4.4.

1 Langkah 1: Peninjauan prinsip-prinsip umum dan penilaian status

pengobatan

Pemeriksaan pasien dalam keadaan depresi harus mencakup penilaian sifat

dan tingkat keparahan depresi dan gejala yang terkait, risiko bunuh diri / perilaku
menyakiti diri sendiri, kemampuan untuk mematuhi rencana perawatan,
ketersediaan jaringan dukungan psikososial, dan fungsional. penurunan nilai.
Investigasi laboratorium (dijelaskan dalam Bagian 8) juga harus diselesaikan.
Hasil penilaian keseluruhan harus digunakan untuk menetapkan pengaturan
(setting) perawatan yang paling tepat (misalnya, rawat jalan atau rawat inap),
dengan pertimbangan yang diberikan pada manajemen risiko keselamatan.
Sebelum memulai pengobatan farmakologis untuk episode depresi, sangat penting
untuk menyingkirkan gejala sekunder dari penggunaan alkohol/narkoba, obat-
obatan, perawatan lain, atau kondisi medis umum. Pasien harus didukung untuk
menghentikan penggunaan stimulan dan membatasi penggunaan nikotin, kafein,
obat-obatan, dan alkohol. Perjalanan penyakit dan pengobatan yang digunakan
pada episode saat ini dan sebelumnya harus dinilai, termasuk respon masa lalu dan
tolerabilitas obat dan dosis tertentu, dan digunakan untuk mengarahkan pilihan
terapi selanjutnya. Harus diberikan pertimbangan untuk memulai kembali
pengobatan jika penghentian obat baru-baru ini tampaknya bertepatan dengan
kekambuhan depresi. Psikoedukasi dan strategi psikososial lainnya juga harus
ditawarkan bersama pengobatan farmakologis untuk mempromosikan kepatuhan
pengobatan yang berkelanjutan, mengurangi gejala sisa dan perilaku bunuh diri,
membantu mengidentifikasi tanda-tanda awal kekambuhan, dan mendukung
pemulihan fungsional (lihat Bagian 2).

GAMBAR 2 Lithium dan lamotrigin sebagai agen lini pertama untuk depresi
bipolar I: Ringkasan bukti [Gambar warna dapat dilihat di
wileyonlinelibrary.com]

