Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Mengulas artikel
Halaman 1 dari 7

Penggunaan metformin pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik

Neil P. Johnson1,2,3,4,5

1 Institut Robinson, Universitas Adelaide, Adelaide, Australia;2Universitas Auckland, Auckland, Selandia Baru;3Auckland yang Ditegur, 105
Remuera Road, Auckland, Selandia Baru;4Grup Ginekologi Auckland, 105 Remuera Road, Auckland, Selandia Baru;5Fertility Plus, Kesehatan
Wanita Nasional, Dewan Kesehatan Distrik Auckland, Pusat Klinik Green Lane, Auckland, Selandia Baru
Korespondensi ke:Profesor Neil Johnson. 105 Remuera Road, Remuera, Auckland 1050, Selandia Baru. Email: neiljohns on1964@gmail.com.

Abstrak:Sindrom ovarium polikistik (PCOS) adalah endokrinopati yang ditandai dengan peningkatan resistensi terhadap insulin.

Metformin adalah salah satu agen sensitisasi insulin oral yang paling lama berdiri. Selama beberapa dekade penggunaannya dibatasi

untuk pengelolaan diabetes tipe 2. Namun, dalam dua dekade terakhir, khasiatnya sebagai agen sensitisasi insulin telah dieksplorasi

sehubungan dengan penerapannya pada wanita dengan PCOS. Metformin adalah agen induksi ovulasi yang efektif untuk wanita non-

obesitas dengan PCOS dan menawarkan beberapa keuntungan dibandingkan pengobatan lini pertama lainnya untuk infertilitas anovulasi

seperti clomiphene. Untuk wanita yang resisten terhadap clomiphene, metformin sendiri atau dalam kombinasi dengan clomiphene adalah

langkah efektif berikutnya. Wanita dengan PCOS menjalaniin vitropembuahan harus ditawarkan metformin untuk mengurangi risiko

sindrom hiperstimulasi ovarium. Bukti terbatas menunjukkan bahwa metformin dapat menjadi alternatif yang cocok untuk pil kontrasepsi

oral (OCP) untuk mengobati gejala hiperandrogenik PCOS termasuk hirsutisme dan jerawat. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk

menentukan apakah metformin memiliki peran dalam meningkatkan hasil kesehatan jangka panjang bagi wanita dengan PCOS, termasuk

pencegahan diabetes, penyakit kardiovaskular, dan kanker endometrium.

Kata kunci:Anovulasi; hirsutisme; hiperandrogenisme; infertilitas; resistensi insulin; metformin; sindrom ovarium
polikistik (PCOS); uji coba terkontrol secara acak (RCT)

Diserahkan 01 Apr 2014. Diterima untuk publikasi 17 Apr 2014.

doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.04.15
Lihat artikel ini di:http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2305-5839.2014.04.15

pengantar tingkat insulin yang lebih tinggi daripada yang seharusnya

Sindrom ovarium polikistik (PCOS) adalah endokrinopati yang
paling umum di antara wanita muda, dengan kira-kira satu dari
lima wanita memiliki ovarium dengan gambaran polikistik pada
USG (1) dan hampir separuh dari mereka dengan ovarium
polikistik memenuhi kriteria diagnostik untuk PCOS (lihat di
bawah) ( 2).
Resistensi insulin tampaknya menjadi jalur umum mendasar
untuk penyakit di antara wanita dengan PCOS. Wanita dengan
PCOS memiliki molekul insulin normal dan reseptor insulin pada
sel tampak normal. Namun tampaknya menjadi defisit pasca-
reseptor, dalam kaitannya dengan efek seluler hilir dari apa
yang terjadi setelah insulin berikatan dengan reseptor insulin,
yang berarti bahwa kaskade molekuler peristiwa intraseluler
memiliki tingkat gangguan, yang mengarah ke pasca-reseptor '
resistensi intraseluler terhadap insulin. Karena ada resistensi
insulin relatif, wanita dengan PCOS memproduksi
mereka miliki. Peningkatan kadar insulin dalam sirkulasi ini
memiliki efek langsung pada ovarium, dan peningkatan kadar
insulin juga melepaskan faktor-faktor lain—terutama insulin-like
growth factor 1 (IGF-1) dari hati—yang, pada gilirannya,
memberikan efek pada ovarium. . Dampak dari kadar insulin
dan IGF-1 yang lebih tinggi pada ovarium adalah ovarium
melepaskan kadar testosteron yang lebih tinggi. Semua hormon
ini—termasuk insulin, IGF-1, dan testosteron—mencegah
pertumbuhan folikel ovarium hingga ovulasi, menyebabkan
akumulasi folikel ovarium kecil dengan diameter kurang dari 10
mm yang tidak berlanjut hingga ovulasi.
Oleh karena itu, dapat dipahami bagaimana resistensi
insulin memunculkan tiga fitur utama, setidaknya dua di
antaranya harus ada untuk memenuhi kriteria Rotterdam
untuk diagnosis PCOS (2):
ay Setidaknya dua belas folikel kecil 2-9 mm di setidaknya satu
ovarium;

