Bipolar Disorder

Harprema Sonia Raj Kaur

11.2013.113
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana
Jalan Terusan Arjuna no. 6
Jakarta 11510

Manajemen bipolar mania akut

Manajemen Darurat mania akut
Pasien bipolar manik akut dapat datang pada keadaan gelisah yang dapat menjadi penghalang
terhadap terapi, mengganggu hubungan dokter-pasien, dan berbahaya terhadap lingkungan. Bila
memungkinan, terapi oral harus ditawarkan pertama, karena bukti menunjukkan bahwa agen oral
dapat efektif bekerja sebagai agen intramuskular. Suntikan intramuskular merupakan alternatif ketika
terapi oral tidak dapat diberikan. Berdasarkan data saat ini, antipsikotik atipikal oral agen,risperidone,
olanzapine, dan quetiapine, harus dipertimbangkan terlebih dahulu dalam pengobatan agitasi akut. Pada
pasien yang menolak obat-obatan oral, olanzapine intramuskular,ziprasidone, dan aripiprazole
atau kombinasi intramuskular haloperidol dan benzodiazepin harus dipertimbangkan.Secara umum,
benzodiazepin tidak boleh digunakan sebagai monoterapi, tetapi merupakan terapi tambahan yang
berguna untuk pasien agitasi akut supaya pasien menjadi tenang.Data baru juga menunjukkan
penggunaan intravena sodium valproate dan divalproex oral ER dapat memberbaiki dengan cepat
gejala mania akutnya.

Farmakologi pengobatan episode manik

Data percobaan klinis baru, dan ketersediaan beberapa agen, membenarkan beberapa perubahan
dengan standart rekomendasi. Monoterapi dengan asenapine, paliperidone ER, dan divalproex ER,
serta asenapine sebagai penunjang, telah ditambahkan sebagai lini pertama Pilihan (Tabel 1.2).
Langkah 1. Tinjau prinsip-prinsip umum dan menilai pengobatan status: Rekomendasi dari
tahun 2005,pedomannya tetap tidak berubah. Langkah 2 terapi lini pertama:Sebuah metaanalisis yang
komprehensif dari 68 percobaan mendukung efektivitas farmakoterapi untuk pengobatan mania akut.
Lithium, divalproex, risperidone ER, paliperidone ER, olanzapine, quetiapine, aripiprazole,ziprasidone,
dan asenapine, carbamazepine, dan haloperidol, secara signifikan lebih efektif daripada plasebo

,sedangkan gabapentin, lamotrigin, dan topiramate tidak disarankan. Haloperidol lebih efektif daripada
sejumlah agen antimanik tetapi tidak pada olanzapine atau risperidone, yang keduanya lebih efektif
daripada valproate, ziprasidone, dan lamotrigin. Dua meta-analisis baru lainnya juga mendukung
efektivitas lithium / divalproex dan agen antipsikotik atipikal untuk pengobatan mania akut.
Lithium / divalproex
Kemanjuran lithium dan divalproex dalam pengelolaan mania akut tidak diragukan. Sebuah
percobaan acak yang membandingkan lithium dan divalproex menemukan khasiat sebanding dan
merupakan agen yang bisa di pakai untuk pengobatan mania akut. Dilakukan perbandingan antara
divalproex, olanzapine, dan plasebo pada pasien mania ringan sampai sedang. Pada tiga minggu, terjadi
perbaikan gejala mania yang signifikan dengan olanzapine versus plasebo tetapi tidak dengan
divalproex dibandingkan olanzapine atau plasebo. Setelah 12 minggu perawatan, perbaikan di kedua
pengobatan kelompok yang signifikan dibandingkan dengan plasebo, tetapi olanzapine secara
signifikan lebih efektif dibandingkan dengan divalproex. Divalproex ER dapat ditambahkan
pada terapi lini pertama, meskipun jika diresepkan harus diperhatikan masalah dosis dan tingkat serum
dalam darah.

