Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Biologi Transplantasi Darah dan Sumsum 11:321-334 (2005)

- 2005 Perhimpunan Amerika untuk Transplantasi Darah dan Sumsum
1083-8791/05 /1105-0001$30.00/0
doi:10.1016/j.bbmt.2005.01.005

Imunobiologi Sel Punca Mesenkim Manusia dan Penggunaan

Masa Depan dalam Transplantasi Sel Punca Hematopoietik

Katarina Le Blanc, Olle Ringden

Pusat Transplantasi Sel Punca Alogenik dan Divisi Imunologi Klinis, Karolinska Institutet, Rumah Sakit
Universitas Karolinska, Huddinge, Stockholm, Swedia

Korespondensi dan permintaan cetak ulang: Olle Ringdén, MD, PhD, Divisi Imunologi Klinis, F79, Rumah Sakit
Universitas Karolinska, Huddinge, SE-141 86 Stockholm, Swedia (e-mail: olle.ringden@labmed.ki.se ).

Diterima 16 Juli 2004; diterima 6 Januari 2005

ABSTRAK
Sel punca mesenkim (MSC) mungkin berasal dari sumsum tulang dewasa, lemak, dan beberapa jaringan janin. Secara in vitro, MSC dapat diperluas dan memiliki kapasitas untuk berdiferensiasi menjadi beberapa jaringan mesenkim, seperti

tulang, tulang rawan, dan lemak. Mereka lolos dari sistem kekebalan in vitro, dan ini mungkin membuat mereka kandidat untuk terapi seluler dalam pengaturan alogenik. Mereka juga memiliki efek imunomodulator, menghambat proliferasi

sel T dalam kultur limfosit campuran, memperpanjang kelangsungan hidup allograft kulit, dan dapat menurunkan penyakit graft-versus-host (GVHD) ketika ditransplantasikan dengan sel punca hematopoietik. MSC menginduksi efek

imunosupresifnya melalui faktor terlarut. Beberapa kandidat telah diusulkan, dan berbagai mekanisme juga telah diusulkan, meskipun ada data yang kontradiktif; ini mungkin karena perbedaan sel dan sistem yang diuji. Masalah utama

adalah sulitnya mengidentifikasi dan mengisolasi MSC setelah transplantasi in vivo. Namun, MSC tampaknya meningkatkan engraftment hematopoietik pada penerima cangkok autologus dan alogenik. Baru-baru ini, mereka ditemukan untuk

membalikkan GVHD akut grade IV dari usus dan hati. Namun, tidak ada toleransi yang diinduksi. Studi terkontrol dijamin. Jadi, dalam transplantasi sel induk alogenik, MSC dapat digunakan untuk peningkatan hematopoiesis, sebagai

profilaksis GVHD, dan untuk pengobatan GVHD akut yang parah. Mereka juga berpotensi digunakan dalam pengobatan penolakan transplantasi organ dan gangguan inflamasi usus autoimun di mana imunomodulasi dan perbaikan jaringan

diperlukan. MSC tampaknya meningkatkan engraftment hematopoietik pada penerima cangkok autologus dan alogenik. Baru-baru ini, mereka ditemukan untuk membalikkan GVHD akut grade IV dari usus dan hati. Namun, tidak ada toleransi

yang diinduksi. Studi terkontrol dijamin. Jadi, dalam transplantasi sel induk alogenik, MSC dapat digunakan untuk peningkatan hematopoiesis, sebagai profilaksis GVHD, dan untuk pengobatan GVHD akut yang parah. Mereka juga berpotensi

digunakan dalam pengobatan penolakan transplantasi organ dan gangguan inflamasi usus autoimun di mana imunomodulasi dan perbaikan jaringan diperlukan. MSC tampaknya meningkatkan engraftment hematopoietik pada penerima

cangkok autologus dan alogenik. Baru-baru ini, mereka ditemukan untuk membalikkan GVHD akut grade IV dari usus dan hati. Namun, tidak ada toleransi yang diinduksi. Studi terkontrol dijamin. Jadi, dalam transplantasi sel induk alogenik,

MSC dapat digunakan untuk peningkatan hematopoiesis, sebagai profilaksis GVHD, dan untuk pengobatan GVHD akut yang parah. Mereka juga berpotensi digunakan dalam pengobatan penolakan transplantasi organ dan gangguan inflamasi

usus autoimun di mana imunomodulasi dan perbaikan jaringan diperlukan. MSC dapat digunakan untuk peningkatan hematopoiesis, sebagai profilaksis GVHD, dan untuk pengobatan GVHD akut yang parah. Mereka juga berpotensi digunakan

dalam pengobatan penolakan transplantasi organ dan gangguan inflamasi usus autoimun di mana imunomodulasi dan perbaikan jaringan diperlukan. MSC dapat digunakan untuk peningkatan hematopoiesis, sebagai profilaksis GVHD, dan

untuk pengobatan GVHD akut yang parah. Mereka juga berpotensi digunakan dalam pengobatan penolakan transplantasi organ dan gangguan inflamasi usus autoimun di mana imunomodulasi dan perbaikan jaringan diperlukan.

© Masyarakat Amerika untuk Transplantasi Darah dan Sumsum 2005

KATA KUNCI
Sel punca mesenkimal ● Transplantasi sel induk hematopoietik alogenik ● Respon imun
● Penyakit graft-versus-host

PENGANTAR paru-paru, dan darah tali pusat [5-8]. Mereka memiliki

kapasitas untuk berdiferensiasi in vitro dan in vivo menjadi
Sel punca dicirikan oleh kapasitas untuk memperbarui beberapa jaringan mesenkim, termasuk tulang, tulang
diri dan kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi rawan, tendon, otot, jaringan adiposa, dan, mungkin, stroma
setidaknya 1 jenis sel dewasa. Selain sel punca sumsum tulang.[9-11].
hematopoietik (HSC), sumsum tulang juga mengandung sel Sebagai nenek moyang dari jaringan yang terdiferensiasi
punca mesenkim (MSC). Meskipun MSC tidak memenuhi dengan baik, MSC telah menarik para peneliti untuk mengeksplorasi
semua kriteria untuk sel punca sejati, mereka telah dipanggil peran mereka dalam pengobatan regeneratif. Penggunaannya untuk
untuk kemudahan. MSC pertama kali dikenali oleh membuat tulang baru pada defek tulang segmental telah ditunjukkan
Friedenstein dan rekan, yang mengidentifikasi populasi yang pada tikus athymic yang ditanamkan dengan MSC manusia dan pada
mirip fibroblas yang dapat meregenerasi dasar tulang model anjing yang menggunakan MSC autologus.[12-14]. Lebih
normal in vivo[1-4]. Terlepas dari sumsum postnatal, MSC lanjut, MSC yang diperluas dengan kultur telah ditunjukkan untuk
juga telah diisolasi dari jaringan adiposa dan hati janin, meregenerasi cacat tulang rawan artikular dan memperbaiki ruptur
darah, sumsum tulang, tendon Achilles pada model kelinci[15-

BB & MT 321
K. Le Blanc dan O. Ringden
17]. Membran sinovial manusia – MSC yang diturunkan
mengukir dan berdiferensiasi menjadi sel otot dalam
model tikus distrofi otot[18]. Dalam kondisi tertentu, MSC
dapat memperoleh fenotipe kardiomiogenik[19].
Beberapa upaya telah dilakukan untuk membuat MSC
tertanam di miokardium, tetapi masih kontroversial
apakah MSC menjalani diferensiasi in situ.[20-22].
Namun, tidak ada data yang menunjukkan integrasi
fungsional MSC ke otot jantung. Oleh karena itu masih
harus dibuktikan apakah MSC akan berperan dalam
kardiomioplasti seluler. Adiposit yang berasal dari MSC
berfungsi dan mungkin bernilai dalam penelitian adiposit
sebagai sumber adiposit yang terbarukan[23]. MSC telah
disarankan sebagai sel prekursor untuk stroma sumsum
tulang yang menyediakan perancah 3 dimensi dan
meningkatkan proliferasi HSC. Oleh karena itu mereka
juga dapat meningkatkan engraftment setelah
transplantasi sel induk autologus atau alogenik (ASCT).
MSC memiliki sifat imunomodulator dan menghambat
proliferasi sel T secara in vitro [24-29]. Efek imunosupresif
MSC in vivo telah ditunjukkan dalam model babon, di mana
infus donor yang cocok ex vivo atau MSC pihak ketiga
menunda waktu untuk penolakan cangkok kulit yang
kompatibel dengan histoin[25]. Fungsi imunosupresif
cangkok MSC pada manusia, sebagai akibat wajar dari efek
imunosupresif MSC in vitro dan dalam model hewan
praklinis, menunjukkan bahwa MSC dapat digunakan untuk
pencegahan dan pengobatan penyakit graft-versus-host
(GVHD) di ASCT , dalam transplantasi organ untuk mencegah
penolakan, dan pada gangguan autoimun. GVHD akut yang
parah dikaitkan dengan kematian yang tinggi dan
merupakan ancaman utama bagi keberhasilan ASCT[30-32].
Saat ini, tidak ada terapi yang efektif untuk GVHD akut
refrakter steroid yang parah[33-42]. Berbagai obat dan
antibodi telah digunakan, sebagian besar dengan hasil yang
mengecewakan. Baru-baru ini, MSC digunakan untuk
berhasil mengobati anak laki-laki berusia 9 tahun dengan
GVHD akut yang resistan terhadap pengobatan parah; ini
menunjukkan bahwa mereka memiliki efek imunosupresif
yang kuat pada manusia
[43]. Tinjauan ini akan membahas ekspansi MSC, yang
diperlukan untuk penggunaan klinis. Selanjutnya, kami
akan menyajikan secara singkat penanda permukaan,
produksi sitokin, dan interaksi dengan sel hematopoietik,
untuk memahami peran MSC dalam hematopoiesis.
Fokus utama adalah pada pelarian kekebalan dan
imunosupresi MSC, yang sejauh ini didominasi oleh studi
in vitro. Beberapa mekanisme di balik efek
imunomodulator telah diusulkan. Kami telah, antara lain,
mencoba menjelaskan temuan yang berbeda. Akhirnya,
kami telah meninjau pengalaman klinis terbatas dengan
menggunakan MSC dalam transplantasi HSC, dengan
fokus pada peran potensial mereka untuk profilaksis dan
pengobatan GVHD akut.
322
EKSPANSI MSC
Perluasan MSC adalah kebutuhan untuk penggunaan
klinis. Sebagian besar informasi mengenai sifat fenotipik dan
fungsional sel yang kami rujuk sebagai MSC berasal dari
penelitian yang dilakukan pada sel yang diperluas secara ex
vivo. Studi pelapisan menunjukkan bahwa MSC jarang ada di
tubuh manusia[10,44-47]. Relatif sedikit yang diketahui
tentang karakteristik sel prekursor primer in vivo. Satu
masalah adalah ketidakmampuan untuk mengisolasi MSC
secara prospektif karena kelangkaannya dan kurangnya
penanda untuk memfasilitasi isolasi dan pengayaannya.
MSC jarang ditemukan dalam tubuh manusia tetapi
dapat diperluas secara in vitro ke ratusan juta sel dari
aspirasi sumsum tulang 10 hingga 20 mL [9,44-47]. Terisolasi
dari sel lain di sumsum tulang dengan menempel pada
plastik dan melewati berturut-turut, MSC berkembang biak
menjadi sel berbentuk gelendong dalam kultur konfluen.
Meskipun homogen dengan mikroskop cahaya, bahkan
koloni yang berasal dari sel tunggal membentuk populasi sel
yang heterogen secara molekuler yang bervariasi sampai
batas tertentu dalam kapasitas diferensiasinya.[10,48,49].
Bahkan jika MSC berkembang pesat -1 miliar kali lipat, sel
individu dalam kultur menunjukkan potensi ekspansi yang
sangat bervariasi[46,50-54]. Selanjutnya, hasil sel setelah
ekspansi bervariasi dengan usia dan kondisi donor dan
dengan teknik panen[46,50,54-57]. Secara alami, perbedaan
dalam teknik isolasi, kondisi kultur, aditif media, dan teknik
subkultur sangat mempengaruhi hasil sel dan mungkin juga
fenotipe produk sel yang diperluas.[58].
Apakah MSC adalah sel punca sejati? Ekspresi gen/
proteomik MSC yang telah dikembangbiakkan tergantung pada
kondisi kultur, jalur, spesies, dan faktor lain atau mungkin atau
mungkin tidak mencerminkan peristiwa in vivo. Oleh karena itu,
orang mungkin mempertanyakan apakah MSC adalah sel punca
yang sebenarnya, karena tampaknya ada batas ekspansi. MSC
belum ditunjukkan secara in vivo pada tingkat sel tunggal untuk
mampu meregenerasi atau mempertahankan kompartemen
jaringan. Satu masalah mengenai MSC adalah ketidakmampuan
untuk secara prospektif mengisolasi MSC dari jaringan,
mengkarakterisasinya, dan mengamati sifat biologisnya.
Menurut definisi yang kurang jelas, MSC memiliki kapasitas
untuk memperbaharui diri dan memunculkan 1 atau lebih jenis
keturunan yang berbeda. Secara in vitro, MSC memiliki potensi
proliferasi yang luas, dapat beregenerasi secara klonal, dan
dapat menghasilkan keturunan yang berdiferensiasi. Sejauh ini,
penunjukan MSC sebagai sel punca didasarkan pada ekstrapolasi
data in vitro. Lebih banyak data in vivo yang menunjukkan
potensi terapeutik dan biologi MSC diperlukan sebelum mereka
dapat diklaim sebagai sel punca sejati. Subkultivasi sedang tidak
akan mengubah aktivitas kariotipe atau telomerase MSC, tetapi
jika sel dikultur di luar batas Hayflick sekitar 50 penggandaan
populasi, tanda-tanda penuaan dan apoptosis muncul[46,50,51].

