emosi seperti kecemasan dan agresi di bawah
modulasi steroid gonad.9]. Menariknya, interaksi antara serotonin dan sistem GABAergik hadir
melalui aktivasi langsung enzim 3alpha-hydroxysteroid-deidrogenase, yang terlibat dalam produksi
allopregnanolon.95]. Mengingat peran penting serotonin dalam memodulasi suasana hati dan
perilaku, serotonin reuptake inhibitor (SSRI), yaitu fluoxetine, paroxetine, sertraline, escitalopram,
dan citalopram, efektif dalam mengurangi gejala PMS / PMDD, baik yang dikonsumsi hanya pada
fase luteal. atau terus menerus. Namun, efek samping SSRI dapat membahayakan kepatuhan [96].
Bahkan inhibitor reuptake serotonin dan norepinefrin SNRI (yaitu, venlafaxine) telah menunjukkan
kemanjuran untuk pengobatan PMS / PMDD, sementara antidepresan yang terutama
mempengaruhi transmisi noradrenergik atau dopaminergik tidak secara signifikan memperbaiki
gejala PMS / PMDD [97]. Saat ini, SSRI adalah pengobatan lini pertama untuk PMS / PMDD parah
dan penggunaannya, sendiri atau dalam kombinasi dengan terapi perilaku kognitif, telah
mencapai konsensus [8,13].

8. Tren Lain dalam Peradangan Saraf

Tren baru dalam neuroendokrinologi menghubungkan proses inflamasi dengan
gangguan psikiatri dan somatik yang berbagi fitur umum dengan PMS / PMDD [98]. Estradiol
dan progesteron memiliki sifat anti-inflamasi dan anti-oksidatif, dan penurunannya pada fase
luteal akhir menyebabkan peningkatan stres oksidatif endometrium dan sintesis
prostaglandin proinflamasi, sitokin, kemokin, dan matriks metaloproteinase.99]. Kemokin
spesifik memprediksi gejala PMS yang lebih parah, sehingga mendasari kemungkinan
hubungan antara rahim dan fungsi otak melalui sumbu rahim – kemokin – otak [100]. Di
endokrin2022,3 134

Selain itu, beberapa penelitian telah menemukan peningkatan kadar faktor pro-inflamasi
pada wanita dengan PMS [101] dan hubungan positif antara kadar protein C-reaktif (CRP)
dengan keparahan gejala PMS, terutama suasana hati, perilaku dan gejala nyeri [102].
Namun, data lebih lanjut diperlukan untuk memvalidasi peran peradangan, stres oksidatif,
dan status antioksidan dalam patofisiologi PMS.103]. Menariknya, tingkat sirkulasi dari brain-
derived neurotrophic factor (BDNF), pengatur neurogenesis sebagai respons terhadap
steroid gonad, berkurang pada wanita dengan PMS.104]. Perspektif menarik lainnya
menunjukkan peradangan saraf yang diekspresikan melalui sistem GABAergik sebagai faktor
etiologi untuk PMS / PMDD [105], serta pengaruh potensial sumbu usus-otak dalam
memediasi keparahan gejala pramenstruasi karena perubahan mikrobiota usus yang
bergantung pada progesteron [106].

9. Kesimpulan
PMS dan PMDD adalah gangguan yang sangat umum pada wanita usia reproduksi
dan menghasilkan beban yang signifikan dalam aktivitas dan hubungan kehidupan
sehari-hari. Mereka adalah gangguan berbasis pusat dengan keterlibatan beberapa jalur
neuroendokrin. Sensitivitas otak yang berubah terhadap allopregnanolone, suatu
metabolit progesteron yang dihasilkan setelah ovulasi yang mempotensiasi aktivitas
GABA, bersama dengan gangguan sistem opioid dan serotoninergik, dapat
membenarkan terjadinya gejala emosional dan perilaku. Peradangan kronis dapat
mewakili hubungan antara gejala perifer dan respons terintegrasi pusat terhadap
stresor dengan modulasi signifikan oleh steroid gonad. Saat ini, strategi terapeutik
membahas penekanan fungsi ovulasi dan biokimia sistem saraf untuk mengelola PMS /
PMDD.

Kontribusi Penulis:penulisan, penyuntingan dan pengawasan REN; Penulisan LC dan revisi

literatur yang relevan; DB, AR, FB, PM, GS, MP dan RR, revisi literatur ilmiah; Penulisan,
penyuntingan, dan pengawasan LT. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah
yang diterbitkan.

Pendanaan:Penelitian ini tidak menerima dana dari luar.

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Ketersediaan Data:Tak dapat diterapkan.

Ucapan terima kasih:Naskah ini kami persembahkan atas komitmen Paola Vallarino yang mencurahkan tenaga dan
waktunya yang besar kepada Perhimpunan Nasional PMS/PMDD di Italia dalam rangka meningkatkan kesadaran,
pengetahuan dan pendidikan (https://itapms.org/, 23 Januari 2022).