© Annals of Translational Medicine. Seluruh hak cipta. www.atmjournal.org Ann Transl Med2014;2(6):56
Halaman 2 dari 7 Johnson. Metformin untuk PCOS

ay Gejala atau bukti biokimia hiperandrogenisme; perawatan lain yang diakui untuk berbagai masalah yang dapat
ay Anovulasi atau oligo-ovulasi dengan kurang dari dialami oleh wanita dengan PCOS.
sembilan periode menstruasi setiap 12 bulan.
Anovulasi (atau oligo-ovulasi) pada wanita dengan PCOS
Metformin untuk infertilitas anovulasi pada wanita
adalah salah satu penyebab infertilitas yang paling umum (3).
dengan PCOS
Kadar androgen yang bersirkulasi tinggi menyebabkan wanita
dengan PCOS mengalami hirsutisme dan jerawat. Asosiasi lain Metformin sebagai agen induksi ovulasi
yang diakui dari PCOS termasuk acanthosis nigricans,
Metformin efektif sebagai pengobatan untuk infertilitas
peningkatan kecenderungan diabetes tipe 2, hipertensi,
anovulasi pada wanita dengan PCOS. Sebuah tinjauan Cochrane
dislipidemia. Masih bisa diperdebatkan apakah PCOS
terhadap tujuh RCT yang melibatkan 702 wanita menemukan
merupakan penyebab kenaikan berat badan, namun yang pasti
bahwa tingkat kehamilan klinis untuk metformin versus plasebo
bahwa memiliki indeks massa tubuh (BMI) yang tinggi
meningkat secara signifikan [rasio odds Peto (OR) 2,31, interval
berkontribusi pada patogenesis PCOS—wanita dengan BMI
kepercayaan 95% (CI), 1,52 hingga 3,51] (10). Namun hanya tiga
tinggi cenderung lebih menderita konsekuensi anovulasi dan
RCT yang melibatkan 115 wanita yang memeriksa hasil
hiperandrogenik dari PCOS. .
kelahiran hidup, oleh karena itu analisis ini kurang bertenaga
Segera setelah kontribusi resistensi insulin terhadap patogenesis PCOS diketahui, muncul spekulasi apakah agen

dan tidak menemukan manfaat yang signifikan (Peto OR 1,80,

sensitisasi insulin seperti metformin dapat berguna untuk mengobati berbagai konsekuensi dari kondisi tersebut. Studi awal

95% CI, 0,52 hingga 6,16) (10).

dan bahkan uji coba terkontrol acak kecil (RCT) menjanjikan dan metformin tampaknya diadopsi ke dalam praktik sampai batas

tertentu sebelum kegunaannya terbukti (4). Pengamatan anekdot menunjukkan bahwa metformin juga dapat membantu untuk

memperbaiki gejala hiperandrogenik dalam beberapa kasus dan mungkin juga meningkatkan penurunan berat badan. Namun,
Metformin versus klomifen
pada tahun 2009 laporan dari sebuah kelompok konsensus internasional, yang bertemu di Thessaloniki, tampaknya mengakhiri

penggunaan rutin metformin untuk infertilitas anovulatori yang mendukung klomifen pengobatan lini pertama yang lebih
Clomiphene telah lama dianggap sebagai pengobatan
mapan, melalui pernyataan: “penggunaan metformin harus dibatasi pada pasien dengan intoleransi glukosa” (5). Rekomendasi
lini pertama untuk wanita dengan disfungsi ovulasi
ini didominasi oleh uji coba multisenter Amerika yang sangat besar dan berkualitas tinggi, yang menunjukkan manfaat yang
terkait PCOS. Jelas bahwa intervensi gaya hidup harus
jelas dari clomiphene dibandingkan metformin (6). Hal ini diterima secara luas sebagai bukti definitif bahwa clomiphene harus
menjadi andalan pengobatan untuk wanita dengan BMI
tetap menjadi pengobatan lini pertama untuk PCOS anovulasi, dengan tampaknya tidak ada tempat untuk lini pertama
tinggi yang anovulasi terkait dengan PCOS, pendekatan
metformin. Namun tampaknya tidak ada pertimbangan yang diberikan pada RCT Italia yang melibatkan wanita nonobese
sederhana dan sehat yang menghasilkan persentase
dengan PCOS yang menemukan manfaat signifikan dari metformin dibandingkan clomiphene (7). Memang orang lain terus
kehamilan yang sukses tanpa intervensi lebih lanjut dan
mempertanyakan apakah metformin harus terus memiliki peran yang lebih menonjol, terutama di mana segera mencapai
melalui penurunan berat badan yang sangat sederhana
kehamilan tidak penting (8,9). Rekomendasi ini didominasi oleh uji coba multisenter Amerika yang sangat besar dan berkualitas
(11) . Jadi, jika wanita anovulasi dengan PCOS mengalami
tinggi, yang menunjukkan manfaat yang jelas dari clomiphene dibandingkan metformin (6). Hal ini diterima secara luas sebagai
obesitas (BMI >30)—dan khususnya jika terdapat
bukti definitif bahwa clomiphene harus tetap menjadi pengobatan lini pertama untuk PCOS anovulasi, dengan tampaknya tidak
obesitas berat (BMI >35)—tingkat keberhasilan yang
ada tempat untuk lini pertama metformin. Namun tampaknya tidak ada pertimbangan yang diberikan pada RCT Italia yang
buruk dan risiko kehamilan yang dialami oleh wanita
melibatkan wanita nonobese dengan PCOS yang menemukan manfaat signifikan dari metformin dibandingkan clomiphene (7). dalam kelompok ini yang hamil mengamanatkan
Memang orang lain terus mempertanyakan apakah metformin harus terus memiliki peran yang lebih menonjol, terutama di intervensi gaya hidup untuk mengurangi berat badan
mana segera mencapai kehamilan tidak penting (8,9). Rekomendasi ini didominasi oleh uji coba multisenter Amerika yang harus menjadi opsi baris pertama.
sangat besar dan berkualitas tinggi, yang menunjukkan manfaat yang jelas dari clomiphene dibandingkan metformin (6). Hal ini