Prekursor stroma dapat ditemukan dalam darah perifer
tikus, tetapi apakah MSC bersirkulasi dalam aliran darah
manusia untuk memperbaiki jaringan yang terluka masih
menjadi pertanyaan terbuka. [59]. MSC telah terdeteksi
dalam darah perifer pasien kanker payudara yang
dimobilisasi faktor kolonisasi granulosit, tetapi tidak
dalam darah tepi yang dikumpulkan dari donor yang
sehat[60-63].
MOLEKUL ADHESI, PRODUKSI SITOKIN, DAN
INTERAKSI DENGAN SEL HEMATOPOIETIC
Ada kebutuhan untuk uji kuantitatif untuk menilai
MSC dalam populasi tertentu, karena tidak ada penanda
khusus atau kombinasi penanda yang secara khusus
mengidentifikasi MSC. Oleh karena itu, MSC telah
didefinisikan dengan menggunakan kombinasi penanda
fenotipik dan sifat fungsional. Kontroversi masih ada atas
fenotipe in vivo MSC; namun, MSC ex vivoexpanded tidak
mengekspresikan penanda hematopoietik CD34, CD45,
atau CD14[10,64]. Selain karakteristik sel punca yang
dapat memperbaharui diri, kapasitas proliferasi yang
tinggi, dan multipotensi, mereka dapat diidentifikasi
sebagai sel yang bernoda positif untuk CD73, CD105,
CD166, CD90, dan CD29 dengan flow cytometry.
[10,11,65-67].
Telah berspekulasi bahwa MSC berpartisipasi dalam
lingkungan mikro sumsum, karena MSC menghasilkan
array yang luas dari molekul matriks, termasuk
fibronektin, laminin, kolagen, dan proteoglikan.
[10,51,68-70]. Mereka juga mengekspresikan berbagai
subunit integrin -- dan -- dan asosiasi nonkovalennya
yang membentuk reseptor untuk komponen matriks
ekstraseluler, termasuk kolagen (-1-1 dan -2-1), laminin. (-
6-1 dan -6-4), fibronektin (-3-1 dan -5-1), dan vitronektin (-
v-1 dan -v-3) [10,51,65,71]. Sangat mungkin bahwa MSC
berperan dalam organisasi matriks ekstraseluler.
Karakterisasi molekul permukaan dengan flow cytometry
telah menentukan bahwa MSC juga mengekspresikan
ligan untuk molekul permukaan yang ada pada sel-sel
dari garis keturunan hematopoietik, termasuk molekul
adhesi antar sel (ICAM)-1, ICAM-2, molekul adhesi sel
vaskular 1, antigen terkait fungsi limfosit 3, CD72, dan
molekul adhesi seluler leukosit yang diaktifkan
[10,51,65,72,73]. Dalam eksperimen kokultur, MSC
membentuk kluster sel dengan HSC, termasuk
megakariosit dan progenitor osteoklas [74,75]. Pada saat
yang sama mereka memberikan dukungan fisik untuk
HSC, mereka secara konstitutif mengeluarkan sitokin
penting untuk diferensiasi HSC.[65,72,74- 77]. Ketika
dikultur bersama dengan progenitor hematopoietik in
vitro, MSC memiliki kapasitas untuk mempertahankan
dan memperluas unit pembentuk koloni spesifik garis
keturunan dari sel sumsum CD34 dalam kultur sumsum
tulang jangka panjang[75,78].
BB & MT
Sel Punca Mesenkim Melawan GVHD
Sel stroma juga penting untuk limfopoiesis. Sel B
awal menempel pada sel stroma, dan diferensiasi
tidak terjadi ketika limfosit dan sel stroma dipisahkan
dalam sistem ruang difusi [79,80]. Sel T imatur secara
istimewa melekat pada stroma sumsum tulang
mesenkim, yang, setidaknya dalam kultur, mensuplai
rangsangan yang sesuai untuk proliferasi sel
prekursor timus.[81,82]. Selain itu, sel stroma yang
diturunkan dari donor di sumsum tulang bermigrasi
ke timus dan berpartisipasi dalam seleksi positif sel T
setelah transplantasi sumsum tulang ditambah
cangkok tulang.[83].
Baik limfosit CD4 dan CD8 mengikat MSC, dan
afinitas meningkat untuk sel T yang diaktifkan [71].
Beberapa molekul adhesi yang diekspresikan oleh
MSC sangat penting untuk interaksi dengan sel T.
Molekul adhesi sel vaskular 1, ICAM-2, dan antigen
terkait fungsi limfosit 3 hadir pada MSC yang tidak
distimulasi, sedangkan ekspresi ICAM-1 dapat
diinduksi[10,27,65,71].
MSCS KELUAR DARI SISTEM KEKEBALAN IN VITRO
MSC tampaknya lolos dari sistem kekebalan, dan ini
membuatnya berpotensi berguna untuk berbagai tujuan
transplantasi. MSC dewasa mengekspresikan molekul
kelas I HLA major histocompatibility complex (MHC)
tingkat menengah. Ekspresi pada MSC janin lebih rendah
[10,27,65,84,85]. MSC dewasa tidak mengekspresikan
antigen HLA kelas II dari permukaan sel. Namun, HLA
kelas II mudah dideteksi oleh Western blot pada lisat
seluruh sel dari MSC dewasa yang tidak distimulasi,
sehingga menunjukkan bahwa MSC mengandung
deposit intraseluler aloantigen HLA kelas II.[84]. Ekspresi
permukaan sel dapat diinduksi dengan pengobatan sel
dengan interferon (IFN) – selama 1 atau 2 hari. Tidak
seperti MSC dewasa, sel turunan hati janin tidak memiliki
HLA kelas II secara intraseluler atau pada permukaan sel
[85]. Kehadiran IFN- dalam media pertumbuhan selama 2
hari memulai sintesis intraseluler HLA kelas II pada MSC
janin, meskipun paparan 7 hari diperlukan untuk
ekspresi permukaan sel. Setelah diferensiasi MSC
menjadi tulang, tulang rawan, atau jaringan adiposa,
MSC dewasa dan janin terus mengekspresikan HLA kelas
I, tetapi tidak kelas II[84,85].
Secara in vitro, MSC yang tidak berdiferensiasi gagal
untuk mendapatkan respon proliferatif dari limfosit alogenik,
sehingga menunjukkan bahwa sel tidak secara inheren
imunogenik. [24,26,27,86]. Ketika diprakultur dengan IFN-
untuk ekspresi HLA kelas II penuh, MSC masih lolos dari
pengenalan oleh sel T alloreactive[84,85]. Dalam eksperimen
kokultur, MSC yang berdiferensiasi menjadi adiposit,
osteoblas, dan kondrosit, seperti MSC yang tidak
berdiferensiasi, bersifat nonimunogenik.[84,85]. Namun, in
vivo, data terbatas menunjukkan kegigihan
323
K. Le Blanc dan O. Ringden
MSC alogenik setelah transplantasi ke host
imunokompeten. Oleh karena itu, pertanyaan
apakah MSC dikenali oleh sistem imun alogenik in
vivo yang utuh tetap terbuka, meskipun data in
vitro mendukung teori bahwa MSC lolos dari sistem
imun.
MSC tidak mengekspresikan ligan FAS atau
molekul kostimulatori, seperti B7-1, B7-2, CD40, atau
CD40L [27,87]. Ketika kostimulasi tidak memadai,
proliferasi sel T dapat diinduksi dengan penambahan
kostimulasi eksogen. Namun, MSC berbeda dari tipe
sel lain, dan tidak ada proliferasi sel T yang dapat
diamati ketika mereka dikultur dengan limfosit yang
tidak cocok dengan HLA dengan adanya antibodi
perangsang CD28.[27]. Salah satu jalan potensial
untuk inisiasi penolakan cangkok adalah aktivasi
pengamat. Mengingat bahwa proporsi sel T dengan
alospesifisitas diperkirakan 1% hingga 5% selama
infeksi, sel T yang mampu mengenali MSC atau
keturunannya dapat diaktifkan secara kebetulan.
Namun, sesuai dengan data in vitro, infus atau
implantasi alogenik, MSC yang tidak cocok dengan
MHC ke dalam babun telah ditoleransi dengan baik di
sebagian besar hewan.[88-90]. Sifat imunologis yang
unik dari MSC juga disarankan oleh fakta bahwa
pencangkokan MSC manusia terjadi setelah
transplantasi intrauterin ke domba, bahkan ketika
transplantasi dilakukan setelah janin menjadi
imunokompeten.[91].
MSC tidak gagal untuk mengaktifkan sel T atau target
untuk limfosit sitotoksik CD8 [92]. Ledakan fitohemagglutinin
(PHA) yang dihasilkan untuk bereaksi terhadap donor
tertentu akan melisiskan sel mononuklear berlabel kromium
dari individu tersebut, tetapi tidak MSC yang berasal dari
donor yang sama. Lebih lanjut, reseptor penghambat sel
pembunuh (ligan KIR) – sel pembunuh alami yang tidak
cocok tidak melisiskan MSC[92]. Jadi, MSC, meskipun tidak
kompatibel di MHC, lolos dari sistem kekebalan. Data in vitro
ini mungkin menyarankan bahwa MSC janin atau dewasa
alogenik dapat ditransplantasikan tanpa ditolak. Namun,
meskipun MSC dapat ditransplantasikan melintasi
penghalang alogenik, reaksi hipersensitivitas tipe tertunda
yang mengarah pada penolakan transplantasi terjadi dalam
model xenogenik ketika MSC manusia ditolak pada tikus
imunokompeten.[93]. Dalam penelitian ini, MSC manusia
diidentifikasi pada otot jantung tikus dengan defisiensi imun
yang parah, berbeda dengan tikus imunokompeten. Pada
kelompok yang terakhir, limfosit darah tepi berproliferasi
setelah distimulasi kembali dengan MSC manusia secara in
vitro, sehingga menunjukkan imunisasi seluler. Respon
proliferasi in vitro seperti itu belum terdeteksi pada manusia
yang diobati dengan infus (IV) MSC alogenik intravena (Le
Blanc dan Ringdén, data tidak dipublikasikan, 2004).
324
IMUNOMODULASI OLEH MSCS
Efek imunomodulator MSC dapat membuatnya berguna
untuk imunoterapi, meskipun mekanisme aksi yang tepat
tidak diketahui. Seperti disebutkan sebelumnya, MSC bersifat
imunosupresif dan menghambat alloreaktivitas sel T yang
diinduksi dalam kultur limfosit campuran (MLC) atau oleh
mitogen nonspesifik.[24-29, 87,94]. Apakah mereka menekan
respon limfosit yang diinduksi oleh mengingat antigen
masih kontroversial[29,71,94]. Penekanan sel T yang
diinduksi MSC tampaknya mencakup sel T naif dan memori.
Ia tidak memiliki batasan imunologis; penting apakah MSC
bersifat autologus dengan stimulator atau limfosit
penanggap atau berasal dari pihak ketiga[25-28]. Ini
menunjukkan bahwa MSC yang digunakan dalam ASCT
mungkin tidak perlu diturunkan dari donor HSC. Derajat
penekanan MSC bergantung pada dosis[26,29]. MSC dosis
tinggi bersifat penghambatan, sedangkan dosis rendah
meningkatkan proliferasi limfosit pada MLC. Sel T tidak
menjadi apoptosis atau anergik, karena mereka dapat
distimulasi kembali jika MSC dihilangkan[25,29].
MSC menurunkan ekspresi penanda aktivasi CD4, CD25,
CD38, dan CD69 pada limfosit yang distimulasi PHA [95].
Data terbaru menunjukkan bahwa MSC meningkatkan
jumlah sel T regulator[96]. Data dari laboratorium kami
sendiri menunjukkan bahwa penekanan dapat dimediasi
oleh mekanisme yang berbeda, tergantung pada stimulus
sel-T[97]. Misalnya, MSC meningkatkan transkripsi dan
translasi reseptor interleukin (IL)-2 dan IL-2 terlarut dalam
MLC, sedangkan levelnya menurun jika MSC hadir di antara
limfosit yang dirangsang PHA. Penghambatan sel T dapat
terjadi sebelum IL-2 disekresi. MSC menghambat proliferasi
limfosit yang diinduksi oleh concanavalin A. Namun, ketika
IL-2 ditambahkan ke limfosit yang distimulasi concanavalin
A, penghambatan oleh MSC sebagian dibatalkan[25]. Lebih
lanjut, kultur bersama MSC dengan sel dendritik teraktivasi
yang dimurnikan menyebabkan penurunan faktor nekrosis
tumor - sekresi dan peningkatan sekresi IL-10[96]. MSC yang
dikokultur dengan sel T efektor atau sel pembunuh alami
yang dimurnikan masing-masing menyebabkan penurunan
sekresi IFN atau peningkatan sekresi IL-4. Bergantung pada
kinetika, MSC dapat meningkatkan atau menekan level IL-10
di MLC
[97]. Berbagai efek ini mungkin sebagian
menjelaskan efek imunosupresif oleh MSC in vitro.
Cara MSC menekan aktivasi sel T dan memodulasi
respon imun belum sepenuhnya terselesaikan.
Namun, beberapa mekanisme telah diusulkan, dan
MSC telah terbukti memiliki berbagai efek signifikan.
Supresi tampaknya dimediasi oleh faktor terlarut atau
faktor yang dihasilkan oleh MSC manusia, karena
penekanan masih terjadi jika MSC dan limfosit
dipisahkan dalam sistem transwell[24,27,92]. Kecil
kemungkinan bahwa faktor-faktor tersebut adalah
 Sel Punca Mesenkim Melawan GVHD