Konflik kepentingan:REN memiliki hubungan keuangan masa lalu (dosen, anggota dewan penasihat dan/atau
konsultan) dengan Boehringer Ingelheim, Ely Lilly, Endoceutics, Gedeon Richter, HRA Pharma, Merck Sharpe &
Dohme, Procter & Gamble Co, TEVA Women's Health Inc dan Zambon SpA. Saat ini, ia memiliki hubungan yang
berkelanjutan dengan Astellas, Bayer HealthCare AG, Exceltis, Fidia, Novo Nordisk, Organon & Co, Palatin
Technologies, Pfizer Inc, Shionogi Limited dan Theramex. Tak satu pun dari perusahaan ini relevan dengan
pekerjaan saat ini. Penulis lain menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. Critchley, HO; Babayev, E.; Bulun, SE; Clark, S.; Garcia-Grau, saya.; Gregersen, PK; Kilcoyne, A.; Kim, J.-YJ; Lavender, M.; Rawa, EE;
dkk. Menstruasi: Sains dan masyarakat.Am.J. Obstet. Ginekol.2020,223, 624–664. [CrossRef] [PubMed]
2. Roeder, HJ; Leira, EC Efek dari Siklus Menstruasi pada Gangguan Neurologis.Curr. saraf. ilmu saraf. Reputasi.2021,21, 34. [
CrossRef] [PubMed]
3. Pinkerton, JV; Guico-Pabia, CJ; Taylor, HS Eksaserbasi penyakit terkait siklus menstruasi.Am.J. Obstet. Ginekol.2010,202, 221-231. [
CrossRef] [PubMed]
4. Barrington, DJ; Robinson, HJ; Wilson, E.; Hennegan, J. Pengalaman menstruasi di negara-negara berpenghasilan tinggi: Tinjauan sistematis, sintesis
bukti kualitatif dan perbandingan dengan negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah.PLoS SATU2021,16, e0255001. [CrossRef]
endokrin2022,3 135

