Indian academi of neuro logic.

Pengertian
Sakit kepala cluster adalah gangguan sakit kepala primer, yang termasuk trigeminal autonomic cephalalgias (TACs).
Deskripsi gangguan dalam literatur berasal dari tahun 1641, di mana dokter Belanda Nicolaes Tulp, yang terkenal dari
lukisan Rembrandt, "Pelajaran anatomi," menggambarkan sakit kepala unilateral parah yang berulang yang berlangsung
tidak lebih dari 2 jam di Observationes Medicae. [ 1] Namun, fitur otonom tengkorak tidak dijelaskan di sini. Wilfred Harris
(1869-1960), seorang ahli saraf London kelahiran Madras, menggambarkan sakit kepala cluster dalam monograf klasiknya
Neuritis dan Neuralgia pada tahun 1926; [2] ini mungkin merupakan pengakuan yang jelas paling awal sebagai entitas yang
terpisah dari migrain dan neuralgia trigeminal. [3] Pada tahun 1936, Harris menamakan sakit kepala ini dengan neuralgia
migrain atau neuralgia silia (migrain), [4] di mana ia mencatat unilateralitas serangan, keparahan, fitur otonom terkait, dan
frekuensi serangan. Uraiannya adalah laporan pertama yang dicatat tentang sakit kepala cluster dalam literatur medis
Inggris. Gambaran klinis yang sama dirinci dalam International Classification Headache Disorder-3 (ICHD-3). [5] Ulasan ini
akan mencakup epidemiologi, patofisiologi, fitur klinis, dan diagnosis gangguan.

Epidmiologi
Mengingat rendahnya prevalensi sakit kepala cluster dibandingkan dengan migrain, sulit untuk menilai secara akurat
prevalensi sakit kepala cluster di masyarakat. Meskipun demikian, mengingat fitur-fitur spesifik dari sakit kepala cluster,
adalah mungkin untuk mengidentifikasi kemungkinan kasus di masyarakat, menggunakan kuesioner berdasarkan kriteria
ICHD. Studi berbasis masyarakat telah dilakukan untuk memastikan prevalensi sakit kepala cluster. Mereka umumnya
dimodelkan pada proses dua langkah. Langkah pertama adalah untuk menyaring kemungkinan kasus sakit kepala cluster
baik melalui kuesioner yang dikirim atau wawancara terstruktur berdasarkan kriteria ICHD. Setelah ini, wawancara
dilakukan oleh ahli saraf atau pewawancara terlatih untuk menilai kasus lebih lanjut. Fischera et al. Ulasan 16 studi berbasis
populasi yang diterbitkan hingga Agustus 2007, secara khusus melihat prevalensi sakit kepala cluster dalam meta-analisis
dan menemukan bahwa prevalensi 1 tahun sangat bervariasi antara studi dan berkisar antara 3 hingga 150 / 100.000.
Prevalensi seumur hidup mereka yang dikumpulkan adalah 0,12%. [6] Studi dengan prevalensi tertinggi yang ditemukan
dalam meta-analisis ini adalah studi Vågå di Norwegia di mana peneliti utama Sjaastad secara pribadi mewawancarai dan
memeriksa 1.828 penduduk Vågå. Studi ini mengidentifikasi tujuh subjek dengan sakit kepala cluster, sesuai dengan
prevalensi 381 per 100.000 (interval kepercayaan 95%: 153-783). [7] Sejak Agustus 2007, ada dua penelitian berbasis
populasi lebih lanjut, satu dari Republik Georgia dengan prevalensi 87 per 100.000 [8] dan di pedesaan Ethiopia dengan
prevalensi 1,3%. [9]