Tabel 1. Pengalaman Klinis Sel Punca Mesenkim dalam Transplantasi Sel Punca Hematopoietik

Tidak. Sumber MSC/SCT

Penyakit pasien Pengaturan Hasil Belajar

Keganasan hematologi 15 Autologus IV Tidak ada efek samping 1, 10, dan Lazarus dkk. [101]
infusi 50 - 106 sel
Kanker payudara 28 Masuk otomatis infus IV aman; autologus Koç et al. [102]
SCT otomatis Pemulihan SCT berlangsung cepat
Kesalahan metabolisme bawaan 11 HLA-identik dari Tidak ada respons imun terhadap Koç et al. [125]
donatur SCT penyumbang; peningkatan saraf-
kecepatan konduksi dalam
leukodistrofi metakromatik MSC
Osteogenesis tidak sempurna 5 HLA-identik dari bertanda gen yang dicangkokkan; Horwitz dkk. [104]
donatur SCT pembentukan tulang padat baru; beberapa
patah tulang
Leukemia mieloid akut 1 HLA-haploidentical Pengerjaan SCT tanpa GVHD Lee dkk. [133]
dari donor SCT
Leukemia 31 HLA-identik dari engraftment trombosit yang cepat; rendah Frassoni dkk. [134]
donatur SCT kejadian Engraftment GVHD
Anemia aplastik berat 1 MSC alogenik akut; perbaikan stroma Fouillard dkk. [139]
GVHD akut yang parah 1 MSC haploidentik; Clearance of grade IV akut Le Blanc dkk. [43]
donor yang tidak terkait GVHD, dua kali
SCT

secara konstitutif disekresikan oleh MSC, karena
supernatan kultur MSC bebas sel gagal menekan
alloreaktivitas, sedangkan supernatan dari kultur MSC/
limfosit bersifat supresif [29,95,98]. Sebaliknya, pada
tikus, penghambatan oleh MSC dilaporkan memerlukan
kontak sel[28]. Faktor terlarut yang memediasi efek
supresi disarankan terdiri dari faktor pertumbuhan
hepatosit dan faktor pertumbuhan transformasi (TGF)–-
[24]. Eksperimen menunjukkan bahwa penambahan
faktor pertumbuhan anti-hepatosit dan anti-TGF--
mengembalikan proliferasi sel T dengan adanya MSC.
Namun, kami tidak dapat mereproduksi eksperimen ini
[95]. Aggarwal dan Pittenger[96] menyarankan bahwa
prostaglandin E . yang diproduksi MSC2 menyebabkan
penurunan proliferasi limfosit. Studi lain menunjukkan
bahwa deplesi triptofan yang dimediasi indoleamine 2,3-
dioxygenase oleh MSC dapat bertindak sebagai
mekanisme efektor penghambat sel T[99]. Indoleamine
2,3-dioxygenase, yang diinduksi oleh IFN-, mengkatalisis
konversi dari triptofan menjadi kynurenine dan
menghambat respons sel T[100]. Namun, di tangan Tse
et al., baik produksi MSC IL-10, TGF--1, dan prostaglandin
E2 atau penipisan triptofan dalam media kultur
bertanggung jawab atas efek imunosupresif [27]. Selain
itu, MSC menghasilkan protein morfogenetik tulang 2,
yang dapat memediasi imunosupresi melalui
pembentukan sel pengatur CD8.[98]. Data kontroversial
mungkin karena penggunaan MSC yang dihasilkan oleh
teknik yang berbeda; penggunaan rangsangan yang
berbeda, kondisi budaya, dosis, dan kinetika; dan
populasi limfosit yang berbeda diuji. Perbedaan tersebut
pada gilirannya dapat mempengaruhi sekresi sitokin dan
kemokin, dengan hasil yang tampaknya bertentangan.
Bulu-
selain itu, perbedaan spesifik spesies yang jelas,
terutama antara MSC murine dan manusia, menambah
kebingungan [28]. Masalah utama adalah bahwa MSC
tidak dapat diidentifikasi dengan penanda tertentu atau
kombinasi penanda. Satu kesimpulan yang mungkin dari
data yang tersedia adalah bahwa beberapa mekanisme
terlibat dalam efek imunosupresif yang dimediasi MSC.
MSC yang diturunkan dari hati janin trimester pertama
memiliki sifat imunomodulator yang berbeda [85,86]. MSC
janin menekan respons mitogenik, tetapi tidak
alloreaktivitas, dalam MLC. Namun, ketika diprakultur
dengan IFN- untuk ekspresi HLA kelas II penuh, MSC janin
menghambat proliferasi limfosit pada besarnya yang serupa
dengan yang terlihat pada MSC dewasa. Jadi, terlepas dari
peningkatan regulasi aloantigen kelas II, kejadian
bersamaan lainnya yang diinduksi oleh IFN- tampaknya
meningkatkan efek antiproliferatif yang diberikan oleh MSC
janin pada proliferasi limfosit.
PENGALAMAN KLINIS INFUSI MSC
Ada kebutuhan mendesak untuk pengobatan dan
pencegahan GVHD yang lebih baik setelah ASCT. Oleh
karena itu, pengalaman klinis dan keamanan MSC adalah
yang paling menarik. Pengalaman klinis MSC yang
dipublikasikan dalam pengaturan transplantasi sel induk
hematopoietik terbatas tetapi diringkas dalamTabel 1. Uji
coba fase I dilakukan untuk menentukan kelayakan
pengumpulan, ekspansi, dan infus IV MSC manusia
dalam pengaturan autologus[101]. Lima belas pasien
berpartisipasi; 5 pasien di setiap kelompok menerima 1,
10, dan 50 106 MSC, masing-masing. Tidak ada reaksi
merugikan yang diamati.

BB & MT 325
K. Le Blanc dan O. Ringden
Setelah infus IV, MSC beredar dalam tubuh manusia
untuk waktu yang singkat. Koç et al.[102]. mendeteksi MSC
klonogenik yang bersirkulasi pada beberapa, tetapi tidak
semua, pasien dalam satu jam pertama infus, tetapi tidak
setelahnya. MSC manusia tertanam di banyak jaringan dan
menunjukkan diferensiasi spesifik lokasi setelah
transplantasi intrauterin ke domba[91,103]. Potensi
engraftment in vivo pada tulang juga telah ditunjukkan
setelah infus MSC IV pada anak-anak dengan osteogenesis
imperfecta (OI)[104] dan pada 1 pasien dengan anemia
aplastik berat [105]. Namun, di sebagian besar laporan,
engraftment jangka panjang dari MSC yang
ditransplantasikan belum ditunjukkan.
MSCS DAPAT MENINGKATKAN ENGRAFTMENT
Karena stromata sumsum tulang yang mendukung
hematopoiesis mungkin berasal dari MSC, menarik untuk
mempelajari apakah MSC meningkatkan hematopoiesis.
Setelah ASCT, sistem imun dan hematopoietik, dalam
banyak kasus, sepenuhnya berasal dari donor[106-108].
Setelah kemoradioterapi dosis tinggi sebelum
transplantasi sel induk autologus atau alogenik, stroma
sumsum menjadi rusak dan lambat untuk dibentuk
kembali[56.109- 114]. Karena kerusakan stroma dapat
mempengaruhi engraftment hematopoietik setelah
transplantasi sel induk, pemulihan sel stroma dengan
infus MSC dapat meningkatkan hematopoiesis setelah
transplantasi. Karena kurang dari 1 dalam 10.000 sel di
sumsum tulang adalah MSC, cangkok sumsum tulang
konvensional harus mengandung paling banyak sekitar
10.000 MSC per kilogram berat penerima.[10,47].
Namun, nenek moyang stroma sebagian besar berasal
dari penerima, dan ini menunjukkan bahwa MSC
memiliki kapasitas terbatas untuk menyusun kembali
lingkungan mikro sumsum. [57.115].
Namun demikian, baik MSC janin dan manusia
dewasa mempromosikan engraftment HSC yang tidak
terkait dan berasal dari tali pusat pada tikus defisiensi
imun nonobese-diabetik/kompromi parah dan janin
domba [29.116-119]. Apakah ini karena MSC atau sitokin
spesifik perlu ditentukan. Efek peningkatan paling
menonjol ketika dosis sel hematopoietik terbatas. Dalam
studi oleh Maitra et al., 2 dari 10 tikus dicangkokkan saat
ditransplantasikan dengan jumlah MSC yang rendah,
sedangkan 8 dari 10 tikus yang dikotransplantasi dengan
sel darah tali pusat dan MSC menunjukkan
pencangkokan yang persisten.[29]. Dukungan MSC untuk
rekonstitusi tidak dibatasi garis keturunan tetapi
melibatkan sel-sel garis keturunan myeloid, limfoid, dan
megakariositik[118-120]. Mekanisme peningkatan tidak
dipahami dan mungkin atau mungkin tidak memerlukan
penempatan MSC ke sumsum.
Dalam studi awal untuk mengeksplorasi apakah MSC
meningkatkan engraftment dalam transplantasi sel induk autologus
326
Pada manusia, MSC diisolasi dan diperluas pada pasien
kanker payudara yang menerima infus sel induk darah
tepi [102]. Dua puluh delapan pasien diinfus IV dengan 1
hingga 2 106/kg MSC. Tidak ada kasus keracunan. Waktu
rata-rata untuk mencapai jumlah neutrofil absolut -0,5 10
9/L adalah 8 hari (kisaran, 6-11 hari). Jumlah trombosit -20
109/L dicapai dalam median 9 hari (kisaran, 4-19 hari).
Pemulihan hematopoietik cepat yang diamati
menunjukkan bahwa infus MSC mungkin memiliki efek
positif pada hematopoiesis in vivo. Uji klinis terkontrol
sekarang diperlukan untuk mengklarifikasi apakah MSC
memiliki peran dalam mempercepat pengerjaan
hematopoietik setelah transplantasi.
MSCS UNTUK KESALAHAN MASUK METABOLISME
ASCT diindikasikan untuk beberapa kesalahan
metabolisme bawaan [121-124]. MSC mengekspresikan
tingkat tinggi arilsulfatase A dan --l-iduronidase [57].
Defisiensi arilsulfatase A adalah penyebab metachromatic
leukodystrophy (MLD), dan --l-Defisiensi iduronidase adalah
penyebab penyakit Hurler. Untuk mendapatkan efek
menguntungkan lebih lanjut dengan memberikan
penggantian enzim ke jaringan yang mendistribusikan MSC,
MSC yang diturunkan dari donor diperluas dan diberikan
secara IV kepada pasien dengan penyakit MLD dan Hurler
yang sebelumnya telah menjalani ASCT. Sebelas pasien
terdaftar dan diinfus dengan MSC donor; mereka tidak
memiliki toksisitas yang signifikan dalam 15 hingga 31 bulan
masa tindak lanjut[125]. Tidak ada respon imun terhadap
MSC donor yang terdeteksi dengan uji immunospot terkait-
enzim menggunakan limfosit penerima dan MSC donor.
Meskipun tidak ada peningkatan besar dalam kesehatan
pasien secara keseluruhan, pada 4 dari 5 pasien dengan
MLD, ada bukti nyata peningkatan kecepatan konduksi saraf.
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
MSC dapat berdiferensiasi menjadi tulang in vitro. Oleh
karena itu, MSC mungkin berguna dalam pengobatan
kelainan tulang. OI disebabkan oleh mutasi 1 dari 2 gen yang
mengkode kolagen tipe I. Kelainan genetik ini menyebabkan
osteopenia umum, kelainan bentuk tulang, kerapuhan yang
berlebihan dengan patah tulang, dan perawakan pendek.
Tidak ada obat untuk OI, juga tidak ada terapi yang efektif
[126].
Dalam model tikus OI, MSC yang mengekspresikan
kolagen tipe 1 normal diinfus [127]. Sejumlah kecil donor
MSC dan osteoblas dicangkokkan, dan kolagen normal
terdeteksi di tulang tikus OI. Studi pada manusia
menunjukkan kemungkinan efek terapeutik MSC pada OI
[128]. Pada 5 anak dengan OI, spesimen representatif
tulang trabekular menunjukkan perubahan histologis
yang menunjukkan pembentukan tulang padat baru.