diterima secara luas sebagai bukti definitif bahwa clomiphene harus tetap menjadi pengobatan lini pertama untuk PCOS

anovulasi, dengan tampaknya tidak ada tempat untuk lini pertama metformin. Namun tampaknya tidak ada pertimbangan yang

diberikan pada RCT Italia yang melibatkan wanita nonobese dengan PCOS yang menemukan manfaat signifikan dari metformin

dibandingkan clomiphene (7). Memang orang lain terus mempertanyakan apakah metformin harus terus memiliki peran yang

lebih menonjol, terutama di mana segera mencapai kehamilan tidak penting (8,9). Hal ini diterima secara luas sebagai bukti Namun ada risiko kesehatan yang jelas yang ditimbulkan oleh kehamilan

definitif bahwa clomiphene harus tetap menjadi pengobatan lini pertama untuk PCOS anovulasi, dengan tampaknya tidak ada pada wanita dengan obesitas (12,13) sehingga di sebagian besar rangkaian,

kelompok wanita yang dipertimbangkan untuk intervensi farmakologis sebagai

tempat untuk lini pertama metformin. Namun tampaknya tidak ada pertimbangan yang diberikan pada RCT Italia yang melibatkan wanita nonobese dengan PCOS yang menemukan manfaat signifikan dari metformin dibandingkan clomiphene (7). Memang orang lain terus mempertanyakan ap

Bukti kegunaan metformin untuk gejala PCOS lainnya kini juga pengobatan untuk PCOS anovulasi adalah kelompok non-obesitas. Sebuah

telah muncul. Makalah ini bertujuan untuk meninjau bukti terbaik meta-analisis RCT (14) mempertimbangkan literatur RCT dunia untuk kelompok

yang tersedia untuk penggunaan metformin pada wanita dengan non-obesitas (wanita dengan BMI di bawah 30 — atau dalam pengaturan

