Journal Reading

Subtipe fisiologis Intoleransi Glukosa Gestasional dan

Risiko Luaran Klinis Buruk dalam Kehamilan

UNIVERSITAS ANDALAS

Oleh :

dr. Ridho Berkah Pramuditha

Peserta PPDS OBGIN

Pembimbing :
Dr. dr. Bobby Indra Utama Sp. OG., Subsp. Urogin (K)

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS (PPDS)

OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
RSUP M. DJAMIL PADANG
2022
 PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS (PPDS) OBSTETRI DAN
GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS RSUP DR. M.
DJAMIL PADANG

LEMBARAN PENGESAHAN

Nama : dr. Ridho Berkah Pramuditha

Semester : I (Satu)

Telah menyelesaikan Journal Reading dengan judul :

Subtipe fisiologis Intoleransi Glukosa Gestasional dan Risiko Luaran Klinis Buruk
dalam Kehamilan

Padang, 12 Oktober 2022

Mengetahui / Menyetujui Peserta PPDS

Pembimbing Obstetri dan Ginekologi

(Dr. dr. Bobby Indra Utama, Sp.OG. Subsp. Urogin (K)) (dr. Ridho Berkah Pramuditha)

Mengetahui,
KPS PPDS OBGIN
FK UNAND RSUP. Dr. M. DJAMIL PADANG

(Dr. dr. Bobby Indra Utama, Sp.OG. Subsp. Urogin (K))

ii
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS (PPDS) OBSTETRI DAN
GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS RSUP DR. M.
DJAMIL PADANG

PPDS I OBSTETRI & GINEKOLOGI

FK UNAND/RSUP Dr. M. DJAMIL PADANG

NAMA : dr. Ridho Berkah Pramuditha

NO. CHS : 215305213
SEMESTER : I (Satu)
JENIS : JR
PEMBIMBING : Dr. dr. Bobby Indra Utama, Sp.OG. Subsp. Urogin (K))
JUDUL : Subtipe fisiologis Intoleransi Glukosa Gestasional dan
Risiko Luaran Klinis Buruk dalam Kehamilan
No Tanggal Koreksi Paraf Ket

Keterangan :
R : Referat PA : Patologi Anatomi
LP : Laporan Kasus Prop.Pen : Prop.Penelitian
PK : Presentasi Kasus T.A : Tugas Akhir
JR : Journal Reading B.I : Bahasa Inggris
Sub.Bag : Onko,Endo,Feto,Uro,Sito, Sar.Pus : Sari Pustaka
Obsos,Rep.man KM : Kasus Kematian
Ans : Anestesia JK : Joint Konferen

iii
 PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS (PPDS) OBSTETRI DAN
GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS RSUP DR. M.
DJAMIL PADANG

LAPORAN HASIL PENILAIAN

Nama : dr. Ridho Berkah Pramuditha

Semester : I (Satu)

Telah menyelesaikan journal reading dangan judul:

Subtipe fisiologis Intoleransi Glukosa Gestasional dan Risiko Luaran Klinis

Buruk dalam Kehamilan

Hasil Penilaian

NO KRITERIA PENILAIAN NILAI KETERANGAN

1 Pengetahuan

2 Keterampilan

3 Attitude

iv
 Padang, 11 Oktober 2022
Mengetahui/Menyetujui
Pembimbing

(Dr. dr. Bobby Indra Utama, Sp.OG. Subsp. Urogin (K))

v
 Subtipe fisiologis Intoleransi Glukosa Gestasional dan Risiko
Luaran Klinis Buruk dalam Kehamilan