Jenis kelamin
Sakit kepala cluster secara historis dianggap memiliki dominan laki-laki, dengan rasio laki-laki yang tinggi, dan dianggap
berbeda antara sakit kepala klaster episodik (ECH) dan sakit kepala klaster kronis (CCH). Dalam sebuah studi yang
melibatkan 545 pasien dengan ECH dan CCH yang diperiksa antara tahun 1963 dan 1997, diamati bahwa ada
kecenderungan menurun pada dominansi pria pada periode ini. Meskipun masih ada dominan laki-laki secara keseluruhan
untuk sakit kepala klaster, ini tidak berbeda antara ECH dan CCH. Subanalisis rasio gender pada usia onset mengungkapkan
bahwa rasio pria-wanita-tertinggi pada pasien di mana usia onset adalah antara 20 dan 49 tahun; dalam ECH, ini adalah 7.2:
1; dan di CCH, ini adalah 11.0: 1. Rasio pria-wanita adalah yang terendah ketika usia onset setelah 50, di mana rasio adalah
2,3 di ECH dan 0,6: 1 di CCH. [10] Para penulis mendalilkan bahwa ini bisa terkait dengan regulasi hormon seks dan faktor
lingkungan. Yang lain berpendapat bahwa penurunan rasio pria-wanita mencerminkan perubahan dalam gaya hidup wanita
selama beberapa dekade, mungkin terkait dengan peningkatan merokok dan penggunaan alkohol. [11] Bahra et al.
menemukan bahwa rasio pria-wanita menjadi 2,5: 1 dan telah konsisten selama dekade ini. [12]

Fenotip klinis serangan sakit kepala cluster serupa antara pria dan wanita. [12,13,14] Namun, wanita dengan sakit kepala
cluster cenderung memiliki lebih banyak mual dan muntah dengan serangan mereka. [13,14] Usia rata-rata timbulnya sakit
kepala cluster pada kedua jenis kelamin serupa, dengan usia onset rata-rata pada dekade ketiga. Untuk CCH, ada pola
bimodal pada wanita dengan puncak pada dekade kedua dan keenam dibandingkan dengan pria. [15]

Tidak seperti pada migrain, [16] tidak ada hubungan yang jelas antara sakit kepala klaster, dan estrogen telah ditetapkan,
khususnya dengan kontrasepsi oral, terapi penggantian hormon, menstruasi, kehamilan, dan menopause. [12,13]

Genetic
Dalam dua dekade terakhir, hubungan genetik telah dieksplorasi laporan berikut tentang sakit kepala cluster pada pasangan
kembar monozigot, [17,18,19] dari survei pendaftaran kembar, [20] dan survei epidemiologi genetik, [21,22,23,24 ]
menunjukkan risiko yang lebih tinggi untuk anggota keluarga dibandingkan dengan populasi umum. Diperkirakan bahwa
kerabat tingkat pertama memiliki risiko 5–18 kali lebih tinggi, dan pada kerabat tingkat kedua, 1-3 kali lipat risiko
dibandingkan dengan populasi umum. [25]

Namun, warisan dan genetika dari gangguan ini kompleks, dan sejauh ini tidak ada gen yang dikonfirmasi telah ditemukan
terkait dengan sakit kepala cluster. Studi awal menunjukkan kemungkinan hubungan dengan gen reseptor hypocretin 2.
[26,27,28] Namun, sebuah studi besar dari Belanda dan meta-analisis mereka tidak dapat mengkonfirmasi temuan dari
studi sebelumnya. [29] Demikian pula, studi hubungan genom-lebar pertama baru-baru ini yang melibatkan 99 pasien Italia
dengan sakit kepala cluster tidak menunjukkan hubungan yang signifikan secara statistik; Namun, hubungan sugestif
dengan varian dari gen pengaktif peptida adenilat hipofisis adenilat [30] dilaporkan. Kohort yang jauh lebih besar jelas
diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan awal ini.

Perjalanan penyakit
Sebagian besar studi epidemiologi skala besar telah dilakukan di Kaukasia. Akibatnya, kurang diketahui tentang prevalensi
sakit kepala cluster di seluruh dunia. Di AS, sebuah studi retrospektif di sebuah pusat sakit kepala akademik menemukan
bahwa wanita Afrika-Amerika tampaknya lebih sering mengalami sakit kepala cluster daripada pria Afrika-Amerika (25% vs
17,4%). [14] Ada penelitian sakit kepala berbasis komunitas di Malaysia di mana mereka tidak mengidentifikasi kasus sakit
kepala cluster dalam ukuran populasi 595. [31] Di pedesaan Ethiopia, prevalensi sakit kepala klaster antara tahun 1992 dan
1993 dilaporkan sangat jarang yaitu 0,03%, [32] sedangkan pada tahun 2011, prevalensi sakit kepala kluster ditemukan
menjadi 1,3%, [9] yang mencerminkan prevalensi lain dari meta-analisis yang disebutkan di atas.