PCOS dan untuk menentukan tempatnya di antara Selandia Baru kami, kami

© Annals of Translational Medicine. Seluruh hak cipta. www.atmjournal.org Ann Transl Med2014;2(6):56
Annals of Translational Medicine, Vol 2, No 6 Juni 2014
merekrut wanita dengan BMI hingga 32, mengenali kelompok
etnis Maori dan Pulau Pasifik memiliki massa tubuh tanpa lemak
yang berbeda dengan wanita wanita Eropa) dan menemukan
tiga RCT yang memenuhi kriteria inklusi (7,15,16). Meta-analisis
dari 285 wanita dengan PCOS anovulasi dan BMI kurang dari
30-32 kg/m2tidak menemukan perbedaan keseluruhan yang
signifikan dalam tingkat klinis atau kehamilan yang layak [risiko
relatif (RR) 0,91, 95% CI, 0,35 hingga 2,35] atau tingkat kelahiran
hidup (RR 0,83, 95% CI, 0,22 hingga 3,24) untuk metformin
versus klomifen yang diberikan selama 6 bulan untuk wanita
non-obesitas dengan infertilitas anovulasi terkait dengan PCOS
(14). Meta-analisis, di mana terdapat heterogenitas statistik
yang signifikan, menemukan tingkat kehamilan klinis secara
keseluruhan adalah 36,7% (52/142) untuk metformin dan 35,7%
(51/143) untuk klomifen; angka kelahiran hidup adalah 30,3%
(43/142) untuk metformin dan 30,8% (44/143) untuk clomiphene
(14). RCT selanjutnya, dari Irak, yang juga hanya mencakup
wanita non-obesitas, dikeluarkan dari meta-analisis ini karena
tidak ada data kelahiran hidup (17). Ada empat intervensi dalam
protokol uji coba ini termasuk metformin dan clomiphene
(tetapi juga terapi kombinasi clomiphene plus metformin, dan
kelompok yang menjalani intervensi gaya hidup), dan perlu
dicatat bahwa tingkat kehamilan 14,4% (13/90) pada kelompok
metformin. dan 12,2% (11/90) pada kelompok klomifen juga
sangat mirip, konsisten dengan temuan dari metaanalisis (14).
Versi terbaru dari tinjauan Cochrane juga memasukkan
subkelompok wanita non-obesitas yang penting ini (wanita
dengan BMI di bawah 30 atau di bawah 32) dalam analisis
subkelompok, meskipun itu tidak termasuk subkelompok wanita
non-obesitas yang datanya tersedia. dari publikasi data
tambahan yang terkait dengan publikasi utama percobaan
Amerika (15), dan mencapai kesimpulan yang sama, bahwa
tidak ada perbedaan yang jelas antara efektivitas metformin dan
clomiphene sebagai monoterapi untuk induksi ovulasi pada
wanita non-obesitas dengan PCOS (10). Untuk wanita gemuk, di
sisi lain, tingkat kehamilan dan kelahiran hidup tampak jauh
lebih tinggi untuk klomifen dibandingkan metformin (10),
didukung lebih lanjut oleh RCT Malaysia (18) di mana sebagian
besar wanita mengalami obesitas dan sekali lagi, klomifen
adalah ditemukan lebih unggul metformin untuk wanita gemuk
dengan PCOS anovulasi.
Sehubungan dengan heterogenitas dalam hasil dari tiga
RCT yang memeriksa metformin versus clomiphene pada
kelompok wanita non-obesitas (14), itu mengejutkan bahwa
variasi yang mencolok dalam hasil antara Italia (7), Amerika
(15) dan percobaan kami di Selandia Baru (16) terlihat jelas
pada hasil pengobatan metformin [tingkat kehamilan 62%
(7), 12% (15) dan 40% (16); angka kelahiran hidup
© Annals of Translational Medicine. Seluruh hak cipta.
Halaman 3 dari 7
dari 56% (7), 9% (15) dan 29% (16) masing-masing]. Hasil dari
pengobatan clomiphene dalam percobaan yang berbeda ini sangat
konsisten [tingkat kehamilan 32% (7), 37% (15) dan 39% (16); angka
kelahiran hidup masing-masing 20% (7), 36% (15) dan 36% (16)],
mengingat bahwa terdapat lebih banyak potensi untuk variasi dalam
praktik dengan terapi clomiphene (seperti dosis yang digunakan,
hari pengobatan, pemantauan atau jika tidak dan aturan
penghentian siklus) dibandingkan dengan terapi metformin (di
mana pasien hanya diberi resep obat, biasanya tanpa pemantauan
siklus). Apakah perbedaan yang mencolok dalam respon terhadap
metformin berhubungan dengan dosis yang digunakan, kegagalan
untuk menyesuaikan dosis dengan BMI, sediaan lepas cepat versus
lepas lambat, atau apakah ada perbedaan mendasar pada populasi
pasien yang memengaruhi respons mereka terhadap metformin,
masih belum jelas.
Data ini, di antara kumpulan data lainnya, juga
menimbulkan pertanyaan apakah wanita yang hamil setelah
ovulasi yang diinduksi oleh metformin harus melanjutkan
dengan metformin sampai awal kehamilan. Semua protokol
percobaan menggunakan kebijakan menghentikan
metformin setelah kehamilan didiagnosis, namun
tampaknya ada kecenderungan tingkat keguguran yang
lebih tinggi pada kelompok metformin dibandingkan