Abstrak
Pendahuluan: Wanita dengan intoleransi glukosa gestasional, didefinisikan
apabila ditemukan hasil abnormal pada pemeriksaan skrining diabetes melitus
gestasional awal, dan berisiko mengalami luaran klinis buruk selama kehamilan
bahkan jika tidak memiliki diabetes melitus gestasional. Sebelumnya kami
mendefinisikan subtype fisiologis diabetes mellitus gestasional berdasarkan
fisiologi dasar primernya yang menyebabkan hiperglikemia dan menemukan
bahwa wanita dengan subtype berbeda memiliki risiko luaran klinis berbeda.
Subklasifikasi fisiologis belum diaplikasikan kepada wanita dengan intoleransi
glukosa gestasional.
Tujuan: Kami mendefinisikan subtype fisiologis intoleransi glukosa gestasional
berdasarkana ada tidaknya resistensi insulin, defisiensi insulin, atau patofisologi
campuran dan bertujuan untuk menentukan apakah subtype ini memiliki risiko
luaran klinis yang berbeda. Kami membuat hipotesis bahwa wanita dengan
subtipe intoleransi glukosa gestasional resisten insulin akan memiliki risiko
terbesar mengalami luaran klinis kehamilan yang buruk.
Desain Penelitian: Pada penelitian kohort berbasis rumah sakit, kami meneliti
wanita dengan intoleransi glukosa gestasional (pemeriksaan glukosa post-prandial
1 jam, 140mg/dL; n=236) dan toleransi glukosa normal (pemeriksaan glukosa
post-prandial 1 jam, <140mg/dL; n=1472). Kami mengaplikasikan penilaian
model homeostasis glukosa puasa dan kadar insulin pada usia kehamilan 16-20
minggu untuk menilai kadar resistensi dan defisiensi insulin, dan menggunakan
pengukuran ini untuk mengklasifikasikan wanita dengan intoleransi glukosa
gestasional menjadi beberapa subtipe. Kami membandingkan luaran klinis buruk
(bayi besar usia kehamilan, rawatan ruangan intensif, hipertensi terkait kehamilan,
dan persalinan sesar) pada masing-masing subtipe wanita dengan toleransi
glukosa normal menggunakan regresi logistic dengan penyesuaian usia, ras, etnis,
status pernikahan dan indeks massa tubuh.
Hasil: Dari wanita dengan intoleransi glukosa gestasional (12% dengan DM
gestasional), 115 (49%) memiliki subtipe resisten insulin, 70 (27%) memiliki
subtipe defisien insulin, 40 (17%) memiliki subtipe patofisiologi campuran, dan
11 (5%) tidak terkategorisasi. Kami menemukan adanya peningkatan kasus bayi
besar masa kehamilan (luaran klinis primer) pada wanita dengan subtipe resisten
insulin dibandingkan pada wanita toleransi glukosa normal (odds ratio, 2.35; 95%
confidence interval, 1.43±3.88; P=001; adjusted odds ratio, 1.74; 95% confidence
interval, 1.02±3.48; P=.04). Risiko bayi besar masa kehamilan pada wanita
dengan subtipe defisien insulin meningkat hanya setelah disesuaikan dengan
kovariat (odds ratio, 1.69; 95% confidence interval, 0.84±3.38; P=.14; adjusted
odds ratio, 2.05; 95% confidence interval, 1.01±4.19; P=.048). Di antara luaran
klinis sekunder, terdapat tren peningkatan perawatan ruangan intensif pada
subtipe resisten insulin pada model yang belum disesuaikan (odds ratio, 2.09;
1
95% confidence interval, 0.99±4.40; P=.05); temuan ini diperantarai oleh adanya
peningkatan risiko rawatan intensif neonatus pada wanita dengan subtipe resisten
insulin dan indeks massa tubuh <25 kg/m2. Bayi dari wanita dengan subtipe lain
tidak mengalami peningkatan risiko rawatan intensif neonatus. Risiko hipertensi
terkait kehamilan pada wanita dengan subtipe resisten insulin juga meningkat
(odds ratio, 2.09; 95% confidence interval, 1.31±3.33; P=.002; adjusted odds
ratio, 1.77; 95% confidence interval, 1.07±2.92; P=.03) dibandingkan wanita
dengan toleransi glukosa normal; subtipe lain tidak mengalami peningkatan terkait
hipertensi kehamilan ini. Tidak terdapat perbedaan angka persalinan sesar pada
wanita nullipara di antara semua subtipe.
Kesimpulan: Intoleransi glukosa gestasional resisten insulin adalah subtipe risiko
tinggi luaran klinis kehamilan yang buruk. Pembagian subtipe fisiologis ini dapat
memberikan kesempatan pendekatan lebih personal terhadap intoleransi glukosa
gestasional..
Kata kunci: Luaran klinis kehamilan, diabetes mellitus, diabetes mellitus
gestational, intoleransi glukosa gestational, intoleransi glukosa, defisiensi insulin,
resistensi insulin, bayi besar masa kehamilan, subtipe fisiologis, kehamilan,
hipertensi terkait kehamilan

