REFERAT

KEPANITERAAN ILMU PENYAKIT DALAM

DENGUE

Disusun Oleh:
Serena Onasis

Pembimbing:
dr. Nata Pratama Hardjo Lugito, Sp. PD.

KEPANITERAAN ILMU PENYAKIT DALAM

SILOAM HOSPITALS LIPPO VILLAGE
PAVILIUN UMUM RUMAH SAKIT SILOAM LIPPO KARAWACI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
PERIODE MARET 2021 - JUNI 2021
TANGERANG
 DAFTAR ISI

BAB I.......................................................................................................................1

PENDAHULUAN..................................................................................................1

BAB II.....................................................................................................................2

DAFTAR PUSTAKA.............................................................................................2

2.1. DEFINISI.............................................................................................................................2
2.2. EPIDEMIOLOGI................................................................................................................2
2.3. ETIOLOGI..........................................................................................................................5
2.3.1. Virus Dengue........................................................................................5
2.3.2. Vektor Virus Dengue............................................................................7
2.4. PENULARAN VIRUS DENGUE......................................................................................9
2.5. PATOGENESIS.................................................................................................................10
2.5.1. Tropisme DENV.................................................................................10
2.5.2. Sistem Komplemen.............................................................................10
2.5.3. Autoimun Transien.............................................................................11
2.5.4. Sel T Cross-reactive............................................................................11
2.5.5. Faktor Soluble....................................................................................12
2.5.6. Efek Virus terhadap Organ................................................................13
2.6. FAKTOR RISIKO............................................................................................................17
2.7. PERJALANAN PENYAKIT............................................................................................18
2.7.1. Fase Demam.......................................................................................18
2.7.2. Fase Kritis...........................................................................................19
2.7.3. Fase Penyembuhan............................................................................21
2.7.4. Dengue Berat......................................................................................21
2.8. MANIFESTASI KLINIS..................................................................................................23
2.9. DIAGNOSIS......................................................................................................................24
2.9.1. Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik....................................................24
2.9.2. Pemeriksaan Diagnosis......................................................................24
2.9.2.1. Isolasi Virus.................................................................................25

i
 2.9.2.2. Deteksi Asam Nukleat.................................................................26
2.9.2.3. Deteksi Antigen...........................................................................26
2.9.2.4. Tes Serologi..................................................................................27
2.9.2.5. Tes Laboratorium.......................................................................29
2.10. PEDOMAN DENGUE WHO TAHUN 2009............................................................30
2.10.1. Diagnosis Dengue WHO 2009.........................................................30
2.10.2. Tatalaksana Dengue WHO 2009.................................................32
2.11. PEDOMAN DENGUE WHO TAHUN 2011............................................................38
2.12. PENANGANAN KOMPLIKASI...................................................................................41
2.12.1. Kelebihan Cairan..............................................................................41
2.12.2. Penanganan Komplikasi Hemoragik...............................................43
2.12.3. Terapi Suportif dan Adjuvan...........................................................43
2.12.4. Tanda Pemulihan dan Kriteria Pemulangan Pasien......................44
2.13. PENCEGAHAN..............................................................................................................45

BAB III..................................................................................................................46

DAFTAR PUSTAKA...........................................................................................46

ii
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Rata-rata Jumlah Kasus DD/ DBD/ SSD Tahunan yang Dilaporkan ke
WHO
Gambar 2. Negara berisiko Tinggi Terpapar DD/ DBD/ SSD
Gambar 2.
Gambar 3. Incidence rate per 100,000 penduduk dari tahun 1978-2017
Gambar 4. Angka Kematian DBD Tertinggi di Indonesia Tahun 2017
Gambar 5. Struktur Virus Dengue (DENV) gambar (a) menunjukkan
protein structural (b) protein non structural
Gambar 6. Patogenesis DENV terhadap organ tubuh
Gambar 7. Perjalanan Penyakit Dengue
Gambar 8. Waktu infeksi virus dengue primer dan sekunder serta metode
diagnostik yang dapat digunakan
Gambar 9. Pedoman Dengue WHO 2009
Gambar 10. Tatalaksana Dengue Berdasarkan WHO 2009
Gambar 11. Klasifikasi Manifestasi Klinis WHO tahun 2011
Gambar 12. Klasifikasi pedoman diagnostic WHO 2011

iii
 DAFTAR TABEL

Tabel 1. Faktor souble yang berkaitan dengan perkembangan DBD/ DSS

Tabel 2. Warning signs pada dengue secara klinis dan laboratorium
Tabel 3. Masalah klinis selama fase demam, kritis dan pemulihan
Tabel 4.Interpretasi Pemeriksaan Diagnostic Dengue
Tabel 5. Kriteria dan Tatalaksana Pasien Grup A menurut WHO 2009
Tabel 6. Kriteria dan Tatalaksana Pasien Grup B menurut WHO 2009
Tabel 7. Kriteria dan Tatalaksana Pasien Grup C menurut WHO 2009

iv
 BAB I

PENDAHULUAN

Dengue merupakan penyakit tropis akibat oleh virus dengue (DENV) yang
ditularkan oleh vector nyamuk Aedes aegypti dan Aedes albopictus betina. Virus
dengue merupakan famili Flavivirus dengan berbagai serotipe yaitu DENV-1
hingga DENV-4. Gejala yang dapat ditemukan pada pasien adalah demam, sakit
kepala, nyeri otot, nyeri sendi, ruam, mual dan muntah. Namun bergantung
dengan derajat dengue seperti Demam Dengue (DD), Demam Berdarah Dengue
(DBD) dan Sindroma Syok Dengue (DSS) manifestasi klinis dapat berubah
seperti terlihat tanda-tanda perdarahan atau kebocoran plasma. Hal ini dapat
terjadi karena virus DENV dapat menginfeksi beberapa organ, dan juga dapat
bereplikasi pada organ-organ tersebut seperti pada hati, sel endotel pembuluh
darah dan sistem imun. Hal ini juga didukung oleh tropisme DENV, sistem
komplemen, proses replikasi pada sel inang, automin transiten, sel T Cross-
reactive dan faktor soluble sehingga dapat memiliki dampak virus terhadap organ-
organ.

Dengue merupakan sebuah masalah Kesehatan bagi masyarakat

internasional dan berbagai negara berkembang. Dari tahun 2000 – 2008 sendiri,
terdapat peningkatan eksponensial rata-rata kasus per tahun dari 479,848 kasus
menjadi 1,656,870 tahunan yang dilaporkan ke World Health Organization
(WHO). Infeksi ini merupakan masalah Kesehatan karena terdapat 1.3 milyar
penduduk yang tinggal di 10 negara endemis dengue. Di Indonesia sendiri,
memiliki iklim tropis yang sangat mendukung perkembangbiakkan nyamuk,
terutama nyamuk Aedes. Untuk itu, penting bagi para tenaga medis untuk
mengetahui dan dapat memberikan tatalaksana karena DD dan DBD memiliki
standar kompetensi dokter Indonesia (SKDI) 4A sedangkan DSS memiliki SKDI
3A yang berarti bahwa mampu mendiagnosa dan merujuk.

1
 BAB II

DAFTAR PUSTAKA

2.1. Definisi
Dengue adalah penyakit tropis disebabkan oleh infeksi virus RNA
dari famili Flavivirus dengan serotipe DENV-1,-2,-3 dan -4. Infeksi
Mosquite-borne viral ini ditularkan melalui vektor nyamuk Aedes aegypti
dan Aedes albopictus betina dan dapat menimbulkan gejala klinis
asimptomatik atau gejala ringan pada demam dengue (DD) atau bergejala
berat dan mengancam jiwa pada demam berdarah dengue (DBD) dan
sindrom syok dengue (SSD).1,2

2.2. Epidemiologi
Infeksi Mosquito-borne viral ini merupakan penyakit endemis di
berbagai negara dengan iklim tropis dan sub-tropis di seluruh dunia,
sehingga merupakan masalah Kesehatan masyarakat global. Dari tahun
2000 – 2008 sendiri, terdapat peningkatan eksponensial rata-rata kasus per
tahun dari 479,848 kasus menjadi 1,656,870 (gambar 1). Saat ini, kasus
mencapai 390,000,000 setiap tahunnya di seluruh dunia. Rata-rata kasus
dengue terjadi pada negara-negara yang sampai saat ini belum berhasil
untuk mengeradikasi vektor Aedes seperti Indonesia, Bangladesh, India,
Maldives, Myanmar, Sri Lanka, Timor-Leste dan Thailand pada perkotaan
maupun pedesaan (gambar 2). Infeksi ini merupakan masalah Kesehatan
karena terdapat 1.3 milyar penduduk yang tinggal di 10 negara endemis
dengue yang merupakan penyebab utama rawat inap dan kematian pada
anak-anak, hiperendemisitas untuk keempat serotipe yang beredar di
perkotaan dan menyebar ke pedessan sehingga dapat mengalami epidemik
berulang dari waktu ke waktu. Hingga tahun 2003 sendiri, hanya terdapat
8 negara yang melaporkan kasus dengue namun pada tahun 2009, World

2
 Health Organization (WHO) mencatat semua semua negara di Asia
Tenggara melaporkan kasus dengue kecuali Republik Demokrasi Korea.1,2

Indonesia merupakan negara dengan iklim tropis yang sangat

rentan untuk perkembangbiakkan nyamuk, terutama nyamuk Aedes.
Kondisi cuaca yang hangat ini mendorong siklus perkembangan dan
pematangan populasi vektor lebih cepat, sedangkan kondisi cuaca hujan
juga dapat membantu telur nyamuk yang dorman untuk menetas dan
menjadi nyamuk Aedes yang hidup dan berkembang biak. Untuk itu,
penyakit yang ditransmisikan oleh vektor seperti dengue merupakan
masalah Kesehatan besar di Indonesia. Pada tahun 2009 sendiri, Indonesia
melaporkan 156,052 kasus dan menempatkan Indonesia di posisi negara
dengan kasus dengue tertinggi pada tahun 2009 diantara negara Asia
Tenggara lainnya, dan Indonesia juga menempatkan negara ke-2 dengan
kasus DBD terbesar diantar 30 negara wilayah endemis lainnya.1–3

