Pigmentasi pada Kulit dan Palatal Akibat Konsumsi Chloroquine Pada Pasien Rheumatoid Arthritis:

Laporan Kasus

Kívia Linhares Ferrazzo, Márcia Rodrigues Payeras, Patrícia Surkamp, Cristiane Cademartori Danesi
Reviewer
Eka Novita Sari , Fitria Ayu Mutiarasari2, Fathin Fahmi3, Anindita Laksitasari2
1

1Mahasiswa Program Profesi Dokter Gigi, Universitas Jenderal Soedirman, Purwokerto

2Bagian Ilmu Penyakit Mulut, Kedokteran Gigi, Universitas Jenderal Soedirman, Purwokerto

Email : ekanovitasari945@gmail.com, fathinf03@gmail.com, ft.fitriaayuartyaella@gmail.com,

Abstrak

Pendahuluan: Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit autoimun yang paling umum terjadi pada orang dewasa. Rasa nyeri pada persendian
berupa pembengkakan, panas, eritema dan gangguan fungsi merupakan gambaran klinis yang klasik untuk rheumatoid arthritis. Terapi farmakologi
pada penyakit ini seringkali menggunakan Chloroquine difosfat. Penggunaan obat ini dalam jangka panjang dapat menyebabkan pigmentasi pada
mukosa dan kulit, terjadi toksisitas dan kehilangan penglihatan secara ireversibel. Tujuan: Artikel ini ditujukan sebagai referensi bagi penanganan
pigmentasi kulit dan palatal akibat penggunaan chloroquine difosfat. Laporan kasus: seorang wanita berusia 40 tahun yang mengkonsumsi
chloroquine (250 mg) untuk mengobati rheumatoid arthritis. Setelah 2 tahun mengkonsumsi obat ini, pasien menunjukkan adanya gejala berupa
pigmentasi patologis pada palatum durum dan kulit di ekstrimitas bawah. Guna menghindari kerusakan pada retina pasien, dilakukan observasi
pada daerah yang mengalami pigmentasi diikuti dan penggantian obat. Kesimpulan: Pigmentasi patologis merupakan gejala yang muncul akibat
toksisitas dari suatu obat dan dapat dijadikan sebagai perhatian bagi praktisi kesehatan untuk mencegah penyakit yang disebabkan oleh
penggunaan obat. Artikel ini pada menekankan pentingnya mengantisipasi adanya diagnosa banding pada pigmentasi dari mukosa oral dan
perlunya kerjasama multidisiplin dari berbagai bidang kesehatan untuk mencegah terjadinya masalah klinis yang lebih buruk pada pasien.

Kata kunci: Rheumatoid arthritis, Pigmentasi, Chloroquine.

Pendahuluan setelah obat dihentikan. Pigmentasi ini dapat

Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit
autoimun yang menyebabkan peradangan kronis
pada sendi terutama jaringan sinovial. Enzim-enzim di
dalam jaringan tersebut selanjutnya akan memecah
kolagen sehingga terjadi edema, proliferasi membran
sinovial dan akhirnya terjadi pembentukan pannus.
Pannus nantinya akan menghancurkan tulang rawan
dan mengakibatkan erosi tulang, sehingga permukaan
sendi menghilang dan pergerakan sendi terganggu.
Otot akan merasakan nyeri akibat serabut otot
mengalami perubahan degeneratif dengan
menghilangnya kemampuan elastisitas. 1
ditemukan pada muka, ekstrimitas atas ataupun
bawah, dan pada membran mukosa seperti mukosa
oral. Perubahan ini awalnya berupa makula yang dapat
membesar pada bibir dan biasanya pada palatal
Pigmentasi ini juga dapat dikaitkan dengan stimulasi
produksi melanin oleh melanosit dan/atau
pengendapan hemosiderin dalam jaringan. Selain itu
pasien juga dapat mengalami kerusakan pada retina
secara ireversibel.2,3 Artikel ini bertujuan untuk
memberikan informasi penanganan hiperpigmentasi
akibat penggunaan obat Chloroquine difosfat.