Dibandingkan dengan Kaukasia, variasi fenotip klinis di antara orang Asia Timur telah dilaporkan. Studi-studi ini sebagian
besar berbasis klinik, dan mereka melaporkan bahwa perasaan gelisah selama serangan sakit kepala cluster kurang
menonjol. Ada juga prevalensi CCH yang lebih rendah yang diamati. [33,34,35,36,37
Patofisiologi
Patofisiologi sakit kepala klaster kompleks dan mekanisme yang mendasari tidak sepenuhnya dijelaskan. Cluster headache
adalah neurovaskular daripada sakit kepala vaskular, dengan perubahan otak vaskular didorong oleh efek aktivasi refleks
trigeminal-otonom. [38,39] Refleks trigeminal-otonom adalah jalur yang terdiri dari koneksi batang otak antara saraf
trigeminal dan aliran parasimpatis saraf kranial wajah [39] dan diaktifkan dengan stimulasi jalur trigeminovaskular [Gambar
1].
File eksternal yang menyimpan gambar, ilustrasi, dll. Nama objek adalah AIAN-21-3-g001.jpg

Patofisiologi sakit kepala cluster. Aferen nyeri dari sistem trigeminovaskular melintasi divisi oftalmikus dari saraf trigeminal,
mengambil sinyal dari pembuluh darah kranial dan dura mater (ditunjukkan oleh serat ungu). Input-input ini bersinaps di
TCC dan memproyeksikan ke struktur otak yang lebih tinggi seperti thalamus (T) dan korteks yang menghasilkan persepsi
nyeri (ditunjukkan pada serat biru). Aktivasi sistem trigeminovaskular dengan stimulasi struktur dural juga menyebabkan
aktivasi saraf pada SSN dalam pons, yang merupakan asal sel untuk jalur vasodilator otonom parasimpatis kranial. Ada
aktivasi selanjutnya dari refleks parasimpatis ini melalui aliran keluar dari SSN dan diteruskan melalui SPG (ditunjukkan oleh
serat merah muda), tetapi juga melalui saraf wajah (tengkorak ke-7) (tidak ditunjukkan). Aktivasi saraf trigeminal dan
otonom mendefinisikan arc refleks trigeminal otonom, yang merupakan bagian integral dari patofisiologi nyeri kepala
klaster dan TAC lainnya. HT secara fungsional terhubung ke sistem trigeminal ipsilateral dan area otak lainnya dari matriks
nyeri. Garis putus-putus merah menunjukkan jalur di mana HT mengontrol atau memicu rasa sakit. Lesi saraf simpatis
urutan ketiga diduga disebabkan oleh perubahan vaskular ke ICA pada sinus kavernosa dengan iritasi berikutnya pada
pleksus lokal serabut saraf, dapat menimbulkan gejala simpatis (sindrom Horner tidak lengkap) (ditunjukkan oleh serat
kuning). IML = Saluran medial medula spinalis, SCG = Ganglion serviks superior, SN = nukleus suprachiasmatic, TCC =
kompleks Trigeminocervical, SSN = nukleus liur superior, SPG = ganglion Sphenopalatine, HT = Hipotalamus, ICA = Arteri
karotis interna (penjelasan gambar)