5. Matteson, KA; Zaluski, KM Kesehatan Menstruasi Sebagai Bagian dari Pelayanan Kesehatan Preventif.Obstet. Ginekol. klinik N.A.2019,46, 441–453. [
CrossRef]
6. Tassorelli, C.; Yunani, R.; Allen, M.; Tanah, E.; Nappi, RE Transdermal Hormonal Therapy pada Migrain Perimenstruasi: Mengapa, Kapan
dan Bagaimana?Curr. Sakit Kepala Rep.2012,16, 467–473. [CrossRef]
7. Shulman, LP Ginekologi Manajemen Gejala Pramenstruasi.Curr. Sakit Kepala Rep.2010,14, 367–375. [CrossRef]
8. Ismaili, E.; Kelompok Konsensus Masyarakat Internasional untuk Gangguan Pramenstruasi; Walsh, S.; O'Brien, PMS; Bäckström, T.; Coklat, C.;
Dennerstein, L.; Eriksson, E.; Freeman, EW; Ismail, KMK; dkk. Konsensus keempat dari Masyarakat Internasional untuk Gangguan
Pramenstruasi (ISPMD): Standar yang dapat diaudit untuk diagnosis dan pengelolaan gangguan pramenstruasi.Arch Ment Wanita. Kesehatan
2016,19, 953–958. [CrossRef]
9. Yonkers, KA; O'Brien, PS; Eriksson, E. Sindrom pramenstruasi.Lanset2008,371, 1200-1210. [CrossRef]
10. American College of Obstetricians and Gynecologists.Pedoman Perawatan Kesehatan Wanita: Panduan Sumber Daya, edisi ke-4.; American
College of Obstetricians and Gynaecologists: Washington, DC, AS, 2014; hal. 607-613.
11. Asosiasi Psikiater Amerika.Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, edisi ke-5 .; American College of Obstetricians and
Gynaecologists: Washington, DC, AS, 2013.
12. Hofmeister, S.; Bodden, S. Sindrom Pramenstruasi dan Gangguan Disforik Pramenstruasi.Am. Fam. Dokter2016,94, 236-240.
13. Stute, P.; Bodmer, C.; Ehlert, U.; Eltbogen, R.; Ging, A.; Streuli, saya.; Von Wolff, M. Konsensus interdisipliner pada pengelolaan
gangguan pramenstruasi di Swiss.Ginekol. Endokrinol.2017,33, 342–348. [CrossRef] [PubMed]
14. Epperson, CN; Steiner, M.; Hartlage, SA; Eriksson, E.; Schmidt, PJ; Jones, saya.; Yonkers, KA Premenstrual Dysphoric Disorder:
Bukti untuk Kategori Baru untuk DSM-5.Am.J. Psikiatri2012,169, 465–475. [CrossRef] [PubMed]
15. Organisasi Kesehatan Dunia.Klasifikasi Statistik Internasional Penyakit dan Masalah Kesehatan Terkait, edisi ke-11.; WHO:
Jenewa, Swiss, 2019.
16. Studd, J.; Nappi, RE Depresi Reproduksi.Ginekol. Endokrinol.2012,28, 42–45. [CrossRef] [PubMed]
17. Studd, J. Sindrom pramenstruasi parah dan gangguan bipolar: Sebuah kebingungan yang tragis.Menopause Int.2012,18, 82–86. [CrossRef]
18. Slyepchenko, A.; Minuzzi, L.; Frey, BN Comorbid Premenstrual Dysphoric Disorder dan Bipolar Disorder: Sebuah Tinjauan.Depan. Psikiatri
2021,12, 719241. [CrossRef]
19. Aula, E.; Steiner, M. Gejala dan Gangguan Psikiatri yang Berhubungan dengan Siklus Reproduksi pada Wanita: Kemajuan dalam Alat
Skrining.Kesehatan perempuan2015,11, 399–415. [CrossRef]
20. Steiner, M.; MacDougall, M.; Brown, E. Alat skrining gejala pramenstruasi (PSST) untuk dokter.Arch Ment Wanita. Kesehatan2003
,6, 203–209. [CrossRef]
21. Mortola, JF; Girton, L.; Beck, L.; Yen, SS Diagnosis sindrom pramenstruasi dengan instrumen sederhana, prospektif, dan andal:
Kalender pengalaman pramenstruasi.Obstet. Ginekol.1990,76, 302-307. [CrossRef]
22. Sattar, K. Epidemiologi Sindrom Pramenstruasi, Tinjauan Sistematis dan Studi Meta-Analisis.J.klin. Diagnosa Res.2014,8, 106–
109. [CrossRef]
23. Yonkers, KA; Simoni, MK Gangguan pramenstruasi.Am.J. Obstet. Ginekol.2018,218, 68–74. [CrossRef]
24. Pilver, CE; Kasl, S.; Desai, R.; Levy, BR Keuntungan kesehatan untuk wanita kulit hitam: Pola gangguan dysphoric pra-menstruasi. Psiko.
Med.2011,41, 1741-1750. [CrossRef] [PubMed]
25. Rapkin, AJ; Winer, SA Sindrom pramenstruasi dan gangguan dysphoric pramenstruasi: Kualitas hidup dan beban penyakit. Pakar
Pdt. Pharm. Hasil Res.2009,9, 157-170. [CrossRef] [PubMed]
26. Gao, M.; Gao, D.; Matahari, H.; Cheng, X.; Sebuah, L.; Qiao, M. Tren Penelitian Terkait Sindrom Pramenstruasi dan Gangguan Dysphoric
Pramenstruasi Dari 1945 hingga 2018: Analisis Bibliometrik.Depan. Kesehatan masyarakat2021,9, 596128. [CrossRef]
27. Potter, J.; Bouyer, J.; Trussel, J.; Moreau, C. Prevalensi dan Fluktuasi Sindrom Pramenstruasi dari Waktu ke Waktu: Hasil dari Survei
Berbasis Populasi Prancis.J. Kesehatan Wanita2009,18, 31–39. [CrossRef] [PubMed]
28. Sander, B.; Gordon, JL Gejala Mood Pramenstruasi di Perimenopause.Curr. Rep Psikiatri2021,23, 73. [CrossRef]
29. de Wit, AE; de Vries, YA; de Boer, MK; Scheper, C.; Fokkema, A.; Janssen, CA; Giltay, EJ; Schoevers, RA Khasiat kontrasepsi oral
kombinasi untuk gejala depresi dan simtomatologi keseluruhan pada sindrom pramenstruasi: Meta-analisis berpasangan dan
jaringan dari uji coba secara acak.Am.J. Obstet. Ginekol.2021,225, 624-633. [CrossRef]
30. Choi, SH; Hamidovic, A. Asosiasi Antara Merokok dan Sindrom Pramenstruasi: Sebuah Meta-Analysis.Depan. Psikiatri2020, 11,
575526. [CrossRef]
31. Bertone-Johnson, ER; Hankinson, SE; Willett, WC; Johnson, SR; Manson, JE Adipositas dan Perkembangan Sindrom
Pramenstruasi.J. Kesehatan Wanita2010,19, 1955–1962. [CrossRef]
32. Pakiskendez, MDM; Saulyte, J.; Lewati, H.; Takkouche, B. Sindrom pramenstruasi dan konsumsi alkohol: Tinjauan sistematis dan meta-
analisis.BMJ Terbuka2018,8, e019490. [CrossRef]
33. Pearce, E.; Joli, K.; Jones, L.; Matthewman, G.; Zanganeh, M.; Daley, A. Latihan untuk sindrom pramenstruasi: Tinjauan sistematis dan
meta-analisis dari uji coba terkontrol secara acak.BJGP Terbuka2020,4, 25. [CrossRef]
34. Perkonigg, A.; Yonkers, KA; Pfister, H.; Lieb, R.; Wittchen, H.-U. Faktor Risiko Gangguan Disforik Pramenstruasi dalam Sampel
Komunitas Remaja Putri: Peran peristiwa traumatis dan gangguan stres pascatrauma.J.klin. Psikiatri2004,65, 1314-1322. [
CrossRef] [PubMed]
35. Pereira, D.; Pesoa, AR; Madeira, N.; Makedo, A.; Pereira, AT Asosiasi antara gangguan dysphoric pramenstruasi dan depresi
perinatal: Sebuah tinjauan sistematis.Arch Ment Wanita. Kesehatan2021,25, 61–70. [CrossRef] [PubMed]
endokrin2022,3 136