Terapi farmakologi pada penyakit ini beragam, Laporan Kasus

namun yang paling sering adalah pemakaian
Chloroquine difosfat. Chloroquine difosfat merupakan
obat antimalaria yang juga digunakan untuk perawatan
beberapa penyakit autoimun, seperti lupus
erythematosus dan rheumatoid arthritis. Di Brazil, obat
ini merupakan salah satu pilihan utama untuk
pengobatan rheumatoid arthritis dan digunakan secara
luas oleh sistem kesehatan di negara tersebut karena
sangat efektif dan murah bila dibandingkan dengan
obat lain.2
Pemberian secara sistemik obat ini untuk
periode yang lama telah dilaporkan mengakibatkan
munculnya hiperpigmentasi multifokal, yang reversibel
Seorang wanita berusia 40 tahun datang
mengunjungi dokter gigi dengan keluhan utama kondisi
gigi bawahnya yang kurang memuaskan. Berdasarkan
hasil anamnesa, pasien merokok sebanyak 5 batang
per hari selama 5 tahun. Berdasarkan rekam medisnya,
pasien diketahui memiliki riwayat rheumatoid arthritis
dan diberi chloroquine difosfat 250 mg dan prednisone
10 mg yang dikonsumsi selama 2 tahun, serta diberi
injeksi methotrexate secara subkutan setiap 8 hari.2
Hasil pemeriksaan intraoral menunjukkan
adanya pigmentasi berwarna biru keabu-abuan di
palatum durum (gambar 1). Selain itu, pada ekstrimitas
bawah juga terdapat pigmentasi berwarna biru keabu-
1
abuan (Gambar 2). Biopsi insisi dilakukan pada
mukosa palatal dengan punch sebesar 4 mm dan
dikirim untuk dilakukan analisa histopatologis.2
Gambar 1. pigmentasi biru keabuan pada palatum
durum
Hasil pemeriksaan menunjukkan adanya
deposisi pigmen berwarna kecoklatan pada epitel basal
dan pada jaringan ikat terutama pada area perivaskular
(Gambar 3). Hasil pemeriksaan ini dan riwayat medis
mengkonfirmasi bahwa diagnosis kasus ini adalah
pigmentasi akibat penggunaan obat (chloroquine).
Setelah pemeriksaan histopatologis, pasien diminta
untuk melakukan pemeriksaan ke opthalmologist.2
Dokter yang menangani rheumatoid pasien ini
diberitahu mengenai adanya pigmentasi pada intraoral
dan kulit pasien serta hasil pemeriksaan dari
opthalmologist sehingga diputuskan untuk mengganti
obat yang diberikan. Chloroquine difosfat digantikan
dengan leflunomide 20mg/hari, sedangkan
methotrexate dan prednisone tetap diberikan seperti
sebelumnya. Setelah itu, pasien datang mengunjungi
dokter gigi setahun sekali dan di follow up oleh
rheumatologist dan opthalmologist.2
Gambar 2. Pigmentasi Biru Keabuan di tungkai bawah
Gambar 3. Deposisi pigmen kecoklatan pada lapisan
epitel basal dan pada jaringan ikat, terutama di daerah
perivaskular (insert). Hematoxylin dan eosin, 400x.
Pembahasan
Terapi farmakologi untuk penyakit Rheumatoid
arthritis (RA) sebenarnya beragam. Menurut Tracey
(2017) dijelaskan bahwa pengobatan penyakit ini dapat
dipilih berdasarkan Disease Modifying Anti-Rheumatoid
Drug (DMARD), antara lain Hydroxychloroquine/
Chloroquine, Methotrexat, Leflunomide, Sulfasalazine,
dan Azathioprine. Penggunaan obat-obatan ini
biasanya dikombinasikan satu sama lain. Diantara
beberapa DMARD, Chloroquine menjadi primadona di
beberapa negara sebab dianggap relatif murah dan
efektif karena dapat menurunkan kadar Interleukin-17
(IL-17) dan T-helper17 (Th17).4 IL-17 dan Th-17