2
Pendahuluan

Wanita dengan diabetes mellitus gestasional (GDM) dan bayi mereka

mengalami peningkatan risiko luaran klinis buruk selama kehamilan, termasuk
besar masa kehamilan (BMK), perawatan di unit neonatal intensive care unit
(NICU), hipertensi terkait kehamilan, dan persalinan sesar. Selain itu, wanita
dengan intoleransi glukosa gestasional (GGI) yang memiliki hasil pemeriksaan
skrining gula post-prandial yang abnormal, akan mengalami peningkatan risiko
luaran klinis buruk selama kehamilan; baik apakah mereka memenuhi kriteria
diagnostik GDM atau tidak. Meskipun American College of Obstetricians and
Gynecologists (ACOG) telah merekomendasi bahwa wanita denga GGI yang
tidak memenuhi kriteria GDM dapat juga diterapi sebagai GDM, namun belum
diketahui apakah setiap wanita dengan GGI memiliki peningkatan risiko luaran
klinis buruk selama kehamilan. Sebelumnya, kami telah menemukan bahwa risiko
luaran klinis buruk selama kehamilan berbeda tergantung pada fisiologi dasar
yang menyebabkan hiperglikemia pada GDM; heterogenitas yang mirip mungkin
juga muncul pada wanita dengan GGI. Rata-rata wanita dengan GDM mengalami
penurunan sensitivitas insulin (resistensi insulin) dan berkurangnya sekresi insulin
(defisiensi insulin) dibandingkan pada wanita hamil normal dengan toleransi
glukosa normal (NGT). Namun, terdapat heterogenitas substansial pada fisiologi
dasar yang menyebabkan hiperglikemia pada GDM. Temuan kami sebelumnya
mendefinisikan subtipe GDM berdasarkan ada tidaknya resistensi atau defisiensi
insulin, yang dinilai menggunakan pengukuran insulin dan glukosa berbasis
beberapa waktu dari pemeriksaan glukosa post-prandial. Pada penelitian kami
sebelumnya, kami menemukan bahwa wanita dengan subtipe resisten insulin pada
GDM memiliki peningkatan risiko pertumbuhan janin berlebihan dan luaran klinis
kehamilan terkait GDM lain. Sebagai perbandingan, wanita dengan subtipe
defisien insulin atau campuran tidak memiliki peningkatan risiko luaran klinis
dibandingkan wenita dengan NGT. Di sini kami bertujuan untuk mendefinisikan
subtipe fisiologis GGI (termasuk semua wanita dengan pemeriksaan skrining
GDM inisial yang abnormal). Subtipe ini adalah resistensi insulin, defisiensi
insulin, atau campuran, menggunakan pemeriksaan homeostasis model assessment
(HOMA), yang perhitungannya menggunakan kadar glukosa puasa dan insulin.
Kami hendak mengetahui apakah subtipe GGI memiliki perbedaan risiko luaran
3
klinis kehamilan. Kami mengusulkan hipotesis bahwa wanita dengan subtipe
resisten insulin GGI akan memiliki risiko tertinggi luaran klinis kehamilan.

Metode Penelitian

Subjek penelititian berasal dari Rumah Sakit Massachusetts General

Hospital (MGH) dalam Obstetrical Maternal Study (MOMS) (n=9913), yang
dimulai dari tahun 1998 hingga 2006. Persetujuan institusi review dan informed
consent didapatkan sebelum prosedur dimulai. Sekelompok wanita (n=1853)
diambil darah puasanya pada usia kehamilan 16-20 minggu (serum dibekukan
pada suhu 80oC. Disini kami melibatkan wanita yang kadar glukosa puasanya
diperiksa pada saat penelitian dan yang juga menjalani pemeriksaan G1PP
(pemeriksaan skrining awal untuk GDM) pada usia > 22 minggu (median, 27.7
[interquartile range, 26.9±28.4 minggu]). Dari wanita-wanita ini, bagi subjek
dengan GGI (hasil P1PP 140mg/dL) dimasukkan jika sampel darah puasanya bisa
digunakan untuk pengukuran insulin, atau jika sebelumnya sudah diukur
insulinnya. Kami melibatkan semua wanita dengan toleransi glukosa normal
(NGT), meskipun sampel darah puasanya tidak tersedia. Untuk analisis hipertensi
terkait kehamilan, kami mengeksklusi wanita dengan hipertensi kronik, yakni
yang definisikan sebagai peningkatan tekanan darah pada pemeriksaan prenatal
awal saat < 20 minggu. Untuk analisis persalinan sesar, hanya wanita nullipara
yang diikutsertakan. Paparan primer adalah subtipe fisiologis GGI, yaitu yang
dinilai berdasarkana HOMA20 menggunakan glukosa puasa dan kadar insulin
pada kehamilan 16-20 minggu. Kadar glukosa adalah kadar gula dari darah yang
diambil pada MGH Core Chemistry Laboratory (Boston, MA). Kami mengukur
kadar insulin pada serum beku menggunakan chemiluminescence immunoassay
(interassay variation <5.6%) pada Brigham Research Assay Core (Boston, MA).
Sebanyak 25 partisipan dengan GGI yang mana sampel darahnya tidak tersedia,
kami menggunakan kadar insulin yang sebelumnya telah diukur menggunakan
radioimmunoassay dari Linco Research (St. Louis, MO). Resistensi dan/atau
defisiensi insulin didefinisikan sebagia keadaan GGI saat kehamilan dimana
HOMA-2S (pengukuran sensitivitas insulin menggunakan model HOMA2) atau
HOMA-2B (pengukuran fungsi sel beta menggunakan model HOMA2) dengan
nilai kurang dari persentil ke 50. Persentil ke-50 ditentukan pada wanita dengan
hasil P1PP <130mg/dL yang insulinnya diukur dengan pemeriksaan yang sama

