2020.05.23.20110841v1.full - En.id .

Diterjemahkan dari bahasa Inggris doi:https://doi.org/10.1101/2020.05.23.
20110841;
ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com
pracetak medRxiv versi ini diposting 24 Mei 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini
(yang tidak disertifikasi oleh peer review)adalah penulis/penyandang dana, yang telah memberikan lisensi kepada medRxiv untuk menampilkan pracetak selamanya.
Itu tersedia di bawah aCC-BY-NC-ND 4.0 Lisensi Internasional.
Farmakoepidemiologi komorbid nyeri kronis dan

depresi: Wawasan dari studi kasus-kontrol
William H. Roughan1 ,2*, Adrian I. Campos1 ,2,*, Luis M. García-Marín 1, Gabriel Cuéllar-Partida1 ,**,
Michelle K.Lupton1, Ian B. Hickie 3, Sarah E. Medland1, Naomi R. Wray 4,5, Enda M. Byrne 4,
Trung T. Ngo2 ,6, Nicholas G. Martin1 ǂ dan Miguel E. Renteria1 ,2ǂ
1. QIMR Berghofer Medical Research Institute, Brisbane QLD Australia

2. Fakultas Kedokteran, Universitas Queensland, Brisbane QLD Australia
3. Pusat Otak dan Pikiran, Universitas Sydney, Camperdown NSW Australia
4. Institut Biosains Molekuler, Universitas Queensland, Brisbane, QLD Australia
5. Institut Otak Queensland, Universitas Queensland, Brisbane QLD Australia
6. UQ Diamantina Institute, The University of Queensland & Translational Research Institute, Brisbane QLD Australia
* Para penulis ini memberikan kontribusi yang sama untuk pekerjaan ini. ǂ
Para penulis ini bersama-sama mengarahkan penelitian ini.
* * Alamat saat ini: 23andMe Inc, Sunnyvale, CA, USA.

Korespondensi: Miguel E. Rentería ( miguel.renteria@qimrberghofer.edu.au ) dan Nicholas G. Martin
( nick.martin@qimrberghofer.edu.au )
RINGKASAN
Latar belakang: Hubungan dua arah antara depresi dan nyeri kronis sudah diketahui dengan
baik tetapi manajemen klinisnya tetap menantang. Di sini kami mencirikan etiologi bersama dan
faktor risiko untuk komorbiditas mereka menggunakan kohort populasi besar untuk memajukan
pemahaman tentang hasil pengobatan farmakologis.
Metode: Peserta menyelesaikan kuesioner online tentang nyeri kronis, gejala kejiwaan,
komorbiditas, respon pengobatan dan kesehatan umum (N=13.839). Model regresi logistik
digunakan untuk menguji hubungan antara nyeri kronis dan faktor klinis dan demografis.
Regresi logistik terkait kumulatif menilai efek nyeri kronis pada respons pengobatan untuk
10 antidepresan berbeda. Temuan: Nyeri kronis dikaitkan dengan peningkatan risiko depresi
(OR=1,86 [1,37–2,54]), upaya bunuh diri baru-baru ini (OR=1,88[1,14–3,09]), penggunaan
alkohol, tembakau, dan penyalahgunaan obat penghilang rasa sakit yang lebih tinggi.
Peserta dengan nyeri kronis komorbiditas dan depresi melaporkan lebih sedikit manfaat
fungsional dari penggunaan antidepresan dan manfaat lebih rendah dari sertraline
(OR=0,75[0,68–0,83]), escitalopram (OR=0,75[0,67–0,85]) dan venlafaxine (OR=0,78[0,68–
0,88]) bila dibandingkan dengan peserta tanpa nyeri kronis. Selain itu, peserta yang
menggunakan sertraline (OR=0.45[0.30–0.67]), escitalopram (OR=0.45[0.27–0.74]) dan
citalopram (OR=0.32[0.15–0.67]) khusus untuk nyeri kronis melaporkan manfaat yang lebih
rendah dibandingkan peserta lain. minum obat yang sama ini tetapi tidak untuk nyeri kronis.
Penafsiran: Temuan ini mengungkapkan wawasan baru tentang hubungan kompleks antara
nyeri kronis dan depresi. Analisis respons pengobatan menunjukkan efektivitas yang
berbeda antara antidepresan tertentu dan hasil fungsional yang lebih buruk untuk kondisi
komorbid ini. Penilaian lebih lanjut diperlukan dalam uji intervensi yang ditargetkan.
Pendekatan ini akan memajukan psikiatri presisi dan membantu dalam manajemen klinis
dengan memilih pengobatan yang paling cocok untuk pasien, berdasarkan gejala dan
CATATAN: Pracetak ini melaporkan penelitian baru yang belum disertifikasi oleh tinjauan sejawat dan sebaiknya tidak digunakan untuk memandu praktik klinis.
komorbiditas tertentu.
1
pracetak medRxiv doi:https://doi.org/10.1101/2020.05.23.20110841; versi ini diposting 24 Mei 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini
Sumber pendanaan: Pendataan untukStudi Genetika Depresi Australiadimungkinkan

berkat pendanaan dari Australian National Health and Medical Research Council
(NHMRC) hingga NGM (GNT1086683); pendataan untukStudi Pencitraan Prospektif
tentang Penuaan: Gen, Otak, dan Perilakudimungkinkan berkat Hibah Tim Penelitian
Demensia NHMRC yang dikelola oleh QIMR Berghofer Medical Research Institute
(GNT1095227). Pendana penelitian tidak berpartisipasi dalam desain studi, analisis data,
interpretasi hasil atau penulisan naskah.
PENGANTAR
Depresi diperkirakan mempengaruhi lebih dari 264 juta orang di seluruh dunia dan
merupakan penyebab utama kecacatan global1Manifestasi dan hasil klinisnya sangat
heterogen, dengan banyak faktor yang mendasari kerentanan, perkembangan, dan respons
pengobatan2Salah satu faktor penting yang sering mempersulit diagnosis depresi adalah
nyeri kronis komorbid,3 karena pasien yang mengalami nyeri lebih cenderung diselidiki
secara medis daripada sebagai bagian dari kerangka biopsikososial yang lebih luas.4 Depresi
dan nyeri kronis sering terjadi bersamaan, hingga 61% pasien nyeri kronis juga mengalami
depresi5Yang penting, kombinasi nyeri kronis dan depresi lebih melumpuhkan dan lebih
mahal untuk diobati daripada kedua kondisi tersebut secara terpisah. 3Pasien dengan nyeri
kronis komorbiditas dan depresi juga berisiko tinggi mengalami gangguan penggunaan zat6
Ketiga kondisi ini secara sinergis meningkatkan risiko kematian dini, penyakit kardiovaskular,
dan kanker.6
Nyeri kronis telah didefinisikan oleh International Association for the Study of Pain (IASP) sebagai nyeri yang
bertahan atau berulang selama lebih dari tiga bulan.7 Berbeda dengan nyeri akut, yang mengingatkan
individu akan kerusakan jaringan potensial atau nyata, nyeri kronis tidak memiliki tujuan fisiologis yang
jelas dan bertahan melebihi waktu penyembuhan normal.7 Pada tahun 2016, 1,6 juta orang Australia
berusia di atas 45 tahun mengalami nyeri kronis,8 sementara secara global, nyeri punggung bawah dan
leher diidentifikasi sebagai penyebab utama kecacatan1Selain itu, perkiraan menunjukkan bahwa nyeri
kronis merugikan ekonomi Australia sebesar $139 miliar pada tahun 2018, sebagian besar karena hilangnya
produktivitas dan gangguan kualitas hidup.8 Prediksi menunjukkan biaya ini akan hampir tiga kali lipat pada
tahun 2050.9 Di Amerika Serikat, biayanya sudah lebih dari $500 miliar per tahun10,11
Hubungan antara nyeri kronis dan depresi bersifat dua arah, karena memiliki nyeri
kronis atau depresi meningkatkan risiko berkembangnya kondisi lain. 12
Selain itu, hubungannya dianggap tergantung pada dosis, karena rasa sakit yang lebih parah
dikaitkan dengan depresi yang lebih parah13Itu terutama berlaku untuk populasi lanjut usia12
yang juga melaporkan prevalensi tertinggi (13%)1 2penyakit kronis komorbiditas dan depresi
dari semua kelompok umur3
Meskipun mekanisme kausal yang tepat antara nyeri kronis dan depresi tetap sulit
dipahami, genetika manusia skala besar baru-baru ini14dan studi model hewan1 5,16telah
membuat terobosan penting. Misalnya, ketidakseimbangan neurotransmiter dan
hormon telah diamati pada depresi dan nyeri kronis.1 7Akibatnya, antidepresan,
2
yang meningkatkan kadar monoamina dalam sistem saraf pusat, digunakan dalam pengobatan
farmakologis kedua kondisi tersebut. 18Namun, antidepresan umumnya diresepkan dalam dosis yang
lebih rendah untuk pengobatan nyeri kronis, dibandingkan dengan dosis yang lebih tinggi yang
diperlukan untuk efek antidepresan. 19
Inhibitor reuptake noradrenalin serotonin (SNRI; misalnya, duloxetine) dan inhibitor