Tabel 1.1 Recommendations for pharmacological treatment of acute mania

Atypical antipsikotik monoterapi

Data RCT mendukung kemanjuran antipsikotik atipikal monoterapi dengan olanzapine
risperidone ,quetiapine , ziprasidone , dan aripiprazole untuk pengobatan lini pertama pada mania
akut.Seperti dibahas sebelumnya ,RCT membandingkan divalproex ,olanzapine,dan plasebo pada
pasien mania sedang sampai ringan menemukan bahwa perbaikan dalam skor mania dengan olanzapine
secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan plasebo setelah tiga minggu, dan lebih besar
dibandingkan dengan kedua divalproex dan plasebo setelah 12 minggu. Data tambahan juga tersedia
membandingkan ziprasidone dengan plasebo dan haloperidol dalam 12 minggu.Perbaikan dalam skor
mania dan tingkat respons pada minggu ke tiga secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan
plasebo untuk kedua perawatan aktif,tetapi haloperidol secara signifikan lebih efektif daripada
ziprasidone. Dua tiga minggu, RCT double-blind menunjukkan kemanjuran paliperidone ER pada
pasien dengan episode manik atau campuran.Paliperidone ER dapat dimasukkan pada pilihan lini
pertama. Dua tiga minggu, RCT double-blind menunjukkan kemanjuran asenapine sebagai monoterapi
untuk mania akut. Asenapine telah digunakan untuk pilihan lini pertama. A 12-week RCT menunjukkan
perbaikan gejala mania dengan terapi adjuvan asenapine yang ditambahkan ke lithium / divalproex
dibandingkan dengan plasebo.
Langkah 3: Alternatif lini pertama terapi: Tidak ada perubahan dari pedoman tahun 2005.

Langkah 4: Terapi kedua dan thirdline terapi.

Pasien dengan manik, campuran, atau episode depresi yang menggunakan carbamazepine, tidak
mengalami perubahan pada suasana hatinya namun terjadi perubahan yang kurang baik pada sistem
otonom dan gastrointestinal pasien.Sementara terapi electroconvulsive (ECT) dapat menjadi pilihan
yang efektif karena itu terus direkomendasikan sebagai terapi lini kedua.ECT sebagai tambahan untuk
terapi antipsikotik. ECT diberikan pada intensitas stimulus tepat di atas ambang kejang karena efektif
dan aman tiap 2 kali dalam seminggu. Sebaiknya ECT diberikan pada intensitas stimulus 2,5 kali
kejang ambang batas agar dapat mengatasi dengan cepat gejala mania akut.
Dalam metanalisis dari 13 haloperidol dibuat uji coba, obat tersebut secara signifikan lebih
efektif daripada lithium, divalproex, quetiapine, aripiprazole, ziprasidone, carbamazepine, asenapine,
dan lamotrigin. Namun, haloperidol seharusnya hanya digunakan secara jangka pendek untuk
mengobati mania akut karena pada pemakaian jangka panjang dapat meningkatkan risiko dari episode
depresi. 12-week RCT membandingkan oxcarbazepine dan divalproex pada pasien dengan mania akut,
tidak ditemukan perbaikan yang signifikan pada keduanya, tetapi divalproex memiliki efek samping
yang lebih kecil. Oxcarbazepine adjunctive lebih efektif daripada carbamazepine sebagai add-on terapi
pada pasien yang tidak adekuat responnya terhadap lithium.
Cariprazine, D3 dopamin baru / reseptor D2 antagonis, tampak menjanjikan untuk pengobatan
mania akut, namun belum disetujui oleh Badan hukum Kanada atau Amerika Serikat. Hasil dari RCT,
melaporkan penurunan yang signifikan pada skor mania dengan cariprazine dibandingkan dengan
plasebo .
Langkah 5 Add-on agen baru atau eksperimental: Zotepine adalah agen antipsikotik yang telah
disetujui di beberapa negara Eropa dan di Jepang untuk pengobatan skizofrenia. Dalam empat minggu,
percobaan single-blind, zotepine adjunctive ditambahkan ke lithium atau terapi divalproex pada pasien
rawat inap dengan mania sedang sampai berat, hasilnya sama efektifnya seperti haloperidol ajuvan
dalam meningkatkan skor mania.
12-week RCT kini telah menunjukkan allopurinol sebagai tambahan untuk pengobatan akut
mania.Allopurinol sebagai tambahan untuk lithium ditambah haloperidol secara signifikan lebih efektif
daripada plasebo pada 82 pasien rawat inap dengan mania akut. Dalam RCT,penambahan allopurinol,
dipyridamole, atau plasebo untuk lithium selama empat minggu, allopurinol membawa perbaikan
signifikan lebih besar pada skor mania dan tingkat remisi dibandingkan dengan plasebo.Meskipun ada
bukti bahwa penggunaan allopurinol dapat menyebabkan hepatomegali, serta reaksi hipersensitivitas
seperti Sindrom Steven-Johnson dan epidermal toksik nekrolisi yang hanya dianjurkan bagi mereka
pasien yang refrakter terhadap lini pertama, kedua, dan perawatan ketiga.