dengan kelompok clomiphene (19).
Apa yang semakin jelas adalah bahwa, bertentangan dengan rekomendasi konsensus internasional (5),
metformin adalah alternatif yang sangat cocok untuk clomiphene sebagai pengobatan induksi ovulasi lini pertama
untuk wanita non-obesitas dengan PCOS anovulasi. Faktanya metformin membawa beberapa keuntungan
potensial dibandingkan clomiphene, termasuk tidak diketahuinya efek endometrium yang merugikan [sementara
penipisan endometrium dapat mengurangi penerimaan embrio untuk beberapa wanita yang menggunakan CC
(20,21)], tidak diketahui peningkatan angka kehamilan ganda (tidak seperti yang terkait dengan CC) dan dengan
demikian tidak ada persyaratan untuk pemantauan siklus induksi ovulasi yang tidak nyaman dan mahal (yang
diminta oleh banyak klinik kesuburan untuk CC), dan tidak ada kekhawatiran tentang efek samping jangka
panjang pada ovarium [berlawanan dengan kekhawatiran yang masih ada tentang peningkatan risiko kanker
ovarium yang terlihat pada beberapa studi kohort pada wanita yang menggunakan CC, khususnya kanker
ovarium serosa (22) dan di antara mereka yang menggunakan kursus pengobatan jangka panjang (23) ].
Pandangan saya sendiri adalah, karena banyaknya keuntungan metformin dibandingkan clomiphene, seharusnya
metformin yang digunakan lini pertama untuk pengobatan infertilitas anovulasi pada wanita non-obesitas dengan
PCOS. Jalan lain untuk perawatan lain yang sesuai, seperti clomiphene, letrozole, pengeboran ovarium
laparoskopi, suntikan gonadotropin dan IVF, harus dipertimbangkan hanya untuk wanita yang monoterapi
metformin. karena banyak keuntungan dari metformin atas clomiphene, itu harus metformin yang digunakan lini
pertama untuk pengobatan infertilitas anovulasi pada wanita non-obesitas dengan PCOS. Jalan lain untuk
perawatan lain yang sesuai, seperti clomiphene, letrozole, pengeboran ovarium laparoskopi, suntikan
gonadotropin dan IVF, harus dipertimbangkan hanya untuk wanita yang monoterapi metformin. karena banyak
keuntungan dari metformin atas clomiphene, itu harus metformin yang digunakan lini pertama untuk
pengobatan infertilitas anovulasi pada wanita non-obesitas dengan PCOS. Jalan lain untuk perawatan lain yang
sesuai, seperti clomiphene, letrozole, pengeboran ovarium laparoskopi, suntikan gonadotropin dan IVF, harus
dipertimbangkan hanya untuk wanita yang monoterapi metformin.
www.atmjournal.org Ann Transl Med2014;2(6):56
Halaman 4 dari 7
telah gagal.
Sementara itu telah tradisional untuk merekomendasikan
metformin untuk wanita dengan PCOS dan peningkatan BMI (24),
ada basis bukti yang berkembang bahwa respon metformin lebih
baik pada wanita dengan PCOS yang memiliki BMI lebih rendah
(16,25). Tidak ada dampak penting dari BMI yang lebih tinggi dalam
melemahkan respon terhadap terapi clomiphene (6). Hal ini layak
bahwa resistensi insulin tambahan yang mempengaruhi wanita
dengan obesitas, di atas resistensi insulin yang merupakan bagian
mendasar dari patofisiologi PCOS, mungkin terlalu banyak untuk
metformin (diakui sebagai sensitizer insulin hanya potensi sedang
dibandingkan dengan, katakanlah , glitazones) untuk diatasi.
Terapi ganda klomifin plus metformin
Adalah logis untuk menggunakan monoterapi sebagai pengobatan
lini pertama dengan metformin saja atau clomiphene saja. Terlepas
dari banyak RCT yang memeriksa manfaat potensial terapi
kombinasi, tidak ada manfaat yang jelas yang ditemukan pada RCT
terapi ganda dibandingkan monoterapi (4). Tingkat kelahiran hidup
tidak membaik di antara 907 wanita dalam meta-analisis yang diacak
untuk clomiphene plus metformin versus clomiphene saja (Peto OR
1,16, 95% CI, 0,85-1,56) (10). Meskipun tingkat kehamilan klinis
secara signifikan lebih tinggi pada wanita yang menerima terapi
ganda versus klomifen saja (Peto OR 1,51, 95% CI, 1,17 hingga 1,96,
dari meta-analisis 1.208 wanita dalam RCT yang menilai hasil ini)
(10), itu adalah tidak jelas sejauh mana data ini bias dengan
dimasukkannya wanita dengan resistensi sebelumnya terhadap
clomiphene.
Metformin versus inhibitor aromatase
Sementara ada bukti yang muncul bahwa letrozole mungkin lebih
baik daripada clomiphene dalam hal kelahiran hidup (26), ada
beberapa data RCT yang membandingkan metformin dengan
inhibitor aromatase.
Metformin versus pengobatan lini kedua untuk wanita
dengan PCOS anovulasi
Tidak ada data yang konsisten yang membandingkan