reuptake serotonin selektif (SSRI; misalnya, paroxetine, sertraline) adalah antidepresan
yang biasa digunakan untuk pengobatan nyeri kronis dan depresi komorbid.18Pilihan
antidepresan lainnya termasuk antidepresan trisiklik (TCA) seperti amitriptyline. 18
Obat-obatan ini telah ditemukan untuk mengurangi sebagian gejala depresi dan rasa sakit.1 8
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kemanjuran antara obat-obat ini yang telah
diidentifikasi sejauh ini,2 0namun penelitian lebih lanjut diperlukan18Misalnya, belum mungkin
untuk membandingkan kemanjuran TCA dengan antidepresan lain untuk pengobatan nyeri
kronis dan depresi komorbiditas, karena kurangnya penelitian yang ketat.20
Meskipun tingginya prevalensi dan biaya penyakit kronis komorbid dan depresi3, upaya
penelitian belum menghasilkan temuan dan rekomendasi yang bermanfaat secara klinis6,21
Misalnya, tinjauan baru-baru ini menyoroti bahwa tidak jelas antidepresan spesifik mana
yang harus diresepkan sebagai pengobatan farmakologis lini pertama untuk nyeri kronis dan
depresi komorbiditas.18Studi farmakoepidemiologi — yang meneliti penggunaan dan efek
obat dalam kohort populasi besar — telah diusulkan sebagai metode hemat biaya untuk
meninjau keamanan dan efektivitas farmasi, serta membantu menginformasikan
pengembangan pedoman klinis. 22
Dalam studi saat ini, kami memeriksa farmakoepidemiologi nyeri kronis komorbiditas
dan depresi dalam Australian Genetics of Depression Study (AGDS) — salah satu kohort
peserta terbesar di dunia dengan riwayat rinci depresi dan komorbiditasnya. 23Di sini
kami berusaha untuk: (i) menghitung hubungan antara depresi dan nyeri kronis; (ii)
menilai ketergantungan antara keparahan nyeri kronis, keparahan depresi dan bunuh
diri baru-baru ini; (iii) mengidentifikasi gangguan kejiwaan lain dan pola penggunaan zat
baru-baru ini yang terkait dengan nyeri kronis dan depresi komorbiditas; dan (iv) menilai
dampak nyeri kronis komorbiditas dan depresi terhadap efektivitas antidepresan.
METODE
Peserta. Studi ini terdiri dari data dari dua kelompok: AGDS dan Prospective Imaging
Study of Aging (PISA). Peserta di kedua kelompok memberikan persetujuan sebelum
berpartisipasi. Studi-studi ini, termasuk semua kuesioner yang digunakan, telah disetujui
oleh Komite Etika Penelitian Manusia QIMR Berghofer Medical Research Institute.
kelompok AGDS. 20.689 peserta dari seluruh Australia direkrut melalui kampanye media
terbuka dan pengiriman surat yang ditargetkan. Kampanye publisitas, dari mana 86% dari
3
peserta direkrut, termasuk media sosial konvensional dan online. Kampanye tersebut
mengimbau siapa saja yang “telah dirawat oleh dokter, psikiater, atau psikolog untuk
depresi” untuk mengunjungi situs web kami (https://www.geneticsofdepression.org.au).
Untuk surat yang ditargetkan, surat undangan dikirim oleh Departemen Layanan
Kemanusiaan (DHS) Pemerintah Australia kepada individu yang, menurut catatan mereka,
telah menerima setidaknya empat resep untuk salah satu dari sepuluh antidepresan yang
paling umum digunakan dalam 4,5 tahun terakhir. DHS tidak, setiap saat, membagikan
informasi pribadi apa pun dengan tim peneliti. Peserta potensial diarahkan ke situs web
kami, yang berisi informasi tentang studi, formulir pendaftaran dan persetujuan, dan
kuesioner online yang komprehensif. Kriteria inklusi penting termasuk telah diresepkan dan
minum antidepresan, dan memberikan persetujuan untuk menyumbangkan sampel air liur
untuk genotipe selanjutnya. Tidak ada peserta yang dikeluarkan berdasarkan kondisi
komorbiditas. Survei online menilai diagnosis kesehatan mental, respons antidepresan,
bunuh diri, kesehatan umum dan penggunaan zat, di antara beberapa variabel lainnya.
Deskripsi dasar kohort telah diterbitkan di tempat lain23
angkatan PISA. Prospective Imaging Study of Aging (PISA) adalah kelompok longitudinal orang
dewasa Australia.2 4Kelompok rekrutmen sampel berbasis populasi terdiri dari kembar dewasa,
pasangan mereka, dan kerabat tingkat pertama dari kembar dan pasangan yang selama
beberapa dekade sebelumnya, telah mengajukan diri untuk studi tentang faktor risiko atau
biomarker untuk kondisi fisik atau kejiwaan dan sebelumnya telah genotipe seluruh genom. . 25,26
Protokol PISA terdiri dari kuesioner online, termasuk riwayat diagnosis kesehatan mental dan
kuesioner nyeri yang sama di AGDS. Itu diselesaikan oleh N = 2.469 peserta PISA. Untuk alasan
itu, data AGDS dan PISA digunakan dalam penelitian ini untuk menilai pengaruh depresi dan
demografi (misalnya usia, jenis kelamin) pada nyeri kronis. Semua analisis lain yang dijelaskan
dalam manuskrip ini dilakukan hanya dalam kohort AGDS.
Depresi, nyeri kronis dan kepastian. Peserta AGDS diminta untuk melaporkan sendiri
apakah mereka pernah didiagnosis depresi oleh profesional kesehatan, dan juga untuk 19
kondisi kejiwaan lainnya. Individu diklasifikasikan sebagai kasus depresi jika mereka telah
melaporkan diagnosis depresi dan telah diresepkan antidepresan dalam lima tahun terakhir
(N=17.849). Peserta juga diminta untuk menunjukkan apakah mereka mengalami nyeri
kronis dalam kehidupan sehari-hari dan mengurutkan intensitasnya pada skala dari 0–10.
Hanya mereka yang melaporkan rasa sakit (rating > 0) yang berlanjut ke sisa modul rasa
sakit, termasuk pertanyaan tentang durasi dan lokasi rasa sakit utama mereka. Mengikuti
pedoman IASP, nyeri kronis didefinisikan sebagai nyeri yang menetap atau berulang selama
setidaknya tiga bulan.1 8Kasus diklasifikasikan sebagai komorbid nyeri kronis dan depresi jika
memenuhi kriteria untuk kedua kondisi (N=6.895), dan kontroldiklasifikasikan sebagai
mereka yang melaporkan depresi tetapi tidak ada nyeri kronis (N=4.475). Kami melakukan
analisis kasus lengkap. Dengan demikian, peserta dengan data yang hilang untuk nyeri
kronis (yaitu, tidak menyelesaikan bagian; N=6.463) dikeluarkan dari analisis yang
memerlukan data untuk nyeri kronis dan depresi.
4
Bunuh diri dan penggunaan zat baru-baru ini. Ide bunuh diri selama sebulan terakhir
diukur pada skala 10 poin: 0 menunjukkan tidak memiliki ide bunuh diri dalam sebulan
terakhir (tidak pernah) dan 10 menunjukkan ide bunuh diri yang terus-menerus. Peserta
dengan skor> 0 diklasifikasikan sebagai kasus positif untuk keinginan bunuh diri. Upaya
bunuh diri diukur dengan menggunakan skala 10 poin yang serupa sehubungan dengan
seberapa dekat peserta melakukan upaya. Hanya mereka yang mendapat skor 10 (diberi
label sebagai "Saya telah mencoba") yang dianggap sebagai kasus percobaan bunuh diri.
Peserta juga melaporkan frekuensi mereka dalam menggunakan berbagai zat selama
tiga bulan terakhir. Frekuensi konsumsi alkohol diukur sebagai jumlah hari peserta
minum tiga atau lebih minuman standar. Untuk semua zat lain, opsi responsnya adalah:
"tidak pernah" (0), "sekali atau dua kali" (1), "
Penggunaan dan respons antidepresan. Peserta ditanya apakah mereka pernah diberi
resep salah satu dari sepuluh antidepresan yang paling umum digunakan di Australia
untuk indikasi apa pun. Ini adalah sertraline, escitalopram, venlafaxine, amitriptyline,
mirtazapine, desvenlafaxine, citalopram, fluoxetine, duloxetine dan paroxetine. Informasi
mengenai alasan resep dikumpulkan menggunakan daftar periksa dari 17 kemungkinan
tanggapan termasuk depresi, nyeri kronis, dan kecemasan (antara lain). Berbagai pilihan
dimungkinkan. Peserta diminta untuk melaporkan aspek terbaik dari penggunaan
antidepresan dengan menggunakan item berikut: “Apa aspek terbaik dari penggunaan
antidepresan? Sertakan antidepresan yang telah Anda minum.” Peserta kemudian dapat
memilih semua yang berlaku dari daftar termasuk: menghilangkan gejala depresi,
menghilangkan gejala lain misalnya.Selain itu, peserta menilai keefektifan setiap
antidepresan yang mereka gunakan, menggunakan skala mulai dari 0 (misalnya,
"sertraline tidak bekerja dengan baik untuk saya") hingga 2 (misalnya, "sertraline bekerja
sangat baik untuk saya"). Dua analisis dilakukan: (i) pertama, efektivitas antidepresan
dibandingkan antara peserta yang dilaporkan mengonsumsi antidepresan yang
diresepkan untuk nyeri kronis dibandingkan peserta lainnya (yaitu, tidak diresepkan
untuk nyeri kronis); dan (ii) kami membandingkan efektivitas antidepresan antara
peserta yang melaporkan nyeri kronis dan mereka yang melaporkan tidak ada nyeri
kronis (terlepas dari indikasi eksplisit).
Analisis statistik. Hubungan antara nyeri kronis dan beberapa variabel lain dinilai
menggunakan regresi logistik multivariabel. Pendekatan ini memungkinkan kami untuk
mengukur asosiasi sambil menyesuaikan usia, jenis kelamin, dan semua faktor relevan
lainnya (misalnya, korelasi antara alkohol dan nyeri kronis sambil tetap menggunakan semua
zat lainnya.sama). Rasio odds yang disesuaikan sepenuhnya dihitung dari ukuran efek pada
skala logit, dan nilai p diperkirakan menggunakan uji Wald. Untuk semua analisis, adanya
nyeri kronis dimodelkan sebagai variabel biner, sedangkan keparahan nyeri kronis
dimodelkan sebagai skor kuantitatif dari nol hingga 10. Hubungan antara nyeri kronis dan
respon antidepresan diperiksa menggunakanregresi logistik tautan kumulatifuntuk
memodelkan respons pengobatan secara akurat, yang dikodekan pada skala ordinal.
Selanjutnya, untuk menilai efek nyeri kronis di semua antidepresan, efek acak adalah
5
dimasukkan untuk memperhitungkan tanggapan berulang dari peserta. Analisis ini