36. Osborn, E.; Brooks, J.; O'Brien, PMS; Wittkowski, A. Suicidality pada wanita dengan Premenstrual Dysphoric Disorder: Sebuah tinjauan literatur
sistematis.Arch Ment Wanita. Kesehatan2021,24, 173–184. [CrossRef]
37. Bangsawan, CJ; Thomas, JJ; Valentine, SE; Gerber, M.; Ba, ASV; Marques, L. Asosiasi sindrom pramenstruasi dan gangguan
dysphoric pramenstruasi dengan bulimia nervosa dan gangguan pesta makan dalam sampel epidemiologi perwakilan
nasional.Int.J.Makan. gangguan.2016,49, 641-650. [CrossRef] [PubMed]
38. Nappi, RE; Nappi, aspek G. Neuroendokrin migrain pada wanita.Ginekol. Endokrinol.2012,28, 37–41. [CrossRef] [PubMed]
39. Amital, D.; Herskovitz, C.; Fostick, L.; Silberman, A.; Doron, Y.; Zohar, J.; Itsekson, A.; Zolti, M.; Rubinow, A.; Amital, H. Sindrom
Pramenstruasi dan Fibromyalgia — Persamaan dan Fitur Umum.klinik Pdt. Alergi Imunol.2010,38, 107–115. [CrossRef] [
PubMed]
40. Graziottin, A. Semakin pendek, semakin baik: Sebuah tinjauan bukti untuk interval bebas hormon kontrasepsi yang lebih pendek.Kontrasepsi Eur.J.
Reproduksi. Kesehatan2016,21, 93-105. [CrossRef] [PubMed]
41. Stahl, SM Estrogen Membuat Otak menjadi Organ Seks.J.klin. Psikiatri1997,58, 421–422. [CrossRef]
42. Backstrom, T.; Sanders, D.; Kebocoran, R.; Davidson, D.; Warner, P.; Bancroft, J. Mood, Seksualitas, Hormon, dan Siklus Menstruasi.
II. Tingkat Hormon dan Hubungannya dengan Sindrom Pramenstruasi.Psikosom. Med.1983,45, 503-507. [CrossRef]
43. Soares, CN; Zitek, B. Sensitivitas hormon reproduksi dan risiko depresi di seluruh siklus hidup wanita: Sebuah rangkaian
kerentanan?J. Psikiatri Neurosci.2008,33, 331–343.
44. Bijaksana, DD; Felker, A.; Stahl, SM Menyesuaikan pengobatan depresi untuk wanita di seluruh siklus hidup reproduksi: Pentingnya
kehamilan, gejala vasomotor, dan peristiwa terkait estrogen lainnya dalam psikofarmakologi.Spektrum SSP.2008,13, 647–662. [
CrossRef] [PubMed]
45. Genazzani, A.; Gastaldi, M.; Bidzinska, B.; Mercuri, N.; Napi, R.; Segre, A.; Petraglia, F. Otak sebagai organ sasaran steroid gonad.
Psikoneuroendokrinologi1992,17, 385–390. [CrossRef]
46. Bernardi, F.; Pluchino, N.; Stomati, M.; Pieri, M.; Genazzani, AR CNS: Steroid Seks dan SERM.Ann. NY Acad. Main ski.2003,997, 378–388. [
CrossRef] [PubMed]
47. Giatti, S.; Diviccaro, S.; Serafin, MM; Caruso, D.; Garcia-Segura, LM; Viviani, B.; Melcangi, RC Perbedaan jenis kelamin dalam kadar steroid
dan steroidogenesis dalam sistem saraf: Peran fisiopatologis.Depan. Neuroendokr.2019,56, 100804. [CrossRef] [PubMed]
48. Schweizer-Schubert, S.; Gordon, JL; Eisenlohr-Moul, TA; Meltzer-Brody, S.; Schmalenberger, KM; Slopien, R.; Zietlow, A.-L.; Ehlert,
U.; Ditzen, B. Sensitivitas Hormon Steroid dalam Gangguan Mood Reproduksi: Pada Peran Kompleks Reseptor GABAA dan
Stres Selama Transisi Hormonal.Depan. Med.2021,7, 479646. [CrossRef]
49. McEvoy, K.; Osborne, L.; Nanavati, J.; Payne, JL Reproductive Affective Disorders: Tinjauan Bukti Genetik untuk Gangguan
Disforik Pramenstruasi dan Depresi Pascapersalinan.Curr. Rep Psikiatri2017,19, 94. [CrossRef]
50. Schmidt, PJ; Nieman, LK; Danaceau, MA; Adams, LF; Rubinow, DR Efek Perilaku Diferensial Steroid Gonad pada Wanita dengan
dan Mereka tanpa Sindrom Pramenstruasi.N. Inggris. J. Med.1998,338, 209-216. [CrossRef]
51. Studd, JW Sebuah panduan untuk pengobatan depresi pada wanita dengan estrogen.Berbahaya2011,14, 637–642. [CrossRef]
52. Bixo, M.; Johansson, M.; Timby, E.; Michalski, L.; Bäckström, T. Efek steroid aktif GABA di otak wanita dengan fokus pada
gangguan dysphoric pramenstruasi.J. Neuroendokr.2018,30, dan12553. [CrossRef]
53. Yen, J.-Y.; Lin, H.-C.; Liu, T.-L.; Panjang, C.-Y.; Ko, C.-H. Tingkat Estrogen dan Progesteron Fase Awal dan Akhir dari Wanita dengan
Gangguan Disforik Pramenstruasi.Int.J.Lingkungan. Kesehatan Masyarakat Res2019,16, 4352. [CrossRef]
54. Bäckström, T.; Andreen, L.; Birzniece, V.; Björn, saya.; Johansson, I.-M.; Nordenstam-Haghjo, M.; Nyberg, S.; Poromaa, IS;
Wahlström, G.; Wang, M.; dkk. Peran Hormon dan Perawatan Hormonal dalam Sindrom Pramenstruasi.Obat SSP2003, 17, 325–
342. [CrossRef] [PubMed]
55. Oinonen, KA; Mazmanian, D. Sejauh mana kontrasepsi oral mempengaruhi suasana hati dan pengaruhnya?J. Mempengaruhi. gangguan.2002,70, 229–240. [
CrossRef]
56. Schmidt, PJ; Rubinow, DR Hormon Seks dan Suasana Hati di Perimenopause.Ann. NY Acad. Main ski.2009,1179, 70–85. [CrossRef] [
PubMed]
57. Chan, AF; Mortola, JF; Kayu, SH; Yen, SS Kegigihan sindrom pramenstruasi selama pemberian dosis rendah antagonis pro-
gesteron RU 486.Obstet. Ginekol.1994,84, 1001-1005.
58. Schmidt, PJ; Nieman, LK; Grover, GN; Muller, KL; Merriam, GR; Rubinow, DR Kurangnya Pengaruh Induced Menses pada Gejala pada
Wanita dengan Premenstrual Syndrome.N. Inggris. J. Med.1991,324, 1174–1179. [CrossRef] [PubMed]
59. Critchley, HOD; Chodankar, RR 90 TAHUN PROGESTERON: Modulator reseptor progesteron selektif dalam terapi ginekologi.J.
Mol. Endokrinol.2020,65, T15 – T33. [CrossRef] [PubMed]
60. Komasco, E.; Kalner, HK; Bixo, M.; Hirschberg, AL; Nyback, S.; de Grauw, H.; Epperson, CN; Sundström-Poromaa, I. Ulipristal
Asetat untuk Pengobatan Gangguan Disforik Pramenstruasi: Percobaan Terkendali Acak Bukti Konsep.Am.J. Psikiatri2021,178,
256-265. [CrossRef]
61. Penari, EB; Wei, S.-M.; Koh, PD; Rubinow, DR; Alarcataun, G.; Schmidt, PJ; Berman, KF Abnormalities of Dorsolateral Prefrontal Function
pada Wanita dengan Premenstrual Dysphoric Disorder: Sebuah Studi Neuroimaging Multimodal.Am.J. Psikiatri2013,170, 305–314. [
CrossRef]
endokrin2022,3 137