4
dengan wanita GGI. Wanita dengan GGI (termasuk GDM) diklasifikasikan
menjadi subtipe fisiologis berdasarkan ada tidaknya resistensi atau defisiensi
insulin: (1) GGI resistensi-insulin, resistensi insulin terisolasi; (2) GGI defisiensi-
insulin, defisiensi insulin terisolasi; (3) GGI patifisiologi campuran, baik
defisiensi dan resisten insulin; dan (4) tidak terkategorisasi, tidak resistensi
maupun tidak defisiensi insulin. Grup rujukan untuk luaran klinis pemeriksaan
adalah wanita dengan toleransi glukosa normal (NGT) (n=1472; hasil P1PP
<140mg/dL). Luaran klinis primer adalah bayi besar masa kehamilan, yakni berat
badan lahir lebih dari persentil ke-90 untuk usia kehamilan. Luaran linis klinis
sekunder adalah luaran klinis bayi (yaitu persentil berat badan dan rawatan
NICU), dan luaran klinis maternal (hipertensi terkait kehamilan, dan persalinan
sesar pada wanita nullipara). Hiperglikemia, termasuk GDM, diketahui
berkontribusi terhadap hipertensi pada kehamilan termasuk preeklampsia. Kami
mendefinisikan hipertensi terkait kehamilan sebagai hipertensi gestasional atau
preeklampsia, yang dipastikan menggunakan pengukuran tekanan darah prenatal
(TDS 140mmHg atau TDD 90mmHg pada usia kehamilan di atas 20 minggu)
dan/atau adanya diagnosis ini (sebagai indikasi induksi persalinan normal atau
persalinan sesar atau komplikasi persalinan) pada pasien tanpa rekam medis
sebelumnya. Wanita dengan hipertensi kronik (yaitu TDS 140mmHg dan TDD
90mmHg pada awal kunjungan prenatal) dieksklusi dari analisis luaran klinis
hipertensi terkait kehamilan. Kami menegakkan diagnosis GDM menggunakan
kriteria National Diabetes Data Group, yang digunakan di rumah sakit MGH pada
saat pengumpulan data. Kami membandingkan karakteristik partisipan
berdasarkan subtipe fisiologis GGI dan NGT, menggunakan tes Kruskal-Wallis
untuk variabel kontinu atau uji chi-square untuk variabel kategori. Jika nilai P
global mengindikasikan perbedaan antar grup (p<0,05), kami melalukan uji post
hoc berpasangan menggunakan tes Dunn atau tes chi-square, membandingkan
masing-masing subtipe fisiologis dengan kelompok NGT (dengan level alfa yang
disesuaikan untuk 3 perbandingan menggunakan koreksi Bonferroni). Kami
membandingkan luaran klinis buruk pada masing-masing subtipe terhadap wanita
NGT menggunakan uji logistic (oods ratio) dan regresi linear (beta koefisien)
dengan penyesuaian pada usia maternal, ras etnis, status perkawinan, dan indeks
massa tubuh yang dinilai pada usia kehamilan <20 minggu, dan jenis kelamin bayi
pada bayi besar masa kehamilan (BMK) dan model berat badan. Kami melakukan
5
analisis sekunder, mengeksklusi wanita dengan GDM, untuk menentukan apakah
temuan ini memang diperantarai oleh wanita dengan subpopulasi ini. Untuk
menentukan apakah subtipe fisiologis dapat menentukan risiko luaran klinis
melebihi informasi pada kategori IMT, kami melakukan analisis stratifikasi
menggunakan model regresi logistic dan lienar, mengelompokkan wanita
berdasarkan IMT menjadi overweigth/obesitas (IMT>25kg/m2) dan normal atau
underweight (IMT<25 kg/m2).

Kami melakukan analisis sensitivitas menggunakan ambang batas persentil

ke-25 (Tabel Tambahan 2) untuk HOMA-2B dan HOMA-2S untuk
mengelompokkan subtipe GGI dan menggunakan ambang batas GLT <130 mg/dL
dalam menentukan kelompok NGT (Tabel Tambahan 3). Analisis dilakukan
menggunakan aplikasi Stata statistical (Release 16; StataCorp LLC, College
Station, TX).

Hasil
Karakteristik partisipan subtipe GGI ditunjukkan pada Tabel 1 dan Tabel
Suplementasi 1. Dari 236 wanita dengan GGI (GLT140 mg/dL) (Gambar 1), 115
(49%) memiliki subtipe GGI resistensi insulin, 70 (27%) memiliki GGI defisiensi-
insulin, 40 (17%) memiliki GGI campuran dan 11 (5%) tidak terkategorisasi.
GDM terdiagnosis pada 28 wanita dengan GGI (12%). Dibandingkan dengan
kelompok rujukan NGT, wanita dengan subtipe defisien insulin dan patofisiologi
campuran berusia lebih tua (Tabel 1).

6
 Tabel 1. Karakteristik peserta menurut subtipe fisiologis intoleransi
glukosa gestasional

Gambar 1. Sensitivitas dan sekresi insulin pada subtipe fisiologis GGI

Wanita dengan GGI resistensi insulin cenderung memiliki IMT lebih dari
30kg/m2 dibandingkan wanita dengan NGT; wanita dengan GGI defisien insulin
cenderung memiliki BMI <25 kg/m2. Tidak terdapat perbedaan statistic signifikan
status insuransi antar subtipe. Wanita dengan GGI resisten insulin lebih banyak
yang menikah dibandingkan wanita NGT. Selanjutnya, wanita dengan GGI
7
resisten insulin lebih banyak ras Latin. Wanita yang dimasukkan ke dalam analisis
kami mirip dengan yang berpartisipasi pada penelitian MOMS fasting parent (data
tidak ditunjukkan). GLT yang didapatkan dari masing-masing subtipe GGI mirip
dan lebih tinggi dibandingkan kelompok NGT (Tabel 1). Seperti yang diharapkan,
indeks HOMA-2 yang dihitung dari kadar-kadar ini, ditemukan perbedaan antara
glukosa puasa dan insulin antar subtipe (Tabel 1). Insulin puasa lebih tinggi pada
wanita dengan subtipe resisten insulin dan lebih rendah pada wanita dengan
subtipe defisien insulin dibandingkan wanita dengan NGT. Dibandingkan wanita
NGT, glukosa puasa lebih tinggi pada wanita dengan subtipe resisten insulin dan
subtipe patofiosiologi campuran dan mirip dengan wanita subtipe defisien insulin.