dilakukan di R menggunakan paket ordinal dankldan klmmf pengurapan, menyesuaikan
efek jenis kelamin dan usia saat pengobatan antidepresan dimulai. Semua analisis
statistik lainnya dilakukan dan angka dihasilkan dipythonmenggunakan modul-modul ini:
statsmodels , scipy, numpy, panda , matplotlib dan lahir laut.
HASIL
Sampel demografi dan hubungan antara nyeri kronis dan depresi Demografi dan
prevalensi nyeri kronis untuk kelompok AGDS (diperkaya untuk depresi) dan PISA (tidak
diperkaya untuk depresi) ditunjukkan pada Tabel 1 dan Gambar Tambahan 1 dan 2 .
Gambar 1menunjukkan prevalensi nyeri kronis berdasarkan usia, dikelompokkan
berdasarkan kohort. Efek kohort yang signifikan terbukti. Meskipun kohort PISA rata-rata
lebih tua (Tambahan Gambar 1 ), kohort AGDS menunjukkan prevalensi nyeri kronis yang
lebih tinggi. Efek kohort ini sebagian disebabkan oleh status depresi (Depresi OR= 1,86 [1,37
– 2,54]), karena tidak signifikan setelah memperhitungkan efek depresi (KohortSEBUAH GDS
ATAU=1,32 [0,97 – 1,79]). Selain itu, usia yang lebih tinggi (OR= 1,02 [1,02 – 1,03]), tingkat
pendidikan yang lebih rendah (OR=0,89 [0,86 – 0,91]), dan menjadi perempuan (OR= 1,16
[1,07 – 1,25]) adalah berhubungan dengan nyeri kronis (Tabel Tambahan 1 ).
Nyeri kronis dikaitkan dengan tingkat keparahan depresi dan bunuh diri baru-baru ini Hasil
yang disajikan di sini berasal dari AGDS dimana semua peserta melaporkan depresi. Keparahan
nyeri yang lebih tinggi (intensitas) ditemukan terkait dengan durasi nyeri yang lebih lama (
Tambahan Gambar 3 ). Peningkatan keparahan nyeri juga dikaitkan dengan peningkatan jumlah
episode depresi (Tambahan Gambar 4 ). Prevalensi ide bunuh diri lebih tinggi pada kelompok
nyeri kronis komorbid (OR=1,49 [1,38 – 1,61]). Demikian pula, upaya bunuh diri baru-baru ini
dikaitkan dengan nyeri kronis (OR=1,88 [1,14 – 3,09]). Dalam kelompok nyeri kronis, pikiran untuk
bunuh diri baru-baru ini dan skor upaya bunuh diri juga berkorelasi positif dengan skor
keparahan nyeri kronis (Tambahan Gambar 4 ).
Diagnosis psikiatri komorbiditas dan penggunaan zat baru-baru ini