memainkan peran sentral terhadap pathogenesis
penyakit RA. IL-17 merupakan sitokin proinflamasi
yang produksinya distimulasi oleh Th17. Pada pasien
RA, kadar IL17 dan serum sinovial berkorelasi positif
dengan aktivitas penyakit dan peningkatan aktivasi
osteoklas, yang mendukung terjadinya erosi tulang. IL-
17 juga memiliki efek memperkuat respon imun dengan
meningkatkan peradangan dan kerusakan organ target
dengan menambah produksi antibodi oleh sel B. Pada
penelitian oleh Silva, dkk., (2013) diketahui Chloroquine
menunjukkan efek anti-inflamasi pada sitokin terkait-
Th17 pada individu yang mengidap RA. Penelitian
sebelumnya menggunakan populasi sel yang berbeda
juga telah menunjukkan bahwa Chloroquine dapat
menghambat sitokin proinflamasi, seperti Tumor
Necrosis Factor-alpha (TNF-alpha), Interferon-Gamma
(IFN-gamma), IL-1-alpha dan IL-6.5
Chloroquine sebagai obat untuk terapi RA
selama beberapa tahun dianggap efektif, namun baru-
baru ini Chloroquine dilaporkan memiliki efek samping
berupa hiperpigmentasi yang dapat ditemukan pada
2
kulit, mukosa oral, dan retina mata. Pigmentasi
merupakan suatu proses deposisi pigmen pada
jaringan dalam tubuh. Pigmentasi pada rongga mulut
dapat terjadi karena faktor fisiologis maupun patologis.
Faktor patologis dari pigmentasi dapat berasal dari luar
atau eksogenus, maupun dari dalam atau endogenus.
Faktor eksogenus yang dapat menimbulkan pigmentasi
pada rongga mulut bisa berasal dari obat, amalgam
atau logam berat lainnya, dan merokok/tembakau,
sedangkan faktor endogenus dapat berupa kelainan
endokrin, adanya sindroma, infeksi, iritasi kronis, lesi
reaktif atau neoplastik.6
Penentuan diagnosis lesi pigmentasi pada
rongga mulut dapat dilakukan dengan pemeriksaan
subjektif, obyektif, maupun pemeriksaaan penunjang.
Pemeriksaan subjektif meliputi perkiraan waktu
munculnya lesi, adanya riwayat keluarga ataupun
pribadi terhadap kelainan kulit, adanya riwayat patologi
seperti penyakit kulit, sindroma, kelainan endokrin,
metabolik, maupun vaskular, medikasi (obat antimalaria
sintetis, quinidine, minocycline, busulfan, dan lain-lain),
pekerjaan pasien, dan etnis serta perkiraan adanya
paparan faktor eksogen lainnya. Pemeriksaan
dilanjutkan secara obyektif dengan melakukan
pemeriksaan intraoral untuk mendeskripsikan lesi.
Deskripsi lesi meliputi lokasi, jumlah, jenis lesi, warna,
homogenitas, perluasan lesi pada rongga mulut,
membran mukosa lainnya, kulit, maupun anggota tubuh
lainnya. Kelenjar limfa juga perlu diperiksa untuk
mengantisipasi adanya limfadenopati. Pemeriksaan
Gambar 4. Evaluasi hasil pemeriksaan lesi berpigmentasi pada rongga mulut.8
penunjang biopsi selanjutnya dapat dilakukan untuk
memastikan diagnosis lesi apabila diperlukan.7 Hasil
keseluruhan pemeriksaan yang dikumpulkan nantinya
akan berguna untuk mengevaluasi lesi pigmentasi
rongga mulut dan menentukan tatalaksananya.
Evaluasi hasil pemeriksaan lesi berpigmentasi pada
rongga mulut menurut Hassona, dkk., (2015)
ditunjukkan pada Gambar 4.
Pada kasus ini, pigmentasi pada mukosa oral
yang disebabkan oleh chloroquine bersifat asimtomatik,
berwarna biru keabu-abuan, dan menunjukkan
demarkasi yang meluas antara palatum lunak dan
keras. Meskipun mukosa palatal adalah lokasi yang