Gambar 1. Rata-rata Jumlah Kasus DD/ DBD/ SSD Tahunan yang

Dilaporkan ke WHO1

3
 Gambar 2. Negara berisiko Tinggi Terpapar DD/ DBD/ SSD
Gambar 2. 1

Kementerian Kesehatan Indonesia mencatat bahwa terdapat 68,407

kasus dengan jumlah kasus meninggal sebanyak 493 orang dan incidence
rate 26,12 per 100,000 penduduk pada tahun 2017, yang mengalami
kemajuan dari 2016 yaitu dengan kasus tercatat sebanyak 204,171 serta
incidence rate 78,85 per 100,000 penduduk. Incidence rate penyakit DSS
di Indonesia dalam 50 tahun terakhir juga mengalami banyak fluktuasi
pada incidence rate yaitu mengalami peningkatan tinggi selama 50 tahun
terakhir dari 0.05 kasus per 100,000 penduduk pada tahun 1968 hingga
mencapai 77,96 kasus per 100,000 penduduk pada tahun 2016. (Gambar 3)
Titik incidence rate tertinggi penyakti DBD sendiri ada pada tahun 1973,
1988, 1998, 2009 dan 2016. Secara pemetaan geografis, kasus rata-rata
DBD sendiri paling banyak dialami di Bali dan Kalimantan Timur,
sedangkan Papua Barat memiliki incidence rate terendah untuk penyakit
DBD. Angka kematian/ case fatality rate (CFR) untuk penyakit DBD
sendiri dinyatakan tinggi jika CFR >1% dan pada tahun 2017 sendiri
terdapat 3 provinsi tertinggi yaitu Gorontalo (2,18%), Sulawesi Utara
(1,55%), Sulawesi Tenggara (1,47%).1–4 (Gambar 4). Di tahun 2020
sendiri, terdapat 71,633 kasus dan 459 kematian akibat DBD di Indonesia.

4
 Gambar 3. Incidence rate per 100,000 penduduk dari tahun 1978-20174

Gambar 4. Angka Kematian DBD Tertinggi di Indonesia Tahun 20174

2.3. Etiologi
2.3.1. Virus Dengue
Virus dengue (DENV) merupakan famili Flavivirdae dan
genus Flavivirus, dengan 4 serotipe berbeda yaitu DENV-1,
DENV-2, DENV-3 dan DENV-4. Virus ini memiliki struktur
immatur berukuran 60nm dengan spike pada permukaan dan
struktur matur dengan ukuran 50nm berbentuk bulat dan halus.
DENV adalah single-stranded DNA dengan tiga protein struktural
yaitu core protein (C), membrane associated protein (M) dan
envelope protein (E), dimana ketiga protein ini memiliki fungsi
penting untuk membentuk komponen virus DENV. Protein C

5
 memiliki fungsi untuk enkapsidasi genom virus, sedangkan protein
M berfungsi sebagai struktur pelindung bagi protein E sehingga
tidak mengalami fusi sebelum pelepasan virus, dan protein E
sendiri berfungsi untuk memediasi pengikatan dan fusi virus
kepada sel ilang dan merupakan protein yang bertanggung jawab
untuk penentuan virulensi virus DENV.5,6

Struktur lain yang dapat ditemukan pada DENV adalah

tujuh protein nonstruktural (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A,
NS5B dan NS5) dan amplop lipid. Diantara protein nonstruktural
ini, terdapat 1 protein penting dikenal sebagai envelope
glycoprotein (NS1) yang memiliki kepentingan untuk diagnosis
dan patologis karena NS1 terlibat dalam kompleks replikasi RNA
virus serta dalam pertahanan virus melalui inhibisi dari aktivasi
sistem komplemen. (Gambar 5) DENV sendiri memiliki 4 serotipe
berbeda yaitu DENV-1, DENV-2, DENV-3 dan DENV-4.
Keempat serotipe berbeda ini dapat ditemukan di Indonesia dengan
variasi genetik terbanyak adalah DENV-3 pada kebanyakan kota,
selain Denpasar dan Surabaya. Untuk di Denpasar sendiri serotipe
terbanyak adalah DENV-1, dan DENV-2 di Surabaya.5–7

6
 Gambar 5. Struktur Virus Dengue (DENV) gambar (a) menunjukkan
protein structural (b) protein non structural8

2.3.2. Vektor Virus Dengue

Dengue ditularkan dari gigitan vektor nyamuk Aedes
(Stegomyia) aegypti serta Aedes (Stegomyia) albopictus betina.
Asal garis keturunan nyamuk Aedes aegypti berasal dari Afrika
Barat saat manusia mulai hidup berdekatan dengan hutan.
Peningkatakan populasi terjadi saat nyamuk dapat berkembang
biak pada penampungan air manusia dan dibantu oleh transportasi
manusia dari satu tempat ke tempat lain hingga dapat hidup sampai
saat ini. Ditambah juga dengan kondisi telur nyamuk Aedes
aegypti dapat tetap hidup ketika dikeringkan sampai 8 bulan
kedepan. Aedes aegypti merupakan nyamuk cosmotropical spesies
yang banyak ditemukan pada garis lintang 35oN dan 35oS.
Sedangkan Aedes albopictus sendiri merupakan nyamuk yang
pertama ditemukan pada tahun 1979 di Eropa namun saat ini sudah
banyak ditemukan pada Asia Tenggara, Amerika Selatan, dan lain-
lain. Mereka berasal dari tepi hutan dan berkembang pada habitat
alami seperti lubang pohon, tunggul bamboo dan bromelia, namun

7
 saat ini sudah beradaptasi baik dengan perkotaan sehingga dapat
berkembang biak pada ban karet dan tempat penampungan air.
Kedua spesies Aedes aegypti dan Aedes albopictus menyebar
selama musim panas pada daerah tropis dan subtropis.9,10

Nyamuk Aedes memiliki siklus hidup metamorphosis

sempurna dari telur, larva, pupa dan berkembang hingga menjadi
dewasa. Siklus hidup ini diawali oleh nyamuk Aedes betina dewasa
yang bertelur di dinding bagian dalam wadah air diatas permukaan
air, proses ini hanya membutuhkan sedikit air untuk bertelur dan
telur nyamuk tahan hingga 8 bulan kedepan. Selanjutnya telur
menetas dan berkembang menjadi larva yang hidup di air yang
terjadi saat air menyiram atau menutupi telur sehingga terjadi
penetasan. Penetasan dapat terjadi dalam waktu 2 hari setelah telur
terendam air. Setelah itu telur berubah menjadi jentik (larva) dalam
6 hingga 8 hari, larva lalu berubah menjadi pupa dalam 2 hingga 4
hari di dalam air. Setelah pupa berkembang, nyamuk dewasa akan
muncul dari pupa dan terbang meninggalkan wadah air setelah
sayap nyamuk sudah mengeras. Semua proses ini memakan waktu
sekitar 9 hingga 10 hari. Nyamuk dewasa betina lalu akan
menggigit manusia dan hewan untuk mendapatkan darah dan
menghasilkan telur kembali. Setelah mendapatkan darah, nyamuk
betina akan kembali mencari penampungan air untuk kembali
mengulang proses siklus hidup. Nyamuk dewasa sendiri tidak
terbang jauh di dalam hidupnya yang berlangsung selama 2-3
bulan karena mereka memilih untuk tinggal lebih dekat dan
mendapatkan darah dari orang-orang terdekat sehingga faktor
penyebaran pada umumnya bergantung pada mobilisasi manusia,
dan bukan nyamuk. Nyamuk-nyamuk ini juga dapat tinggal pada
kondisi di dalam ruangan maupun di luar ruangan. Aedes aegypti
sendiri membutuhkan lebih dari satu gigitan untuk dapat memenuhi

8
 kebutuhan darah siklus gonotropik dan bersifat anthropophilic
yang mengartikan bahwa spesies ini lebih memilih mendapatkan
darah manusia dibandingkan hewan. Hal ini dapat menyebabkan
pengemlompokan kasus secara epidemiologi pada kota-kota
spesifik. Sedangkan Aedes albopictus hanya membutuhkan satu
gigitan dan dapat mendapatkan darah dari mamalia lain seperti
kelinci, anjing dan rusa, selain manusia. 9–12 Proses gigitan nyamuk
yang dilakukan oleh Aedes diperlukan untuk mematangkan telur
sehingga dapat menetas, dan transmisi DENV sendiri dapat terjadi
pada 3 siklus yaitu1,2:
I. Enzootic cycle ditemukan pada Asia Selatan dan
Afrika yang mempengaruhi siklus monyet-Aedes-
monyet. Namun virus tidak bersifat pathogen bayi
monyet dan viremia hanya berlangsung selama 2-3
hari untuk serotipe DENV-1,-2,-3 dan -4.
II. Epizootic cycle merupakan siklus yang berkembang
ke primata manusia dan berjalan berdampingan
bersama siklus epidemik manusia dengan vektor
jembatan.
III. Epidemic cycle merupakan siklus epidemi manusia-
Aedes-manusia dengan epidemi periodik pada suatu
kota/ pedesaan. Siklus ini membutuhkan faktor
virulensi tinggi pada manusia yang digigit oleh
nyamuk Aedes untuk dapat menginfeksi orang lain
melalui transmisi nyamuk Aedes.