keefektifan metformin dengan pengeboran ovarium laparoskopi
atau terapi injeksi gonadotropin untuk wanita dengan PCOS
anovulasi. Namun, mengingat kecenderungan metformin untuk
meningkatkan respons pada wanita yang telah terbukti resisten
terhadap klomifen dan pengobatan lain, tampaknya masuk akal
bagi semua wanita dalam kategori pengobatan ini untuk
© Annals of Translational Medicine. Seluruh hak cipta.
Johnson. Metformin untuk PCOS
ditawarkan pengobatan metformin sampai mereka telah
memantapkan kehamilan, bahkan mungkin untuk terus mengambil
metformin ke dalam kehamilan, mengingat rekam jejak keamanan
metformin dalam kehamilan sekarang meyakinkan. Logikanya
metformin harus dipertimbangkan sebelum laparoskopi ovarium
pengeboran atau terapi injeksi gonadotropin dan apakah
administrasi sinkron metformin meningkatkan hasil dari perawatan
ini layak untuk penelitian lebih lanjut.
Aplikasi metformin yang lebih luas dalam perawatan
reproduksi berbantuan
Tinjauan sistematis dari lima RCT dari total 582 wanita acak
dengan PCOS tidak menemukan bukti bahwa pengobatan
metformin sebelum atau selama siklus teknik reproduksi
berbantuan (ART) dapat meningkatkan angka kelahiran hidup
atau kehamilan klinis (27). Tingkat kelahiran hidup Peto OR (3
RCT) adalah 0,77 (95% CI, 0,27 hingga 2,18) dan untuk tingkat
kehamilan klinis (5 RCT) adalah 0,71 (95% CI, 0,39 hingga 1,28)
(27). Risiko OHSS pada wanita dengan PCOS dan menjalani
siklus IVF atau ICSI berkurang dengan metformin (dikumpulkan
OR 0,27, 95% CI, 0,16-0,47) (27).
Efektivitas metformin untuk wanita dengan
PCOS dan keguguran berulang masih
spekulatif
Bukti muncul bahwa menghentikan metformin secara tiba-tiba
setelah kehamilan didiagnosis dapat menjadi predisposisi
keguguran (19). Telah lama diperdebatkan apakah PCOS merupakan
faktor risiko independen yang berkontribusi terhadap risiko
keguguran berulang, atau apakah murni hubungan PCOS dengan
obesitas yang menyebabkan keguguran berulang pada wanita
dengan PCOS, dengan sebagian besar pihak berwenang sekarang
mendukung teori obesitas yang terakhir sebagai penyebab asosiasi
ini. Meskipun demikian, data pengamatan awal dikutip sebagai
'bukti' bahwa metformin dapat meningkatkan kemungkinan
keberhasilan kehamilan di antara wanita dengan PCOS dan
keguguran berulang (28), walaupun hal ini masih belum dibuktikan
oleh RCT.
Metformin untuk gejala hiperandrogenik pada
wanita dengan PCOS
Perpanjangan logis dari penggunaan metformin di luar
indikasi reproduksi adalah untuk gejala PCOS lainnya.
Tinjauan sistematis terhadap enam RCT, yang menilai
gejala hiperandrogenik dan ketidaksuburan lainnya
www.atmjournal.org Ann Transl Med2014;2(6):56
Annals of Translational Medicine, Vol 2, No 6 Juni 2014
gejala, membandingkan metformin versus pil kontrasepsi oral
kombinasi (OCP) (104 peserta) dan dua RCT membandingkan
OCP yang dikombinasikan dengan metformin versus OCP saja
(70 peserta) (29). Data terbatas menunjukkan tidak ada bukti
perbedaan efek antara metformin dan OCP pada hirsutisme dan
jerawat (29). Metformin kurang efektif dibandingkan OCP dalam
mengurangi kadar androgen serum [total testosteron: weighted
mean difference (WMD) 0,54, 95% CI, 0,22 hingga 0,86; indeks
androgen bebas: WMD 3,69, 95% CI, 2,56 hingga 4,83] (29).
Metformin kurang efektif dibandingkan OCP dalam
memperbaiki pola menstruasi (Peto OR 0,08, 95% CI, 0,01
hingga 0,45) (29).
Me tform menyebabkan insiden gastrointestinal yang lebih
tinggi (Peto OR 7.75, 95% CI, 1.32 hingga 45.71), dan insiden
non-gastrointestinal yang lebih rendah (Peto OR 0.11, 95% CI,
0.03 hingga 0.39), efek samping parah yang memerlukan
penghentian pengobatan ( 29).
Metformin untuk pemeliharaan kesehatan jangka panjang pada
wanita dengan PCOS
Intervensi gaya hidup, melalui perbaikan pola makan dan
olahraga yang menghasilkan penurunan berat badan,
tetap menjadi landasan perbaikan kesehatan jangka
panjang yang efektif untuk wanita dengan PCOS yang
kelebihan berat badan atau obesitas (30). Metformin
lebih efektif daripada OCP dalam mengurangi insulin
puasa (WMD –3.46, 95% CI, –5.39 hingga –1.52) dan tidak
meningkatkan kadar trigliserida (WMD –0.48, 95% CI, –
0.86 hingga –0.09), tetapi jumlahnya tidak mencukupi.
bukti mengenai efek komparatif pada pengurangan
glukosa puasa atau kadar kolesterol (29). Tidak ada
cukup atau tidak ada data tentang kemanjuran relatif
metformin atau OCP (sendiri atau dalam kombinasi)