62. Wei, S.-M.; Pembalap, EB; Martinez, PE; Goff, AC; Li, HJ; Koh, PD; Kippenhan, JS; Soldin, SJ; Rubinow, DR; Goldman, D.; dkk.
Subgenual cingulate aliran darah otak regional istirahat pada gangguan dysphoric pramenstruasi: Regulasi diferensial oleh
steroid ovarium dan bukti awal untuk hubungan dengan ekspresi gen kompleks ESC / E (Z).terjemahan Psikiatri2021,11, 206. [
CrossRef]
63. Kaltsouni, E.; Nelayan, PM; Dubol, M.; Hustad, S.; Lanzenberger, R.; Frokjaer, VG; Wikström, J.; Komasco, E.; Sundström-Poromaa, I.
Reaktivitas otak selama respon agresif pada wanita dengan gangguan dysphoric pramenstruasi diobati dengan modulator reseptor
progesteron selektif.Neuropsikofarmakologi2021,46, 1460–1467. [CrossRef]
64. Wyatt, KM; Dimmock, PW; O'Brien, PS; Ismail, KM; Jones, PW Efektivitas GnRHa dengan dan tanpa terapi 'tambahan' dalam
mengobati sindrom pramenstruasi: Sebuah analisis meta.BJOG Int.J. Obstet. Ginekol.2004,111, 585–593. [CrossRef] [PubMed]