mation setelah ASCT sukses. Semua pasien mengalami
peningkatan total kandungan mineral tulang tubuh
dibandingkan dengan nilai prediksi untuk anak sehat.
Perbaikan ini dikaitkan dengan peningkatan kecepatan
pertumbuhan dan lebih sedikit patah tulang. Data
menunjukkan bahwa ASCT dapat menyebabkan pengikatan
MSC fungsional, sehingga menunjukkan kelayakan strategi
ini dalam pengobatan OI dan mungkin gangguan MSC
lainnya. Lebih lanjut, MSC yang ditandai gen ditunjukkan
untuk ditanam pada anak-anak dengan OI[104]. Data ini
mendorong kami untuk melakukan transplantasi MSC janin
in utero pada janin dengan OI. Janin perempuan dengan
fraktur femur intrauterin bilateral, didiagnosis dengan OI
berat, menjalani transplantasi dengan MSC janin laki-laki
yang tidak cocok dengan HLA pada minggu ke-32 kehamilan.
Pada usia 9 bulan, biopsi sumsum tulang menunjukkan 7,4%
sel Y-positif dengan hibridisasi fluoresensi in situ (FISH).
Tulang tersusun secara teratur, dengan trabekula tulang
terkonfigurasi yang dilapisi oleh lapisan kolumnar dari
osteoblas normal. Selama tahun pertama kehidupan, gadis
ini hanya memiliki 2 dugaan patah tulang: patah tulang
klavikula pada usia 6 minggu dan patah tulang kosta pada
usia 9 bulan. Data menunjukkan bahwa MSC janin yang tidak
cocok dengan HLA alogenik tumbuh dan berdiferensiasi
menjadi tulang pada janin yang imunokompeten.
MSCS DALAM TRANSPLANTASI HSC ALLOGENEIC
Dalam ASCT, MSC dapat digunakan untuk meningkatkan
pengikatan sel darah putih dan trombosit. Lebih lanjut, MSC
dapat digunakan untuk memodulasi sistem kekebalan, sebagai
profilaksis untuk mencegah GVHD, dan sebagai pengobatan
untuk GVHD yang sudah ada. Beberapa penelitian telah
membandingkan sumsum tulang dan darah tepi sebagai sumber
sel punca pada pasien yang menerima allograft[129-131]. Dosis
sel CD34 yang lebih tinggi yang sering diperoleh dengan
menggunakan panen sel induk perifer dikaitkan dengan
pengikatan neutrofil dan trombosit yang lebih cepat. Namun,
ketika 881 pasien dewasa dengan leukemia myeloid akut dalam
remisi lengkap pertama secara retrospektif dibandingkan untuk
kematian terkait transplantasi, kelangsungan hidup bebas
leukemia, dan kelangsungan hidup secara keseluruhan, hasilnya
secara signifikan lebih baik untuk pasien yang menerima tinggi
(-2,7 108/ kg) dosis sumsum tulang dibandingkan dengan
transplantasi sel induk darah tepi dosis tinggi [132]. Karena
sumsum tulang utuh mengandung banyak jenis sel, ada
kemungkinan bahwa sel aksesori dalam cangkok berkontribusi
pada hasil yang lebih baik ketika dosis sel induk serupa. Dengan
demikian, cangkok yang direkayasa untuk memasukkan dosis sel
induk yang besar dan peningkatan jumlah sel prekursor stroma
dapat lebih meningkatkan hasil di ASCT.
Seorang wanita 20 tahun dengan leukemia myeloid
akut menerima sel induk darah perifer dikombinasikan
dengan MSC dari ayahnya HLA-haploidentical
[133]. Pasien dicangkokkan dengan cepat, tanpa gejala akut atau
BB & MT
Sel Punca Mesenkim Melawan GVHD
GVHD kronis, dan baik-baik saja 31 bulan setelah
ASCT. Ini adalah kasus yang paling luar biasa. Setelah
transplantasi haploidentik dengan imunosupresi
konvensional, risiko penolakan atau GVHD akut yang
mengancam jiwa sangat besar. Temuan ini, tentu saja,
perlu dikonfirmasi.
Dalam uji klinis multicenter, HSC dan MSC yang berasal
dari donor saudara yang identik dengan HLA diinfuskan
untuk mempromosikan pengerjaan hematopoietik dan
membatasi GVHD [134]. Tiga puluh satu pasien menerima
pengkondisian myeloablative dan sumsum tulang saudara
kandung yang identik dengan HLA atau sel induk darah tepi.
Meningkatkan dosis MSC dari 1 menjadi 5 106/kg diberikan.
Tidak ada insiden toksisitas terkait infus MSC. Insiden GVHD
akut grade II hingga IV adalah 15% pada kelompok yang
ditransplantasikan bersama, dibandingkan dengan 40%
pada kelompok kontrol yang cocok (P . 01). Yang paling
perbedaan yang signifikan adalah jumlah trombosit yang lebih tinggi
pada hari ke-50 setelah transplantasi pada kelompok kotransplantasi
(P . 0001). Engraftment trombosit yang tertunda adalah
faktor risiko yang diketahui untuk GVHD kronis [135].
Sesuai dengan rekonstitusi trombosit yang lebih baik,
kejadian GVHD kronis lebih rendah pada kelompok yang
menerima MSC (12% berbanding 67% pada kelompok
kontrol;P . 002). Kelangsungan hidup pada 6 bulan pada pasien
menerima MSC adalah 88%, dibandingkan dengan 68% pada
kelompok kontrol. Studi pendahuluan ini menunjukkan
bahwa coinfusion MSC dalam ASCT dapat meningkatkan
engraftment, menurunkan GVHD, dan meningkatkan
kelangsungan hidup. Data ini harus ditafsirkan dengan hati-
hati, karena penelitian ini tidak dipublikasikan dalam jurnal
referensi. Selanjutnya, analisis baru telah dilakukan dengan
kelompok kontrol yang cocok dari Pusat Penelitian
Transplantasi Darah dan Sumsum Internasional. Analisis
baru ini belum dipresentasikan atau dipublikasikan.
Penemuan dosis prospektif dan studi acak sedang
berlangsung di Amerika Serikat dan Eropa.
MSCS UNTUK PENGOBATAN GVHD AKUT
Tidak ada terapi yang berhasil untuk GVHD akut
refrakter steroid. Oleh karena itu, kemungkinan peran
MSC dalam konteks ini sangat menarik. Baru-baru ini,
kami melaporkan kasus GVHD akut grade IV dari usus
dan hati pada pasien yang telah menjalani ASCT dengan
sel dari donor wanita yang tidak terkait.[43]. Pasien laki-
laki tidak responsif terhadap semua jenis imunosupresi,
termasuk prednisolon 2 mg/kg setiap hari, infus IV
berulang metilprednisolon, pengobatan ekstrakorporeal
dengan psoralen dan sinar UV-A 1 sampai 4 kali per
minggu selama 6 minggu, infliximab dan daclizumab
selama 4 minggu , mikofenolat mofetil, dan metotreksat.
Dia dirawat karena infeksi bakteri, virus, dan jamur
invasif yang berulang. Setelah infus 2 106
MSC per kilogram dari HLA-haploidentical-nya
327
K. Le Blanc dan O. Ringden
ibu, GVHD-nya merespon secara ajaib dengan
penurunan bilirubin dan normalisasi tinja. Pasien
memiliki leukemia limfoblastik akut risiko tinggi pada
remisi ketiga pada saat transplantasi. Setelah infus
MSC, analisis DNA sumsum tulangnya menunjukkan
adanya penyakit sisa minimal[136]. Pengobatan
siklosporin dihentikan untuk memungkinkan efek
graft-versus-leukemia maksimum. Ketika
imunosupresi dihentikan, pasien kembali mengalami
GVHD akut yang parah, dengan diare dan
peningkatan bilirubin hingga 360 mmol/L dalam
beberapa minggu.
Kolonoskopi menunjukkan kolon normal dengan
GVHD ringan dan 4% epitel wanita terdeteksi oleh
FISH. Dia menerima infus MSC berulang dari ibunya (1
106/kg). Setelah 1 minggu, tinjanya normal, dan dia
mulai makan lagi. Bilirubin kemudian dinormalisasi.
Satu tahun setelah transplantasi, dia berada di rumah
dan sehat, tanpa penyakit sisa minimal dalam darah
atau sumsum tulang. Namun, 1,5 tahun setelah
transplantasi, upaya dilakukan untuk menghentikan
imunosupresi, dan GVHD muncul kembali.
Imunosupresi kembali dimulai. Sayangnya, sementara
itu, ia mengalami pneumonia berulang yang
membutuhkan ventilasi dan meninggal di rumah sakit
rumahnya 19 bulan setelah ASCT. Beberapa pelajaran
dapat dipetik dari kasus ini. Secara khusus, MSC
memberikan efek terapeutik pada GVHD parah,
mungkin melalui imunosupresi dan penyembuhan
usus dan hati. Meskipun efek imunomodulator yang
mendalam terlihat, jelas dari kasus ini bahwa toleransi
tidak diinduksi oleh MSC. Imunosupresi dengan
siklosporin dan steroid diperlukan karena GVHD akut
yang parah berulang setelah penghentian siklosporin.
Namun, MSC yang sama dapat digunakan lagi dan
memiliki efek dramatis yang sama pada GVHD di usus
dan hati. Sesuai dengan laporan in vitro sebelumnya,
MSC yang tidak kompatibel dengan HLA alogenik
tidak menginduksi respons imun in vivo[24,26,27,84].
Selanjutnya, dosis 1 106 MSC per kilogram tampaknya
cukup untuk respons yang cepat. Tidak dapat
dibuktikan bahwa sel epitel betina di usus besar yang
terdeteksi oleh FISH berasal dari donor MSC, karena
donor HSC juga wanita. Namun, kemungkinan besar
sel-sel ini berasal dari donor MSC, karena penelitian
pada babun menunjukkan bahwa MSC yang tidak
cocok dengan MHC menjadi tertanam dalam jaringan
gastrointestinal setelah infus IV.[90.137].
Dua pasien tambahan dengan GVHD akut derajat II
hingga IV dari usus menanggapi terapi MSC dari masing-
masing donor ASCT identik-HLA di unit kami. Kedua
pasien masih hidup dan sehat 32 dan 6 bulan setelah
ASCT (Le Blanc dan Ringdén, data tidak dipublikasikan,
2005). Efek MSC yang menjanjikan pada GVHD akut juga
telah dikonfirmasi pada 1 pasien yang pulih dari GVHD
akut yang resistan terhadap steroid
328
setelah infus MSC dari donor yang cocok dengan HLA oleh
tim di Genua (Frassoni, komunikasi pribadi, 2004). Sejauh ini,
pengalaman kami menggunakan MSC untuk mengobati
GVHD akut terbatas pada beberapa kasus. Data tambahan
dari studi terkontrol prospektif diperlukan, dan studi
semacam itu sedang berlangsung.
PERSPEKTIF MASA DEPAN UNTUK MSCS DI ASCT
Banyak pertanyaan tentang MSC tidak dapat dijawab
hari ini. Sebagian besar dari apa yang diketahui tentang MSC
berasal dari eksperimen in vitro. Ketika diberikan in vivo,
MSC sulit atau hampir tidak mungkin dideteksi. Ada
pengalaman yang sangat terbatas dengan MSC yang
diberikan kepada manusia. Misalnya, MSC yang ditandai gen
ditemukan terukir pada anak-anak dengan OI[104].
Menggunakan FISH, kami dapat menemukan sel-sel
kromosom Y-positif dalam sampel biopsi sumsum tulang
ketika MSC janin laki-laki disuntikkan dalam rahim ke
penerima perempuan. Pada pasien ini, pengetikan HLA
genomik dengan reaksi berantai polimerase (PCR) tidak
dapat mendeteksi sel donor. Selain itu, kami belum dapat
mengidentifikasi HLA donor dengan PCR di jaringan mana
pun setelah infus IV MSC alogenik. Kami hanya dapat
berspekulasi tentang kesulitan dalam mengidentifikasi MSC
in vivo. Banyak sel tampaknya bersarang di dasar pembuluh
darah paru, dan di jaringan lain MSC mungkin muncul
dengan frekuensi rendah, jika sama sekali.[138]. Efek klinis
MSC jelas terlihat; namun, ada kemungkinan bahwa efek
MSC disebabkan oleh produksi faktor pertumbuhan lokal
daripada partisipasi langsung MSC dalam proses
penyembuhan. Setelah memenuhi fungsi ini, MSC mungkin
telah mati. Tidak dapat dikesampingkan bahwa MSC
mungkin telah ditolak dalam pengaturan alogenik, meskipun
respon imun in vitro, ditentukan melalui proliferasi limfosit,
belum terdeteksi. Lebih banyak pekerjaan, terutama in vivo,
diperlukan untuk meningkatkan pengetahuan kita tentang
bagaimana MSC bertindak dan nasibnya. Namun, kita tidak
perlu menunggu data tambahan seperti itu, karena efek
yang signifikan, meskipun bersifat anekdot, telah dicatat di
klinik.
Salah satu alasan sulitnya mendeteksi MSC
donor dalam aspirasi sumsum tulang mungkin
karena MSC terletak di endosteum. [139]. Pada
wanita 68 tahun dengan anemia aplastik berat
stadium akhir, MSC dari putranya (107 MSC per
kilogram pada 1 kesempatan dan 6 106 MSC per
kilogram pada kesempatan lain) disuntikkan.
Sumsum tulang menunjukkan chimerism donor
dengan PCR yang tidak terdeteksi pada aspirasi
sumsum tulang. Perbedaan antara biopsi sumsum
tulang dan aspirasi telah diamati pada babon[88].
Dalam transplantasi HSC, MSC mungkin penting untuk
beberapa indikasi. Secara keseluruhan, dalam ASCT, MSC dapat
meningkatkan engraftment sel hematopoietik. Ini mungkin