2.4. Penularan Virus Dengue

Penularan virus dengue sangat bergantung nyamuk Aedes untuk
dapat ditransmisikan ke manusia lain. Proses viremia yang dapat bersifat
infektif pada manusia sendiri, berlangsung 2 hari sebelum timbul gejala
dan berlangsung 5 – 7 hari setelah gejala demam dimulai. Sebelum dan

9
 setelah rentang hari yang disebutkan, manusia tidak dapat menularkan
DENV. Masa inkubasi virus dengue sendiri dapat dibagi menjadi inkubasi
intrinsik yang terjadi di dalam manusia selama 3 hingga 14 hari sebelum
gejala muncul serta masa inkubasi ekstrinsik yang dialami di dalam tubuh
vektor selama 8 hingga 10 hari.1,2

2.5. Patogenesis
2.5.1. Tropisme DENV
Tropisme sel dan jaringan pada infeksi DENV memiliki
dampak yang besar untuk patogenesis dari keseluruhan infeksi
DENV. Beberpaa garis sel dapat menjadi tempat bereplikasi
DENV. Proses ini sangat mengandalkan sinyal dari sitokin IFN
sehingga dapat mengendalikan replikasi DENV pada inang yang
terinfeksi. Beberapa organ yang saat ini diketahui dimana DENV
tidak hanya ada, namun dapat bereplikasi adalah pada sistem imun,
hati dan sel endotel dari pembuluh darah. Lalu, ditambah dengan
dukungan sistem komplemen, autoimun transien, sel T cross
reactive serta faktor soluble lainnya, DENV dapat bereplikasi pada
sel inang dan menyebabkan disfungsi endotel sistemik sehinnga
disertai oleh kebocoran vaskular.13,14

2.5.2. Sistem Komplemen

Sistem komplemen memiliki peran penting dalam imunitas
innate untuk berintekraksi dengan sistem hemostatik guna untuk
menjadi garis pertahanan pertama. Sistem komplemen sendiri
memiliki peran penting dalam patogenesis dengue karena NS1
sendiri dapat memicu aktivasi komplemen. Pengikatan antibody
terhadap NS1 yang diekspresikan pada sel terinfeksi dapat
mengaktivasi komplemen. Selain itu, NS1 yang dilepaskan dari sel
yang terinfeksi juga dapat secara langsung mengatifkan sistem
komplemen. Pada waktu yang sama, produksi dari kompleks C5b-

10
 C9 lalu akan memicu reaksi seluler dan meningkatan produksi
sitokin proinflamasi dan memberikan dampak lokal dan sistemik
yang terlibat dalam koagulasi intravascular. Sistem komplemen
juga dapat diaktivasi oleh enzim koagulasi sehinnga kedua
memiliki interaksi ekstensif. Sebuah studi menunjukkan bahwa
pada kondisi infeksi DENV, saat kebocoran plasma terjadi pada
tubuh, terdapat peningkatan aktivator untuk C3a dan C5 pada
plasma, serta peningkatakan konsumsi komponen untuk sistem
komplemen pada plasma yang menandakan bahwa sistem
komplemen memiliki peran penting pada patogenesis dengue dan
severitas penyakit.15,16

2.5.3. Autoimun Transien

Antibodi untuk melawan infeksi DENV dapat bereaksi
silang dengan beberapa self-antigen. Conothnya adalah antibody
untuk protein sturkural protein E, juga dapat mengikat
plasminogen dan menghambat aktivasi plasmin pada tubuh. Selain
itu, serum antibody NS1 juga dapat reaksi silang dengan hepatosit,
sel endotel dan trombosit. Interaksi dengan sel endotel dapat
meningkatkan produksi nitric oxide (NO) dan memicu apoptosis
terhadap sel endotel. Antibody anti-NS1 juga dapat
mengekspresikan interleukin-6 (IL-6), IL-8 dan intracellular
adhesion molecule 1 (ICAM-1). Sedangkan interaksi anti-NS1
dengan trombosit dapat menyebabkan trombositopenia dan
perdarahan pada tikus, bersifat patogenik.17 Namun, hingga saat ini
belum diketahui apakah peningkatan permeabilitas dapat terjadi
akibat interaksi antara anti-NS1 terhadap sel endotel.

2.5.4. Sel T Cross-reactive

Sel T memori juga dapat bereaksi silang dengan virus
heterolog dan menyebabkan imunopatologi. Sel T tuntuk apoptosis

11
 sel terinfeksi virus bergantung pada aviditas reseptor sel T terhadap
kompleks peptida human leukocyte antigen (HLA) dan
diasumsikan bahwa selama infeksi sekunder akut dengan DENV
heterolog, sel T CD8+ dengan aviditas tinggi menjadi teraktivasi
dan dapat memicu sitokin pro dan anti inflamasi pada konsentrasi
tinggi seperti interferon gamma (IFN-γ), tumor necrosis factor
alpha (TNF-α), IL-13 serta IL-10. Sel ini kemudian mati melalui
apoptosis namun penyebab kematian sel ini belum diketahui
apakah akibat aktivasi apoptosis atau diinfuksi oleh epitope reaktif
silang. Selain itu, sel T CD8+ dengan afinitas rendah dapat
bereaksi silang juga dengan virus heterology dan memicu produksi
sitokin proinflamasi tingkat tinggi serta membuat sel-sel tersebut
kehilangan aktivitas sitolitiknya. Kedua kondisi yang terjadi pada
sel T CD8+ dengan afinitas tinggi dan rendah dapat memicu
produksi sitokin proinflamasi yang dapat berkontribusi, bersama
dengan respon sel T CD8+ untuk menyebabkan pelepasan sitokin
yang terganggu.13,18

2.5.5. Faktor Soluble

Beberapa faktor yang dapat mengarah pada peningkatakan
kebocoran plasma pada DBD adalah faktor soluble akibat viral
load yang tinggi dan aktivasi sel T sehingga menyebabkan badai
sitokin inflamasi dan mediator-mediator lainnya. Beberapa
penelitian menunjukkan bahwa konsentrasi sitkon dan mediator
lain, serta faktor soluble, meningkat secara signifikan selama
infeksi dengue seperti IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10,
IL-13, IL-18, TGF-1β, TNF-α, dan IFN -γ, tertuama pada kasus
dengan infeksi DENV berat.19 Mediator lain dan faktor soluble
lainnya yang menignkat juga termasuk vascular endothelial
growth factor (VEGF), granulocyte-macrophage colony
stimulating factor, monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1),

12
 macrophane migration inhibitory factor, thrombopoietin, soluble
vascular cell adhesion molecule (VCAM-1), soluble ICAM-1, von
williebrand factor antigen, thrombomodulin, E-selectin, tissue
factor (TF), plasminogen activator inhibitor (PAI-1) dan tissue
plasminogen activator.(16) Peran biologis dari sitokin dan faktor
soluble ini dapat meningkatkan perdarahan pada pasien dengan
infeksi DENV (tabel 1) dengan meningkatkan permeabilitas,
merusak trombosit, modulasi aktivasi koagulasi dan lain-
sebagainya.13

Tabel 1. Faktor souble yang berkaitan dengan perkembangan DBD/ DSS13

13
 2.5.6. Efek Virus terhadap Organ
Patogenesis dari infeksi DENV dipengaruhi kuat oleh
kondisi sistem imun inang terhadap DENV. Vektor pada awalnya
akan melakukan transmisi virus pada manusia melalui vektor
Aedes dan inokulasi DENV ke daerah dermis akan terjadi. Setelah
inokulasi oleh nyamuk yang terinfeksi terjadi, siklus awal replikasi
virus terjadi pada sel Langerhan immatur (sel dendritik) dan
keratinosit. DENV lalu akan menyebar secara hematogen (viremia
primer) dan menginfeksi sel makrofag pada beberapa organ,
khususnya pada limpa. Sel makrofag, hepatosit dan sel endotel
yang terinfeksi dapat mati melalui proses apoptosis serta nekrosis.
Nekrosis dapat menghasilkan pelepasan produk toksik yang
mengaktifkan sistem koagulasi dan fibrinolitik – sehingga
hemostatik dan respon imun terhadap DENV menjadi terpengaruhi.
Infeksi juga dapat terjadi pada sel stroma sumsum tulang yang
menyebabkan penurunan hemopoiesis serta penurunan
trombogenisitas darah, namun hal ini sangat bergantung pada level
IL-6, IL-8, IL-10 dan IL-18 pada darah. Akibat jumlah trombosit
yang menurun, interaksi antara trombosit dengan sel endotel untuk
menjaga stabilitas vaskular terganggu. Ditambah dengan viral load
yang tinggi dalam darah dan tropisme terhadap sel endotel,
trombositopenia berat dan disfungsi trombosit menyebabkan
kerapuhan pada pembuluh darah dan dapat bermanifestasi sebagai
petechiae, mudah memar dan perdarahan mukosa gastrointestinal
yang merupakan tanda-tanda khas pada DBD. Viral load sendiri
adalah efisiensi replikasi DENV pada sel endotel, monosit dan
makrogaf serta tropisme untuk replikasi pada sel endotel, sel
stroma sumsum tulang dan hepatosit yang secara kolektif dapat
menentukan viral load dan merupakan faktor risiko untuk
perkembangan penyakit dari DBD. Disaat yang bersamaan,
antibodi IgM yang diproduksi untuk menetralkan virus DENV juga

14
 dapat berinteraksi silang dengan sel endotel, trombosit dan plasmin
sehingga meningkatkan permeabilitas vaskular dan peningkatan
koagulopati. Selain itu, peningkatan antibodi IgG akan berkaitan
dengan virus heterolog dan meningkatkan infeksi pada antigen
presenting cell (APC). Hal ini membuat sel T yang bereaksi silang
menjadi menunda apoptosis virus sehingga faktor souble akan
meningkat dan memicu perubahan sel endotel sehingga
meningkatkan permeabilitas plasma dan menyebabkan koagulopati
(Gambar 6).8,13,20,21

15
 Gambar 6. Patogenesis DENV terhadap organ tubuh13

16
2.6. Faktor Risiko
Faktor risiko yang dapat mempengaruhi terinfeksi DENV terdapat
beberapa faktor seperti aktivitas kehidupan pribadi, sanitasi lingkungan,
situasi perumahan, kondisi tempat tinggal, status pembasmi nyamuk dan
lingkungan tempat tinggal. Faktor-faktor seperti lingkungan tempat tinggal
yang memiliki banyak penampungan air, kurang pencahayaan, lingkungan
padat, pekerjaan di luar ruangan, dan tinggal dekat pepohonan juga dapat
menjadi alasan terjadi peningkatan vektor nyamuk yang berkeliaran.