65. Segebladh, B.; Borgström, A.; Nyberg, S.; Bixo, M.; Sundström-Poromaa, I. Evaluasi pengobatan estradiol dan progesteron tambahan
yang berbeda untuk pengobatan agonis hormon pelepas gonadotropin pada pasien dengan gangguan dysphoric pramenstruasi.
Am.J. Obstet. Ginekol.2009,201, 139.e1–139.e8. [CrossRef] [PubMed]
66. Rupprecht, R.; Holsboer, F. Neuroactive steroids: Mekanisme aksi dan perspektif neuropsychopharmacological.Tren Neurosci.
1999,22, 410-416. [CrossRef]
67. Zorumski, CF; Paulus, SM; Covey, DF; Mennerick, S. Neurosteroids sebagai antidepresan baru dan ansiolitik: reseptor GABA-A dan seterusnya.
Neurobiol. Menekankan2019,11, 100196. [CrossRef]
68. Rapkin, AJ; Morgan, M.; Goldman, L.; Brann, DW; Simone, D.; Mahesh, VB Progesteron metabolit allopregnanolone pada wanita
dengan sindrom pramenstruasi.Obstet. Ginekol.1997,90, 709–714. [CrossRef]
69. Monteleone, P.; Luisi, S.; Tonetti, A.; Bernardi, F.; Genazani, CEO; Luisi, M.; Petraglia, F.; Genazzani, AR Allopregnanolon
konsentrasi dan sindrom pramenstruasi.Eur.J. Endokrinol.2000,142, 269-273. [CrossRef]
70. Lombardi, saya.; Luisi, S.; Quirici, B.; Monteleone, P.; Bernardi, F.; Liut, M.; Casarosa, E.; Palumbo, M.; Petraglia, F.; Genazzani, AR Respon
adrenal terhadap stimulasi hormon adrenokortikotropik pada pasien dengan sindrom pramenstruasi.Ginekol. Endokrinol.2004, 18,
79–87. [CrossRef]
71. Hantsoo, L.; Epperson, CN Allopregnanolone pada gangguan disforik pramenstruasi (PMDD): Bukti untuk sensitivitas disregulasi terhadap
reseptor GABA-A yang memodulasi steroid neuroaktif sepanjang siklus menstruasi.Neurobiol. Menekankan2020,12, 100213. [CrossRef]
72. Smith, SS; Gong, QH; Li, X.; Moran, MH; Bitran, D.; Goreng, CA; Hsu, F.-C. Penarikan dari 3α-OH-5α-Hamil-20-One Menggunakan Model
Pseudopregnancy Mengubah Kinetika Hippocampal GABAA-Gated Current dan Meningkatkan GABAAReceptor 4 Subunit di Asosiasi
dengan Peningkatan Kecemasan.J. Neurosci.1998,18, 5275-5284. [CrossRef]
73. Andreen, L.; Sundström-Poromaa, saya .; Bixo, M.; Nyberg, S.; Bäckström, T. Konsentrasi dan suasana hati Allopregnanolon — hubungan bimodal
pada wanita pascamenopause yang diobati dengan progesteron oral.Psikofarmakologi2006,187, 209-221. [CrossRef]
74. Martinez, PE; Rubinow, DR; Nieman, LK; Koziol, DE; Besok, AL; Schiller, CE; Cintron, D.; Thompson, KD; Khin, KK; Schmidt, PJ 5α-
Reductase Inhibition Mencegah Fase Luteal Peningkatan Tingkat Plasma Allopregnanolone dan Mengurangi Gejala pada
Wanita dengan Gangguan Disforik Pramenstruasi.Neuropsikofarmakologi2016,41, 1093-1102. [CrossRef] [PubMed]
75. AndrDanid, L.; Nyberg, S.; Turkmenistan, S.; van Wingen, G.; Fernandez, G.; Bäckström, T. Steroid seks menyebabkan suasana hati negatif dapat
dijelaskan oleh efek paradoks yang dimediasi oleh modulator GABAA.Psikoneuroendokrinologi2009,34, 1121-1132. [CrossRef] [PubMed]