untuk mencegah perkembangan diabetes, penyakit
kardiovaskular, atau kanker endometrium (29). Meskipun
demikian, jika metformin mengembalikan siklus dan
ovulasi untuk wanita dengan PCOS yang akan mengalami
anovulasi,
Kesimpulan
Tidak adanya bukti superioritas dari salah satu agen, metformin
versus clomiphene, dari data RCT yang tersedia dikombinasikan
dengan keunggulan metformin lainnya dibandingkan clomiphene,
berarti bahwa metformin harus dipertimbangkan secara serius
sebagai pengobatan lini pertama yang paling sesuai untuk
infertilitas anovulasi pada wanita non-obesitas. dengan PCOS.
© Annals of Translational Medicine. Seluruh hak cipta.
Halaman 5 dari 7
Untuk wanita yang terbukti resisten terhadap clomiphene saja
(ketika clomiphene digunakan sebagai agen lini pertama),
penggunaan metformin sendiri atau dalam kombinasi dengan
clomiphene adalah langkah logis berikutnya. Wanita dengan PCOS
menjalaniin vitro pembuahan harus ditawarkan metformin untuk
mengurangi risiko sindrom hiperstimulasi ovarium. Pertimbangan
harus diberikan untuk melanjutkan metformin selama trimester
pertama daripada menghentikan metformin secara tiba-tiba begitu
kehamilan telah didiagnosis. Metformin mungkin merupakan
alternatif yang cocok untuk OCP untuk mengobati gejala
hiperandrogenik PCOS termasuk hirsutisme dan jerawat. Penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah metformin
memiliki peran dalam meningkatkan hasil kesehatan jangka panjang
bagi wanita dengan PCOS, termasuk pencegahan diabetes, penyakit
kardiovaskular, dan kanker endometrium.
Terima kasih
Kontribusi penulis:Neil Johnson merancang makalah ini, menulis
manuskrip dan merupakan penjamin pekerjaan tersebut.
Penyingkapan:Neil Johnson memiliki saham dengan Repromed
Auckland; dalam 3 tahun terakhir, beliau telah menerima pendanaan
untuk pertemuan internasional dari perusahaan berikut: Bayer
Pharma (termasuk konsultan), Merck-Serono, MSD; dan pendanaan
penelitian dari Abb-Vie.
Referensi
1. Farquhar CM, Birdsall M, Manning P, dkk. Prevalensi ovarium
polikistik pada pemindaian ultrasound pada populasi wanita
yang dipilih secara acak. Aust NZJ Obstet Gynaecol
1994;34:67-72.
2. Grup lokakarya konsensus PCOS yang disponsori ESHRE/ASRM yang disponsori
Rotterdam. Konsensus tahun 2003 yang direvisi tentang kriteria diagnostik
dan risiko kesehatan jangka panjang terkait dengan sindrom ovarium
polikistik (PCOS). Hum Reprod 2004;19:41-7.
3. Lambung kapal MG. Epidemiologi infertilitas dan penyakit
ovarium polikistik: studi endokrinologis dan demografis.
Gynecol Endocrinol 1987;1:235-45.
4. Al-Inany H, Johnson N. Obat untuk infertilitas anovulasi pada
sindrom ovarium polikistik. BMJ 2006;332:1461-2.
5. Grup Lokakarya Konsensus PCOS yang disponsori oleh ESHRE/ASRM
Thessaloniki. Konsensus pengobatan infertilitas terkait dengan
sindrom ovarium polikistik. Hum Reprod 2008;23:462-77.
6. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, dkk. Clomiphene, metformin,
atau keduanya untuk infertilitas pada sindrom ovarium
polikistik. N Engl J Med 2007;356:551-66.
7. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, dkk. Prospektif paralel acak,
double-blind, double-dummy terkontrol klinis
www.atmjournal.org Ann Transl Med2014;2(6):56
Halaman 6 dari 7
percobaan membandingkan klomifen sitrat dan metformin sebagai
pengobatan lini pertama untuk induksi ovulasi pada wanita anovulasi
nonobese dengan sindrom ovarium polikistik. J Clin Endocrinol Metab
2005;90:4068-74.
8. Nestler JE. Metformin dalam pengobatan infertilitas pada
sindrom ovarium polikistik: perspektif alternatif. Fertil Steril
2008;90:14-6.
9. Palomba S, Pasquali R, Orio F Jr, dkk. Clomiphene citrate, metformin
atau keduanya sebagai pendekatan langkah pertama dalam
mengobati infertilitas anovulasi pada pasien dengan sindrom
ovarium polikistik (PCOS): tinjauan sistematis studi terkontrol
acak head-to-head dan meta-analisis. Clin Endocrinol (Oxf)
2009;70:311-21.
10. Tang T, Lord JM, Norman RJ, dkk. Obat sensitisasi insulin
(metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiroinositol)
untuk wanita dengan sindrom ovarium polikistik, oligo
amenorea, dan subfertilitas. Cochrane Database System Rev
2012;5:CD003053.
11. Clark AM, Thornley B, Tomlinson L, dkk. Penurunan berat badan pada
wanita obesitas yang tidak subur menghasilkan peningkatan hasil
reproduksi untuk semua bentuk perawatan kesuburan. Hum Reprod
1998;13:1502-5.