Terapi tambahan dengan data negatif yang membutuhkan studi lebih lanjut : yaitu tidak
menemukan perbaikan yang signifikan dalam gejala manik dengan adjunctive paliperidone dosis
fleksibel dan pada pasien dengan episode manik atau campuran yang belum ada perbaikan dengan
lithium atau divalproex , sebelumnya. Mengingat bahwa paliperidone monoterapi efektif , dan lithium
atau valproate tidak mempengaruhi metabolisme paliperidone, bila saling di kombinasikan efek
kemanjurannya akan berkurang.Paliperidone adjunctiveER lebih unggul dari lithium atau divalproex
monoterapi untuk pasien yang didiagnosis dengan manic.

Mania dengan gejala psikotik

Sebuah meta-analisis dari RCT, aripiprazole mendukung efek antipsikotik, yang diukur
oleh Skala Sindrom Positif dan Negatif (PANSS) skor, selama akut manik dan fase pemeliharaan BD.

Episode campuran
RCT mengevaluasi adjunctive olanzapine dibandingkan dengan plasebo menunjukkan
adjunctive pengurangan signifikan lebih besar dan sebelumnya. Gejala manik dan depresi pada pasien
dengan episode campuran tidak cukup dikendalikan dengan divalproex. Sebuah analisis post-hoc dari
RCT,pemberian asenapine pada pasien dengan episode manik atau campuran menunjukkan penurunan
kejadian depresi skor dengan asenapine dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan gejala
depresi berat.

Manajemen depresi bipolar akut

Manajemen Farmakologi bipolar akut episode depresi harus mengikuti algoritma .Rekomendasi
untuk terapi pertama dan lini kedua sebagian besar tidak berubah, kecuali untuk penambahan
lurasidone. Monoterapi dan lurasidone atau lamotrigin ditambah lithium atau divalproex sebagai
pilihan lini kedua. Berdasarkan data negatif, ziprasidone sendiri atau sebagai ajuvan terapi, dan
levetiracetam adjunctive tidak dianjurkan untuk pengobatan depresi bipolar. Beberapa meta-analisis
telah menguji bahwa agen antipsikotik atipikal dan obat lain untuk pengobatan depresi bipolar Sebuah
meta-analisis dari antipsikotik atipikal agen untuk depresi bipolar termasuk lima uji coba (dua
percobaan monoterapi dengan masing-masing quetiapine dan aripiprazole, dan satu percobaan
kombinasi dengan olanzapine ) dan terjadi peningkatan lebih besar dibandingkan dengan plasebo
selama berminggu-minggu. Meta - analisis lain termasuk 19 uji coba menilai terutama quetiapine
( lima uji coba ) dan lamotrigin ( enam percobaan ),juga paroxetine , lithium ,olanzapine , aripiprazole ,
phenelzine , dan divalproex untuk pengobatan depresi bipolar.Analisis ini menemukan penurunan
tertinggi di Montgomery- A sberg Depresi Rating Scale( MADRS ) skor dengan olanzapine ditambah

fluoxetine kombinasi dan quetiapine monoterapi dibandingkan dengan plasebo . Dalam analisis ini ,
lamotrigin ,paroxetine , aripiprazole , dan lithium tidak signifikan, berbeda dari plasebo dalam
meningkatkan skor depresi.
Langkah 1. Tinjau prinsip-prinsip umum dan menilai pengobatan. Status: Rekomendasi dari
tahun 2005 pedoman tetap tidak berubah. Langkah 2. Memulai atau mengoptimalkan terapi dan cek
kepatuhan (terapi lini pertama): Lithium, lamotrigin, quetiapine, dan quetiapine rilis diperpanjang (XR)
monoterapi, serta lithium atau divalproex ditambah selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI),
olanzapine ditambah SSRI, lithium ditambah divalproex, dan lithium atau divalproex ditambah
bupropion semuanya direkomendasikan sebagai pilihan lini pertama untuk depresi bipolar.