Pada subbagian ini, hasil yang disajikan adalah dari AGDS dimana semua peserta melaporkan
depresi. Dari sembilan belas kondisi kesehatan mental yang diperiksa, gangguan kecemasan
sosial ditemukan memiliki hubungan paling kuat dengan nyeri kronis (p<0,01). Anoreksia nervosa
ditemukan berhubungan negatif dengan kemungkinan berkembangnya nyeri kronis (p<0,05).
Meskipun kedua hasil ini signifikan secara nominal, tidak ada asosiasi yang selamat dari koreksi
untuk beberapa pengujian (Gambar 2,Tabel Tambahan 2 ). Khususnya, nyeri kronis secara
signifikan terkait dengan peningkatan penggunaan alkohol dan tembakau, serta penyalahgunaan
obat penghilang rasa sakit (misalnya opioid). Asosiasi nominal diamati untuk obat lain seperti
kokain (hubungan negatif) dan opioid (Gambar 2,Tabel Tambahan 3 ).
Nyeri kronis dan respon antidepresan
6
Pada subbagian ini, hasil yang disajikan adalah dari AGDS dimana semua peserta
melaporkan depresi. Tiga antidepresan yang paling sering diresepkan untuk indikasi nyeri
kronis adalah amitriptyline (N=606), duloxetine (N=288) dan sertraline (N=160; Tambahan
Gambar 5 ). Secara keseluruhan, sebagian besar peserta dengan nyeri kronis tidak
melaporkan resep antidepresan untuk nyeri kronis (Tabel Tambahan 4 ). Peserta dengan
nyeri kronis cenderung melaporkan manfaat positif dari antidepresan sepertimeredakan
gejala depresi( Tambahan Gambar 6 ). Tren — di mana peserta dengan nyeri kronis lebih
cenderung melaporkanpengurangan gejala bunuh dirisebagai aspek positif dari pengobatan
antidepresan dicatat - tetapi hasil ini tidak bertahan koreksi untuk beberapa pengujian (Tabel
Tambahan 5 ). Selain itu, pada kelompok nyeri kronis, manfaat rata-rata yang dilaporkan
sendiri dari penggunaan antidepresan secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan
kelompok tanpa nyeri kronis (OR=0,75 [0,71 – 0,80]; p<2×10- 16) .Temuan serupa tetapi tidak
signifikan diamati antara respons rata-rata peserta yang meresepkan antidepresan untuk
nyeri kronis versus mereka yang tidak memiliki indikasi nyeri kronis (OR=0,94 [0,80 – 1,1];
Tambahan Gambar 7 ). Selanjutnya kami memeriksa apakah temuan ini berlaku untuk
setiap antidepresan yang diteliti. Untuk sebagian besar antidepresan, tidak ada perbedaan
efektivitas yang signifikan secara statistik yang ditemukan antara peserta dengan nyeri
kronis (atau indikasi untuk nyeri kronis) dan peserta tanpa nyeri kronis. Peserta dengan nyeri
kronis yang menggunakan sertraline, escitalopram atau venlafaxine, melaporkan keefektifan
yang jauh lebih rendah daripada peserta tanpa nyeri kronis.Gambar 3a ). Selanjutnya,
efektivitas sertraline, escitalopram dan citalopram yang lebih rendah diamati tergantung
pada apakah mereka diresepkan untuk nyeri kronis atau indikasi klinis yang berbeda (
Gambar 3b ). Satu-satunya antidepresan dengan efek positif (yaitu, efektivitas yang lebih
besar) adalah duloxetine, venlafaxine dan amitriptyline, tetapi hanya jika diresepkan untuk
nyeri kronis dan depresi komorbiditas. Namun, tidak ada asosiasi positif yang mencapai
signifikansi statistik ( Gambar 3b,Tabel Tambahan 6,Tabel Tambahan 7 ).
DISKUSI
Kami telah melaporkan studi terbesar pada nyeri kronis komorbiditas dan hasil pengobatan depresi
melalui pengambilan sampel berbasis populasi yang komprehensif. Temuan utama adalah bahwa
pada peserta dengan nyeri kronis dan depresi komorbid, manfaat yang dilaporkan sendiri dari
penggunaan antidepresan SSRI & SNRI tertentu (yaitu, sertraline, escitalopram, venlafaxine) secara
signifikan lebih rendah dibandingkan dengan peserta tanpa nyeri kronis. Memang, hasil ini dikuatkan
oleh peserta dengan nyeri kronis yang melaporkan lebih sedikit manfaat fungsional dari penggunaan
antidepresan, seperti menghilangkan gejala depresi dan kembali ke aktivitas normal sehari-hari.
Selanjutnya, kami menemukan bahwa peserta meresepkan antidepresan SSRI tertentu (yaitu,
sertraline, escitalopram, citalopram) untuk nyeri kronismelaporkan manfaat yang jauh lebih rendah
dibandingkan dengan mereka yang menggunakan obat yang sama tetapi untuk indikasi yang
berbeda. Hasil ini menunjukkan bahwa meskipun antidepresan SSRI dan SNRI sebagai kelas mungkin
sama manjurnya dalam pengobatan nyeri kronis dan depresi komorbiditas,20,27antidepresan spesifik
memiliki efektivitas yang berbeda. Dengan memanfaatkan besar
7
kohort populasi independen, kami telah menunjukkan bukti untuk efektivitas diferensial antara
beberapa antidepresan spesifik pada nyeri kronis komorbiditas dan depresi. Kami menganggap
temuan ini kuat karena pendekatan metodologis kami memperhitungkan heterogenitas klinis
yang melekat, komorbiditas tinggi, dan variasi individu yang luas yang biasa diamati pada
gangguan kejiwaan, berbeda dengan pengambilan sampel subjek yang sangat selektif dalam
studi uji klinis.
Temuan utama studi saat ini tentang efektivitas antidepresan diferensial dan manfaat fungsional yang
lebih sedikit dari penggunaan antidepresan pada nyeri kronis komorbiditas dan depresi selanjutnya
digarisbawahi dengan menunjukkan beberapa hasil yang konsisten dengan penelitian sebelumnya. Ini
termasuk: (i) hubungan yang kuat antara depresi dan nyeri kronis;3 ,28,29(ii) peningkatan keparahan
nyeri kronis dikaitkan dengan jumlah episode depresi yang lebih tinggi yang dialami oleh peserta13dan
(iii) usia yang lebih tua, tingkat pendidikan yang lebih rendah, dan jenis kelamin perempuan dikaitkan
dengan prevalensi nyeri kronis yang lebih tinggi. 30–32
Meskipun ada laporan yang saling bertentangan mengenai hubungan antara keparahan nyeri kronis
dan perilaku bunuh diri33 , 34–36kami memberikan bukti yang mendukung hubungan antara nyeri kronis
komorbiditas dan depresi dengan peningkatan risiko ide bunuh diri dan upaya bunuh diri. Mengingat
bunuh diri adalah penyebab utama kematian — terutama bagi kaum muda37— dan depresi serta nyeri
kronis keduanya merupakan kondisi yang dapat diobati, menilai komorbiditasnya pada populasi
remaja berisiko dapat membantu mengurangi tingkat bunuh diri. 33
Konsisten dengan pengamatan sebelumnya,29kami juga menemukan nyeri kronis komorbiditas dan depresi
dikaitkan dengan peningkatan penggunaan alkohol, tembakau, dan obat penghilang rasa sakit baru-baru
ini (misalnya, opioid). Namun, kami tidak mengamati hubungan yang signifikan antara nyeri kronis
komorbiditas dan depresi dengan gangguan penggunaan zat yang dilaporkan sendiri. Laporan sebelumnya
menunjukkan nyeri kronis, depresi, dan gangguan penggunaan zat sering menjadi komorbiditas. 38
Misalnya, tingkat gangguan penggunaan alkohol pada individu dengan komorbid nyeri kronis dan depresi
diperkirakan antara 8,9% sampai 10%.6 Ada kemungkinan bahwa skrining dan diagnosis gangguan
penggunaan napza di Australia mungkin kurang pada mereka yang memiliki komorbid nyeri kronis dan
depresi. Dengan demikian, dokter perlu mempertimbangkan gangguan penggunaan zat pada pasien yang
mengalami komorbiditas ini, karena ketiga kondisi tersebut meningkatkan risiko penyakit kronis lainnya
seperti penyakit kardiovaskular dan kanker, sekaligus meningkatkan risiko kematian dini. 6
Dalam studi saat ini, amitriptyline adalah antidepresan yang paling sering diresepkan untuk individu
dengan komorbid nyeri kronis dan depresi. Memang, itu diresepkan dua kali lebih sering daripada
obat yang paling sering diresepkan berikutnya - duloxetine. Temuan ini berbeda dengan penelitian
sebelumnya dan beberapa rekomendasi, 18yang menemukan bahwa duloxetine adalah antidepresan
yang paling umum digunakan pada nyeri kronis dan depresi komorbiditas. Amitriptyline adalah
pengobatan lini pertama untuk nyeri kronis, namun profil efek samping dan risiko kematian akibat
overdosis seringkali membatasi penggunaannya.3 9Ada kemungkinan bahwa keparahan penyakit pada
kohort AGDS, yang diperkaya dengan depresi berat dan berulang,23mengharuskan penggunaan
amitriptyline secara ekstensif. Atau, temuan ini mungkin mencerminkan kekurangan
8
kejelasan mengenai rekomendasi pengobatan untuk nyeri kronis dan depresi komorbiditas, yang telah
diidentifikasi sebagai area yang memerlukan penelitian lebih lanjut. 18
Penelitian lebih lanjut juga dapat mengatasi keterbatasan tertentu dalam penelitian ini.
Informasi tentang dosis antidepresan yang diresepkan, serta terapi tambahan seperti
psikoterapi dan farmakoterapi khusus nyeri, tidak dikumpulkan. Kami juga tidak menilai
apakah peserta menggunakan kombinasi antidepresan. Langkah-langkah ini dapat
dimasukkan dalam pekerjaan masa depan. Karena data didasarkan pada tanggapan yang
dilaporkan sendiri, mereka mungkin juga tunduk pada tingkat bias ingatan peserta, dan data
tanggapan antidepresan mungkin termasuk efek non-spesifik (plasebo).
Studi saat ini menunjukkan pendekatan farmakoepidemiologis dalam psikiatri akan semakin
berharga sebagai strategi lini pertama yang hemat biaya untuk meningkatkan desain, kelayakan,
dan utilitas klinis uji coba terkontrol secara acak.4 0Mengidentifikasi perbedaan keefektifan obat
tertentu dan manfaat fungsionalnya, bersama dengan komorbiditas utama yang berkontribusi
untuk penilaian dalam uji coba intervensi yang ditargetkan, akan membantu mempercepat
terjemahan klinisnya menjadi pedoman pengobatan yang lebih baik dan hasil pasien.
KONTRIBUSI PENULIS
WHR, AIC dan MER merancang studi ini dan menulis naskah versi pertama. AIC
melakukan analisis dengan masukan dari MER dan WHR. NGM, SEM, NRW dan IBH
merancang dan mengarahkan upaya pengumpulan data AGDS. NGM dan MKL
memimpin upaya pengumpulan data studi PISA. TTN merancang modul nyeri baik dalam
survei online AGDS dan PISA dan menyusun investigasi farmakogenetik dari nyeri dan
depresi komorbiditas. LMG-M dan GC-P berkontribusi pada analisis data. Semua penulis
berkontribusi pada interpretasi hasil dan memberikan umpan balik pada versi awal
naskah.
PERAN SUMBER PENDANAAN