menjadi sangat penting dalam transplantasi darah tali pusat,
di mana dosis sel yang terbatas menunda pencangkokan
jumlah neutrofil absolut dan trombosit dan di mana ada
peningkatan risiko kegagalan cangkok [140,141]. Apakah
MSC dalam pengaturan ini memiliki efek imunomodulator
dan mencegah penolakan masih harus dibuktikan.
Selanjutnya, dengan pengkondisian nonmyeloablative, risiko
kegagalan cangkok meningkat dibandingkan dengan
pengkondisian myeloablative[142]. Apakah MSC
meningkatkan engraftment sel donor dan mencegah
penolakan mungkin bermanfaat untuk dijelajahi. Karena
MSC menghasilkan arilsulfatase A dan --l-iduronidase,
kotransplantasi dengan HSC mungkin juga penting pada
pasien dengan berbagai jenis kesalahan metabolisme
bawaan [57]. Peran MSC yang bermanfaat dalam konteks ini
mungkin lebih sulit untuk dinilai, karena ini adalah kelainan
yang jarang terjadi. MSC juga dapat digunakan sebagai
profilaksis GVHD di ASCT, seperti yang ditunjukkan dalam uji
coba percontohan yang dilaporkan oleh Frassoni et al.[134].
Dua penelitian acak prospektif sedang dilakukan di
Eropa untuk mengatasi masalah ini. Salah satunya
dilakukan pada saudara kandung yang identik dengan
HLA dengan menggunakan MSC dari donor HSC, dan
yang lainnya dilakukan pada penerima ASCT yang tidak
terkait, di mana MSC diperluas dari saudara atau induk
haploidentik penerima. Karena MSC memiliki efek
imunomodulator, penting juga untuk mengevaluasi
efeknya pada efek graft-versus-leukemia. GVHD akut dan
terutama kronis mengurangi risiko kekambuhan
leukemia[143-145]. Oleh karena itu, penilaian diperlukan
apakah cotransplantasi dengan MSC, sambil
menurunkan GVHD akut dan kronis, dapat meningkatkan
risiko kekambuhan leukemia dengan kelangsungan
hidup bebas leukemia yang tidak berubah.
MSC yang diberikan secara eksogen cenderung
bertahan dan berkembang biak di hadapan sel-sel ganas
pada model hewan [146] .Mereka tampaknya mempotensiasi
pertumbuhan tumor pada beberapa tumor padat dan
memberikan efek penghambatan pada yang lain [98.147].
Sedikit yang diketahui tentang apa efek MSC terhadap
leukemia. Penting juga untuk menilai apakah MSC menekan
respons imun terhadap infeksi yang disebabkan oleh bakteri,
jamur, dan virus, yang sering membahayakan pasien ASCT
yang sudah mengalami gangguan imun. Karena
kekhawatiran ini, ada kemungkinan bahwa MSC mungkin
memiliki aplikasi terpenting dalam pengobatan GVHD akut
yang resistan terhadap steroid. Pasien tersebut memiliki
angka kematian yang tinggi meskipun pengobatan dengan
berbagai macam obat imunosupresif baru[30-42].
Juga telah disarankan bahwa MSC dapat digunakan
untuk mengobati penolakan alograf organ. Memang, 1
studi allograft jantung tikus menunjukkan bahwa MSC
adalah rumah bagi situs penolakan allograft[148]. Lebih
lanjut, MSC mungkin memiliki aplikasi pada penyakit
radang usus autoimun karena imunomodulatornya
BB & MT
Sel Punca Mesenkim Melawan GVHD
efek dan kapasitasnya untuk menyembuhkan epitel usus
yang rusak [43].
UCAPAN TERIMA KASIH
Kami berterima kasih kepada Inger Hammarberg
karena telah mengetik naskahnya. Studi ini didukung
oleh hibah dari Swedish Cancer Society (0070-
B02-16XAC dan 4562-B02-02XBB), Children's Cancer
Foundation (2000/067 dan 01/039), Swedish Research
Council (K2003-32X-05971- 23A dan
K2003-32XD-14716-01A), Masyarakat Kanker di
Stockholm, dan Institut Karolinska.
REFERENSI
1. Friedenstein AJ, Petrakova KV, Kurolesova AI, dkk. Transplantasi
heterotipik sumsum tulang: analisis sel prekursor untuk
jaringan osteogenik dan hematopoietik.Transplantasi. 1968;
6:230- 247.
2. Friedenstein AJ. Sel prekursor mekanosit.Int Rev Cytol.
1976;47:327-345.
3. Friedenstein AJ, Chailakhyan RK, Gerasimov UV. Sel punca
osteogenik sumsum tulang: kultivasi in vitro dan
transplantasi ke dalam ruang difusi.Kinet Jaringan Sel.
1987;20:263- 272.
4. Owen ME, Friedenstein AJ. Sel punca stroma: prekursor osteogenik yang
diturunkan dari sumsum.SIBA Ditemukan Gejala. 1988;136:42-60.
5. De Ugarte D, Morizono K, Elbarbary A, dkk. Perbandingan sel
multilineage dari jaringan adiposa manusia dan sumsum
tulang.Sel Jaringan Organ. 2003;174:101-109.
6. Campagnoli C, Roberts IA, Kumar S, Bennett PR, Bellantuono I,
Fisk NM. Identifikasi sel punca/progenitor mesenkim dalam
darah, hati, dan sumsum tulang janin trimester pertama
manusia.Darah. 2001;98: 2396-2402 .
7. Noort WA, Kruysselbrink AB, dalam Anker PS, dkk. Sel punca
mesenkimal mempromosikan engraftment CD34 . yang diturunkan
dari darah tali pusat manusia sel pada tikus NOD/SCID. exp
hematol. 2002;30:870-878.
8. Erices A, Conget P, Minguell JJ. Sel progenitor mesenchymal
dalam darah tali pusat manusia.Br J Hematol. 2000;109:
235-242.
9. Haynesworth SE, Goshima J, Goldberg VM, Caplan AI.
Karakterisasi sel dengan potensi osteogenik dari sumsum
manusia.Tulang. 1992;13:81-88.
10. Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, dkk. Potensi
multilineage sel punca mesenkim manusia.Sains. 1999;284:
143-147.
11. Prockop DJ. Sel stroma sumsum sebagai sel induk untuk jaringan
nonhematopoietik.Sains. 1997;276:71-74.
12. Bruder SP, Fink DJ, Caplan AI. Sel punca mesenkim dalam
perkembangan tulang, perbaikan tulang, dan terapi regenerasi
tulang.Biokimia Sel J. 1994;56:283-294.
13. Bruder SP, Kraus KH, Goldberg VM, Kadiyala S. Pengaruh implan
yang diisi dengan sel punca mesenkim autologus pada
penyembuhan cacat tulang segmental anjing. Bedah Sendi
Tulang J Am. 1998;80:985-996.
14. Bruder SP, Kurth AA, Shea M, Hayes WC, Jaiswal N, Kadiyala S.
Regenerasi tulang dengan implantasi yang dimurnikan,
329
K. Le Blanc dan O. Ringden
sel punca mesenkim manusia yang diperluas dengan kultur. J Orthop
Res. 1998;16:155-162.
15. Grande DA, Southerland SS, Manji R, Pate DW, Schwartz SE, Lucas PA.
Perbaikan cacat tulang rawan artikular menggunakan sel punca
mesenkimal.bahasa inggris. 1995; 1:345-353.
16. Wakitani S, Goto T, Pineda SJ, dkk. Perbaikan berbasis sel mesenkim
dari cacat tulang rawan artikular yang besar dan tebal.
Bedah Sendi Tulang J Am. 1994;76:579-592.
17. RG Muda, Butler DL, Weber W, Gordon SL, Fink DJ. Perbaikan
berbasis sel punca mesenkim pada tendon Achilles kelinci.
Trans Orthop Res Soc. 1997;22:249.
18. De Bari C, Dell'Accio F, Vandenabeele F, Vermeesch JR,
Raymackers JM, Luyten FP. Perbaikan otot rangka oleh sel
punca mesenkim manusia dewasa dari membran sinovial.
Biola Sel J. 2003;160:909-918.
19. Makino S, Fukuda K, Miyoshi S, dkk. Kardiomiosit dapat
dihasilkan dari sel stroma sumsum secara in vitro.J Clin Invest.
1999;103:697-705.
20. Wang JS, Shum-Tim D, Galipeau J, Chedrawy E, Eliopoulos
N, Chiu RCJ. Sel stroma sumsum untuk kardiomioplasti seluler:
kelayakan dan keuntungan klinis.J Thorac Cardiovasc Bedah.
2000;120: 999-1006 .
21. Wang JS, Shum-Tim D, Chedrawy E, Chiu RCJ. Pengiriman
koroner sel stroma sumsum untuk regenerasi miokard:
implikasi patofisiologis dan terapeutik.J Thorac Cardiovasc
Bedah 2001;122:699-705.
22. Toma C, Pittenger MF, Cahill KS, Byrne BJ, Kessler PD. Sel
punca mesenkim manusia berdiferensiasi menjadi fenotipe
kardiomiosit pada jantung murine dewasa.Sirkulasi. 2002;
105:93-98.
23. Ryden M, Dicker A, Götherström C, dkk. Karakterisasi fungsional
adiposit yang diturunkan dari sel punca mesenkim manusia.
Biochem Biophys Res Commun. 2003;311:391-397.
24. Di Nicola M, Carlostella C, Magni M, dkk. Sel stroma sumsum
tulang manusia menekan proliferasi limfosit T yang diinduksi
oleh rangsangan mitogenik seluler atau nonspesifik.Darah.
2002; 99: 3838-3843 .
25. Bartholomew A, Sturgeon C, Siatskas M, dkk. Sel punca mesenkim menekan
proliferasi limfosit in vitro dan memperpanjang kelangsungan hidup
cangkok kulit in vivo.Exp Hematol. 2002;30:42-48.
26. Le Blanc K, Tammik C, Sundberg B, Haynesworth S, Ringdén O.
Sel punca mesenkim menghambat dan merangsang kultur
limfosit campuran dan respons mitogenik secara independen
dari sistem histokompatibilitas utama. Scan J Immunol. 2003;
57:11-20.
27. Tse WT, Pendleton JD, Beyer WM, Egalka MC, Guinan EC.
Penekanan proliferasi sel T alogenik oleh sel stroma
sumsum manusia: implikasi dalam transplantasi.
Transplantasi. 2003;75:389-397.
28. Krampera M, Glennie S, Dyson J, dkk. Sel punca mesenkim
sumsum tulang menghambat respons sel T spesifik antigen naif
dan memori terhadap peptida serumpunnya.Darah. 2003; 101:
3722-3729 .
29. Maitra B, Szekely E, Gjini K, dkk. Sel punca mesenkim manusia
mendukung sel punca hematopoietik donor yang tidak terkait dan
menekan aktivasi sel T.Transplantasi Sumsum Tulang. 2004;33:
597-604.
30. Deeg HJ, Blazar BR, Bolwell BJ, dkk. Pengobatan penyakit graft-
versus-host akut refrakter steroid dengan antibodi monoklonal
anti-CD 147 ABX-CBL.Darah. 2002;98:2052-2058.
330
31. Storb R, Thomas ED. Penyakit graft-versus-host pada anjing dan
manusia: pengalaman Seattle.Immunol Rev. 1985;88:215-238.
32. Ringdén O, Nilsson B. Kematian oleh penyakit graft-versus-host yang terkait
dengan ketidakcocokan HLA, usia penerima yang tinggi, dosis sel sumsum
yang rendah, dan splenektomi. Transplantasi. 1985;40:39-44.
33. Ringdén O. Manajemen penyakit graft-versus-host. Eur J
Hematol. 1993;51:1-12.
34. Martin PJ, Schoch G, Fisher L, dkk. Analisis retrospektif terapi
untuk penyakit graft-versus-host akut: pengobatan awal.
Darah. 1990;76:1464-1472.
35. Weisdorf D, Haake R, Blazar B, dkk. Pengobatan penyakit
graft-versus-host akut sedang/berat setelah transplantasi
sumsum tulang alogenik: analisis fitur risiko klinis dan hasil.
Darah. 1990;75:1024-1030.
36. Herve P, Wijdenes J, Bergerat JP, dkk. Pengobatan penyakit graft-
versus-host akut yang resisten kortikosteroid denganin vivo
pemberian antibodi monoklonal reseptor anti-interleukin-2 (B-
B10). Darah. 1990;75:1017-1023.
37. Aschan J. Pengobatan penyakit graft-versushost akut sedang sampai
parah: analisis retrospektif. Transplantasi Sumsum Tulang.
1994;14:601-607.
38. Anasetti C, Hansen JA, Waldmann TA, dkk. Pengobatan penyakit
graft-versus-host akut dengan anti-Tac yang dimanusiakan:
antibodi yang mengikat reseptor interleukin-2.Darah. 1994;
84:1320-1327.
39. McCarthy PL, Williams L, Harris-Bacile M, dkk. Sebuah studi klinis fase
I / II dari reseptor interleukin-1 manusia rekombinan pada penyakit
graft-versus-host yang resistan terhadap glukokortikoid.
Transplantasi. 1996;62:626-631.
40. Benito AL, Furlong T, Martin PJ, dkk. Sirolimus (rapamycin) untuk
pengobatan penyakit graft-versus-host akut yang refrakter
steroid.Transplantasi. 2001;72:1924-1929.
41. Kobbe G, Schneider P, Rohr U, dkk. Pengobatan penyakit graft-
versus-host akut refrakter steroid parah dengan infliximab,
antibodi antiTNFalpha manusia/tikus chimeric.Transplantasi
Sumsum Tulang. 2001;28:47-49.
42. Remberger M, Aschan J, Barkholt L, Tollemar J, Ringdén O.
Pengobatan penyakit graft-versus-host akut yang parah dengan
globulin antithymocyte. Transplantasi Klinik. 2001;15:147-153.
43. Le Blanc K, Rasmusson I, Sundberg B, dkk. Pengobatan penyakit
graft-versus-host akut yang parah dengan sel punca mesenkim
haploidentik pihak ketiga.Lanset. 2004;363:1439- 1441.
44. Castro-Malaspina H, Gay RE, Resnick G, dkk. Karakterisasi sel
pembentuk koloni fibroblas sumsum tulang manusia (CFU-
F) dan keturunannya.Darah. 1980;56:289-301.
45. Simmons PJ, Torok-Storb B. Identifikasi prekursor sel stroma
di sumsum tulang manusia oleh antibodi monoklonal baru,
STRO-1. Darah. 1991;78:55-62.
46. Bruder SP, Jaiswal N, Haynesworth SE. Kinetika pertumbuhan
pembaruan diri, dan potensi osteogenik dari sel mesenkim
manusia yang dimurnikan selama subkultivasi ekstensif dan
setelah kriopreservasi.Biokimia Sel J. 1997;64:278-294.
47. Jones E, Kinsey S, Bahasa Inggris A, dkk. Isolasi dan karakterisasi
sel-sel progenitor mesenkimal multipotensial sumsum tulang.
Rematik Arthritis. 2002;46: 3349-3360 .
48. Tremain N, Korkko J, Ibberson D, Kopen GC, DiGirolamo
C, Phinney D. Analisis mikro SAGE dari 2.353 gen yang diekspresikan
dalam koloni turunan sel tunggal dari sel punca mesenkim manusia yang
tidak berdiferensiasi mengungkapkan nRNA dari beberapa garis
keturunan sel. Sel Induk. 2001;19:408-418.