Mengapa lithium dan lamotrigin direkomendasikan sebagai agen lini

pertama untuk depresi bipolar?
Rekonsiliasi data yang bertentangan Lithium Dalam satu-satunya uji coba
terkontrol plasebo double blind besar yang dilakukan sampai saat ini, lithium
tidak lebih efektif daripada plasebo untuk mengobati depresi bipolar akut(254).
Jadi, bagaimana seseorang membenarkan merekomendasikan lithium sebagai
agen lini pertama? Rata-rata kadar lithium serum dalam penelitian ini hanya 0,61
mEq/L dan ini mungkin menjelaskan kurangnya efikasi karena penelitian
sebelumnya menunjukkan bahwa monoterapi lithium sama efektifnya dengan
lithium plus paroxetine pada mereka dengan kadar lithium serum 0,8 mEq/L
( 247). Selanjutnya, beberapa percobaan crossover kecil menunjukkan tingkat
respons yang lebih tinggi secara signifikan terhadap lithium daripada plasebo pada
pasien dengan depresi bipolar akut (245). Selain itu, studi STEP-BD menyarankan
bahwa penstabil suasana hati yang mencakup litium sama efektifnya dengan
penstabil suasana hati ditambah antidepresan dalam mengobati depresi bipolar
akut, meskipun tingkat pemulihan yang tahan lama adalah sederhana, dan tidak
ada sub analisis yang berfokus pada litium versus antimanik lainnya. narkoba
(246). Dengan demikian, temuan studi ini membenarkan peringkat efikasi Level 2
untuk lithium. Mengingat bahwa lithium juga telah dengan jelas menunjukkan
efikasi dalam mencegah episode mood dan dalam mengobati mania akut,
peringkat hierarkis kami dengan demikian membenarkan lithium sebagai agen lini
pertama yang penting untuk depresi bipolar, dan berdasarkan evaluasi keseluruhan
dari studi yang tersedia, kami berpendapat bahwa a melalui kadar serum lithium
0,8-1,2 mEq/L akan dibutuhkan untuk efektivitas klinis. Lamotrigin Monoterapi
lamotrigin tidak lebih unggul dari plasebo dalam empat uji coba terkontrol
plasebo tersamar ganda dari depresi bipolar akut pada hasil utama (254). Namun,
meta-analisis yang dilakukan pada tingkat respons dari studi ini serta uji coba
BDII menunjukkan keunggulan lamotrigin (248). Selain itu, masalah metodologis
dengan uji coba kemungkinan menyebabkan efek lamotrigin diremehkan -
termasuk dosis akhir yang relatif rendah (200 mg di sebagian besar uji coba, yang
lebih rendah dari yang biasanya digunakan dalam praktik klinis) (255) dan durasi
uji coba yang singkat (8 minggu di sebagian besar percobaan) yang, ditambah
dengan titrasi lambat dari lamotrigin, mengakibatkan peserta menggunakan dosis
akhir hanya untuk waktu yang singkat (sekitar dua minggu). Lebih lanjut,
lamotrigin lebih unggul daripada plasebo pada Montgomery-Åsberg Depression
Rang Scale (MADRS) dalam salah satu penelitian (249), dan perubahan gejala
pada skala ini telah digunakan untuk menunjukkan efikasi agen lain untuk depresi
bipolar akut. Kesimpulannya, penambahan lamotrigin terhadap terapi litium (253)
lebih unggul daripada menambahkan plasebo pada terapi litium dan terdapat
kecenderungan keunggulan penambahan lamotrigin pada terapi quetiapine VS
placebo add-on (252) dalam mengobati depresi bipolar. Kemungkinan efek
menguntungkan ini disebabkan oleh efek langsung dari lamotrigin dan bukan
karena interaksi farmakokinetik antara lamotrigin dan obat-obatan yang
bersamaan. Selanjutnya, masalah desain percobaan, terutama fakta bahwa fase
titrasi dosis enam minggu memakan sebagian besar dari percobaan 8 minggu,
kemungkinan akan membahayakan sinyal kemanjuran. Terakhir, tolerabilitas
lamotrigin jangka pendek dan jangka panjang adalah manfaat utama. Secara
keseluruhan, kami percaya data ini membenarkan setidaknya peringkat Level 2
untuk lamotrigin untuk depresi bipolar akut. Selain peringkat Level 2 untuk
depresi bipolar ini, lamotrigin juga telah menunjukkan efikasi dalam pengobatan
pemeliharaan dan gambaran profil tolerabilitas yang sangat baik yang memenuhi
syarat untuk menjadi pengobatan lini pertama untuk depresi bipolar.

4.4.2 Langkah 2: memulai atau mengoptimalkan terapi dan memeriksa

kepatuhan
Direkomendasikan untuk semua pasien bahwa farmakoterapi dimulai dengan satu
atau lebih agen lini pertama yang tersedia. Pilihan agen atau agen untuk
mengelola episode depresi bipolar akut harus didiskusikan dengan pasien dan
pendukungnya (jika sesuai) dan mempertimbangkan penggunaan dan respons obat
saat ini dan sebelumnya, preferensi pribadi, dan keamanan dan tolerabilitas
masing-masing agen, serta gambaran klinis yang dapat mempengaruhi prognosis
(lihat “Gambaran klinis yang membantu mengarahkan pilihan pengobatan”).

Lini pertama
Quetiapine (level 1),241-243 lithium (level 2),244-246 lamotrigin (level
2)242.247.248 dan lurasidone (level 2)249 semuanya direkomendasikan sebagai
pilihan pengobatan lini pertama dengan bukti efikasi sebagai monoterapi.
Lurasidone (level 1)249.250 dan lamotrigin (level 2)251.252 juga
direkomendasikan sebagai pengobatan tambahan lini pertama (Gambar 2).
Meskipun quetiapine dan lithium belum dinilai kemanjurannya sebagai
pengobatan tambahan untuk depresi bipolar akut, dokter dapat memilih untuk
menerapkan kombinasi ini pada pasien yang mengalami depresi ketika
dioptimalkan pada salah satu dari obat ini. Rekomendasi tentang pengobatan lini
pertama mana yang harus dipertimbangkan terlebih dahulu diuraikan dalam
hierarki kami. Kami merekomendasikan agar agen yang terdaftar pertama dalam
hierarki dicoba terlebih dahulu, dalam urutan yang terdaftar, kecuali ada alasan
khusus pasien untuk memilih agen yang lebih rendah dalam urutan, seperti
riwayat respons / non-respons atau gambaran klinis sebelumnya ( lihat Gambaran
klinis yang membantu mengarahkan pilihan pengobatan). Misalnya, jika seorang
pasien datang dengan episode depresi bipolar akut dan tidak menjalani
pengobatan apa pun dan belum diobati untuk episode sekarang ini, pasien tersebut
harus memulai monoterapi quetiapine jika tidak ada riwayat tidak-respon atau
masalah tolerabilitas sebelumnya terhadap quetiapine. Namun, jika pasien telah
menggunakan lithium dan mengalami episode depresi bipolar akut atau tidak
respon terhadap monoterapi dengan lithium, maka lurasidone atau lamotrigin atau
quetiapine add-on atau beralih ke monoterapi quetiapine atau monoterapi
lurasidone mungkin lebih tepat dalam kondisi itu. urutan, mengingat bahwa terapi
tambahan lurasidone dan lamotrigin telah menunjukkan efikasi pada pasien yang
tidak respon terhadap lithium. Demikian pula, pada pasien yang tidak respon
terhadap monoterapi lithium, lamotrigin tambahan bisa menjadi pilihan lain.