Disaat yang bersamaan, faktor risiko yang dapat memperburuk

manifestasi klinis yang dialami oleh pasien adalah infeksi sekunder
dengue serta penyakit komorbid seperti hipertensi, diabetes, asma,
penyakit jantung iskemik, gagal ginjal kronis dan sirosis hati. Faktor-
faktor lain seperti usia, latar belakang genetic inang, serotipe virus dan
genotype juga dapat meningkatkan keparahan infeksi DENV.20 Faktor lain
seperti infeksi pada bayi, orang tua, obesitas, wanita hamil, ulkus
peptikum, penyakit hemolitik juga dapat meningkatkan keparahan
penyakit.21

Penyebab lainnya yang dapat merupakan faktor risiko untuk

tertular dengue adalah perubahan iklim, dengan pemanasan global yang
diperkirakan akan meningkat sebanyak 2,0 °C – 4,5 °C pada tahun 2100,
ini akan mempercepat masa inkubasi ekstrinsik DENV sehingga lebih
banyak nyamuk dapat menginfeksi untuk jangka waktu yang lebih lama.
Nyamuk juga akan mengigit lebih sering akibat dehidrasi yang dialami dan
dengan peningkatan jumlah manusia, DBD akan lebih banyak dan lebih
mudah untuk ditularkan. Faktor lain yang dapat meningkatkan
perkembangbiakan vektor adalah urbanisasi dimana makin banyak orang
yang bermigrasi dari desa ke kota sehingga meningkatkan penduduk. Hal
ini juga dapat membuat pemukiman yang tidak terencana dengan air yang
tidak memadai, sanitasi buruk serta infrastruktur Kesehatan yang buruk.

17
 Selain itu dengan peningkatan perjalanan global juga dapat membuat
pengenalan serotipe/ genotype DENV baru dan menignkatkan potensi
penularan.

2.7. Perjalanan Penyakit

Infeksi dengue memiliki 3 fase yaitu: fase demam, kritis dan
penyembuhan, yang akan muncul setelah fase inkubasi selama 4-6 hari
(Gambar 7). Berbagai fase-fase ini dapat dinilai dari berbagai manifestasi
klinis yang terlihat dan

Gambar 7. Perjalanan Penyakit Dengue2

2.7.1. Fase Demam

Fase pertama diawali oleh fase febris akut yang
berlangsung selama 2-7 hari dan dapat disertai dengan eritema
kulit, mialgia, artralgia, sakit kepala, nyeri seluruh tubuh dan
kemerahan pada wajah. Namun pada fase ini, gejala lain seperti

18
 sakit tenggorokan, anoreksia, mual dan muntah juga dapat
ditemukan. Pasien pada fase ini dengan uji tes tourniquet yang
positif menandakan kemungkinan DBD, namun jika dari
manifestasi klinis lainnya, pasien dalam fase febris sulit untuk
dibedakan untuk demam dengue atau demam non-dengue.
Manifestasi perdarahan ringan seperti petechiae dan perdarahan
membran mukosa seperti gusi dan hidung, dan juga dapat terjadi
penurunan jumlah sel darah putih pada pemeriksaan hematologi.
Pada fase ini juga perlu dilakukan pemantauan pasien untuk tanda-
tanda peringatan seperti nyeri abdomen, muntah terus-menerus,
perdarahan mukosa, akumulasi cairan, kelelahan/ gelisah serta
perbesaran hepar >2cm. Pada pemeriksaan hematologic juga perlu
diperhatikan peningkatan hematocrit dengan penurunan platelet
karena juga termasuk dalam peringatan/ warning signs. (Tabel 2) 1,2

Tabel 2. Warning signs pada dengue secara klinis dan laboratorium2

Klinis Nyeri abomen
Muntah terus menerus
Akumulasi cairan secara klinis
Perdarahan mukosa
Kelelahan/ gelisah
Perbesaran hepar >2cm
Laboratorium Peningkatan HCT dengan penurunan
platelet

2.7.2. Fase Kritis

Fase kritis dilanjutkan setelah fase demam, fase ini ada saat
waktu defervescence, saat suhu turun menjadi 37,5–38oC atau
kurang. Ini dapat terjadi pada hari ke 3 – 7 saat perjalanan sakit,
dan juga dapat disertai dengan peningkatan permeabilitas kapiler
dan peningkatan hematokrit. Tanda-tanda ini merupakan awal dari

19
 fase kritis, lalu fase ini dapat berlangsung selama 24-48 jam
kedepan. Kebocoran plasma dapat diawali dengan leukopenia
progresif dan penurunan trombosit. Pada fase ini, pasien dengan
peningkatan permeabilitas kapiler akan memburuk dan mengalami
tingkat kebocoran plasma yang bervariasi seperti efusi pleura dan
asites. Kedua kondisi ini dapat dideteksi menggunakan foto toraks
dan ultrasonografi abdomen. Seberapa parah tingkat kebocoran
plasma dapat digambarkan dengan peningkatan hematokrit diatas
baseline. Syok dapat terjadi saat terjadi kebocoran plasma bersifat
kritis yang diawali dengan gejala peringatan. Syok dapat diikuti
oleh kerusakan organ progresif, asidosis metabolik dan koagulasi
intravascular diseminata (DIC), dan diikuti oleh perdarahan berat
dengan penurunan hematokrit pada syok berat. Kerusakan organ
yang dapat terjadi seperti hepatitis berat, ensefalitis atau
miokarditis dan perdarahan hebat juga dapat terjadi tanpa tanda-
tanda kebocoran plasma atau syok. Leukopenia juga dapat
ditemukan pada fase ini, atau pada beberapa kasus lain,
leukositosis juga dapat ditemukan pada pasien dengan perdarahan
hebat. Pasien yang membaik setelah fase ini, dikatakan menderita
DBD tidak berat, namun pada pasien yang berkemang mengalami
kebocoran plasma kritis tanpa defervesence, perlu dilakukan
pemeriksaan darah lengkap untuk memantau keadaan pasien.
Pasien yang kondisinya menurun akan bermanifestasi dengan
warning signs seperti nyeri abdomen, muntah terus-menerus,
akumulasi cairan secara klinis, perdarahan mukosa, kelelahan/
gelisah, perbesaran hepar >2cm dan peningkatan hematocrit
dengan penurunan platelet pada pemerisaan hematologi. Pasien
dengan warning signs perlu diperhatikan dan diberikan rehidrasi
intravena pada awal perjalanan penyakit untuk menghindari
progresi ke demam berdarah berat.1,2

20
 2.7.3. Fase Penyembuhan
Selanjutnya adalah fase penyembuhan dimana pasien telah
berhasil melewati 24-48 jam fase kritis dan reabsorpsi cairan dari
ekstravaskuler terjadi selama 48-72 jam kedepan. Pasien akan
mengalami perbaikan keadaan umum seperti peningkatan nafsu
makan, gejala gastrointestinal yang mulai mereda, hemodinamik
yang mulai stabil dan diuresis. Juga dapat terjadi ruam yang
dikenal sebagai isles of white in the sea of red, ataupun pruritus.
Hematokrit juga mulai stabil atau menurun akibat dilusi cairan dan
jumlah sel darah putih juga mulai meningkat. Jumlah trombosit
biasanya akan lebih lambat dari jumlah sel darah putih untuk
meningkat. Tanda-tanda akumulasi cairan seperti distress nafas
akibat efusi pleura dan asites masih dapat terjadi jika rehidrasi
intravena diberikan secara berlebih, karena cairan yang diberikan
perlu dipantau untuk menghindari edema paru atau gagal jantung
kongestif pada fase kritis dan penyembuhan.1,2

Tabel 3. Masalah klinis selama fase demam, kritis dan

pemulihan
Fase Masalah klinis yang dapat terjadi
Demam Dehidrasi, demam tinggi dapat menyebabkan
gangguan neurologis dan kejang demam pada
anak-anak
Kritis Syok akibat kebocoran plasma, perdarahan hebat,
kerusakan organ
Pemulihan Hypervolemia jika terapi cairan intravena
berlebihan

2.7.4. Dengue Berat

Pada pasien yang mengalami peningkatan permeabilitas
vaskuler, maka hypovolemia dapat memburuk dan mengakibatkan

21
 syok. Ini dapat terjadi saat defervesence biasanya pada hari ke 4-5
penyakit yang didahului oleh warning signs. Dengue berat
didefinisikan sebagai kebocoran plasma yang menyebabkan syok
dengue, dan/ atau akumulasi cairan dengan atau tanpa gangguan
pernafasan, dan/atau perdarahan hebat, dan/atau kerusakan organ
yang parah.
Manifestasi klinis yang dapat dialami adalah takikardia dan
penurunan perfusi jaringan kulit akibat kompensasi pada kondisi
syok untuk mempertahankan tekanan sistolik normal dan
vasokonstriksi perifer. Ini dapat menyebabkan ekstremitas dingin
dan capillary refill time (CRT) yang meningkat. Pada kondisi ini
tekanan diastolic akan meningkat dan pulse pressure akan menurun
akibat resistensi pembuluh darah sistemik yang meningkat. Jika
tidak ditangani dengan cepat, maka syok hipotensi dan hipoksia
dapat menyebabkan kegagalan multi organ. Pasien dinyatakan
mengalami syok apabila pulse pressure ≤ 20mmHg pada anak-
anak atau dengan manifestasi klinis akral dingin, peningkatan
CRT, atau takikardia. Pada dewasa, pulse pressure ≤ 20mmHg
dapat mendandakan syok yang lebih berat. Hipotensi yang
ditemukan pada pasien seperti ini menandakan syok
berkepanjangan.
Perdarahan besar yang terjadi pada DBD hampir selalu
dikaitkan dengan syok berat yang disertai oleh trombositopenia,
hipoksia, asidosis dan kegalalan organ multipel serta DIC, bukan
akibat kelainan koagulasi. Perdarahan juga dapat terjadi tanpa syok
jika pasien konsumsi aspirin, ibuprofen atau kortikosteroid
sebelumnya. Sebagian besar pasien dengue meninggal bukan
akibat komplikasi seperti kardiomiopati, ensefalitis atau gagal hati
akut, tetapi lebih akibat syok berat, terutama jika situasi pasien
diperumit oleh terapi cairan intravena yang berlebih.