paling sering ditemukan, beberapa literatur juga
melaporkan keterlibatan gingiva, serta mukosa bukal
dan labial. Seringkali, pigmentasi yang disebabkan obat
ini lebih menghitam dan menunjukkan tepi yang tidak
beraturan, yang bentuknya mirip dengan melanoma.
Fakta ini memperkuat akan pentingnya diagnosis,
kinerja biopsi dan analisis histopatologis yang akurat
untuk membuat diagnosis banding dengan patologi
lain. Perubahan warna pada mukosa baik coklat, hitam,
atau abu-abu paling sering disebabkan oleh akumulasi
melanin, hemosiderin, atau benda tubuh asing,
sedangkan perubahan warna merah, biru, atau ungu
menunjukkan proses vaskular. Hal ini bisa dijadikan
landasan penegakan diagnosa bagi lesi pigmentasi
oral. Biasanya distribusi pigmentasi multifokal dapat
dicurigai memiliki penyebab sistemik, seperti gangguan
metabolisme atau toksisitas obat.2,3
3
 Menurut Browning (2014), Chloroquine akan
mengikat asam nukleat melalui gaya elektrostatik,
ikatan hidrogen, dan gaya van der Waal’s. Sebagai
kation pada pH fisiologis, Chloroquine mengikat ion
terhadap melanin, yang merupakan polianion dengan
banyak kelompok karboksil bermuatan negatif dan
kelompok orto-semiquinon. Gaya pengikatan lain untuk
melanin termasuk gaya van der Waal antara cincin
aromatik chloroquine dan inti indole melanin serta
kompleks transfer muatan di mana melanin bertindak
sebagai akseptor elektron. Interaksi ini mengakibatkan
adanya penumpukan melanin yang terjadi di Retinal
Pigment Epithelium (RPE) mata, di telinga bagian
dalam, dan di substantia nigra otak. Konsentrasi
tertinggi melanin terdapat di mata.5 Selain itu, Ferrazo
(2017) juga menyatakan bahwa hiperpigmentasi yang
terjadi pada pasien yang mengkonsumsi Chloroquine
berkepanjangan akan terjadi akumulasi zat besi yang
tinggi pada jaringan yang terkena dampak
dibandingkan dengan jaringan normal, serta
peningkatan melanin dan hemosiderin yang terdeposisi
dalam matriks ekstraselular atau didalam makrofag.2
Diagnosis banding bagi lesi pigmentasi yang
disebabkan oleh Chloroquine ini antara lain pigmentasi
pada penderita sindroma peutz-jeghers, addison’s
disease, Hemokromatosis, Neurofibromatosis, dan
melanoma. Perbedaan dan karakteristik masing-
masing diagnosis banding ini disajikan pada Tabel 1.
Dalam kasus, obat ini juga menyebabkan
pigmentasi pada tungkai bawah pasien. Kejadian ini
telah dijelaskan oleh penulis lain, meski jarang
dilaporkan terjadinya pigmentasi di tangan, wajah, dan
tungkai atas. Gambaran klinis dari lesi di daerah ini
berkisar dari ungu gelap hingga biru keabu-abuan,
dengan perkembangan dari makula yang terisolasi
hingga lesi mayor. Selain itu, penggunaan obat ini
secara kronis juga dapat menyebabkan kerusakan
retina ireversibel. Kerusakan retina ireversibel ini bisa
sampai pada menyebabkan kebutaan. Fakta ini terjadi
karena Chloroquine memiliki afinitas dengan melanin
yang terkandung dalam badan siliaris, koronoid dan
epitel retina berpigmen, melanin akan menetap dan
dapat disimpan.2 Oleh karenanya, dibutuhkan
kerjasama antar praktisi dokter gigi, dokter ahli
rheumatologist dan ophtamologist dalam menangani
pasien dengan keluhan hiperpigmentasi akibat
penggunaan obat Chloroquine pada pasien RA.