76. Porcu, P.; Serra, M.; Concas, A. Otak sebagai target kontrasepsi hormonal: Bukti dari penelitian pada hewan.Depan. Neuroendokr. 2019,
55, 100799. [CrossRef] [PubMed]
77. Rapkin, AJ; Morgan, M.; Sogliano, C.; Biggio, G.; Concas, A. Penurunan steroid neuroaktif yang diinduksi oleh pil kontrasepsi oral
kombinasi tidak berhubungan dengan perubahan mood.Subur. steril.2006,85, 1371–1378. [CrossRef]
78. Lopez, LM; A Kaptein, A.; Helmerhorst, FM Kontrasepsi oral yang mengandung drospirenone untuk sindrom pramenstruasi.Sistem Basis Data
Cochrane. Putaran.2012,15, CD006586. [CrossRef]
79. Paoletti, AM; Hallo, S.; Fratta, S.; Orr,M .; Ranuzzi, F.; Sogliano, C.; Concas, A.; Biggio, G.; Melis, GB Efek psikologis dari formulasi
kontrasepsi oral yang mengandung 3 mg drospirenone plus 30µg etinil estradiol.Subur. steril.2004,81, 645–651. [CrossRef]

80. Bengtsdotter, H.; Lundin, C.; Danielsson, KG; Bixo, M.; Baumgart, J.; Marion, L.; Brynhildsen, J.; Malmborg, A.; Lindh, saya.; Poromaa, IS Gangguan mental
yang sedang berlangsung atau sebelumnya merupakan predisposisi pelaporan suasana hati yang buruk selama penggunaan kontrasepsi oral
kombinasi.Kontrasepsi Eur.J. Reproduksi. Kesehatan2018,23, 45–51. [CrossRef]
81. Fruzzetti, F.; Fidecicchi, T. Kontrasepsi Hormonal dan Depresi: Bukti dan Implikasi yang Diperbarui dalam Praktik Klinis. Clin.
Drug Investig. 2020,40, 1097-1106. [CrossRef]
82. Rapkin, AJ; Korotkaya, Y.; Taylor, Konseling kontrasepsi KC untuk wanita dengan gangguan dysphoric pramenstruasi (PMDD):
Perspektif saat ini.Buka Akses J. Kontrasepsi.2019,10, 27–39. [CrossRef]
83. Kopi, AL; Kuehl, TJ; Willis, S.; Sulak, PJ Kontrasepsi oral dan gejala pramenstruasi: Perbandingan rejimen 21/7 dan diperpanjang.
Am.J. Obstet. Ginekol.2006,195, 1311–1319. [CrossRef]
84. Maguire, J.; Stell, B.; Rafizadeh, M.; Mody, I. Siklus ovarium – perubahan terkait reseptor GABAA yang memediasi penghambatan tonik mengubah
kerentanan dan kecemasan kejang.Nat. ilmu saraf.2005,8, 797–804. [CrossRef] [PubMed]
85. Bäckström, T.; Das, R.; Bixo, M. Positif GABAKEreseptor modulasi steroid dan antagonisnya: Implikasi untuk perawatan klinis.J.
Neuroendokr.2021,34, dan13013. [CrossRef] [PubMed]
endokrin2022,3 138