Luaran klinis utama: Bayi Besar Masa Kehamilan (BMK)

Untuk luaran klinis MK, wanita dengan GGI resisten insulin memiliki
insiden tertinggi BMA (19%), sedangkan wanita dengan subtipe defisien insulin
dan campuran memiliki risiko BMK yang sama (!4% dan 13%, berturut); risiko
terendah BMK ada pada wanita dengan NGT (9%) (Gambar 2). Pada model yang
tidak disesuaikan, wanita dengan GGI resisten insulin memiliki risiko tertinggi
signifikan melahirkan bayi BMK dibandingkan NGT (tabel 2).

Gambar 2. Frekuensi hasil kehamilan yang merugikan menurut subtipe

fisiologis GGI

Tabel 2. Risiko hasil kehamilan yang merugikan oleh subtipe fisiologis

intoleransi glukosa gestasional
8
 Risiko ini tetap lebih tinggi setelah penyesuaian usia, ras etnis, status
perkawinan, IMT, dan jenis kelamin janin (Tabel 2). Wanita dengan GGI
defisiensi insulin tidak memiliki risiko lebih tinggi signifikan bayi BMK
dibandingkan NGT sebelum penyesuaian, namun setelah disesuaikan (termasuk
IMT), peningkatan risiko BMK subtipe ini menjadi signifikan statistik (Tabel 2).

Luaran klinis neonatus sekunder

Untuk luaran klinis sekunder persentil berat badan, neonatus dari wanita
yang resisten insulin dan patofisiologi campuran memiliki persentil berat badan
yang signifikan lebih tinggi dibandingkan kelompok NGT; namun, efek ini
melemah dan tidak lagi signifikan jika dilakukan penyesuaian (Tabel 2).
Dibandingkan dengan wanita NGT, insidensi rawatan NICU paling tinggi pada
wanita GGI resisten insulin, risiko sedang pada wanita dengan GGI campuran,
dan lebih rendah pada wanita dengan GGI defisien insulin (Gambar 2). Terdapat
tren ke arah peningkatan rawatan NICU pada neonatus dari wanita yang GGI
resisten insulin dibandingkan neonatus pada wanita NGT, hubungan ini melemah
pada model penyesuaian (Tabel 2).

Luaran klinis maternal sekunder

Terdapat peningkatan insiden hipertensi terkait kehamilan pada wanita
dengan GGI resisten insulin (24%) dibandingkan wanita dengan NGT (14%);
13% wanita dengan GGI defisien insulin dan 18% wanita dengan GGI campuran
memiliki hipertensi terkait kehamilan dibandingkan hanya 14% pada wanita NGT
(Gambar 2). Pada model regresi logistic ditemukan wanita dengan GGI resisten
insulin lebih banyak memilkiki hipertensi kehamilan dibandingkan wanita NGT,
risiko wanita GGI resistensi isnulin memiliki hipertensi kehamilan masih lebih
tinggi secara signifikan pada model yang telah disesuaikan (Tabel 2). Sebaliknya,
subtipe lain tidak memiliki risiko lebih besar untuk hipertensi kehamilan
9
dibandingkan NGT (Tabel 2). Di antara wanita nullipara, tidak terdapat perbedaan
persalinan sesar antar subtipe dan NGT (Gambar 2; Tabel 2).

Analisis Mengekslusi Wanita dengan Diagnosis GDM

Di antara 28 wanita yang terdiagnosis GDM (12% dari GGI), 16 (64%)
memiliki resistensi insulin, 6 (24%) memiliki defisiensi-insulin, 3 (12%) memiliki
patofisiologi campuran, dan 3 (12%) tidak terkategorisasi (Tabel 1). Tidak
terdapat perbedaan signifikan diagnosis GDM di antara subtipe GGI, meskipun
subtipe resisten insulin terlihat memiliki insidensi lebih besar (Tabel 1). Ketika
wanita dengan GDM dieksklusi dari analisis, efek ukuran yang teramati untuk
analisis luaran klinis pada subtipe resistensi insulin ternyata konsisten dengan
analisis sebelumnya pada semua wanita GGI dengan BMK, rawatan NICU,
hipertensi kehamilan, dan persalinan sesar (Tabel 3).