Dokter disarankan untuk memberikan dosis obat yang tepat untuk jangka waktu
yang adekuat sebelum menyimpulkan kurangnya kemanjuran. Uji klinis telah
menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan efikasi antara quetiapine 300mg dan
600mg dosis harian. Dosis quetiapine yang lebih rendah belum dipelajari dalam
uji klinis untuk depresi bipolar. Oleh karena itu, dokter disarankan untuk
mempertimbangkan dosis target 300 mg/hari untuk quetiapine. Untuk litium, kami
menyarankan bahwa kadar litium serum harus dipertahankan antara 0,8 dan 1,2
meq/L, sedangkan untuk lamotrigin, target harus minimal 200 mg/hari.

4.4.3 Langkah 3: Terapi pengganti atau terapi tambahan (add-on) (agen lini
pertama alternatif)
Di beberapa obat yang berbeda untuk depresi bipolar, perbaikan dini (setelah 2
minggu) telah ditemukan menjadi prediktor yang masuk akal dari respon
keseluruhan, sedangkan kurangnya perbaikan awal adalah prediktor yang lebih
kuat dari non-respons.255 Lamotrigin adalah pengecualian untuk aturan ini ,
diberikan titrasi lambat yang diperlukan untuk memulai pengobatan. Dalam kasus
non-respons, dosis harus dioptimalkan dan masalah ketidakpatuhan diidentifikasi
dan ditangani (lihat Bagian 2) sebelum menyesuaikan strategi pengobatan. Ketika
menentukan apakah agen harus diganti atau agen lini pertama lainnya
ditambahkan ke pengobatan saat ini, efektivitas masing-masing obat perlu
dipahami dalam konteks semua tujuan pengelolaan BD. Sering terjadi bahwa obat
dapat dipilih untuk mengatasi beberapa tujuan; misalnya, lithium dapat
ditambahkan untuk depresi akut dengan maksud untuk juga meningkatkan
profilaksis anti-manik. Dalam skenario ini, jika lithium tidak efektif pada pasien
individu untuk depresi bipolar akut tetapi juga digunakan dalam jangka panjang
untuk profilaksis anti-manik, maka intervensi "tambahan" harus menjadi
pengobatan berikutnya untuk depresi bipolar akut. Jika, profilaksis anti-manik
sudah sepenuhnya diberikan oleh antipsikotik atipikal, maka obat baru dapat
menggantikan lithium melalui strategi peralihan. Pengambilan keputusan juga
harus mengatasi efikasi untuk kondisi komorbiditas, serta masalah tolerabilitas.
Pada prinsipnya, semua hal dianggap sama, switch lebih disukai daripada add-on
untuk membatasi kejadian polifarmasi, tetapi kenyataan klinisnya adalah bahwa
obat-obatan dapat membantu beberapa tetapi tidak semua komponen penyakit,
dan menggunakan polifarmasi rasional melalui add- pada perawatan sering
diperlukan.
Untuk situasi di mana pasien mengalami episode depresi saat sudah menerima
antidepresan dosis yang memadai, pertimbangan kuat harus diberikan untuk
menghentikan atau mengganti kelas antidepresan, kecuali manfaat yang jelas
terlihat dalam mengurangi keparahan atau frekuensi episode depresi. Pergantian
obat harus dilakukan secara tumpang tindih dan lancip kecuali ada kebutuhan
medis untuk penghentian mendadak.257 Semua pilihan lini pertama harus dicoba
dalam dosis yang adekuat untuk jangka waktu yang adekuat sebelum
mempertimbangkan pilihan lini kedua sebagai tambahan. pada atau beralih
strategi.