86. Bäckström, T.; Ekberg, K.; Hirschberg, AL; Bixo, M.; Epperson, CN; Briggs, P.; Panay, N.; O'Brien, S. Sebuah studi acak, doubleblind pada
kemanjuran dan keamanan sepranolone pada gangguan dysphoric pramenstruasi.Psikoneuroendokrinologi2021,133, 105426. [
CrossRef] [PubMed]
87. Facchinetti, F.; Martignoni, E.; Petraglia, F.; Sanees, MG; Napi, G.; Genazzani, AR Penurunan pramenstruasi plasma -endorfin pada pasien
dengan sindrom pramenstruasi.Subur. steril.1987,47, 570–573. [CrossRef]
88. Tassorelli, C.; Sandrini, G.; Ceccini, AP; Napi, RE; Sances, G.; Martignoni, E. Perubahan Ambang Refleks Fleksi Nosiseptif
Sepanjang Siklus Menstruasi pada Wanita Sehat.Psikosom. Med.2002,64, 621–626. [CrossRef]
89. Rabin, DS; Schmidt, PJ; Campbell, G.; Emas, PW; Jensvold, M.; Rubinow, DR; Chrousos, GP Fungsi Hipotalamus-Hipofisis-Adrenal
pada Pasien dengan Sindrom Pramenstruasi.J.klin. Endokrinol. Meta1990,71, 1158-1162. [CrossRef]
90. Facchinetti, F.; Fioroni, L.; Martignoni, E.; Sances, G.; Kosta, A.; Genazzani, AR Perubahan modulasi opioid dari sumbu
hipotalamus-hipofisis-adrenal pada pasien dengan sindrom pramenstruasi yang parah.Psikosom. Med.1994,56, 418–422. [
CrossRef]
91. Facchinetti, F.; Genazani, CEO; Martignoni, E.; Fioroni, L.; Napi, G.; Genazzani, AR Perubahan neuroendokrin dalam fungsi luteal pada
pasien dengan sindrom pramenstruasi.J.klin. Endokrinol. Meta1993,76, 1123-1127. [CrossRef]
92. Halbreich, U.; Tworek, H. Aktivitas Serotonergic yang Diubah pada Wanita dengan Sindrom Pramenstruasi Disforik.Int.J.Psikiatri Med.
1993,23, 1-27. [CrossRef]
93. Barth, C.; Villringer, A.; Sacher, J. Hormon seks mempengaruhi neurotransmiter dan membentuk otak wanita dewasa selama periode
transisi hormonal.Depan. ilmu saraf.2015,9, 37. [CrossRef]
94. Rapkin, AJ; Akopians, AL Patofisiologi sindrom pramenstruasi dan gangguan dysphoric pramenstruasi.Menopause Int. 2012,18,
52–59. [CrossRef] [PubMed]
95. Griffin, LD; Mellon, SH Inhibitor reuptake serotonin selektif secara langsung mengubah aktivitas enzim neurosteroidogenik.Prok.Natl. akad. Sains
Amerika Serikat1999,96, 13512–13517. [CrossRef] [PubMed]
96. Marjoribanks, J.; Coklat, J.; O'Brien, PMS; Wyatt, K. Selective serotonin reuptake inhibitor untuk sindrom pramenstruasi.Sistem Basis Data
Cochrane. Putaran.2013,2013, CD001396. [CrossRef] [PubMed]
97. dari Scalea, TL; Pearlstein, T. Gangguan Disforik Pramenstruasi.Med.klin. N.A.2019,103, 613-628. [CrossRef]
98. Bertone-Johnson, ER Peradangan Kronis dan Sindrom Pramenstruasi: Tautan Hilang Ditemukan?J. Kesehatan Wanita2016,25, 857–858. [
CrossRef]
99. Jabbour, HN; Kelly, RW; Fraser, HM; Critchley, HOD Regulasi Endokrin Menstruasi.Endokr. Putaran.2006,27, 17–46. [CrossRef]

100. Roomruangwong, C.; Sirivichayakul, S.; Carvalho, AF; Maes, M. Sumbu rahim-kemokin-otak: Gejala terkait siklus menstruasi
(MCAS) sebagian dimediasi oleh CCL2, CCL5, CCL11, CXCL8 dan CXCL10.J. Mempengaruhi. gangguan.2020,269, 85–93. [
CrossRef]
101. Bertone-Johnson, ER; Ronnenberg, AG; Houghton, S.; Bangsawan, C.; Zagarin, SE; Takashima-Uebelhoer, BB; Faraj, JL; Whitcomb, BW
Asosiasi penanda peradangan dengan keparahan gejala menstruasi dan sindrom pramenstruasi pada wanita muda.Bersenandung.
Reproduksi.2014,29, 1987–1994. [CrossRef]
102. Emas, EB; Sumur, C.; Rasor, MO Asosiasi Peradangan dengan Gejala Pramenstruasi.J. Kesehatan Wanita2016,25, 865–874. [
CrossRef]
103. Kakek, D.; Szmidt, M.; Kaluza, J. Apakah Sindrom Pramenstruasi Berhubungan dengan Peradangan, Stres Oksidatif dan Status
Antioksidan? Tinjauan Sistematis Kasus – Studi Kontrol dan Cross-Sectional.Antioksidan2021,10, 604. [CrossRef]
104. Cubeddu, A.; Bucci, F.; Giannini, A.; Russo, M.; Rusa bera, D.; Russo, N.; Merlini, S.; Pluchino, N.; Valentino, V.; Casarosa, E.; dkk. Variasi plasma
faktor neurotropik yang diturunkan dari otak selama fase yang berbeda dari siklus menstruasi pada wanita dengan sindrom pramenstruasi.
Psikoneuroendokrinologi2011,36, 523-530. [CrossRef] [PubMed]
105. Bannister, E. Ada semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa peradangan otak dapat memainkan peran kunci dalam etiologi penyakit
kejiwaan. Bisakah peradangan menjadi penyebab sindrom pramenstruasi PMS dan PMDD?Posting Reproduksi. Kesehatan2019,25, 157-161. [
CrossRef] [PubMed]
106. Roomruangwong, C.; Carvalho, AF; Geffard, M.; Maes, M. Siklus menstruasi mungkin tidak terbatas pada endometrium tetapi juga dapat
mempengaruhi permeabilitas usus.Acta Neuropsikiatri.2019,31, 294–304. [CrossRef] [PubMed]