Tabel 3. Kemungkinan hasil kehamilan yang merugikan oleh subtipe

fisiologis intoleransi glukosa gestasional, tidak termasuk diabetes mellitus
gestasional

Analisis statistik
Ketika kami menggunakan ambang batas persentil-25 HOMA-2B dan
HOMA-2S untuk menentukan resistensi dan defisiensi insulin, dan
mengkategorisasi subtipe (kami menggunakan persentil ke-25 dan bukan ke-50
dalam analisis utama), lebih banyak wanita yang tidak dapat terkategorisasi,
menyebabkan informasi subtipe GGI yang lebih sedikit (Tabel Tambahan 2).
Kami mengobservasi temuan yang sama pada luaran klinis primer dan sekunder
pada analisis sensitivitas dimana definisi NGT diubah menjadi GLT <130 mg/dL
dari yang awalnya GLT <140 mg/dL (Tabel Suplementasi 3).

Tabel Tambahan 1. Karakteristik peserta menurut subtipe fisiologis

10
 intoleransi glukosa gestasional, termasuk tidak berkategori

Tabel Tambahan 2. Risiko hasil kehamilan yang merugikan oleh subtipe

fisiologis alternatif intoleransi glukosa gestasional

Tabel Tambahan 3. Risiko hasil kehamilan yang merugikan oleh intoleransi glukosa
gestasional subtipe fisiologis dibandingkan dengan wanita dengan hasil tes loading
glukosa <130 mg/dL
11
Analisis primer distratifikasi dari IMT
Luaran Klinis Primer: BMK pada wanita dengan IMT ≥25 kg/m2 dan GGI
resistensi insulin memiliki peningkatan risikko BMK (Tabel 4) dibandingkan
wanita NGT dari IMT yang sama. Wanita dengan GGI defisien insulin dan IMT
25 kg/m2 memiliki risiko BMK yang sama dengan wanita NGT (Tabel 4).

Tabel 4. Hasil kehamilan yang merugikan pada wanita dengan subtipe

fisiologis intoleransi glukosa gestasional yang dikelompokkan berdasarkan indeks
massa tubuh

Luaran klinis utama: BMK pada wanita dengan IMT <25 kg/m2
Dari 29 wanita dengan IMT<25 kg/m2 dengan GGI resisten-insulin, tidak
ada wanita yang melahirkan bayi BMK. Sebaliknya, kami menemukan
peningkatan signifikan risiko BMK pada wanita dengan GGI defisien insulin
dibandingkan wanita NGT dengan IMT<25 kg/m2 strata (Tabel 4).

12
Luaran klinis sekunder: distratifikasi berdasarkan IMT
Luaran klinis neonatus sekunder: Rawatan NICU
Pada wanita dengan IMT 25kg/m2, tidak terdapat peningkatan risiko
NICU pada wanita dengan resistensi insulin GGI dibandingkan wanita dengan
NGT (Tabel 4). Tidak ada wanita dengan GGI defisien insulin dan IMT 25kg/m2
yang neonatus nya dirawat di NICU. Tidak terdapat peningkatan risiko rawatan
NICU pada wanita GGI campuran (Tabel 4) dibandingkan wanita NGT. Pada
wanita denagn IMT <25 kg/m2, terdapat peningkatan risiko rawatan NICU pada
wanita dengan GGI resisten insulin dibandingkan wanita NGT (Tabel 4). Risiko
wanita dengan IMT <25 kg/m2 dan GGI defisien insulin memiliki neonatus yang
memerlukan rawatan NICU tidak berbeda statistic dengan wanita NGT. Tidak ada
neonatus yang dirawat NICU dari ibu dengan GGi campuran dan ibu IMT <25
kg/m2 (Tabel 4).

Luaran klinis maternal sekunder: Hipertensi terkait kehamilan

Untuk hipertensi kehamilan, subtipe resisten insulin terlihat
menggambarkan risiko terbesar terlepas dari IMT, meskipun efek hanya statistic
pada IMT 25 kg/m2 (Tabel 4). Tidak ada perbedaan risiko hipertensi kehamilan
pada wanita dengan subtipe defisien insulin atau campuran dibandingkan wanita
dengan NGT pada IMT strata apapun (Tabel 4).

KOMENTAR
Temuan utama
Pada penelitian ini sebanyak 236 wanita dengan GGI, kami menemukan
risiko luaran klinis kehamilan buruk adalah bergantung pada fisiologi dasar
intoleransi gluksoanya, dengan resistensi insulin menjadi risiko tertinggi. Secara
spesifik, pada model yang belum disesuaikan dan setelah disesuaikan dengan
semua kovariat, termasuk IMT maternal, kami menemukan peningkatan risiko
BMK dan hipertensi kehamilan pada wanita dengan subtipe GGI resisten insulin.
Selain itu, kelihatannya risiko lebih tinggi untuk rawatan NICU ditemukan pada
subtipe resisten insulin dan wanita dengan BB normal.