Pendana penelitian tidak berpartisipasi dalam desain studi, analisis data, interpretasi
hasil atau penulisan naskah.
DEKLARASI KEPENTINGAN BERSAING

IBH telah menjadi: Komisioner Komisi Kesehatan Mental Nasional Australia (2012–2018);
Co-direktur Kesehatan dan Kebijakan di Brain and Mind Centre, University of Sydney;
proyek berbasis komunitas dan industri farmasi terkemuka (Wyeth, Eli Lilly, Servier,
Pfizer, AstraZeneca) berfokus pada identifikasi dan pengelolaan kecemasan dan depresi
yang lebih baik; anggota Medical Advisory Panel Medibank Private hingga Oktober 2017;
anggota dewan dari Psychosis Australia Trust; sebuah
9
anggota kelompok Rujukan Klinik Kesehatan Jiwa Veteran; dan Kepala Penasihat Ilmiah
dan pemegang saham ekuitas di Innowell.
UCAPAN TERIMA KASIH

Pengumpulan data untuk AGDS dimungkinkan berkat dana dari Australian National Health
and Medical Research Council (NHMRC) hingga NGM (GNT1086683). PISA dimungkinkan
berkat Hibah Tim Penelitian Demensia NHMRC yang dikelola oleh QIMR Berghofer Medical
Research Institute (GNT1095227). Kami berterima kasih kepada rekan-rekan kami Richard
Parker, Simone Cross, dan Kerrie McAloney atas pekerjaan mereka yang berharga dalam
mengoordinasikan semua aspek administrasi dan operasional proyek AGDS dan PISA. AIC
didukung oleh UQ Research Training Scholarship dari The University of Queensland (UQ).
MER berterima kasih atas dukungan NHMRC dan Australian Research Council (ARC), melalui
NHMRC-ARC Dementia Research Development Fellowship (GNT1102821). Pandangan yang
diungkapkan adalah milik penulis dan belum tentu milik lembaga afiliasi atau pendanaan.
REFERENSI
1 Kolaborator Insiden dan Prevalensi Penyakit dan Cedera GBD 2017. Insiden global,
regional, dan nasional, prevalensi, dan tahun hidup dengan disabilitas untuk 354
penyakit dan cedera untuk 195 negara dan wilayah, 1990-2017: analisis sistematis
untuk Studi Beban Penyakit Global 2017. Lanset 2018; 392 : 1789–858.
2 Mora C, Zonca V, Riva MA, Cattaneo A. Biomarker darah dan respons pengobatan pada
depresi berat. Pakar Rev Mol Diagn 2018; 18 : 513–29.
3 Gambassi G. Rasa sakit dan depresi: kisah telur dan ayam ditinjau kembali. Arch
Gerontol Geriatr 2009; 49 Supl 1 : 103–12.
4 Bair MJ, Robinson RL, Katon W, Kroenke K. Depresi dan komorbiditas nyeri:
tinjauan pustaka. Dokter Magang Arch2003; 163 : 2433–45.
5 Nyalakan WM. Nyeri Kronis dan Gangguan Kesehatan Mental: Mekanisme Neural Bersama,
Epidemiologi, dan Perawatan. Mayo Clinic Proc2016; 91 : 955–70.
6 Haibach JP, Beehler GP, Dolar KM, Finnell DS. Bergerak menuju intervensi perilaku terpadu
untuk mengobati multimorbiditas di antara nyeri kronis, depresi, dan gangguan penggunaan
zat dalam perawatan primer. Perawatan Medis2014; 52 : 322–7.
7 Treede RD, Rief W, Barke A, dkk. Nyeri kronis sebagai gejala atau penyakit:
Klasifikasi Nyeri Kronis IASP untuk Klasifikasi Penyakit Internasional (ICD-11).
Sakit 2019; 160 : 19–27.
8 Institut Kesehatan dan Kesejahteraan Australia. Nyeri Kronis di Australia. Pemerintah

Australia, 2020.
10
9 Ekonomi Akses Deloitte. Biaya sakit di Australia. 2019.
10 Gaskin DJ, Richard P, Walburn J. Dampak Ekonomi Rasa Sakit. Dalam: Saba L, ed.
Neuroimaging Nyeri. Cham: Penerbitan Internasional Springer, 2017: 1–17.
11 Lin SX, Patel K, Younge RG. Peresepan Obat Opioid dan Dyad Nyeri-Depresi dalam
Perawatan Primer: Analisis Data Survei Perawatan Medis Ambulatori Nasional
(NAMCS) 2014-2015. Jurnal Dewan Kedokteran Keluarga Amerika. 2019; 32 : 614–
8.
12 Zis P, Daskalaki A, Bountouni I, Sykioti P, Varrassi G, Paladini A. Depresi dan nyeri kronis
pada lansia: hubungan dan tantangan manajemen. Interv Klinik Penuaan2017; 12 : 709–20.
13 DeVeaugh-Geiss AM, West SL, Miller WC, Sleath B, Gaynes BN, Kroenke K. Efek
merugikan dari nyeri komorbid pada hasil depresi pada pasien perawatan primer:
hasil dari percobaan ARTIST. Obat Nyeri2010; 11 : 732–41.
14 Johnston KJA, Adams MJ, Nicholl BI, dkk. Studi asosiasi genome tentang nyeri
kronis multisite di UK Biobank. PLoS Gen2019; 15: e1008164.
15 Zhou W, Jin Y, Meng Q, dkk. Sirkuit saraf untuk gejala depresi penyerta pada nyeri
kronis. Nat Neurosci2019; 22 : 1649–58.
16 Kremer M, Becker LJ, Barrot M, Yalcin I. Bagaimana cara mempelajari kecemasan dan depresi
pada model tikus dengan nyeri kronis? Eur J Neurosci 2020; diterbitkan online 26 Jan. DOI:
10.1111/ejn.14686 .
17 Han C, Pae CU. Nyeri dan depresi: perspektif neurobiologis dari hubungan
mereka. Investigasi Psikiatri2015; 12: 1–8.
18 IsHak WW, Wen RY, Naghdechi L, dkk. Nyeri dan Depresi: Tinjauan Sistematis.
Psikiatri Harv Rev2018; 26 : 352–63.
19 Riediger C, Schuster T, Barlinn K, Maier S, Weitz J, Siepmann T. Efek Samping

Antidepresan untuk Nyeri Kronis: Tinjauan Sistematis dan Meta-analisis. Neurol
depan2017; 8: 307.
20 Gebhardt S, Heinzel-Gutenbrunner M, König U. Pereda Nyeri pada Gangguan