49. Muralgia A, Cancedda R, Quattro R. Nenek moyang
mesenkim klonal dari sumsum tulang manusia
berdiferensiasi in vitro menurut model hierarkis. Ilmu Sel J.
2000;113:1161- 1166.
50. DiGirolamo CM, Stokes D, Colter D, Phinney DG, Kelas R, Prockop DJ.
Perbanyakan dan penuaan sel stroma sumsum manusia dalam
kultur: uji pembentukan koloni sederhana mengidentifikasi sampel
dengan potensi terbesar untuk diperbanyak dan berdiferensiasi.Br J
Hematol. 1999;107:275-281.
51. Conget PA, Minguell JJ. Sifat fenotipikal dan fungsional sel
progenitor mesenkim sumsum tulang manusia.
Fisiol Sel J. 1999;181:67-73.
52. Colter DC, Kelas R, DiGirolamo CM, Prockop DJ. Ekspansi
cepat sel induk daur ulang dalam kultur sel patuh plastik
dari sumsum tulang manusia.Proc Natl Acad Sci USA.
2000;97: 3213-3218 .
53. Colter DC, Sekiya I, Prockop DJ. Identifikasi subpopulasi sel induk
dewasa yang memperbarui diri dengan cepat dan
multipotensial dalam koloni sel stroma sumsum manusia.Proc
Natl Acad Sci USA. 2001;98: 7841-7845 .
54. Sekiya I, Larson BL, Smith JR, Pochampally R, Cui JG, Prockop
DJ. Ekspansi sel induk manusia dewasa dari stroma
sumsum tulang: kondisi yang memaksimalkan hasil
progenitor awal dan mengevaluasi kualitasnya.Sel Induk.
2002;20: 530-541.
55. Blazsek I, Delmas Marsalet B, Legras S, Marion S, Machover
D, Nona JL. Pemulihan skala besar dan karakterisasi sel-sel
progenitor hematopoietik primitif terkait sel stroma dari
sumsum tulang manusia yang dipertahankan filter.
Transplantasi Sumsum Tulang. 1999;23:647-657.
56. Galotto M, Berisso G, Delfino L, dkk. Kerusakan stroma akibat
kemoterapi/radioterapi dosis tinggi pada penerima
transplantasi sumsum tulang.Exp Hematol. 1999;27:1460-1466.
57. Koç O, Peters C, Raghavan S, dkk. Sel punca mesenkimal yang
diturunkan dari sumsum tulang pasien dengan penyakit
penyimpanan lisosom dan peroksisomal tetap menjadi tipe inang
setelah transplantasi sumsum tulang alogenik.Exp Hematol.
1999;27:1675- 1681.
58. Lennon DP, Haynesworth SE, Bruder SP, dkk. Pengembangan layar
serum untuk sel-sel progenitor mesenchymal dari sumsum tulang.
Pengembangan Sel In Vitro Biola. 1996;32:602-611.
59. Piersma A, Ploemacher R, Brockbank K. Transplantasi sel
stroma fibroblastoid sumsum tulang pada tikus melalui
rute intravena. Br J Hematol. 1983;54:285-290.
60. Ojeda-Uribe M, Brunot A, Lenat A, Legros M. Kegagalan untuk
mendeteksi progenitor sel fibroblastoid berbentuk gelendong dalam
koleksi PBPC. Acta Hematol. 1993;90:139-143.
61. Fernandez M, Simon V, Herrera G, Cao C, Del Favero H,
Minguell J. Deteksi sel stroma dalam koleksi sel progenitor
darah perifer dari pasien kanker payudara. Transplantasi
Sumsum Tulang. 1997;20:265-271.
62. Lazarus H, Haynesworth S, Gerson S, Caplan A. Sel progenitor
mesenchymal (stromal) yang diturunkan dari sumsum tulang
manusia (MPCs) tidak dapat dipulihkan dari koleksi sel
progenitor darah tepi. J Hematother. 1997;6:447-455.
63. Wexler SA, Donaldson C, Denning-Kendall P, Rice C, Bradley B, Hows
JM. Sumsum tulang dewasa merupakan sumber yang kaya akan sel
punca mesenkim manusia, tetapi tali pusat dan darah orang dewasa
yang dimobilisasi tidak.Br J Hematol. 2003;121:368-374.
64. Haynesworth SE, Baber MA, Caplan AI. Antigen permukaan sel
BB & MT
Sel Punca Mesenkim Melawan GVHD
pada sel mesenkim yang berasal dari sumsum manusia dideteksi
oleh antibodi monoklonal. Tulang. 1992;13:69-80.
65. Dekan RJ, Moseley AM. Sel punca mesenkim: biologi dan potensi
penggunaan klinis.Exp Hematol. 2000;28:875-884.
66. Barry FP, Boynton RE, Haynesworth S, Murphy J, Zaia J. Antibodi
monoklonal SH-2, yang dimunculkan melawan sel punca
mesenkim manusia, mengenali epitop pada endoglin (CD105).
Biochem Biophys Res Commun. 1999;265:134-139.
67. Antibodi Barry F, Boynton R, Murphy M, Haynesworth S, Zaia J.
SH-3 dan SH-4 mengenali epitop yang berbeda pada CD73 dari
sel punca mesenkim manusia. Biochem Biophys Res Commun.
2001;289:519-524.
68. Chichester C, Fernandez M, Minguel J. Ekspresi gen matriks
ekstraseluler oleh stroma sumsum tulang manusia dan oleh
fibroblas sumsum. Komunitas Perekat Sel. 1993; 1:93-99.
69. Haynesworth SE, Baber MA, Caplan AI. Karakterisasi
fenotipe sel punca mesenkimal yang unik secara in vitro.
Trans Orthop Res Soc. 1995;20:7-11.
70. Azizi S, Stokes D, Augelli B, DiGirolamo C, Prockop DJ. Pengerjaan
dan migrasi sel stroma sumsum tulang manusia yang
ditanamkan di otak tikus albino—mirip dengan cangkok
astrosit.Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95: 3908-3913 .
71. Majumdar M, Keane-Moore M, Buyaner D, dkk. Karakterisasi dan
fungsionalitas molekul permukaan sel pada sel punca
mesenkim manusia.J Biomed Science. 2003;10:228-241.
72. Majumdar MK, Thiede MA, Mosca JD, Moorman M, Gerson SL.
Perbandingan fenotipik dan fungsional kultur sel punca
mesenkim (MSC) dan sel stroma yang diturunkan dari sumsum.
Fisiol Sel J. 1998;176:57-66.
73. De Ugarte D, Alfonso Z, Zuk P, dkk. Ekspresi diferensial dari
molekul terkait mobilisasi sel induk pada sel multi-garis
keturunan dari jaringan adiposa dan sumsum tulang.Imunol
Lett. 2003;89:267-270.
74. Mbalaviele G, Jaiswal N, Meng A, Cheng L, Van Den Bos C, Thiede
M. Sel punca mesenkim manusia mempromosikan diferensiasi
osteoklas manusia dari progenitor hematopoietik sumsum
tulang CD34. Endokrinologi. 1999;140: 3736-3743 .
75. Cheng L, Qasba P, Vanguri P, Thiede MA. Sel punca
mesenkim manusia mendukung pembentukan
megakariosit dan pro-trombosit dari sel progenitor
hematopoietik CD34.Fisiol Sel J. 2000;184:58-59.
76. Haynesworth S, Baber M, Caplan A. Ekspresi sitokin oleh sel-sel
progenitor mesenkim yang diturunkan dari sumsum manusia secara
in vitro: efek deksametason dan IL-1 alfa. Fisiol Sel J. 1996;
166:585-592.
77. Neuss S, Becker E, Wöltje M, Tietze L, Jahnen-Dechent W. Ekspresi
fungsional reseptor HGF dan HGF/c-bertemu dalam sel punca
mesenkim manusia dewasa menunjukkan peran dalam mobilisasi
sel, perbaikan jaringan, dan penyembuhan luka. Sel Induk.
2004;22:405-414.
78. Majumdar MK, Bank V, Peluso DP, Morris EA. Isolasi,
karakterisasi, dan potensi khondrogenik sel stroma multi-
potensial yang diturunkan dari sumsum tulang manusia.Fisiol
Sel J. 2000;185:98-106.
79. Miyake K, Weisman IL, Greenberger JS, dkk. Bukti peran
integrin VLA4 dalam limfo-hemopoiesis.J Exp Med.
1991;173:599-607.
80. Kierney PC, Dorshkind K. Prekursor limfosit B dan progenitor
myeloid bertahan dalam kultur ruang difusi tetapi diferensiasi
sel B membutuhkan hubungan yang erat dengan sel stroma.
Darah. 1987;70:1418-1424.