4.4.4 Langkah 4: Terapi pengganti atau terapi add-on (tambahan) (agen lini
kedua)
Pilihan kedua
Pada pasien yang tidak cukup responsif terhadap agen lini pertama, monoterapi
dengan divalproex (level 2)242.258 dimasukkan sebagai pilihan lini kedua.
Penggunaan tambahan terapi antidepresan (selective serotonin reuptake inhibitor
[SSRI] atau bupropion) dengan lithium/divalproex atau antipsikotik atipikal juga
dapat dipertimbangkan sebagai pengobatan tambahan lini kedua. Sementara
beberapa studi individu telah gagal untuk menunjukkan efikasi terapi antidepresan
tambahan, metaanalisis baru-baru ini (tingkat 1) mendukung kemanjuran,
meskipun dengan ukuran efek yang kecil.259 Ini adalah aspek kunci dari
pengambilan keputusan mengenai antidepresan, karena secara historis banyak dari
fokusnya adalah pada risiko peralihan manik atau siklus cepat, dengan kurang
menghargai data efikasi yang relatif lemah. Penghargaan baru ini, dicontohkan
oleh manfaat kecil yang terlihat pada meta-analisis di atas, menyebabkan
perubahan dari pedoman CANMAT terakhir, yang sebelumnya memberikan
antidepresan SSRI/bupropion tambahan sebagai rekomendasi lini pertama. Sesuai
rekomendasi Gugus Tugas Antidepresan ISBD, 260 antidepresan idealnya harus
dihindari, atau digunakan dengan hati-hati jika perlu, pada pasien dengan riwayat
mania atau hipomania yang diinduksi antidepresan, gambaran campuran saat ini
atau yang dominan, atau siklus cepat baru-baru ini. Pasien dan pengasuh (yang
sesuai) harus menerima pendidikan mengenai gejala peringatan dini perubahan
suasana hati atau percepatan siklus, dan antidepresan harus dihentikan jika
muncul. Monoterapi antidepresan TIDAK boleh digunakan untuk pengobatan
depresi BDI. ECT (level 3) juga merupakan pengobatan lini kedua, dan harus
dipertimbangkan terutama untuk pasien yang refrakter terhadap pengobatan dan
mereka yang membutuhkan respons pengobatan yang cepat, seperti mereka yang
mengalami depresi berat dengan risiko bunuh diri yang akan segera terjadi,
katatonia atau depresi psikotik, dan/atau ketika respon cepat penting untuk
stabilisasi medis. Efikasi dukungan data untuk penempatan unilateral kanan nadi
singkat, meskipun tidak ada cukup data untuk memandu keputusan penempatan
unilateral atau bilateral untuk depresi bipolar.261 Pilihan lini kedua tambahan
termasuk cariprazine, dengan efikasi yang ditunjukkan melalui RCT262 besar dan
analisis gabungan dari RCT yang gagal dan RCT263 positif (level 2), meskipun
ada lebih sedikit pengalaman klinis yang mendukung penggunaannya. Kombinasi
Olanzapine-fluoxetine (level 2)264,265 efektif dan juga direkomendasikan
sebagai pilihan lini kedua. Mirip dengan pendekatan untuk pengobatan episode
manik, beberapa agen lini pertama dan kedua dan kombinasi harus diujicobakan
sebelum mempertimbangkan untuk memulai agen lini ketiga pada langkah 5.