Depresi: Meta-Analisis Efek Antidepresan. J Clinic Psychopharmacol2016; 36 : 658–
68.
21 Du L, Luo S, Liu G, Wang H, Zheng L, Zhang Y. 100 Studi yang Dikutip Teratas Tentang
Rasa Sakit dan Depresi. Psikolog Depan2019; 10: 3072.
22 Davis KAS, Farooq S, Hayes JF, dkk. Penelitian farmakoepidemiologi: memberikan bukti
tentang keamanan dan efektivitas obat dalam kesehatan mental. Psikiatri Lancet 2020; 7
: 363–70.
23 Byrne EM, Kirk KM, Medland SE, dkk. Studi Genetika Depresi Australia: Deskripsi
Studi dan Karakteristik Sampel. bioRxiv 2019.
24 Lupton MK, Robinson GA, Adam RJ, dkk. Sebuah studi kohort prospektif prodromal
11
Penyakit Alzheimer: Studi Pencitraan Prospektif tentang Penuaan: Gen, Otak,

dan Perilaku (PISA). medRxiv 2020; : 2020.05.04.20091140.
25 Benyamin B, Ferreira MAR, Willemsen G, dkk. Varian umum di TMPRSS6 dikaitkan

dengan status besi dan volume eritrosit. Nat Gen2009; 41 : 1173–5.
26 Heath AC, Whitfield JB, Martin NG, dkk. Sebuah studi asosiasi genom sifat-kuantitatif
tentang risiko alkoholisme di komunitas: temuan dan implikasi. Bio Psikiatri 2011; 70 :
513–8.
27 Thaler KJ, Morgan LC, Van Noord M, dkk. Efektivitas komparatif antidepresan generasi
kedua untuk kecemasan, insomnia, dan nyeri yang menyertai pada pasien depresi:
tinjauan sistematis. Menekan Kecemasan2012; 29 : 495–505.
28 Holmes A, Christelis N, Arnold C. Depresi dan nyeri kronis. Med J Aust2013; 199
: S17–20.
29 Mills LIHAT, Nicolson KP, Smith BH. Nyeri kronis: tinjauan epidemiologi dan
faktor terkait dalam studi berbasis populasi. Br J Anaesth 2019; 123 : e273–83.
30 Bierman A, Lee Y. Sakit Kronis dan Tekanan Psikologis Di Antara Orang Dewasa Tua: Sebuah
Studi Longitudinal Nasional. Res Penuaan2018; 40 : 432–55.
31 Goosby BJ. Jalur kehidupan awal depresi dewasa dan nyeri kronis. J Health Soc
Behav 2013; 54 : 75–91.
32 Van Hecke O, Torrance N, Smith BH. Epidemiologi nyeri kronis dan relevansi
klinisnya. Br J Anaesth 2013; 111 : 13–8.
33 Racine M. Nyeri kronis dan risiko bunuh diri: Tinjauan komprehensif.

Prog Neuropsikofarmakol Biol Psikiatri2018; 87 : 269–80.
34 Edwards RR, Smith MT, Kudel I, Haythornthwaite J. Bencana terkait nyeri sebagai faktor
risiko ide bunuh diri pada nyeri kronis. Sakit 2006; 126 : 272–9.
35 Tang NKY, Beckwith P, Ashworth P. Kekalahan Mental Berhubungan Dengan Niat Bunuh Diri
pada Pasien Dengan Nyeri Kronis. Sakit Klinik J2016; 32 : 411–9.
36 Breslau N, Schultz L, Lipton R, Peterson E, Welch KMA. Sakit kepala migrain dan
percobaan bunuh diri. Sakit kepala2012; 52 : 723–31.
37 Handley T, Rich J, Davies K, Lewin T, Kelly B. Tantangan Memprediksi Pikiran dan Perilaku
Bunuh Diri dalam Sampel Pedesaan Australia dengan Depresi. Kesehatan Masyarakat Int J
Environ Res 2018; 15 . DOI: 10.3390/ijerph15050928 .
38 Barrett K, Chang YP. Intervensi Perilaku Menargetkan Nyeri Kronis, Depresi, dan
Gangguan Penggunaan Zat dalam Perawatan Primer. Sarjana J Nurs2016; 48 : 345–53.
39 Urits I, Peck J, Orhurhu MS, dkk. Penggunaan Antidepresan di luar label untuk Perawatan dan
Pengelolaan Nyeri Kronis: Pemahaman yang Berkembang dan Tinjauan Komprehensif. Curr
Pain Headache Rep 2019; 23: 66.
40 Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, dkk. Kemanjuran Komparatif dan Penerimaan dari
12
21 Obat Antidepresan untuk Pengobatan Akut Orang Dewasa Dengan Gangguan Depresi
Mayor: Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta Jaringan. Fokus2018; 16 : 420–9.
13
TABEL DAN GAMBAR
Gambar 1. Prevalensi nyeri kronis dikelompokkan berdasarkan usia dan kohort (AGDS vs PISA).
Nyeri kronis yang dilaporkan sendiri secara signifikan lebih tinggi pada kohort AGDS (N=6.895/11.370)
dibandingkan dengan kohort PISA (N=1.248/2.469). Kedua kohort adalah sampel berbasis populasi
dengan AGDS yang diperkaya untuk depresi. Untuk hasil signifikansi statistik, lihat Tabel Tambahan 1.
14
Gambar 2. Hubungan komorbiditas dan penggunaan zat dengan nyeri kronis pada kohort
AGDS
Plot hutan menggambarkan rasio odds nyeri kronis (OR) untuk (a) gangguan komorbiditas dan (b)
penggunaan zat baru-baru ini selama tiga bulan terakhir. Nyeri kronis secara signifikan dikaitkan
dengan peningkatan penggunaan alkohol, tembakau, dan penyalahgunaan obat penghilang rasa sakit
termasuk opioid. Berlian mewakili OR dan garis horizontal menggambarkan 95% CI. OR diperkirakan
dari akuntansi regresi logistik multivariat untuk semua kovariat yang relevan (lihat Metode).
* p<0,05; ** p <0, 05 setelah koreksi Bonferroni untuk beberapa pengujian (hanya data AGDS).
15
Gambar 3. Efek nyeri kronis pada efektivitas antidepresan pada kohort AGDS Plot hutan yang
menggambarkan hasil dari regresi logistik tautan kumulatif yang memprediksi respons pengobatan
antidepresan menggunakan (a) nyeri kronis yang dilaporkan sendiri atau (b) resep yang dilaporkan
sendiri untuk nyeri kronis sebagai prediktor, sambil menyesuaikan efek jenis kelamin dan usia mulai
menggunakan antidepresan. *Signifikan secara statistik setelah koreksi pengujian berganda
Bonferroni (p<0,005; hanya data AGDS). Rincian lebih lanjut ada di Gambar Tambahan 4 dan Tabel
Tambahan 4 dan 5.
16
Tabel 1. Prevalensi nyeri kronis pada kohort AGDS dan PISA
Kasus Kontrol
AGDS (semua depresi)
Ukuran sampel N (%) 6.895 (60,6%) 4.475 (39,4%)
Perempuan N (%) 5.215 (75%) 3.402 (75%)
Usia rata-rata (sd)* 45 (15.1) 40 (14.3)
PISA
Ukuran sampel N (%) 1.248 (50%) 1.221 (50%)
Depresi* N (%) 119 (10%) 68 (6%)
Perempuan N (%) 882 (71%) 854 (70%)
Usia rata-rata (sd) 60 (6.8) 60 (6.9)
Kasus: peserta melaporkan nyeri kronis Kontrol:

peserta tidak melaporkan nyeri kronis
* p<0,05 uji-t dua sampel atau uji χ2
17
GAMBAR TAMBAHAN
Tambahan Gambar 1. Komposisi usia dan jenis kelamin kelompok AGDS dan PISA Histogram
dengan plot kepadatan kernel menunjukkan distribusi usia untuk kohort AGDS dan PISA (kiri) dan
versi stratifikasi jenis kelaminnya (kanan). Perhatikan bahwa kohort PISA rata-rata lebih tua pada
saat peserta menanggapi kuesioner, tetapi rata-rata menunjukkan tingkat nyeri kronis yang lebih
rendah daripada kohort AGDS (diperkaya dengan depresi).
Tambahan Gambar 2. Perbedaan signifikan dalam pencapaian pendidikan antara