331
K. Le Blanc dan O. Ringden
81. Barda-Saad M, Rozenszajn LA, Globerson A, Chang AS, Zypori D.
Adhesi selektif timosit yang belum matang ke sel stroma
sumsum tulang: relevansi dengan limfopoiesis sel T. Exp
Hematol. 1996;24:386-391.
82. Barda-Saad M, Rozenszajn LA, Ashush H, Shav-Tal Y, Nun AB,
Zipori D. Molekul adhesi yang terlibat dalam interaksi
antara sel T awal dan sel stroma sumsum tulang
mesenchymal. Exp Hematol. 1999;27:834-844.
83. Li Y, Hisha H, Inaba M, dkk. Bukti untuk migrasi sel stroma
sumsum tulang donor ke timus penerima setelah transplantasi
sumsum tulang ditambah cangkok tulang: peran sel stroma
dalam seleksi positif.Exp Hematol. 2000;28:950-960.
84. Le Blanc K, Tammik C, Götherström C, Zetterberg E, Ringdén
O. HLA-ekspresi dan sifat imunologi dari sel punca
mesenkim yang berdiferensiasi dan tidak berdiferensiasi.
Exp Hematol. 2003;31:890-896.
85. Götherström C, Ringdén O, Tammik C, Zetterberg E,
Westgren M, Le Blanc K. Sifat imunologi sel punca
mesenkim janin manusia. Am J Obstet Ginekolog.
2004;190:239- 245.
86. Götherström C, Ringdén O, Westgren M, Tammik C, Le Blanc K.
Efek imunomodulator dari sel punca mesenkimal yang
diturunkan dari hati janin manusia. Transplantasi Sumsum
Tulang. 2003;32:265-272.
87. McIntosh K, Bartholomew A. modulasi sel stroma dari sistem
kekebalan tubuh. Korupsi. 2000;3:324-328.
88. Devine SM, Bartholomew AM, Mahmud N, dkk. Sel punca
mesenkim mampu menampung sumsum tulang primata
non-manusia setelah infus sistemik.Exp Hematol.
2001;29:244-255.
89. Bartholomew A, Patil S, Mackay A, dkk. Sel punca mesenkim babon
dapat dimodifikasi secara genetik untuk mensekresi eritropoietin
manusia in vivo.Hum Gen There. 2001;12:1527-1591.
90. Devine SM, Cobbs C, Jennings M, Bartholomew A, Hoffman
Sel induk R. Mesenkimal didistribusikan ke berbagai jaringan
setelah infus sistemik ke primata non-manusia. Darah.
2003;101: 2999-3001 .
91. Liechty KW, MacKenzie TC, Shaaban AF, dkk. Sel punca mesenkim
manusia mencangkok dan menunjukkan diferensiasi spesifik
lokasi setelah transplantasi in utero pada domba.Nat Med.
2000;6:1282-1286.
92. Rasmusson I, Ringdén O, Sundberg B, Le Blanc K. Sel punca
mesenkim menghambat pembentukan limfosit T sitotoksik,
tetapi tidak mengaktifkan limfosit T sitotoksik atau sel
pembunuh alami. Transplantasi. 2003;76:1208-1213.
93. Grinnemo KH, Månsson A, Dellgren G, dkk. Xenoreaktivitas dan
engraftment sel punca mesenkim manusia yang ditransplantasikan
ke miokardium tikus yang mengalami infark.J Thorac Cardiovasc
Bedah. 2004;127:1293-1300.
94. Potian J, Aviv H, Ponzio N, Harrison J, aktivitas Rameshwar P.
Vetolike sel punca mesenchymal: diskriminasi fungsional antara
respons seluler terhadap allo-antigen dan mengingat antigen. J
kekebalan. 2003;171: 3426-3434 .
95. Le Blanc K, Rasmusson I, Götherström C, dkk. Sel punca
mesenkim menghambat ekspresi reseptor IL-2 (CD25) dan
CD38 pada limfosit teraktivasi phytohemagglutinin.Scan J
Immunol. 2004;60:307-315.
96. Aggarwal S, Pittenger F. Sel punca mesenkim manusia
memodulasi respons sel imun alogenik. Darah. 2005;105:
1815-1822.
97. Rasmusson I, Ringden O, Sundberg B, Le Blanc K. Mesen-
332
sel induk chymal menghambat aktivasi limfosit oleh mitogen dan
alogen dengan mekanisme yang berbeda. Exp Cell Res. Di tekan.
98. Djouad F, Pence P, Bony C, dkk. Efek imunosupresif sel punca
mesenkimal mendukung pertumbuhan tumor pada hewan
alogenik.Darah. 2003;102: 3837-3844 .
99. Meisel R, Zibert A, Laryea M, Göbel U, Däubener W, Dilloo
D. Sel stroma sumsum tulang manusia menghambat respon sel T
alogenik oleh degradasi triptofan yang dimediasi indoleamine 2,3-
dioxygenase. Darah. 2004;103: 4619-4621 .
100. Munn DH, Zhou M, Attwood JT, dkk. Pencegahan penolakan
janin alogenik oleh katabolisme triptofan.Sains. 1998;
281:1191-1193.
101. Lazarus HM, Haynesworth SE, Gerson SL, Rosenthal NS, Caplan AI. ex
vivo ekspansi dan infus selanjutnya dari sel progenitor stroma yang
diturunkan dari sumsum tulang manusia (sel progenitor
mesenchymal): implikasi untuk penggunaan terapeutik.
Transplantasi Sumsum Tulang. 1995;16:557-564.
102. Koç ON, Gerson SL, Cooper BW, dkk. Pemulihan hematopoietik yang
cepat setelah co-infus sel punca darah autologus dan sel punca
mesenkim sumsum yang diperluas dengan kultur pada pasien
kanker payudara stadium lanjut yang menerima kemoterapi dosis
tinggi.Klinik Oncol. 2000;18:307-316.
103. Airey J, Almeida-Porada G, Colletti E, dkk. Sel punca mesenkim
manusia membentuk serat Purkinje di jantung domba janin.
Sirkulasi. 2004;109:1401-1407.
104. Horwitz EM, Gordon PL, Koo WK, dkk. Sel-sel mesenkimal yang
diturunkan dari sumsum tulang alogenik yang terisolasi membentuk
dan merangsang pertumbuhan pada anak-anak dengan
osteogenesis imperfekta: implikasi untuk terapi sel tulang.Proc Natl
Acad Sci USA. 2002;99: 8932-8937 .
105. Fouillard L, Bensidhoum M, Bories D, dkk. Penggabungan
sel punca mesenkim alogenik di sumsum tulang pasien
dengan anemia aplastik idiopatik parah memperbaiki
stroma.Leukemia. 2003;17:474-476.
106. Durnam DM, Anders KR, Fisher L, O'Quigley J, Bryant EM,
Thomas ED. Analisis asal sel sumsum pada penerima
transplantasi sumsum tulang menggunakan uji hibridisasi
in situ spesifik kromosom Y.Darah. 1989;74: 2220-2226 .
107. Mattsson J, Uzunel M, Remberger M, Ringdén O. chimerisme
campuran sel T secara signifikan berkorelasi dengan penurunan
risiko penyakit graft-versus-host akut setelah transplantasi sel
induk alogenik. Transplantasi. 2001;71:433-439.
108. Stute N, Fehse B, Schroder J, dkk. Sel punca mesenkim manusia tidak
berasal dari donor pada pasien dengan anemia aplastik berat yang
menjalani transplantasi sumsum tulang alogenik yang tidak sesuai
jenis kelamin.J Hematother Stem Cell Res. 2002;11:977-984.
109. Chamberlain W, Barone J, Kedo A, Fried W. Kurangnya pemulihan
sel stroma hematopoietik murine setelah iradiasi
- kerusakan yang diinduksi. Darah. 1974;44:385-392.
110. Fried W, Chamberlain W, Kedo A, Barone J. Pengaruh radiasi
pada stroma hematopoietik. Exp Hematol. 1976;4:310-314.
111. O'Flaherty E, Sparrow R, Szer J. Fungsi stroma sumsum tulang
dari pasien setelah transplantasi sumsum tulang. Transplantasi
Sumsum Tulang. 1995;15:207-212.
112. Carlostella C, Tabilio A, Regazzi E, dkk. Pengaruh kemoterapi
untuk leukemia myelogenous akut pada progenitor sumsum
hematopoietik dan fibroblas.Transplantasi Sumsum Tulang.
1997;20:465-471.
113. Galotto M, Berisso G, Delfino L, dkk. Kerusakan stroma
akibat terapi kemo/radiasi dosis tinggi pada tulang