4.4.5 Langkah 5: Terapi pengganti atau terapi tambahan (agen lini ketiga)
Lini ketiga
Pilihan lini ketiga terdaftar menurut abjad pada Tabel 15. Pada pasien yang gagal
merespons beberapa agen lini pertama dan kedua, pilihan lini ketiga termasuk
monoterapi dengan karbamazepin (tingkat 2)242 atau olanzapine (tingkat 1).242
Agen yang dapat diterapkan sebagai tambahan termasuk aripiprazole (level
4),266.267 armodafinil (level 4)268.269 (Gambar 3), asenapine (level 4),270
levothyroxine (level 3),271.272 modafinil (level 2)268 (Gambar 3), dan
pramipexole (level 3).273.274 RTM yang ditargetkan pada korteks prefrontal
dorsolateral kiri atau kanan (level 3)275 juga dapat digunakan sebagai tambahan
untuk pengobatan. Kelas antidepresan lain seperti serotonin- norepinefrin reuptake
inhibitor [SNRI] dan inhibitor monoamine oxidase [MAOIs] dapat digunakan
sebagai tambahan tetapi dokter perlu memastikan profilaksis anti-manik yang
adekuat dalam situasi seperti itu, karena SNRI dan MAOI memiliki
kecenderungan lebih tinggi daripada antidepresan lainnya. untuk menginduksi
perubahan manik dan menyebabkan destabilisasi mood (level 2).276-278
Perawatan tambahan seperti asam eicosapentaenoic (EPA) tambahan (level
2),169.279.280 N-acetylcysteine (level 3),281 dan terapi cahaya (level 3),282
termasuk cahaya terang yang dikirim tengah hari (level 3),283 juga
direkomendasikan sebagai pilihan pengobatan lini ketiga untuk digunakan sebagai
tambahan untuk obat lain. Mungkin ada manfaat tambahan untuk menggunakan
terapi cahaya dalam kombinasi dengan kurang tidur total (tingkat 2), meskipun
ada sedikit pengalaman klinis dengan teknik ini.
Meskipun ada bukti dari beberapa penelitian kecil bahwa ketamin intravena (level
3)284 adalah antidepresan yang sangat efektif dan bekerja cepat, karena sifatnya
yang invasif, durasi efek yang singkat, dan kurangnya data keamanan jangka
panjang, obat ini telah diturunkan untuk pengobatan lini ketiga, dengan
rekomendasi bahwa itu dicadangkan untuk pasien dengan gejala parah atau
keinginan bunuh diri yang signifikan yang pengobatan lain tidak berhasil. Dalam
situasi klinis yang memprioritaskan kecepatan respons terhadap pengobatan,
ketamin dapat dipertimbangkan lebih awal dalam urutan pengobatan, meskipun
dokter perlu menyadari bahwa data efikasi terbatas dan efeknya tampaknya tidak
bertahan lebih lama. Lebih lanjut, ada laporan kasus manik switch, tetapi data uji
klinis belum memberikan bukti konfirmasi.284 Juga, dokter perlu waspada
terhadap potensi penyalahgunaan ketamin, terutama dalam situasi penggunaan di
rumah.285

4.4.6 Agen yang tidak direkomendasikan untuk pengobatan depresi bipolar

akut

Antidepresan tidak boleh digunakan sebagai monoterapi pada pasien dengan

depresi BDI, karena uji coba yang tersedia tidak mendukung kemanjurannya dan
ada kekhawatiran tentang keamanannya dalam hal perubahan suasana hati (level 2
negatif).260,289-291 Monoterapi Aripiprazole gagal dipisahkan dari plasebo pada
dua percobaan depresi bipolar.292 Meskipun analisis gabungan melaporkan
pemisahan,293 perbedaan rata-rata dalam skor perubahan Skala Depresi
Montgomery-Åsberg (MADRS) hanya 1.12 poin, yang tidak bermakna secara
klinis dan dengan demikian tidak direkomendasikan (tingkat 1 negatif/level 1
negative) . Monoterapi ziprasidone atau terapi tambahan (level 1 negatif), 242.294
lamotrigin dalam kombinasi dengan asam folat (level 2 negatif),251 dan
mifepristone (tambahan) (Leve 2 negatif)295 juga tidak direkomendasikan karena
bukti kurangnya efikasi antidepresan (Tabel 15).

Mengapa pengobatan lini ketiga armodafinil dan modafinil digunakan untuk

depresi bipolar I?
Terapi tambahan Armodafinil dinilai dalam tiga uji coba terkontrol acak tersamar
ganda. Dari jumlah tersebut, satu positif (270) tetapi dalam dua studi lainnya,
gagal untuk memisahkan dari plasebo pada ukuran efikasi primer (286, 287)
meskipun dalam salah satu percobaan beberapa hasil sekunder positif (288).
Selanjutnya, dalam percobaan keempat, ada juga saran tentang efikasi berdasarkan
beberapa tindakan sekunder (289). Oleh karena itu, meskipun dua percobaan
negatif pada ukuran efikasi primer, berdasarkan satu percobaan positif dan
beberapa hasil sekunder yang positif dalam dua percobaan, ini diberi peringkat
Level 4 (pendapat ahli), dan direkomendasikan sebagai lini ketiga. Meskipun
modafinil telah terbukti memiliki efikasi dalam satu-satunya percobaan (269),
agen tersebut juga direkomendasikan sebagai lini ketiga mengingat tiga uji coba
negatif untuk armodafinil.
GAMBAR 3 Armodafinil dan modafinil sebagai agen lini ketiga untuk depresi
bipolar I: Ringkasan bukti [Gambar warna dapat dilihat di
wileyonlinelibrary.com]