22
 Perlu dievaluasi lebih lanjut untuk dengue berat jika pasien
datang dengan salah satu manifestasi klinis berikut: keluhan bukti
kebocoran plasma (hematokrit tinggi, meningkat progresif, efusi
pleura, asites, gangguan sirkulasi/ syok), perdarahan signifikan,
tingkat kesadaran yang berubah menjadi letargi, gelisah, koma,
keterlibatan gastrointestinal seperti mual, muntah terus menerus,
nyeri perut intens dan icterus, serta gangguan organ yang parah
seperti gagal hati akut, gagal ginjal akut, kardiomiopati. Hal ini
perlu dipertimbangkan pada pasien yang berasal dari daerah
endemis dengue dengan demam 2-7 hari.1,2

2.8. Manifestasi Klinis

Manifestasi klinis infeksi DENV dapat muncul setelah
masa inkubasi selama 4-6 hari. Tanda tanda non spesifik yang
dapat muncul adalah nyeri kepala, sakit punggung, malaise.
Demam dengan peningkatan suhu tajam juga dapat terjadi disertai
dengan wajah merah, nyeri retro-orbital, fotofobia, nyeri otot dan
tulang. Gejala umum lainnya adalah anoreksia, dysgeusia, nyeri
perut, sakit tenggorokan dan depresi umum. Namun gejala-gejala
ini memiliki variasi yang berbeda-beda. Gejala pada umumnya
adalah1,2:
 Demam dengan suhu 39°C-40°C bersifat bifasik, berlangsung
5-7 hari pada mayoritas DBD
 Ruam difus atau erupsi pada wjah, leher, dada selama 2-3 hari
pertama dan ruam mencolok maculopapular atau rubelliform
pada hari 3-4. Ruam umum dapat memudar dan muncul pada
ekstremitas. Saat pemulihan dapat ada petekie di sekitar area
kulit normal yang pucat dan tersebar
 Manifestasi hemoragik dapat terjadi seperti uji tourniquet yang
positif atau petechiae

23
  Pada convalescence juga dapat terjadi bradikardia. Komplikasi
perdarahan seperti epistaksis, hematuri, perdarahan gingiva dan
gastrointestinal dapat terjadi namun jarang pada DB.

2.9. Diagnosis
2.9.1. Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik
Pada pasien yang dicuriga dengue perlu ditanyakan onset
demam, jumlah asupan oral, penilaian warning signs, diare,
perubahan kondisi mental/ kejang/ pusing, frekuensi, volume dan
waktu terakhir berkemih, keluarga/ tetangga yang mengalami
dengue, berpergian ke daerah endemis. Perlu juga ditanyakan
kondisi penyerta seperti apakah terdapat diabetes mellitus,
hipertensi, kehamilan, obesitas. Lalu, pada pemeriksan fisik juga
perlu dievaluasi untuk kondisi mental, status hidrasi, status
hemodinamika, pernafasan apakah takipnea, asidosis atau efusi
pleura, nyeri tekan pada perut, hepatomegaly dan asites,
pemeriksaan manifestasi ruam dan perdarahan serta uji tourniquet.
1,2

2.9.2. Pemeriksaan Diagnosis

Pada masa viremia (Gambar 8), virus dapat dideteksi pada
serum, plasma dan sel darah selama 4-5 hari. Pada awal infeksi,
metode diagnosis yang dapat digunakan adalah isolasi virus, asam
nukleat atau deteksi antigen untuk mendiagnosa infeksi namun
pada akhir fase akut, serologi merupakan metode yang dapat
dipilih untuk diagnosis.
Pada pasien yang belum pernah terinfeksi dengue atau
diimunisasi vaksin flavivirus lainnya maka respons tubuh pertama
adalah untuk meningkatkan IgM yang dapat dideteksi pada 50% di
hari ke 3-5 setelah onset penyakit, meningkat ke 99% pada hari ke
10. Tingkat IgM akan mencapai tertinggi saat dua minggu setelah

24
 timbul gejala dan kemudian turun hingga tidak terdeteksi pada
bulan 2-3. Mengikuti respons IgM, antibodi IgM juga akan
meningkat pada akhir minggu pertama penyakit dan dapat
terdeteksi hingga seumur hidup.
Namun, pada pasien yang mengalami infeksi sekunder atau
vaksin flavivirus sebelumnya, pasien akan mengalami peningkatan
IgG pada tingkat tinggi, bahkan pada fase akut yang dapat bertahan
hingga 10 bulan kedepan. Sedangkan IgM dapat rendah dapa
infeksi sekunder dibandingkan dengan primer. Untuk itu, rasio
IgM/IgG dapat membantu klinisi untuk membedakan infeksi
primer dan sekunder.1,2,22

Gambar 8. Waktu infeksi virus dengue primer dan sekunder serta metode
diagnostik yang dapat digunakan22
2.9.2.1. Isolasi Virus
Isolasi virus dapat dilakukan sebelum hari ke 5 dari
serum, plasma dan sel mononuclear perifer. Kultur sel
merupakan metode yang paling sering digunakan untuk
isolasi DENV dengan garis sel nyamuk C6/36 (Kloning
dari Aedes albopictus) atau AP61 (cloning dari Aedes

25
 pseudoscutellaris) merupakan sel inang untuk pilihan
isolate virus dengue. Isolasi virus harus diikuti dengan uji
imunoflouresensi dan transportasi sampel juga harus
dilakukan dengan benar, pada suhu yang tepat. Metode ini
memerlukan waktu 1-2 minggu dan memerlukan biaya
tinggi sehingga jarang dilakukan.1,2

2.9.2.2. Deteksi Asam Nukleat

Spesimen dapat diambil sebelum hari ke-5 selama
proses viremia dari serum, plasma dan darah, dan dapat
dilakukan Reverse transcriptase-polymerase chain reaction
(RT-PCR), atau real time RT-PCR dam isothermal
amplification method dimana metode tersebut memerlukan
3 langkah dasar yaitu: ekstraksi dan pemurnian asam
nukelat, amplifikasi asam nukeat dan deteksi serta
karakterisasi produk yang diperkuat. Pada pemeriksaan ini
serotipe dengue dapat dibedakan dari ukuran band pada
asam nukelat. Dibandingkan dengan RT-PCR yang
menggunakan DNA, real time RT-PCR menggunakan RNA
dan primer yang spesifik terhadap serotipe DENV.
Sedangkan isothermal amplification method menggunakan
electrochemiluminesence atau probe molekul berlabel
fluoresen. Ketiga varian pemeriksaan ini pada umumnya
digunakan untuk studi karena memerlukan biaya tinggi, dan
membutuhkan 1-2 hari untuk mendapatkan hasil1,2.

2.9.2.3. Deteksi Antigen

Deteksi antigen dapat dilakukan pada hari ke 1-6,
walaupun sangat jarang dilakukan. Pemeriksaan ini
menguji antigen dari protein E dan protein M serta protein
NS1 Pada kondisi pasien yang terdapat 3 protein tersebut,

26
 kompleks imun dapat terbentuk sehingga dapat digunakan
untuk mengevaluasi apakah adanya virus dengue atau tidak,
namun pemeriksaan ini tidak dapat membedakan antara
serotipe dengue. Pemeriksaan ini lebih terjangkau
dibandingkan isolasi virus dan deteksi asam nukleat, namun
masih lebih tinggi biaya dibandingkan tes serologi dan
hematologi.1,2

2.9.2.4. Tes Serologi

Tes serologi yang dapat dilakukan terdapat berbagai
tipe seperti IgM Antibody-capture enzyme-linked
immunosorbent assay (MAC-ELISA), IgG ELISA, rasio
IgM/ IgG, IgA, haemagglutination inhibition dan antigen
NS1.
Pada MAC-ELISA, antibody IgM akan dideteksi
menggunakan anti-IgM yang dilapisi pada lempeng mikro.
Lalu pada pasien dengan infeksi dengue yang memiliki
antibody IgM antidengue, maka IgM tersebut akan
membentuk kompleks dengan anti-IgM sehingga dapat
dideteksi saat enzim ditambahkan untuk menghasilkan
warna. Pemeriksaan ini dilakukan setelah hari ke-5 dimana
antibodi sudah terbentuk. Namun, hasil false positif dapat
dideteksi jika terjadi reaksi silang dengan antibody
flavivirus lain, dan hasil positif tidak selalu menandakan
infeksi yang akut atau terjadi saat ini.
IgG ELISA adalah pemeriksaan untuk deteksi
antibody IgG untuk virus DENV. Pemeriksaan ini tidak
dapat mengidentifikasi serotipe dengue, dan menggunakan
kertas saring untuk deteksi antibody IgG dalam serum,
plasma atau sampel darah. Keuntungan pada tes IgG
ELISA adalah kemampuan pengecekan untuk dapat

27
 membedakan infeksi primer dan sekunder, dan dapat
digunakan secara bersamaan dengan tes lain untuk
mendiagnosa pasien (tabel 4). 1,2

Tabel 4.Interpretasi Pemeriksaan Diagnostic Dengue

Pemeriksaan rasio antara IgM dan IgG juga dapat

digunakan untuk membedakan infeksi dengue primer dan
sekunder. Pada infeksi primer, rasio IgM/IgG ada pada
angka >1,2 sedangkan jika angka rasio IgM/IgG berada
pada <1.2 maka dapat dinyatakan bahwa pasien mengalami
infeksi sekunder. Namun rasio untuk penegakkan diagnosis
antara primer dan sekunder dapat bervariasi antara
laboratorium yang berbeda
Pemeriksaan IgA juga dapat dilakukan dengan anti-
virus dengue IgA capture ELISA (AAC-ELISA).
Pemeriksaan ini dapat dilakukan pada sekitar hari ke 8
setelah onset demam pada puncak titer IgA. Namun,
pemeriksaan ini sendiri tidak dapat membedakan antara
infeksi primer maupun sekunder, sehingga perlu
digabungkan dengan pemeriksaan lain untuk mampu
mendiagnosa pasien dengan IgA.