penerima transplantasi sumsum. Exp Hematol. 1999;27:1460-
1466.
114. Awaya N, Rupert K, Bryant E, Torok-Storb B. Kegagalan dewasa sel
induk yang diturunkan dari sumsum untuk menghasilkan stroma
sumsum setelah transplantasi sel induk hematopoietik berhasil. Exp
Hematol. 2002;30:937-942.
115. Cilloni D, Carlostella C, Falzetti F, dkk. Kapasitas engraftment terbatas
dari sel punca mesenkimal yang diturunkan dari sumsum tulang
setelah transplantasi sel punca hematopoietik sel T yang terkuras.
Darah. 2002;96: 3637-3643 .
116. Almeida-Porada G, Porada C, Tran N, Zanjani E. Transplantasi bersama
nenek moyang sel stroma manusia ke dalam janin domba pra-kekebalan
menghasilkan penampilan awal sel donor manusia dalam sirkulasi dan
meningkatkan kadar sel di sumsum tulang pada tingkat titik waktu
kemudian setelah transplantasi. Darah. 2000;95: 3620-3627 .
117. Almeida-Porada G, Flake A, Glimp HA, Zanjani E. Co-
transplantasi hasil stroma dalam peningkatan engraftment
dan ekspresi awal sel induk hematopoietik donor dalam
rahim. Exp Hematol. 1999;27:1569-1575.
118. int'Anker P, Noort W, Kruisselbrink A, dkk. Paru-paru primer yang
tidak diperluas dan sel-sel mesenkim yang diturunkan dari sumsum
tulang mempromosikan engraftment sel CD34 yang diturunkan dari
darah tali pusat pada tikus NOD / SCID.Exp Hematol. 2003;31:881-
889.
119. Angeloupoulou M, Novelli E, Grove JE, dkk. Cotransplantasi
sel punca mesenkim manusia meningkatkan myelopoiesis
dan megakariositopoiesis manusia pada tikus NOD/SCID.
Exp Hematol. 2003;31:413-420.
120. Koç O, Mitra B, Ballas C, Brewer F. Engraftment dan pengayaan
in vivo dari GFP/G156A-MGMT mentransduksi sel punca
mesenkim manusia pada tikus NOD-SCID. Mol Ada. 2000;1:
85[abstr].
121. Hobbs JR. Transplantasi sumsum tulang untuk kesalahan bawaan.
Lanset. 1981; 2:735-739.
122. Groth CG, Ringdén O. Transplantasi dalam kaitannya dengan
pengobatan penyakit bawaan. Transplantasi. 1984;38:319- 327.
123. Krivit W, Shapiro EG, Lockman LA, dkk. Transplantasi
sumsum tulang: pengobatan untuk leukodystrophy sel
globoid, leukodystrophy metachromatic,
adrenoleukodystrophy dan sindrom Hurler. Dalam: Moser
HW, Vinken PJ, Bruyn GW, eds.Buku Pegangan Neurologi
Klinis. Vol 66. Amsterdam: Elsevier; 1996, hal 87-106.
124. Byers PH. Gangguan biosintesis dan struktur kolagen.
Dalam: Scriver CR, Beaudet AL, Aly WS, Valle D, eds. Basis
Metabolik dan Molekul Penyakit Warisan. edisi ke-3
New York: McGraw-Hill; 1995: 4029-4077 .
125. Koç ON, Hari J, Nieder M, Gerson SL, Lazarus HM, Krivit
W. Infus sel punca mesenkimal alogenik untuk pengobatan
leukodistrofi metakromatik (MLD) dan sindrom Hurler
(MPS-IH). Transplantasi Sumsum Tulang. 2002;30: 215-222.
126. Diam DO, Rimoin DL, Danks DM. Variabilitas klinis dalam osteogenesis
imperfekta—ekspresivitas variabel dari heterogenitas genetik.Cacat
Lahir Orig Artic Ser. 1979;15:113-129.
127. Pereira RF, O'Hara MD, Laptev AV, dkk. Sel stroma sumsum sebagai
sumber sel progenitor untuk jaringan non-hematopoietik pada
mencit transgenik dengan fenotipe osteogenesis imperfecta.Proc
Natl Acad Sci USA. 1998;95:1142-1147.
128. Horwitz EM, Prockop DJ, Gordon PL, dkk. Klinis ulang
BB & MT
Sel Punca Mesenkim Melawan GVHD
mensponsori transplantasi sumsum tulang pada anak-anak dengan
osteogenesis imperfekta yang parah. Darah. 2001;97:1227-1231.
129. Bensinger W, Clift R, Martin P, dkk. Transplantasi sel induk
darah perifer alogenik pada pasien dengan keganasan
hematologi lanjut: perbandingan retrospektif dengan
transplantasi sumsum.Darah. 1996;88: 2794-2800 .
130. Schmitz N, Bacigalupo A, Hasenclever D, dkk. Transplantasi
sumsum tulang alogenik vs. transplantasi sel progenitor darah
perifer yang dimobilisasi filgrastim pada pasien dengan
leukemia dini: hasil pertama dari uji coba multi-pusat acak dari
Grup Eropa untuk Transplantasi Darah dan Sumsum.
Transplantasi Sumsum Tulang. 1998;21: 995-1003 .
131. Malm G, Ringden O, Winiarski J, dkk. Hasil klinis pada empat
anak dengan leukodistrofi metakromatik yang diobati dengan
transplantasi sumsum tulang. Dalam: Ringdén O, Hobbs JR,
Steward CG, eds.Koreksi Penyakit Genetik dengan Transplantasi
1997. London: meyakinkan; 1997: 28-31.
132. Gorin N, Labopin M, Rocha V, dkk. Sumsum versus darah tepi untuk
transplantasi sel induk alogenik geno-identik pada leukemia
myelocytic akut: pengaruh dosis dan sumber sel induk menunjukkan
hasil yang lebih baik dengan sumsum yang kaya.Darah. 2003;102:
3043-3051 .
133. Lee ST, Jang JH, Cheong JW, dkk. Pengobatan leukemia myelogenous
akut risiko tinggi dengan kemoradioterapi myeloablative diikuti
dengan co-infus sel punca hematopoietik sel T yang terkuras dan sel
punca mesenkim sumsum yang diperluas dengan kultur dari donor
terkait dengan satu haplotipe antigen leukosit manusia yang
sepenuhnya tidak cocok.Br J Hematol. 2002;118: 1128-1131.
134. Frassoni F, Labopin M, Bacigalupo A, dkk. Sel punca mesenkimal yang
diperluas (MSC), diinfuskan bersama dengan transplantasi sel punca
hematopoietik yang identik dengan HLA, mengurangi penyakit graft-vs-
host akut dan kronis: analisis pasangan yang cocok.Transplantasi Sumsum
Tulang 2002;29(pelengkap 2):S2[abstr 75].
135. Sullivan KM, Witherspoon RP, Storb R, Nims J, Thomas ED.
Prednison dan azathioprine dibandingkan dengan prednison
dan plasebo untuk pengobatan penyakit graft-v-host kronis:
pengaruh prognostik trombositopenia berkepanjangan setelah
transplantasi sumsum alogenik.Darah. 1988;72:546-554.
136. Uzunel M, Mattsson J, Jaksch M, Remberger M, Ringdén O.
Signifikansi penyakit graft-versus-host dan pratransplantasi
status penyakit residual minimal untuk hasil setelah
transplantasi sel induk alogenik pada pasien dengan leukemia
limfoblastik akut. Darah. 2001;98:1982-1984.
137. Kapel A, Bertho JM, Bensidhoum M, dkk. Sel punca mesenkim menjadi
rumah bagi jaringan yang terluka ketika diinfuskan dengan sel
hematopoietik untuk mengobati sindrom kegagalan multi-organ
yang diinduksi radiasi.J Gene Med. 2003;5:1028-1038.
138. Gao J, Dennis JE, Muzic RF, Lundberg M, Caplan AI. Distribusi in vivo
yang dinamis dari sel punca mesenkimal yang diturunkan dari
sumsum tulang setelah infus.Sel Jaringan Organ. 2001;169: 12-20.
139. Fouillard L, Bensidhoum M, Bories D, dkk. Penggabungan
sel punca mesenkim alogenik di sumsum tulang pasien
dengan anemia aplastik idiopatik parah memperbaiki
stroma.Leukemia. 2003;17:474-476.
140. Kim DW, Chung YJ, Kim TG, Oh IH. Cotransplantasi sel stroma
mesenkim pihak ketiga dapat mengurangi dominasi donor
tunggal dan meningkatkan engraftment dari transplantasi tali
pusat ganda.Darah. 2004;103:1941-1948.
141. Chao NJ, Koh LP. Transplantasi darah tali pusat di
333
K. Le Blanc dan O. Ringden
orang dewasa yang menggunakan rejimen preparatif myeloablative dan
nonmyeloablative. Transplantasi Sumsum Darah Biol. 2004;10:1-22.
142. Niederwieser D, Maris M, Shizuru JA, dkk. Iradiasi tubuh total
(TBI) dosis rendah dan fludarabine diikuti dengan transplantasi
sel hematopoietik (HCT) dari donor yang tidak terkait dengan
HLA atau tidak cocok dan imunosupresi pasca-cangkok dengan
siklosporin dan mikofenolat mofetil (MMF) dapat menginduksi
chimerisme lengkap yang tahan lama dan remisi berkelanjutan
pada pasien dengan penyakit hematologi.Darah.
2003;101:1620-1629.
143. Weiden PL, Sullivan KM, Fluornoy N, Storb R, Thomas ED. Efek
antileukemik penyakit graft-versus-host kronis: kontribusi untuk
meningkatkan kelangsungan hidup setelah transplantasi
sumsum alogenik.N Engl J Med. 1981;304:1529-1533.
144. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, dkk. Reaksi graft-
versusleukemia setelah transplantasi sumsum tulang pada
manusia.Darah. 1989;75:555-562.
334
145. Ringden O, Labopin M, Gluckman E, dkk. Efek graft-versusleukemia
pada penerima transplantasi sumsum alogenik dengan leukemia
akut dipertahankan menggunakan siklosporin A yang
dikombinasikan dengan metotreksat sebagai profilaksis. Partai Kerja
Leukemia Akut dari Kelompok Eropa untuk Transplantasi Darah dan
Sumsum.Transplantasi Sumsum Tulang. 1996;18:921-929.
146. Studi M, Marini FC, Champlin RE, Zompetta C, Fidler I, Andreef M. Sel
punca mesenkim yang diturunkan dari sumsum tulang sebagai
kendaraan untuk pengiriman interferon-beta ke tumor. Res Kanker.
2002;62: 3603-3608 .
147. Ohlsson L, Varas L, Kjellman C, Edvardsen K, Lindvall M. Mesenchymal
progenitor sel-dimediasi penghambatan pertumbuhan tumor in vivo
dan in vitro dalam matriks gelatin. Exp Mol Pathol. 2003;75:248-255.
148. Wu GD, Nolta JA, Yin JS, dkk. Migrasi sel punca mesenkim ke
allograft jantung selama penolakan kronis.Transplantasi.
2003;75:679-685.