Tabel 1.2 Treatment algorithm for the management of bipolar I depression

Tabel 1.3 Recommendations for pharmacological treatment of acute bipolar I depression

Lithium.
Hasil awal dari National Institute Kesehatan Mental (NIMH) pengobatan lithium
Studi penggunaan dosis moderat adalah (600 mg / hari). Jika ditambah lithium pengobatan akan
optimal. Namun, mengingat bahwa ini adalah penelitian open-label, dan dengan tidak adanya rincian
studi lebih lanjut, rekomendasi, untuk penggunaan lithium adjunctive tetap tidak berubah.
Monoterapi quetiapine.
Di rekomendasikan untuk pengobatan farmakologis dari bipolar akut. depressiona pertama baris
monoterapi: lithium, lamotrigine, quetiapine, quetiapine XR kombinasi terapi: lithium atau divalproex
SSRIb, SSRIb, lithium divalproex, olanzapine lithium atau divalproex sebagai bupropion baris kedua
monoterapi: divalproex, lurasidonec kombinasi terapi: quetiapine SSRIb, Modafinil secara ajuvan,

lithium atau divalproex lamotriginec, lurasidonec lithium atau divalproex ketiga garis monoterapi:
carbamazepine, olanzapine, ECTd kombinasi terapi: lithium carbamazepine, lithium pramipexole,
lithium atau divalproex venlafaxine, lithium MAOI, lithium atau divalproex
Olanzapine + fluoxetine
Data menunjukkan kemanjuran olanzapine-fluoxetine. Kombinasi terapi untuk pengobatan BD I
depresi. Menindaklanjuti hasil dari dijelaskan sebelumnya ditemukan data peningkatan signifikan lebih
besar gejala depresi dan manik dengan OFC (olanzapinefluoxetine combination) dibandingkan dengan
lamotrigin dalam 410 pasien dengan BD I di akhir studi. Pengobatan OFC juga dapat meningkatkan
risiko hiperkolesterolemia dan berat badan. Selain itu studi lain dikutip menemukan bahwa OFC dan
monoterapi olanzapine lebih efektif dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan BD I depresi
campuran (yaitu, depresi dan hypomania).
Divalproex monoterapi
Divalproex atau divalproex ER dapat digunakan untuk pengobatan BD I atau II BD depresi .
Pada uji coba oleh kelompok-kelompok yang terpisah, ditemukan bahwa divalproex lebih efektif
daripada plasebo untuk pengobatan depresi bipolar, tetapi hasil uji coba terbatas pada ukuran sampel.
Oleh karena itu, mengingat uji sampel yang terbatas, divalproex terus untuk direkomendasikan sebagai
pilihan lini kedua.
Lurasidone
Lurasidone monoterapi signifikan mengurangi gejala depresi pada pasien dengan BD I
depresi sedini dua minggu dibandingkan dengan plasebo. Demikian pula, bila digunakan sebagai terapi
tambahan untuk lithium atau divalproex, lurasidone secara signifikan mengurangi gejala depresi, dan
meningkatkan fungsi dan kualitas hidup dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan BD I
depresi yang memiliki respon yang baik terhadap lithium atau divalproex
Lamotrigine + lithium atau divalproex
Efek akut lamotrigin lebih besar dibandingkan dengan plasebo sebagai add-on untuk lithium
untuk BDI atau BD II. Titrasi lambat diperlukan untuk lamotrigin, pengobatan ini dianjurkan baik
dalam monoterapi atau sebagai add-on terapi terutama bagi mereka dengan depresi bipolar ringan
sampai sedang, dan khususnya bagi mereka dengan rekurensi depresi, diberikan dosis efektivitas
dalam mencegah kambuh depresi.
Monoterapi olanzapine
Pada pasien dengan depresi bipolar, terapi ini digunakan sebagai terapi lini ketiga pasien dengan
depresi bipolar mencapai perbaikan signifikan lebih besar pada gejala depresi dengan olanzapine
dibandingkan dengan plasebo.Namun,olanzapine juga dikaitkan dengan terjadinya perubahan

metabolik pada tubuh seseorang.Peningkatan efektivitas olanzapine relatif terhadap plasebo terutama
disebabkan oleh perubahan dalam tidur, nafsu makan, dan inner tension. Terapi ini dianjurkan sebagai
terapi lini ke tiga.
Quetiapine + lamotrigin
Sebuah percobaan kecil pada 39 pasien dengan BD I dan II ditemukan bahwa kombinasi
lamotrigin ditambah quetiapine bermanfaat dalam depresi bipolar
Karbamazepin
Carbamazepine sama efektifnya dengan bentuk sediaan langsung, dengan sedikit efek samping
pada sistem otonom gastrointestinal.
ECT
Penggunaan ECT harus dipertimbangkan sebelumnya pada pasien yang mengalami depresi
bipolar psikotik, pada mereka yang berisiko tinggi untuk bunuh diri, dan pada mereka dengan
komplikasi medis yang signifikan karena tidak minum dan makan.Dalam sebuah studi, telah diamati
pada pasien dengan bipolar depresi (70% dan 26%, masing-masing) dan mereka dengan negara-negara
campuran (66% dan 30%, masing-masing). Sebuah analisis retrospektif dari 201 pasien dengan
BD menerima ECT menyimpulkan bahwa mereka yang menerima antikonvulsan bersamaan dapat
mengalami perbaikan gejala dengan mereka yang tidak diberi antikonvulsan.