28
 Haemagglutination inhibition (HI) merupakan
pengecekan atas dasar kemampuan antigen dengue yang
dapat mengaglutinasi sel darah merah. Proses ini diukur
dalam tes HI dengan serum yang ditambahkan dengan
kaolin untuk menghilangkan hemaglutinasi non-spesifik.
Tes ini banyak dilakukan dahulu karena sensitif dan mudah
dilakukan namun tes ini tidak dapat mengetahui serotipe
infeksi DENV dan kurang spesifik dibandingkan
pengecekan lainnya. 1,2
Pemeriksaan lain yang dapat dilakukan adalah uji
NS1 antigen dimana pemeriksaan ini dapat dilakukan pada
hari pertama setelah onset panyakit dimulai dan mulai tidak
terdeteksi pada hari ke-14 setelah onset gejala dimulai.
Pemeriksaan antigen NS1 rapid test hanya membutuhkan
waktu kurang lebih 20 menit untuk mendapatkan hasil dan
memiliki sensitivitas sebesar 77.3% dan spesifisitas 100%
pada 15 menit dan 80.5% dan 100% pada 30 menit dan
pemeriksaan ini tidak membutuhkan pemeriksaan kompleks
laboratorium. Pemeriksaan ini juga sangat terjangkau
dibandingkan dengan pemeriksaan lainnya sehingga hingga
saat ini, NS1 antigen banyak digunakan.23

2.9.2.5. Tes Laboratorium

Tes hematologi dan laboratorium dapat dilakukan untuk
menilai nilai trombosit dan hematokrit pada infeksi dengue.
Pemeriksaan hematologi dapat menunjukkan hasil sebagai
berikut1,2:
 Sel darah putih: normal pada awal perjalanan
penyakit dan leukopenia ≤ 5000 sel/mm3 dengan
penurunan neutrofil dapat terjadi saat fase demam.

29
  Trombosit: dapat normal atau terjadi trombositopeni
ringan (100.000 – 150.000 sel/mm3), sedang
(<100.000/mm3) atau berat (<50.000/mm3).
 Hematokrit: dapat mengalami peningkatan sebanyak
10% akibat dehidrasi yang berhubungan dengan
demam tinggi, muntah, anoreksia dan asupan oral
yang buruk
 Enzim hati: aspartate amino transferase (AST) dapat
meningkat dengan rasio AST:ALT > 2. Namun
perlu dihatikan bahwa analgesik, antipiretik,
antiemetic dan antibiotik dapat mengganggu fungsi
hati dan pembekuan darah
 Penurunan fibrinogen, prothrombin, faktor VIII,
faktor XII, antithrombin III dan antiplasmin
 Hiponatremi, hipokalsemi, hipoalbuminemia dan
metabolik asidosis dapat terjadi pada pasien dengan
syok.

2.10. Pedoman Dengue WHO Tahun 2009

2.10.1. Diagnosis Dengue WHO 2009
Pedoman Dengue WHO Tahun 2009 mengklasifikasikan
Dengue dari tingkat keparahan menjadi Dengue without warning
signs dan dengue with warning sign.
Dengue without warning sign ditandai dengan pasien yang
datang dengan riwayat berpergian ke daerah endemis dengue dan
memiliki gejala demam disertai2:
 Mual muntah
 Ruam
 Nyeri
 Uji tourniquet positif

30
  Leukopenia
 Warning sign apapun

Sedangkan Dengue with warning signs adalah pasien yang

datang dengan klasifikasi yang disebutkan sebelumnya ditambah
dengan warning signs yaitu:
 Nyeri abdomen
 Muntah terus menerus
 Akumulasi cairan secara klinis
 Perdarahan mukosa
 Lesuh dan gelisah
 Perbesaran hepar >2cm
 Dan peningkatan hematokrit dengan trombositopenia
drastis pada pemeriksaan laboratorium

Lalu, untuk pasien dengan gejala akumulasi cairan dengan

penurunan fungsi pernafasan, serta syok adalah pasien yang
mengarah ke Severe dengue. Pada keadaan ini juga dapat
ditemukan perdarahan berat dan gangguan organ seperti AST/ALT
≥ 1000, penurunan kesadaran dan disertakan gangguan jantung
atau organ lainnya.

31
 Gambar 9. Pedoman Dengue WHO 2009

2.10.2. Tatalaksana Dengue WHO 2009

Tatalaksana pada pedomen Dengue WHO 2009
menunjukkan bahwa pasien dibagi menjadi 3 grup yaitu: grup A
untuk pasien dengan dengue without warning signs, grup B untuk
pasien dengan dengue with warning signs dan grup C untuk pasien
dengan severe dengue.
Pasien pada grup A, B dan C adalah pasien sebagai berikut
dan dapat dilakukan tatalaksana sebagai berikut2 (tabel 5,6,7 dan
gambar 10:

32
 Tabel 5. Kriteria dan Tatalaksana Pasien Grup A menurut WHO 2009
Grup A: pasien boleh dipulangkan
Kriteria Dengue without warning sign, dan mampu:
 Toleransi volume oral yang memadai
kebutuhan cairan
 Buang air kecil setidaknya per 6 jam
Tes  Hitung darah lengkap
Laboratorium  Hematokrit (HCT)
Tatalaksana  Tirah baring yang cukup
 Asupan cairan yang cukup
 Parasetamol, maksimum 4g/hari pada
dewasa
 Pasien dengan HCT stabil dapat
dipulangkan
Pemantauan Tinjauan harian untuk perkembangan penyakit
 Penurunan jumlah sel darah putih
 Demam
 Warning signs sampai keluar dari masa
kritis. Saran untuk kembali ke rumah sakit
jika timbul tanda-tanda peringatan
 Saran tertulis untuk manejemen

Tabel 6. Kriteria dan Tatalaksana Pasien Grup B menurut WHO 2009

Grup B: Pasien perlu dirujuk untuk dirawat inap
Kriteria Pasien dengan salah satu gejala berikut:
 Kondisi kehamilan, bayi, usia tua, diabetes
mellitus, gagal ginjal
 Keadaan sosial seperti tempat tinggal
sendirian, tinggal jauh dari rumah sakit

33
  ATAU dengan warning sign
Tes  Hitung darah lengkap
Laboratorium  Hematokrit (HCT)
Tatalaksana  Dorongan untuk cairan oral. Jika tidak
dapat ditoleransi, mulailah terapi cairan
intravena 0.9% Saline atau Ringer Laktat

 Dapatkan hematokrit referensi sebelum

terapi cairan. Berikan hanya larutan
isotonik seperti normal saline 0,9%,
Ringer's lactate, atau larutan Hartmann.
Mulai dengan 5–7 ml /kg/jam selama 1–2
jam, kemudian kurangi menjadi 3–5
ml/kg/jam selama 2–4 jam, lalu kurangi
menjadi 2–3 ml/kg/jam atau kurang sesuai
dengan respons klinis
 Kaji kembali status klinis dan ulangi
HCT. Jika HCT tetap sama atau naik
minimal, lanjutkan dengan kecepatan yang
sama (2–3 ml/kg/jam) selama 2–4 jam
lagi. Namun pada pasien dengan tanda
vital yang memburuk dan HCT meningkat
cepat, tingkatkan kecepatan menjadi 5– 10
ml/kg/jam selama 1–2 jam.
 Tinjau kembali status klinis, ulangi
HCT dan tinjau kecepatan infus cairan
yang sesuai. Turunkan terapi cairan IV
secara bertahap apabila kecepatan
kebocoran plasma berkurang pada akhir
fase kritis.

34
  Hal ini ditandakan dengan keluaran urin
dan/atau asupan cairan oral adekuat, atau
HCT menurun di bawah baseline pada
pasien stabil.

Pemantauan  Tanda-tanda vital (TTV) dan perfusi

perifer (1–4 kali setiap jam sampai pasien
keluar dari fase kritis)
 urine output (4–6 kali tiap jam)
 HCT (sebelum dan sesudah penggantian
cairan, kemudian 6-12 jam sekali)
 Kadar darah glukosa,
 Fungsi organ lainnya (seperti profil ginjal,
profil hati, profil koagulasi, sesuai indikasi
pasien)

Tabel 7. Kriteria dan Tatalaksana Pasien Grup C menurut WHO 2009

Grup C: Memerlukan Terapi Darurat
Kriteria Pasien dengan salah satu gejala berikut:
 Kebocoran plasma dengan syok dan/ atau
akumulasi ciran dengan gangguan
pernafasan
 Perdarahan hebat
 Kerusakan organ
Tes  Hitung darah lengkap
Laboratorium  Hematokrit (HCT)
 Tes fungsi organ sesuai indikasi pasien
Tatalaksana  Tatalaksana syok terkompensasi mulai
resusitasi cairan dengan cairan kristaloid

35
 isotonik pada 5-10ml/kg/jam dalam 1 jam
dan kaji kembali kondisi pasien
 Jika pasien mengalami perbaikan maka
cairan harus dikurangi secara bertahap
menjadi 5-7ml/kg/jam selama 1-2jam,
kemudian menjadi 3-5ml/kg/jam selama
2-4jam, kemudian menjadi 2-3ml/kg/jam
selama 2-4jam dan kemudian dikurangi
lebih lanjut sesuai dengan status
hemodinamik pasien. Cairan IV dapat
dipertahankan hingga 24-48jam
 Jika pasien masih tidak stabil maka
periksa kembali HCT setelah bolus
pertama, jika HCT meningkat atau masih
tinggi (>50%) maka ulangi bolus kedua
larutan kristaloid pada 10-20ml/kg/jam
selama 1 jam. Jika ada perbaikan setelah
bolus kedua maka perlu dikurangi
kecepatan menjadi 7-10ml/kg/jam selama
1-2jam dan terus turunkan seperti poin
sebelumnya. Namun jika HCT menurun,
ini mengindikasikan bahwa pasien
mengalami perdarahan dan perlu
crossmatch untuk transfusi darah secepat
mungkin.
 Tatalaksana syok hipotensif resusitasi
cairan IV dengan kristaloid atau koloid
kecepatan 20ml/kg secara bolus selama 15
menit.
 Jika pasien membaik, berikan larutan
kristaloid/ koloid 10ml/kg/jam selama 1