kelompok AGDS dan PISA
Barplot menunjukkan frekuensi pencapaian pendidikan untuk kelompok AGDS dan PISA.
Perbedaannya signifikan secara statistik (uji χ2 p<E-100).
18
Tambahan Gambar 3. Hubungan positif antara intensitas nyeri dan durasi nyeri
pada kohort AGDS
Plot batang menggambarkan intensitas nyeri rata-rata (sumbu x) yang dikelompokkan berdasarkan durasi nyeri, dengan
hubungan positif yang kuat ditemukan di antara keduanya (p=5.5e-106 regresi linier; hanya data AGDS).
19
Tambahan Gambar 4. Hubungan positif antara keparahan nyeri kronis (intensitas),

depresi (jumlah episode) dan bunuh diri pada kohort AGDS
Plot poin membandingkan keparahan nyeri kronis dengan: (a) rata-rata usia onset, (b) rata-rata
jumlah episode depresi, (c) rata-rata skor pikiran bunuh diri atau (e) skor upaya bunuh diri (e).
Perbedaan prevalensi (d) pikiran bunuh diri baru-baru ini dan (f) upaya bunuh diri baru-baru ini
juga ditampilkan. Bilah kesalahan menunjukkan interval kepercayaan 95% (hanya data AGDS).
20
Tambahan Gambar 5. Asupan antidepresan oleh peserta nyeri kronis Barplot menunjukkan
persentase (jumlah) peserta dengan komorbid nyeri kronis (CP) dan depresi yang mengonsumsi
sepuluh antidepresan yang biasa digunakan di Australia (hanya data AGDS).
21
Tambahan Gambar 6. Mengurangi manfaat fungsional yang terkait dengan penggunaan

antidepresan pada peserta dengan nyeri kronis dan depresi komorbiditas.Plot hutan ini
menunjukkan hasil dari regresi logistik untuk mengukur korelasi antara nyeri kronis dan aspek
penggunaan antidepresan yang dilaporkan sendiri. Berlian mewakili rasio odds (OR) dan garis
horizontal menggambarkan interval kepercayaan 95%. *p<0,05; **p<0,05 setelah koreksi untuk
tujuh pengujian (hanya data AGDS).
22
Tambahan Gambar 7. Hubungan antara respons antidepresan, peserta dengan

nyeri kronis dan resep antidepresan untuk nyeri kronis Plot batang yang
menggambarkan skor respons antidepresan rata-rata di seluruh antidepresan
dikelompokkan berdasarkan apakah peserta melaporkan nyeri kronis, terlepas dari (a)
indikasi klinis untuk antidepresan, atau (b) apakah antidepresan diresepkan untuk nyeri
kronis. Rincian lebih lanjut termasuk nilai-p dari regresi logistik tautan kumulatif ada di
Tabel Tambahan 4 dan 5 (hanya data AGDS).
23
TABEL TAMBAHAN
tambahan Tabel 1. Pengaruh variabel demografis,

depresi dan kohort pada nyeri kronis
R (95%CI) - nilai
ohort (AGDS) . 31 (0,96–1,77) . 086
mantan (perempuan) . 16 (1.07–1.26) . 0003
ekspresi . 95 (1.42–2.66) . 80E-05
pendidikan . 887 (0,86–0,91) . 00E-14
ge . 02 (1.02–1.03) . 90E-74
Hasil ini berasal dari regresi logistik multivariat pada nyeri kronis.
OR yang disesuaikan sepenuhnya ditampilkan. Kohort mewakili
variabel kategori apakah peserta berasal dari kohort AGDS
dibandingkan dengan kohort PISA. Perhatikan kurangnya
hubungan dengan kohort karena penyesuaian depresi.
24
Tabel Tambahan 2. Komorbiditas psikiatrik dari

nyeri kronis dan depresi komorbiditas
Diagnosa ATAU (95% CI) nilai-p
Gangguan bipolar 0,947 (0,82–1,09) 0,4570
Disforia pramenstruasi 1,19 (0,90–1,57) 0,2355
Skizofrenia 1,58 (0,97–2,58) 0,0675
Anoreksia nervosa 0,788 (0,62–0,99) 0,0443
Bulimia 1,17 (0,92–1,49) 0,2003
TAMBAH/ADHD 0,826 (0,68–1,01) 0,0602
Autisme/Asperger 1,14 (0,82–1,60) 0,4294
milik Tourette 1,12 (0,36–3,49) 0,8502
Kecemasan umum 0,999 (0,92–1,09) 0,9889
Gangguan panik 1,02 (0,88–1,18) 0,8050
Obsesif kompulsif
kekacauan 0,945 (0,79–1,13) 0,5344
Gangguan penimbunan 1,29 (0,72–2,32) 0,3870
PTSD 0,987 (0,88–1,11) 0,8335
Fobi 1,03 (0,82–1,29) 0,7949
Gangguan musiman 0,885 (0,70–1,12) 0,3179
Kecemasan sosial 1.19 (1.04–1.36) 0,0096
Agorafobia 0,828 (0,63 1,09) 0,1724
Gangguan kepribadian 1,11 (0,93–1,32) 0,2440
Penggunaan zat 0,984 (0,79–1,22) 0,8814

Regresi logistik multivariat menilai komorbiditas nyeri kronis. Beberapa
pengujian mengoreksi ambang signifikansi: p <0,0026
25
Tabel Tambahan 3. Penggunaan zat baru-baru ini dan korelasi

nyeri kronis
Zat CP ATAU (95% CI) nilai-p

GHB 0,569 (0,19–1,71) 0,316
Inhalansia 0,736 (0,54–1,01) 0,059
Kokain 0,786 (0,63–0,98) 0,036
Ekstasi 0,872 (0,70–1,09) 0,219
Narkoba pihak lain 0,904 (0,55–1,49) 0,694
Stimulan 0,971 (0,89–1,06) 0,499
Alkohol 0,997 (0,995–0,999) 0,001
Ketamin 1,01 (0,70–1,45) 0,951
Amfetamin 1,02 (0,94–1,11) 0,642
Rokok elektronik 1,03 (0,84–1,27) 0,756
Tembakau 1,05 (1,02–1,09) 0,001
Obat tidur penenang 1,06 (0,78–1,44) 0,718
Ganja 1,06 (1,00–1,12) 0,058
Halusinogen 1,06 (1,00–1,13) 0,034
Lainnya 1.16 (1.02–1.32) 0,022
Obat penghilang rasa sakit atau analgesik 1.3 (1.24–1.36) 7.2e-29

Opioid 1,31 (1,05–1,64) 0,015
Penggunaan alkohol diukur sebagai jumlah hari minum tiga atau lebih minuman
standar dalam tiga bulan terakhir. Semua variabel lain diukur dalam skala mulai
dari tidak pernah menggunakan hingga setiap hari atau hampir setiap hari selama
tiga bulan terakhir.
26
Tambahan Tabel 4. Persentase

peserta nyeri kronis dengan indikasi
antidepresan untuk nyeri kronis
Antidepresan %
Sertralin 2.825191
Escitalopram 2.624142
Venlafaxine 3.27529
Amitriptilin 31.051753
Mirtazapin 4.369332
Desvenlafaxine 3.310811
Citalopram 2.178091
Fluoksetin 2.46397
Duloxetine 15.318818
Paroxetine 2.108434
Tambahan Tabel 5. Manfaat fungsional terkait dengan

penggunaan antidepresan pada peserta dengan nyeri kronis
Manfaat yang dilaporkan sendiri ATAU (95% CI) nilai-p
0,78
Meredakan gejala depresi (0,71–0,87) 1.5E-06
0,80
Kembalinya emosi normal (0,74–0,86) 2.6E-08
0,82
Kembali ke aktivitas normal sehari-hari (0,76–0,89) 9.2E-07
Hubungan yang lebih baik dengan orang-orang yang 0,90
dekat dengan saya (0,83–0,97) 0,01
Memulihkan kendali atas suasana hati dan 0,90
tindakan saya (0,83–0,98) 0,01
0,94
Meringankan gejala kunci lainnya (0,87–1,02) 0,15
Pengurangan pemikiran atau tindakan 1.09
bunuh diri (1.01–1.18) 0,03
27
Tabel Tambahan 6. Efek nyeri kronis pada respons antidepresan