Tidak dianjurkan untuk pengobatan bipolar akut depresi

Ziprasidone monoterapi
Pada pasien dengan BD I depresi, tidak menunjukkan adanya perbaikan yang signifikan dalam
skor depresi dibandingkan dengan plasebo. Sementara ziprasidone tidak dianjurkan untuk depresi
bipolar.

Terapi pemerliharaan untuk gangguan bipolar

Lithium divalproex
Kedua kombinasi antara lithium- divalproax dan lithium monoterapi lebih efektif daripada
monoterapi divalproex dalam mencegah kekambuhan selama dua tahun. Terapi kombinasi tidak lebih
efektif daripada lithium monoterapi.
Olanzapine
Olanzapine dapat mencegah episode manic hanya pada pasien yang telah berespon terhadap
olanzapine episode akut dan yang belum pernah mengalami perbaikan dengan terapi lithium atau
valproate.

Risperidone
Risperidone kurang efektif dalam mencegah kekambuhan dibandingkan dengan olanzapine.
Aripriprazole
Monoterapi Aripiprazole telah menunjukkan khasiat untuk pencegahan episode manik pada
pengobatan maintannance penyakit BD I dan termasuk terapi pemeliharaan lini pertama untuk
pengobatan dan pencegahan mania.
Ziprasidone
Terapi adjuvan ziprasidone (80-160 mg / hari) menunjukkan kemanjuran untuk pencegahan
manik, tetapi tidak dengan episode.depresi.
Carbamazepine
Carbamazepine sulit untuk digabungkan dengan psikotropika lainnya oleh karena sifat obat
yang induksi oleh enzim mikrosomal hati, sehingga obat ini direkomendasikan sebagai pilihan lini
kedua.
OFC (olanzapinefluoxetine combination))
Dikaitkan dengan peningkatan terjadinya gejala depresi dan manik, tetapi tidak membuat
peningkatan kekambuhan bipolar depresi di kalangan masyarakat jika digunakan untuk pengobatan
akut.
Paliperidone ER
Paliperidone ER kurang efektif dalam mencegah kekambuhan dibandingkan dengan olanzapine
dengan kontrol aktif.
Asenapine
Asenapine direkomendasikan sebagai pilihan lini ketiga untuk terapi pemeliharaan.

Acute and maintenance management of bipolar II disorder

Table 1.4 Recommendations for pharmacological treatment of acute bipolar II depression

Manajemen Akut Hipomania
Quetapine dan divalproex ER lebih unggul dari plasebo dalam mengobati pasien dengan
hipomania atau mania ringan

Table 1.5 Recommendations for maintenance treatment of bipolar II disorder

Safety and tolerability of pharmacotherapy for BD

Peningkatan berat badan
Terjadinya peningkatan berat badan pada orang yang menggunakan aripiprazole yang tidak jauh
berbeda dari orang yang menggunakan lithium/ divalproex. Ketika aripiprazole digunakan bersama
lamotrigin maka dapat terjadi peningkatan berat badan daripada penggunaan lamotrigin saja.

 Dyslipidemia
Interaksi antipsikotik atipikal agen serta lithium/ dialproex dapat menyebabkan dislipidemia
Efek terhadap endokrin
Pada pasien BD yang telah menggunakan carbamazepine saja memiliki resiko hipotiroidisme yang
lebih besar daripada kombinasi lithium dan valproate.
Bunuh Diri
Pada pasien yang menggunakan lithium/ divalproex memiliki resiko bunuh diri yang lebih besar jika
dikaitkan dengan masa lalunya.
Reaksi hipersensitivitas
Data menunjukkan meningkatnya risiko terjadinya ruam, eritema, steven jhonshon syndrome atau
nekrosis epiderma toksik pada penggunaan lamotrigin, carbamazepin, dan divalproax. Reaksi anafilatik
dan angioedema dapat terjadi dengan penggunaan asenapine.
Gejala gastrointestinal
Carbamazepine memiliki efek samping gastrointestinal dan otonom yang lebih ringan.

Daftar Pustaka
1.

Yatham LN, Kennedy SH, ODonovan C et al. Canadian Network for Mood and Anxiety

Treatments (CANMAT)guidelines for the management of patients with bipolar

disorder: consensus and controversies. Bipolar Disorder update 2013