Tabel 1. Diagnosis Banding Pigmentasi oral akibat penggunaan Chloroquine

Pigmentasi pada mukosa oral yang disebabkan oleh Chloroquine asimtomatik, berwarna biru keabu-
abuan, dan menunjukkan demarkasi yang meluas antara palatum lunak dan keras. Meskipun mukosa
Pigmentasi akibat
palatal adalah lokasi yang paling sering ditemukan, beberapa literatur juga melaporkan keterlibatan
Chloroquine gingiva, serta mukosa bukal dan labial. Selain di rongga mulut, dapat juga ditemukan pada kulit dan
retina. Biasanya pasien memiliki riwayat penyakit malaria atau RA.2,3
Sindroma peutz-jeghers merupakan kelainan genetik dengan manifestasi berupa pigmentasi makula
pada mukokutan dan adanya polyposis pada intestinum. Makula dapat ditemukan berukuran kecil dan
Sindroma peutz-
multipel terutama pada bibir, namun dapat pula ditemukan di dalam mulut, mukosa hidung, konjungtiva,
jeghers rektum, serta ekstrimitas.9 Keadaan ini biasanya ditemukan terutama pada pasien anak-anak atau
remaja dan dapat didukung dengan pemeriksaan riwayat keluarga yang mendalam.10
Pigmentasi pada addison’s disease tidak memiliki gambaran yang spesifik, namun pasien biasanya
menunjukkan tanda-tanda insufisiensi adrenalin seperti hipotensi, adanya pigmentasi paka kutan,
Addison’s Disease lemah, kehilangan berat badan, dan nausea. Pemeriksaan penunjang untuk melihat adanya penurunan
kortisol dapat dilakukan untuk memastikan diagnosa kelainan ini.8 Secara mikroskopis ditemukan
adanya peningkatan produksi melanin berupa deposisi granula pada lapisan sel basal.11
Hemokromatosis merupakan deposisi pigmen besi yang berlebihan pada jaringan yang ditandai dengan
hepatomegali, diabetes, dan kulit yang berwarna seperti perunggu. Pigmentasi pada rongga mulut
paling sering ditemukan pada gingiva dan dapat pula di palatum berupa makula yang diffuse berwarna
Hemokromatosis abu-abu hingga coklat. Hasil biopsi akan menunjukkan adanya melanosis dengan deposisi hemosiderin
granular berwatna coklat ataupun pigmen ferritin pada jaringan ikat dan dibawah glandula saliva acini
serta adanya ercak besi berwarna biru.11
Neurofibromatosis adalah kelainan yang dapat berbentuk nodular ataupun seperti jaringan flabby
Neurofibromatosis dengan pigmentasi makula pada mukosa maupun kulit dengan gambaran mikroskopis berupa deposisi
yang diffuse berupa granula melanin pada lapisan sel basal.11
Melanoma merupakan lesi asimptomatik seperti bercak yang tumbuh dengan cepat berwarna coklat
atau hitam, tidak simetris dengan batas ireguler dan dapat disertai dengan rasa sakit, ulserasi,
Melanoma pendarahan, dan destruksi tulang terutama pada palatal.8 Lesi ini paling sering muncul pada palatum.
Gambaran histopatologi akan menunjukkan danya proliferasi melanosit maligna pada batas antara
epitelium dengan jaringan ikat dan dapat pula berada di jaringan ikat.9
4
Kesimpulan 11. Eversole, L., 2011, Clinical Outline of Oral
Pigmentasi patologis merupakan gejala yang Pathology: Diagnosis and Treatment, People’s
muncul akibat toksisitas dari suatu obat dan dapat Medical Publishing House, Shelton
dijadikan sebagai perhatian bagi praktisi kesehatan
untuk mencegah penyakit yang disebabkan oleh
penggunaan obat. Artikel ini pada menekankan
pentingnya mengantisipasi adanya diagnosa banding
pada pigmentasi dari mukosa oral dan perlunya
kerjasama multidisiplin dari berbagai bidang kesehatan
untuk mencegah terjadinya masalah klinis yang lebih
buruk pada pasien.

Referensi
1. Chabib, L., Ikawati, Z., Martien, R., Ismail, H.,
2016, Review Rheumatoid Arthritis: Terapi
Farmakologi, Potensi Kurkumin dan Analognya,
serta Pengembangan Sistem Nanopartikel, Jurnal
Pharmascience, 3(1):12.
2. Ferrazzo, K. L., Payeras, M. R., Surkamp, P.,
Danesi, C. C., 2017, Pathological Pigmentation Of
The Skin And Palate Caused By Continuous Use
Of Chloroquine: Case Report, Journal of Oral
Diagnosis, 1(2) : 1-4.
3. Andrade, B. A. B., Alvarado, N.A.P., Campos,
E.M.M., Morais, T.M.L., Pedraza, R.M., 2017,
Hyperpigmentation Of Hard Palate Induced By
Chloroquine Therapy, J Clin Exp Dent, 9(12):
e1488-e1489.
4. Tracey, G., 2017, Diagnosis And Management Of
Rheumatoid Arthritis, Prescriber, 28(6) :13-15.
5. Browning, D. J., 2014, Hydroxychloroquine and
Chloroquine Retinopathy, Springer :London, 38-
39.
6. Sreeja, C., Ramakrishnan, K., Vijayalakshmi,
D., Devi, M., Aesha, I., Vijayabanu, B. 2015, Oral
pigmentation: A review, J Pharm Bioallied Sci.,
7(2): 403–S408.
7. O’hana, D., Barthelemy, I., Pommel, M., Dang, N.,
Devoize, L., 2017, Differential Diagnosis of an
Oral mucosal Pigmented Lesion: A case of
Esssential Melanosis, Medecine Buccale
Chirurgiee Buccale, 23 (1): 156-159.
8. Hassona, Y., Sawair, F., Al-karadsheh, O., Scully,
C., 2015, Prevalence and clinical features of
pigmented oral lesions, International Journal of
Dermatology, 55 (9): 1005-1013.
9. Tarakji, B., Umaira, A., Prasada, D., Altamimib,
M., 2014, Diagnosis of oral pigmentations and
malignant transformations, Singapore Dental
Journal, 35 (1): 39–46.
10. Alawi, F., 2013, Pigmented lesions of the oral
cavity: An Update, Dent Clin North Am., 57(4):
699–710.