Jalur trigeminovaskular terdiri dari neuron yang menginervasi pembuluh otak dan dura mater melalui tubuh sel di ganglion
trigeminal. Ganglion mengandung sel-sel bipolar, dengan perifer ada koneksi sinaptik dengan pembuluh serebral dan dura
mater dan secara terpusat ada serat yang bersinaps di kompleks trigeminocervical (TCC), yang merupakan nukleus
trigeminal caudalis di batang otak kaudal dan tali serviks yang tinggi di dorsal. tanduk C1 dan C2. Ada proyeksi dari TCC
hingga thalamus, menghasilkan aktivasi struktur kortikal yang terlibat dalam pemrosesan rasa sakit, seperti korteks frontal,
insula, dan korteks cingulate. Tubuh sel ganglion trigeminal mengandung beberapa peptida vasodilator yang menginervasi
pembuluh darah. Ini termasuk peptida yang berhubungan dengan gen kalsitonin (CGRP), zat P, dan neurokinin A. CGRP
meningkat selama kedua serangan spontan [40] dan serangan sakit kluster yang dipicu oleh nitrogliserin, [41] memberikan
bukti bahwa jalur trigeminovaskular diaktifkan selama serangan.

Gejala otonom kranial yang terkait karakteristik sakit kepala kluster timbul dari aktivasi refleks jalur refleks trigeminal-
otonom melalui aliran parasimpatis dari nukleus saliva superior, [42] saraf wajah kranial, melalui ganglion sphenopalatine,
[43] mengakibatkan vasodilatasi dan aktivasi parasimpatis. Secara klinis, ini muncul sebagai lakrimasi, injeksi konjungtiva,
dan hidung tersumbat. Ketika divisi pertama dari saraf trigeminal diaktifkan oleh rasa sakit, seperti dengan injeksi capsaicin,
vasodilatasi karotid dan aktivasi parasimpatis telah diamati. [44]
Gambaran klinis sakit kepala kluster ini menunjukkan mekanisme sentral, khususnya, hipotalamus. Kudrow mengamati
bahwa serangan sakit kepala cluster terjadi pada waktu yang sama setiap tahun dalam pola sirkannual, terutama selama
perubahan jam menjadi penghematan siang hari di musim. Dia mendalilkan bahwa ini terkait dengan fotoperiodisme, atau
dikenal sebagai panjangnya siang hari, dan bahwa ini dapat dikaitkan secara terpusat dengan hipotalamus, menunjukkan
ketidakmampuan untuk menyinkronkan alat pacu jantung sirkannual internal dengan isyarat cahaya lingkungan eksternal.
[45] Melatonin diproduksi di kelenjar pineal, dan laju sekresinya memiliki ritme sirkadian yang kuat yang diatur oleh nukleus
suprachiasmatic, yang menerima persarafan simpatis dari hipotalamus dan pusat otonom dari sumsum tulang belakang
toraks, pleksus servikal simpatik, dan pleksus karotis. Stimulus lingkungan utama untuk produksi melatonin diurnal adalah
intensitas cahaya, dengan informasi ini mencapai inti suprachiasmatic dari hipotalamus melalui jalur langsung dari retina.
[46] Selama serangan pada pasien ECH, sekresi melatonin ditemukan lebih rendah, dengan puncak nokturnal yang
karakteristik tumpul [47,48] dengan ekskresi metabolit melatonin yang abnormal. [48,49] Kegunaan penggantian melatonin
dalam pengelolaan sakit kepala klaster memiliki telah dilaporkan dari laporan kasus, [50,51] sebuah studi terkontrol plasebo
kecil, [52] dan dalam sebuah studi yang melihat melatonin sebagai terapi tambahan dalam pencegahan sakit kepala cluster.
[53] Studi lebih lanjut melihat peran hormon neuroendokrin lain seperti kortisol, [47,54] testosteron, [54,55,56,57,58] dan
orexin [59] telah memberikan bukti lebih lanjut untuk keterlibatan hipotalamus dalam sakit kepala cluster. .

Dari studi neuroimaging fungsional, hipotalamus posterior telah diamati diaktifkan selama serangan sakit kepala cluster
spontan [60,61] dan serangan sakit kepala cluster yang dipicu oleh nitrogliserin intravena. [62] Peran hipotalamus dalam
sakit kepala cluster lebih jauh didukung oleh efek terapi penargetan abu-abu hipotalamus posterior melalui stimulasi otak
dalam pada pasien sakit kepala cluster. [63,64,65]