36
 jam kemudian turunkan seperti
sebelumnya.
 Jika pasien masih tidak stabil maka
periksa kembali HCT setelah bolus
pertama. Jika HCT rendah (<40% pada
wanita dewasa dan <45% pada laki-
laki dewasa) maka ini menginfikasikan
perdarahan dan perlu cross-match
untuk transfusi darah. Jika HCT tinggi
dibandingkan dengan baseline maka
ganti ke IV koloid pada 10-20ml/kg
sebagai bolus kedua dalam 30 menit-1
jam dan kaji kembali setelah bolus
kedua. Jika pasien membaik maka
kurangi kecepatan menjadi
7-10ml/kg/jam selama 1-2jam,
kemudian kembali ke kristaloid IV dan
kurangi kecepatan seperti diatas. Jika
kondisi pasien masih tidak stabil,
ulangi HCT setelah bolus kedua. Jika
HCT menurun, maka ini
mengindikasikan perdarahan. Jika
HCT meningkat atau masih tinggi
(>50%) lanjutkan infus koloid pada
10-20 ml/kg sebagai bolus ketiga
selama 1 jam, kemudian turunkan
menjadi 7–10 ml/kg/jam 1-2 jam,
kemudian kembali ke larutan kristaloid
dan turunkan kecepatan seperti di atas.
 Tatalaksana komplikasi
perdarahan. Berikan 5-10 ml/kg

37
 eritrosit segar atau 10-20 ml/kg darah
lengkap segar.

Gambar 10. Tatalaksana Dengue Berdasarkan WHO 20092

2.11. Pedoman Dengue WHO Tahun 2011

Pedoman dengue WHO-SEARO tahun 2011 membagi
klasifikasi pasien dengue menjadi dengue fever (DF), dengue
hemorrhagic fever I (DHF I), dengue hemorrhagic fever II (DHF
II), dengue hemorrhagic fever III (DHF III) dan dengue
hemorrhagic fever IV (DHF IV). Pasien dengan infeksi virus
DENV dapat dibagi menjadi simptomatik atau asimptomatik
sebagai berikut1 (Gambar 11)

38
 Gambar 11. Klasifikasi Manifestasi Klinis WHO tahun 20111

Pasien simptomatik akan lebih lanjut diklasifikasikan sesuai

tanda gejala serta pemeriksaan hematologic menjadi Dengue Fever
dimana pasien mengalami dua gejala dari berbagai gejala berikut:
 Nyeri kepala
 Nyeri retro-orbital
 Myalgia
 Artralgia/ nyeri tulang
 Ruam
 Manifestasi perdarahan
 Tidak ada bukti kebocoran plasma
Pemeriksaan penunjang dapat menunjukkan:
 Leukopenia (WBC ≤ 5000 sel/mm3)
 Trombositopenia (platelet <150.000/mm3)
 Peningkatan hematokrit (5-10%)
 Tidak ada tanda-tanda hilang plasma

39
 Pasien dengan dengue hemorrhagic fever I (DHF I) dapat
menunjukkan gejala berupa demam, butki kebocoran plasma dan
manifestasi perdarahan (uji tourniquet positif, epistaksis,
hipermenorrhea, perdarahan mukosa gastrointestinal) dan
trombositopeni (platelet <100.000/mm3), peningkatan HCT ≥ 20%.
Sedangkan pasien dengan dengue hemorrhagic fever II
(DHF II) dapat memiliki gejala seperti DHF I dengan perdarahan
spontan, serta trombositopeni (platelet <100.000/mm3), dan
peningkatan HCT ≥ 20%.
Pasien dengan DHF III dapat menunjukkan gejala yang
sama seperti DHF I dan DHF II ditambah dengan kegagalan fungsi
sirkulasi darah seperti pulsasi lemah (≤20mmHg), hipotensi dan
gelisah, serta pemeriksaan hematologic yang menunjukkan platelet
<100.000/mm3 dan peningkatan HCT ≥ 20%.
Pasien dengan DHF IV adalah pasien yang dapat
dilkasifikasikan sebagai dengue shock syndrome (DSS) karena
pasien mengalami syok. Gejala pada pasien sama seperti pada DHF
III namun ditambah dengan kondisi syok dan tekanan darah serta
denyut yang tidak bisa diukur. pemeriksaan hematologic juga
menunjukkan platelet <100.000/mm3 dan peningkatan HCT ≥ 20%.

40
 Gambar 12. Klasifikasi pedoman diagnostic WHO 20111

2.12. Penanganan Komplikasi

2.12.1. Kelebihan Cairan
Pada kondisi dimana terdapat fluid overload, maka pasien
dapat mengalami efusi pleura dan asites dan menyebabkan
gangguan pernafasan akut yang dapat ditemukan pada pasien DSS.
Penyebab kelebihan cairan dapat karena cairan IV yang berlebihan
atau terlalu cepat, penggunakan cairan yang tidak tepat, kelanjutan
cairan IV setelah kebocoran plasma telah teratasi (24-48 jam
setelah demam), penyakit penyerta seperti penyakit jantung bawaal
atau penyakit ginjal. Pada pemeriksaan fisik dapat dilihat adanya
gangguan pernafasan, kesulitan bernafasan, penggunaan otot bantu
nafas, mengi, efusi pleura, asites dan peningkatan JVP pada awal.
Namun jika terlambat dapat terlihat edema paru, syok irreversible
(gagal jantung disertai hipovolemi). Perlu dilakukan foto toraks
dan dapat terlihat adanya kardiomegali dan efusi pleura atau

41
 perpindahan dari diaphragm akibat asites. Juga perlu dilakukan
EKG dan AGD serta pemeriksaan enzim jantung. Tatalaksana yang
perlu dilakukan adalah:
 Terapi oksigen perlu diberikan langsung
 Menghentikan cairan intravena selama fase pemulihan untuk
menyebabkan diuresis dan resolusi efusi pleura dan asites.
Hentikan cairan atau dikurangi sampai tingakt minimum jika
terdapat tanda-tanda berhentinya kebocoran plasma, tekanan
darah stabil, denyut nadi stabil dan perfusi perifer, HCT
menurun dengan adanya volume nadi yang baik, tidak demam
selama lebih dari 24-48 hari tanpa antipiretik, gejala
gastrointestinal yang membaik dan urine output yang membaik.
 Jika pasien memiliki status hemodinamika stabil dan sudah
melewati fase kritis (24-48 jam dari demam) maka cairan IV
dapat dihentikan. Jika perlu, berikan furosemide otal atau IV
0.1-0.5mg/kg/dosis 1-2x/ hari atau IV furosemide
0.1mg/kg/jam terus menerus. Pantau kalium dan koreksi
hipokalemia berikutnya
 Jika pasien memiliki hemodinamika stabil namun ada pada fase
kritis maka perlu dikurangi cairan IV. Hindari diuretic selama
fase kebocoran plasma karena dapat menyebabkan penurunan
intravascular
 Jika pasien masih pada kondisi syok dengan HCT rendah atau
normal namun menunjukkan tanda-tanda kelebihan cairan
mungkin pasien mengalami perdarahan tersembunyi. Maka
perlu dilakukan tranfusi whole blood secepat mungkin. Jika
pasien masih syok dan HCT meningkat maka larutan koloid
secara bolus kecil berulang dapat diberikan. 1,2

42
 2.12.2. Penanganan Komplikasi Hemoragik
Komplikasi hemoragik dapat terjadi seperti perdarahan
mukosa namun jika pasien tetap stabil dengan resusitasi cairan
maka hal ini dianggap perdarahan minor. Pasien yang memiliki
risiko tinggi untuk perdarahan mayor adalah pasien dengan syok
berkepanjangan, mengalami syok hipotensi dan gagal ginjal atau
hati dan/atau asidosis metabolik yang parah dan persisten,
diberikan obat antiinflamasi nonsteroid, memiliki penyakit ulcer
gaster, sedang konsumsi antikoagulan, memiliki kondisi hemolitik
dengan hemoglobinuria.
Perdarahan hebat dapat dilihat dari manifestasi klinis yang
menunjukkan perdarahan nyata persisten dengan status
hemodinamika tidak stabil, penurunan hematokrit setelah resusitasi
cairan bersama dengan status hemodinamika yang tidak stabil,
syok berkepanjangan yang tidak membaik dengan resusitasi ciran
berturut-turut 40-60ml/kg, syok hipotensi dengan hematokrit
rendah rendah sebelum resusitasi cairan, asidosis metabolik yang
persisten atau memburuk. Tatalaksana pada pasien ini adalah
 Berikan 5-10ml/kg fresh packed red cell atau 10-20 ml/kg
fresh whole blood dengan kecepatan yang sesuai dan amati
respons klinis
 Pertimbangkan untuk mengulangi transfusi darah jika ada
kehilangan darah lebih lanjut atau tidak ada peningkatan
hematokrit yang sesuai setelah transfusi darah1,2

2.12.3. Terapi Suportif dan Adjuvan

Perawatan suportif dapat diberikan pada pasien dengan DSS
berupa1,2:
 Pemberian vasopressor atau inotropic untuk mencegah
hipotensi yang mengamcan jiwa pada syok dengue

43
  Tatalaksana untuk kerusakan organ, seperti keterlibatan hati
yang parah, ensefalopati atau ensefalitis
 Penggantian ginjal dengan preferensi untuk continuous
venovenous hemodialysis (CVVH)
 Pengobatan lebih lanjut untuk kelainan jantung seperti kelainan
konduksi dapat terjadi