Hasil yang Diketahui

Meskipun kami sebelumnya membagi subtipe GDM berdasarkan ada
tidaknya resistensi atau defisiensi insulin, analisis ini memperluas subklasifikasi
13
tersebut ke dalam GGI. Penelitian sebelumnya oleh penulis kami mengevaluasi
luaran klinis kehamilan berdasarkan subtipe GDM fisiologis dan menemukan
bahwa wanita degan resistensi insulin memiliki peningkatan risiko luaran klinis
buruk kehamilan, termasuk pertumbuhan janin berlebih, persalinan preterm, dan
hipoglikemia neoantus, hipertensi kehamilan, persalinan sesar primer, dan
hyperinsulinemia neonatus dan adiposit. Data kami memperluas temuan ini dan
mengadopsinya pada derajat toleransi glukosa yang lebih rendah pada kehamilan.
Temuan primer kami menemukan bahwa BMK lebih signifikan pada wanita
dengan GGI resisten insulin pada analisis baik yang belum dan yang sudah
disesuaikan. Hubungan ini tidak sepenuhnya dimediasi oleh paparan janin
terhadap obesitas maternal, karena penyesuaian IMT tidak sepenuhnya
melemahkan hubungan GGI resisten insulin dan BMK. Namun meski demikian,
wanita dengan defisien insulin dan campuran memiliki bukti-bukti peningkatan
risiko pertumbuhan janin berlebih. Obesitas maternal, hiperglikemia puasa dan
nocturnal, hyperinsulinemia, dan hipertrigliseridemia, dapat berkontribusi
meningkatkan risiko BMK pada wanita dengan resistensi insulin. Di antara luaran
klinis maternal sekunder ini, wanita dengan GGI resisten insulin memiliki
peningkatan risiko hipertensi terkait kehamilan dibandingkan wanita NGT; risiko
peningkatan ini independent terhadap IMT dan kovariat lain tidak terlihat pada
wanita dengan GGI defisien insulin dan subtipe campuran.

Di luar kehamilan, resistensi insulin diketahui berhubungan dengan

hipertensi, independent terhadap diabetes mellitus dan obesitas. Penelitian
sebelumnya menggunakan HOMA-IR, sex hormone-binding globulin,dan insulin
urin menjadi penanda resistensi insulin telah menghubungkan resistensi insulin
dengan hipertensi kehamilan. Namun, penelitian ini tidak menilai kontribusi
resistensi insulin secara spesifik pada wanita dengan intoleransi glukosa.

Sebagai catatan, kami menemukan bukti hubungan GGI resisten insulin

dengan luaran klinis neonatus sekunder kami yaitu rawatan NICU, yang
diperantarai oleh IMT <25 kg/m2. Mekanisme ini mendasari temuan yang harus
diteliti lebih lanjut.

Pengaruh Klinis
Meneliti wanita dengan GGI (dan bukan hanya wanita GDM) sangat
relevan secara klinis, karena wanita dengan GGI yang tidak memiliki GDM juga
14
menunjukkan risiko luaran klinis yang buruk seperti GDM, namun tidak diterapi.
Panduan ACOG 2018 mengusulkan wanita dengan satu saja nilai P1PP abnormal
(turunan kelompok wanita dengan GGI) dapat diterapi sama seperti GDM, namun
hal ini tergantung dari keputusan penyedia. Temuan kami saat ini menyediakan
premis penelitian lebih lanjut di masa depan untuk meningkatkan monitoring atau
terapi pada wanita GGI (tanpa GDM) dengan resistensi insulin. Sebagai contoh,
adalah merupakan keputusan klinis untuk menentukan apakah wanita GGI dengan
resistensi insulin yang berisiko tinggi hipertensi kehamilan dapat bermanfaat
dengan profilaksi aspirin, atau obat penurun glukosa.

Pengaruh ke Penelitian
Secara khusus, wanita dengan GDM diterapi tanpa memikirkan
mekanksme fisiologi dasarnya yang menyebabkan hiperglikemia. Prospektif
penelitian di masa depan diperlukan untuk menentukan apakah terapi selama
kehamilan berdasarkan subtipe fisiologis GGI atau GDM dapat menurunkan risiko
luaran klinis buruk kehamilan. Meskipun terdapat dua penelitian klinis saat ini
yang menguji terapi spesifik subtipe GDM menggunakan diet (NCT04187521)
atau terapi medis (NCT03029702), penelitian di masa depan dapat bermanfaat
dengan mengikutsertakan wanita GGI dan subtipe fisiologi yang sama.

Kekuatan dan Kelemahan

Penelitian ini memilki kekuatan yaitu fenotip yang detail, data
laboratorium, klinis dan luaran klinis yang lengkap. Selain itu, penelitian ini
menggunakan sampkel darah puasa untuk wanita subtipe GGI, dan hal ini
meningkatkan potensi translasi klinis dan tidak seperti penelitian sebelumnya,
yang mengguakan beberapa kadar glukosa dan insulin selama tes toleransi
glukosa oral. Sampel darah untuk subtipe diambil pada trimester kedua awal
kehamilan sebelum diagnosis GDM, yang memungkinkan intervensi lebih dini.

Keterbatasan penelitian ini termasuk desain penelitian yang retrospektif

dan observasioinal, yang menjadi bias, namun kami melakukan penyesuaian
banyak potensi penyebab bias dalam model statistik. Selain itu, adanya
generabilitas karena sampel diambil dari pusat rumah sakit yang sama. Sampel
kami mungki berbeda karena adanya usia lebih tua, kelompok ras dan etnik
minoritas <50%, dan >60% menggunakan asuransi Kesehatan.