Antidepresan N beta SE nilai-p
Sertraline* 5.189 - 0,29132 0,053 4.42E-08
Escitalopram* 3.877 - 0,28702 0,061 2.96E-06
Venlafaksin* 3.540 - 0,25168 0,065 1.13E-04
Amitriptilin 1.293 - 0,06086 0,134 0,650
Mirtazapin 1.718 - 0,16407 9.48E-02 0,083
Desvenlafaxine 2.262 - 0,14898 0,080 0,063
Citalopram 2.236 - 0,19203 0,082 0,019
Fluoksetin 3.178 - 0,1739 0,069 0,012
Duloxetine 1.776 - 0,18966 0,093 0,042
Paroxetine 1.361 - 0,30056 0,107 0,005

* p<0,05 setelah koreksi pengujian berganda Bonferroni untuk 10 variabel.
Tambahan Tabel 7. Pengaruh indikasi nyeri kronis pada

respon pengobatan antidepresan
Antidepresan N beta SE nilai-p
Sertraline* 5.189 - 0,80599 0,207 1.00E-04
Escitalopram* 3.877 - 0,79848 0,253 0,002
Venlafaxine 3.540 0,143459 0,214 0,503
Amitriptilin 1.293 0,220429 0,119 0,064
Mirtazapin 1.718 0,003402 0,271 0,990
Desvenlafaxine 2.262 - 0,39922 0,270 0,140
Citalopram* 2.236 - 1,14947 0,379 0,002
Fluoksetin 3.178 - 0,40595 0,268 0,130
Duloxetine 1.776 0,2071 0,148 0,161
Paroxetine 1.361 - 0,50542 0,503 0,315

* p<0,05 setelah koreksi pengujian berganda Bonferroni untuk 10 variabel.
28
PENELITIAN DALAM KONTEKS
bukti sebelum penelitian ini

depresi adalah kondisi yang sangat heterogen. Penyebab umum heterogenitas ini adalah
omorbiditas dengan penyakit kejiwaan dan fisik lainnya. Hubungan antara nyeri kronis
omorbiditas dan depresi dengan hasil seperti bunuh diri dan respon pengobatan telah
disarankan. Namun, temuan dan rekomendasi yang bermanfaat secara klinis terkait pengobatan
masih kurang. Pendekatan farmakoepidemiologis telah ditetapkan sebagai strategi baru untuk
mengatasi kesenjangan pengetahuan saat ini dan kebutuhan linikal yang sangat besar yang
belum terpenuhi pada populasi nyeri kronis dan depresi komorbiditas.
nilai tambah dari penelitian ini

e memeriksa kohort besar orang dewasa Australia dan menunjukkan bukti peningkatan risiko
antara depresi dan nyeri kronis. Prognosis keseluruhan yang lebih buruk termasuk bunuh diri
yang lebih tinggi, penggunaan zat dan manfaat pengobatan yang lebih rendah dikaitkan
engan nyeri kronis komorbiditas dan depresi. Khususnya, temuan kami menunjukkan ntdepresan spesifik
memiliki efektivitas yang lebih rendah dan secara umum mengurangi manfaat fungsional untuk pasien
dengan nyeri kronis.
implikasi dari semua bukti yang tersedia

Bukti yang ada menunjukkan komorbiditas dengan nyeri kronis merupakan sumber yang signifikan
dari heterogenitas depresi. Kontroversi yang mendasari beberapa uji klinis antidepresan dan uji
klinis yang gagal mungkin karena (sebagian) tidak memperhitungkan omorbiditas umum ini. Hasil
kami dapat segera diimplementasikan dalam merancang percobaan intervensi yang lebih bertarget
untuk meningkatkan pedoman pengobatan dan hasil pasien..
29

2020.05.23.20110841v1.full - En.id .

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

2020.05.23.20110841v1.full - En.id .

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Diterjemahkan dari bahasa Inggris doi:https://doi.org/10.1101/2020.05.23.

Farmakoepidemiologi komorbid nyeri kronis dan

1. QIMR Berghofer Medical Research Institute, Brisbane QLD Australia

Para penulis ini bersama-sama mengarahkan penelitian ini.

* * Alamat saat ini: 23andMe Inc, Sunnyvale, CA, USA.

Sumber pendanaan: Pendataan untukStudi Genetika Depresi Australiadimungkinkan

Inhibitor reuptake noradrenalin serotonin (SNRI; misalnya, duloxetine) dan inhibitor

dimasukkan untuk memperhitungkan tanggapan berulang dari peserta. Analisis ini

Diagnosis psikiatri komorbiditas dan penggunaan zat baru-baru ini

Nyeri kronis dan respon antidepresan

PERAN SUMBER PENDANAAN

DEKLARASI KEPENTINGAN BERSAING

UCAPAN TERIMA KASIH

8 Institut Kesehatan dan Kesejahteraan Australia. Nyeri Kronis di Australia. Pemerintah

9 Ekonomi Akses Deloitte. Biaya sakit di Australia. 2019.

19 Riediger C, Schuster T, Barlinn K, Maier S, Weitz J, Siepmann T. Efek Samping

20 Gebhardt S, Heinzel-Gutenbrunner M, König U. Pereda Nyeri pada Gangguan

Penyakit Alzheimer: Studi Pencitraan Prospektif tentang Penuaan: Gen, Otak,

25 Benyamin B, Ferreira MAR, Willemsen G, dkk. Varian umum di TMPRSS6 dikaitkan

33 Racine M. Nyeri kronis dan risiko bunuh diri: Tinjauan komprehensif.

TABEL DAN GAMBAR

Tabel 1. Prevalensi nyeri kronis pada kohort AGDS dan PISA

AGDS (semua depresi)

Ukuran sampel N (%) 6.895 (60,6%) 4.475 (39,4%)

Perempuan N (%) 5.215 (75%) 3.402 (75%)

Usia rata-rata (sd)* 45 (15.1) 40 (14.3)

Ukuran sampel N (%) 1.248 (50%) 1.221 (50%)

Depresi* N (%) 119 (10%) 68 (6%)

Perempuan N (%) 882 (71%) 854 (70%)

Usia rata-rata (sd) 60 (6.8) 60 (6.9)

Kasus: peserta melaporkan nyeri kronis Kontrol:

Tambahan Gambar 2. Perbedaan signifikan dalam pencapaian pendidikan antara

Tambahan Gambar 4. Hubungan positif antara keparahan nyeri kronis (intensitas),

Tambahan Gambar 6. Mengurangi manfaat fungsional yang terkait dengan penggunaan

Tambahan Gambar 7. Hubungan antara respons antidepresan, peserta dengan

tambahan Tabel 1. Pengaruh variabel demografis,

ohort (AGDS) . 31 (0,96–1,77) . 086

mantan (perempuan) . 16 (1.07–1.26) . 0003

ekspresi . 95 (1.42–2.66) . 80E-05

pendidikan . 887 (0,86–0,91) . 00E-14

Tabel Tambahan 2. Komorbiditas psikiatrik dari

Disforia pramenstruasi 1,19 (0,90–1,57) 0,2355

Skizofrenia 1,58 (0,97–2,58) 0,0675

Anoreksia nervosa 0,788 (0,62–0,99) 0,0443

Bulimia 1,17 (0,92–1,49) 0,2003

TAMBAH/ADHD 0,826 (0,68–1,01) 0,0602

Autisme/Asperger 1,14 (0,82–1,60) 0,4294

milik Tourette 1,12 (0,36–3,49) 0,8502

Kecemasan umum 0,999 (0,92–1,09) 0,9889

Gangguan panik 1,02 (0,88–1,18) 0,8050

Gangguan penimbunan 1,29 (0,72–2,32) 0,3870

PTSD 0,987 (0,88–1,11) 0,8335

Fobi 1,03 (0,82–1,29) 0,7949

Gangguan musiman 0,885 (0,70–1,12) 0,3179

Kecemasan sosial 1.19 (1.04–1.36) 0,0096

Agorafobia 0,828 (0,63 1,09) 0,1724

Gangguan kepribadian 1,11 (0,93–1,32) 0,2440

Penggunaan zat 0,984 (0,79–1,22) 0,8814

Tabel Tambahan 3. Penggunaan zat baru-baru ini dan korelasi

Zat CP ATAU (95% CI) nilai-p

Inhalansia 0,736 (0,54–1,01) 0,059

Kokain 0,786 (0,63–0,98) 0,036

Ekstasi 0,872 (0,70–1,09) 0,219