2.12.4. Tanda Pemulihan dan Kriteria Pemulangan Pasien

Tanda-tanda pemulihan pada pasien DBD adalah1,2:
 Denyut nadi, tekanan darah dan frekuensi pernafasan yang
stabil
 Suhu normal
 Tidak ada bukti perdarahan eksternal atau internal
 Kembalinya nafsu makan
 Tidak ada manifestasi gastrointestinal
 Output urin yang baik
 Hematokrit stabil pada baseline
 Ruam atau petechiae yang sembuh pada ekstremitas

Pasien DBD dapat dipulangkan apabila memenuhi kriteria sebagai

berikut:
 Tampak perbaikan kllinis
 Tidak demam selama 24 jam tanpa antipiretik
 Tidak dijumpai distress pernafasan
 Hematokrit stabil
 Jumlah trombosit >50.000 dan menunjukkan kecenderungan
meningkat
 Tiga hari setelah syok teratasi (hemodinamik stabil)
 Nafsu makan membaik

44
2.13. Pencegahan
Dari Kementerian Kesehatan RI (Kemenkes RI), DBD dapat
dilakukan pencegahan berupa 3M yaitu menguras dan menyikat tempat-
tempat penampungan air seminggu sekali, menutup penampungan air yang
berpotensi untuk menampung air dan memanfaatkan atau mendaur ulang
barang-barang bekas yang dapat menampung air. Pencegahan untuk
dengue dapat dikontrol dengan pengendalian lingkungan yang dapat
mendukung Aedes untuk berkembang biak dan mengurangi kontak antara
manusia dan vektor seperti pengelolaan limbah padat, perbaikan suplai air,
tangka anti-nyamuk atau tangka air bawah tanah, menguras air pada suplai
air, menutupi penyimpanan air domestik, membersihkan pot bunga,
membersihkan pengumpulan air, mengelola lokasi kontruksi dan
bangunan, mengelola botol kaca dan kaleng. Selain itu, perlindungan diri
juga dapat dilakukan dengan menggunakan insektisida gulungan/ aerosol,
repellent atau nets dan curtains yang bersifat anti-nyamuk dengan
insektisida.
Selain itu, pengendalian biologis juga dapat dilakukan seperti
penggunakan ikan Larvivorus fish (Gambusia affinis dan poecilia
reticulata), bakteria seperti Bacillus thuringiensis serotipe 14 dan Bacillus
sphaericus atau cyclopods. Selain itu autocidal ovitraps juga dapat
digunakan. Pengendalian kimiawi juga merupakan salah satu metode
pencegahan yaitu dengan menggunakan insektisida larvasida, dan
penyemprotan ruang. Bahan kimawi yang dapat digunakan adalah
Temephos 1% sand granules, pyriproxygen, atau Bacillus thuringiensis H-
14. Golongan insektisida untuk nyamuk dewasa adalah organophosfat
seperti malathion dan pyrethroid seperti cypermethrine. Sedangkan jentik
nyamuk dapat menggunakan larvasida seperti organophosfat temephos dan
piriproxifen. 1,2

45
46
 BAB III

DAFTAR PUSTAKA
1. World Health Organization 2011. Comprehensive Guidelines for
Prevention and Control of Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever. 2011.
2. World Health Organization 2009.DENGUE GUIDELINES FOR
DIAGNOSIS, TREATMENT, PREVENTION AND CONTROL
TREATMENT, PREVENTION AND CONTROL TREATMENT,
PREVENTION AND CONTROL [Internet]. [cited 2021 Jun 29]. Available
from: www.who.int/tdr
3. Pusat Data dan Informasi - Kementerian Kesehatan Republik Indonesia
[Internet]. [cited 2021 Jun 29]. Available from:
https://pusdatin.kemkes.go.id/article/view/19010400002/situasi-demam-
berdarah-dengue-di-indonesia.html
4. Harapan H, Michie A, Mudatsir M, Sasmono RT, Imrie A. Epidemiology
of dengue hemorrhagic fever in Indonesia: Analysis of five decades data
from the National Disease Surveillance. BMC Res Notes [Internet]. 2019
Jun 20 [cited 2021 Jun 29];12(1). Available from:
/pmc/articles/PMC6587249/
5. Harapan H, Michie A, Sasmono RT, Imrie A. Dengue: A minireview
[Internet]. Vol. 12, Viruses. MDPI AG; 2020 [cited 2021 Jun 29].
Available from: /pmc/articles/PMC7472303/
6. Diamond MS, Pierson TC. Molecular Insight into Dengue Virus
Pathogenesis and Its Implications for Disease Control [Internet]. Vol. 162,
Cell. Cell Press; 2015 [cited 2021 Jun 29]. p. 488–92. Available from:
/pmc/articles/PMC4522276/
7. Murugesan A, Manoharan M. Dengue virus. In: Emerging and Reemerging
Viral Pathogens: Volume 1: Fundamental and Basic Virology Aspects of
Human, Animal and Plant Pathogens [Internet]. Elsevier; 2019 [cited 2021
Jun 29]. p. 281–359. Available from: /pmc/articles/PMC7149978/
8. Kuhn RJ, Zhang W, Rossmann MG, Pletnev S V., Corver J, Lenches E, et

47
 al. Structure of dengue virus: Implications for flavivirus organization,
maturation, and fusion. Cell [Internet]. 2002 Mar 8 [cited 2021 Jun
29];108(5):717–25. Available from: /pmc/articles/PMC4152842/
9. Calvez E, Guillaumot L, Girault D, Richard V, O’Connor O, Paoaafaite T,
et al. Dengue-1 virus and vector competence of Aedes aegypti (Diptera:
Culicidae) populations from New Caledonia. Parasit Vectors [Internet].
2017 Dec 9 [cited 2021 Jun 29];10(1):381. Available from:
http://parasitesandvectors.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13071-017-
2319-x
10. Powell JR, Gloria-Soria A, Kotsakiozi P. Recent history of Aedes aegypti:
Vector genomics and epidemiology records [Internet]. Vol. 68, BioScience.
Oxford University Press; 2018 [cited 2021 Jun 29]. p. 854–60. Available
from: /pmc/articles/PMC6238964/
11. Life Cycle of Aedes aegypti and Ae. albopictus Mosquitoes | Mosquitoes |
CDC [Internet]. [cited 2021 Jun 29]. Available from:
https://www.cdc.gov/mosquitoes/about/life-cycles/aedes.html
12. Bonizzoni M, Gasperi G, Chen X, James AA. The invasive mosquito
species Aedes albopictus: Current knowledge and future perspectives
[Internet]. Vol. 29, Trends in Parasitology. NIH Public Access; 2013 [cited
2021 Jun 29]. p. 460–8. Available from: /pmc/articles/PMC3777778/
13. Martina BEE, Koraka P, Osterhaus ADME. Dengue virus pathogenesis: An
integrated view [Internet]. Vol. 22, Clinical Microbiology Reviews.
American Society for Microbiology (ASM); 2009 [cited 2021 Jun 29]. p.
564–81. Available from: /pmc/articles/PMC2772360/
14. Kularatne SAM. BMJ Best Practice: Dengue Fever. BMJ Best Pract
[Internet]. 2019 Aug 23 [cited 2021 Jun 29];5–6. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430732/
15. Nishioka K. Serum complement level in dengue hemorrhagic fever. Allerg
Immunol (Leipz) [Internet]. 1974 Jan 1 [cited 2021 Jun 29];20–21(4):385–
92. Available from: https://europepmc.org/article/med/4283486
16. Churdboonchart V, Bhamarapravati N, Futrakul P. Crossed

48
 immunoelectrophoresis for the detection of split products of the third
complement in dengue hemorrhagic fever. I. Observations in patients’
plasma. Am J Trop Med Hyg [Internet]. 1983 [cited 2021 Jun
29];32(3):569–76. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6859402/
17. Halstead SB. Pathogenesis of Dengue: Dawn of a New Era [Internet]. Vol.
4, F1000Research. Faculty of 1000 Ltd; 2015 [cited 2021 Jun 29].
Available from: /pmc/articles/PMC4754012/
18. Ma H, Kapp JA. Peptide affinity for MHC influences the phenotype of
CD8+ T cells primed in vivo. Cell Immunol [Internet]. 2001 Nov 25 [cited
2021 Jun 29];214(1):89–96. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11902833/
19. Basu A, Chaturvedi UC. Vascular endothelium: The battlefield of dengue
viruses [Internet]. Vol. 53, FEMS Immunology and Medical Microbiology.
FEMS Immunol Med Microbiol; 2008 [cited 2021 Jun 29]. p. 287–99.
Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18522648/
20. Made Susila Utama I, Lukman N, Sukmawati DD, Alisjahbana B, Alam A,
Murniati D, et al. Dengue viral infection in Indonesia: Epidemiology,
diagnostic challenges, and mutations from an observational cohort study.
PLoS Negl Trop Dis [Internet]. 2019 [cited 2021 Jun 29];13(10). Available
from: /pmc/articles/PMC6822776/
21. Begum F, Das S, Mukherjee D, Mal S, Ray U. Insight into the tropism of
dengue virus in humans [Internet]. Vol. 11, Viruses. MDPI AG; 2019 [cited
2021 Jun 29]. Available from: /pmc/articles/PMC6950149/
22. Pang J, Chia PY, Lye DC, Leo YS. Progress and challenges towards
pointof-care diagnostic development for dengue. J Clin Microbiol.
2017;55(12):3339–49.
23. Chaterji S, Allen JC, Chow A, Leo YS, Ooi EE. Evaluation of the NS1
rapid test and the WHO dengue classification schemes for use as bedside
diagnosis of acute dengue fever in adults. Am J Trop Med Hyg [Internet].
2011 Feb [cited 2021 Jun 29];84(2):224–8. Available from:

49
 /pmc/articles/PMC3029171/

50