Kesimpulan
15
 Saat ini wanita hamil dengan GDM diterapi sama, dan wanita dengan GGI
tanpa GDM tidak diterapi untuk hiperglikemianya. Penelitian kami mendukung
penggunaan subtipe fisiologis untuk mengidentifikasi resistensi insulin pada
wanita dengan GGI, terlepas dari diagnosis GDM sehingga dapat menargetkan
terapi untuk luaran klinis lebih baik. Meskipun penelitian sebelumnya dari subtipe
fisiologi GDM telah menggunakan data P1PP lengkap untuk melakukan subtipe
klasifikasi, kami menentukan subtipe GGI berdasarkan pengambilan darah puasa,
sehingga membuat metode ini mudah diikuti di praktik sehari-hari. Temuan kami
juga mengimplikasikan bahwa monitoiring tambahan dan terapi yang mungkin
untuk wanita dengan resistensi insulin (bahkan tanpa GDM) dapat bermanfaat,
karena adanya peningkatan risiko pertumbuhan janin berlebih, hipertensi
kehamilan dan rawatan NICU.

16
 CRITICAL APPRAISAL

Komponen Telaah Jurnal Keterangan

Judul Apakah judul Ya, judul yang digunakan cukup menarik,

menarik, jelas dan jelas dan dapat menggambarkan isi
dapat penelitian. Judul sudah memberikan
menggambarkan isi gambaran informasi apa saja yang dapat
penelitian? diperoleh dari jurnal.

Nama Peneliti Apakah nama Dalam penelitian ini nama peneliti

peneliti dicantumkan dengan jelas. Masing-masing
dicantumkan? peneliti juga tidak menggunakan gelar
akademik. Dalam penelitian ini juga sudah
Apakah nama dicantumkan lembaga tempat peneliti
peneliti tanpa gelar bekerja / afiliasi penulis. Alamat email
akademik? koresponden juga sudah dicantumkan

Apakah dalam
artikel/jurnal
tercantum nama
lembaga tempat
peneliti bekerja?

Apakah terdapat
alamat email dari
peneliti?
Abstrak Apakah abstrak Abstrak sudah terstruktur mencakup
terstruktur Background, subject & methods, results,
mencakup conclusions.
Background/introd
uction, subject & Abstrak juga sudah menyertakan
methods, results, keywords
conclusions?

Metode Apakah tujuan Tujuan penelitian telah disebutkan, yaitu

penelitian untuk mengetahui wanita dengan subtipe
disebutkan? intoleransi glukosa gestasional resisten
insulin akan memiliki risiko terbesar
mengalami luaran klinis kehamilan yang
buruk.

Bagaimana Subjek penelititian berasal dari Rumah

pemilihan sampel Sakit Massachusetts General Hospital
dalam penelitian (MGH) dalam Obstetrical Maternal
tersebut? Study (MOMS) (n=9913), yang dimulai
17
 dari tahun 1998 hingga 2006. Persetujuan
institusi review dan informed consent
didapatkan sebelum prosedur dimulai.
Subjek yang masuk kriteria inklusi
adalah 236 orang.

Apakah desain Penelitian ini merupakan kohort dengan

penelitian yang desain case control. Data subjek
digunakan? dianalisis menggunakan uji-t dan chi
square dalam regresi bivariat dan logistik
dalam model multivariat.

Apakah desain Desain penelitian sudah sesuai dengan

penelitian sesuai tujuan penelitian. Tujuan penelitian ini
dengan tujuan adalah untuk mengetahui wanita dengan
penelitian? subtipe intoleransi glukosa gestasional
resisten insulin akan memiliki risiko
terbesar mengalami luaran klinis
kehamilan yang buruk

Bagaimana level of
evidence dari
desain penelitian?

Dalam bentuk apa Hasil penelitian disajikan dalam bentuk

hasil penelitian tabel dan narasi
disajikan?

Apakah uji statistik Uji-t dan chi square dalam regresi

yang digunakan? bivariat dan logistik dalam model
multivariat
Hasil Apakah hasil Persentase wanita dengan intoleransi
penelitian glukosa gestasional memiliki subtipe
signifikan dengan resisten insulin, subtipe defisien insulin,
tujuan penelitian? subtipe patofisiologi campuran, tidak
terkategorisasi.

Intoleransi glukosa gestasional resisten

insulin adalah subtipe risiko tinggi luaran
klinis kehamilan yang buruk. Pembagian
18
 subtipe fisiologis ini dapat memberikan
kesempatan pendekatan lebih personal
terhadap intoleransi glukosa gestasional.

Apakah hasil Penelitian ini dapat diimplementasikan

penelitian dapat dalam pengelolaan pasien sehingga
diimplementasikan memberikan kesempatan pendekatan
? lebih personal terhadap intoleransi
glukosa gestasional.
Daftar Pustaka Apakah daftar Jika dibandingkan dengan tahun terbit
pustaka yang penelitian ini, referensi yang digunakan
dicantumkan up to relatif baru dan sudah sesuai.
date? Apakah
daftar pustaka
yang digunakan
sesuai?

19
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
0
1
1
1
2
1
3
1
4
1
5
1
6