12. Balen AH, Dresner M, Scott EM, dkk. Haruskah wanita gemuk
dengan sindrom ovarium polikistik menerima pengobatan untuk
infertilitas? BMJ 2006;332:434-5.
13. Lord JM, Norman R. Obesitas, sindrom ovarium polikistik, pengobatan
infertilitas: modifikasi gaya hidup adalah yang terpenting. BMJ
2006;332:609.
14. Johnson N. Metformin adalah pilihan pengobatan lini pertama yang
masuk akal untuk wanita non-obesitas dengan infertilitas terkait
sindrom ovarium polikistik anovulasi - sebuah meta-analisis dari uji coba
acak. Aust NZJ Obstet Gynaecol 2011;51:125-9.
15. Tambahan untuk: Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, dkk.
Clomiphene, metformin, atau keduanya untuk infertilitas pada
sindrom ovarium polikistik. N Engl J Med 2007;356:551-66. NEJM
Nona#06-3971.
16. Johnson NP, Stewart AW, Falkiner J, dkk. PCOSMIC: uji coba acak
multi-senter pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik
yang mengevaluasi Metformin untuk Infertilitas dengan
Clomiphene. Hum Reprod 2010;25:1675-83.
17. Karimzadeh MA, Javedani M. Penilaian modifikasi gaya hidup
versus perawatan medis dengan clomiphene citrate,
metformin, dan clomiphene citrate-metformin pada pasien
dengan sindrom ovarium polikistik. Mandul Subur
2010;94:216-20.
18. Zain MM, Jamaluddin R, Ibrahim A, dkk. Perbandingan klomifen sitrat,
metformin, atau kombinasi keduanya untuk induksi ovulasi lini
pertama, pencapaian kehamilan, dan kelahiran hidup pada wanita
Asia dengan sindrom ovarium polikistik: uji coba terkontrol secara
acak. Mandul Subur 2009;91:514-21.
© Annals of Translational Medicine. Seluruh hak cipta.
Johnson. Metformin untuk PCOS
19. Johnson NP. Re: Bisakah metformin menjadi perawatan standar
untuk pasien nonobese dengan sindrom ovarium polikistik? Hum
Reprod 2011; e-letter terbit 21 Maret. Tersedia online: http://
humrep.oxfordjournals.org/content/25/7/1675/reply
20. Gonen Y, Casper RF. Penentuan sonografi dari kemungkinan efek
samping klomifen sitrat pada pertumbuhan endometrium.
Hum Reprod 1990;5:670-4.
21. Wu HH, Wang NM, Cheng ML, dkk. Perbandingan acak dari
induksi ovulasi dan profil hormon antara aromatase
inhibitor anastrozole dan clomiphene citrate pada wanita
dengan infertilitas. Gynecol Endocrinol 2007;23:76-81.
22. Jensen A, Sharif H, Frederiksen K, dkk. Penggunaan obat kesuburan
dan risiko kanker ovarium: Studi Kohort Berbasis Populasi
Denmark. BMJ 2009;338:b249.
23. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, dkk. Tumor ovarium pada
kelompok wanita tidak subur. N Engl J Med 1994;331:771-6.
24. Penilaian dan pengobatan bagi penderita masalah kesuburan.
Institut Nasional untuk Keunggulan Klinis: 2004;30.
Tersedia online: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/
CG011publicinfoenglish.pdf
25. Johnson NP, Bontekoe S, Stewart AW. Analisis faktor yang
memprediksi keberhasilan pengobatan metformin dan
clomiphene untuk wanita dengan infertilitas karena disfungsi
ovulasi terkait PCOS dalam uji coba terkontrol secara acak. Aust
NZJ Obstet Gynaecol 2011;51:252-6.
26. Franik S, Kremer JA, Nelen WL, dkk. Inhibitor aromatase untuk
wanita subfertil dengan sindrom ovarium polikistik.
Cochrane Database System Rev 2014;2:CD010287.
27. Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, dkk. Pengobatan
metformin sebelum dan selama IVF atau ICSI pada wanita
dengan sindrom ovarium polikistik. Cochrane Database Syst
Rev 2009;(2):CD006105.
28. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, dkk. Melanjutkan metformin selama
kehamilan pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik tampaknya
dapat mengurangi aborsi spontan pada trimester pertama dengan
aman: studi percontohan. Fertil Steril 2001;75:46-52.
29. Costello M, Shrestha B, Eden J, dkk. Obat sensitisasi insulin versus pil
kontrasepsi oral kombinasi untuk hirsutisme, jerawat dan risiko
diabetes, penyakit kardiovaskular, dan kanker endometrium pada
sindrom ovarium polikistik. Cochrane Database Syst Rev 2007;
(1):CD005552.
30. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, dkk. Pengurangan
kejadian diabetes tipe 2 dengan intervensi gaya hidup atau
metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.
Kutip artikel ini sebagai:Johnson NP. Penggunaan metformin pada
wanita dengan sindrom ovarium polikistik. Ann Transl Med
2014;2(6):56. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.04.15
www.atmjournal.org Ann Transl Med2014;2(6):56