Clin Pharmacokinet 1998 Agustus; 35 (2): 83-94

LMELAKUKAN SEBUAHRTIKEL 0312-5963/98/0008-0083/$06,00/0

© Adis International Limited. Seluruh hak cipta.

Kronofarmakokinetik
Status terkini

Bernard Bruguerolle
Farmakologi Medis dan Klinis, Fakultas Kedokteran, Marseilles, Prancis

Abstrak Penyerapan, distribusi, metabolisme dan eliminasi dipengaruhi oleh banyak fungsi
fisiologis tubuh yang berbeda yang dapat bervariasi dengan waktu dalam sehari. Dengan
demikian, parameter farmakokinetik yang mencirikan langkah-langkah yang berbeda ini,
yang secara konvensional dianggap konstan dalam waktu, bergantung pada saat pemberian
obat. Waktu dalam sehari harus dianggap sebagai variabel tambahan yang mempengaruhi
kinetika obat.
Studi kronokinetik telah dilaporkan untuk banyak obat dalam upaya untuk
menjelaskan fenomena kronofarmakodinamik dan menunjukkan bahwa waktu
pemberian merupakan kemungkinan faktor variasi dalam kinetika obat. Dalam
makalah ini diilustrasikan dengan kronofarmakaokinetik obat antiinflamasi
kardiovaskular dan nonsteroid.
Perubahan kinetika yang bergantung waktu dapat berlangsung dari variasi sirkadian
pada setiap langkah, misalnya absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi. Dengan
demikian, variasi sirkadian dalam sekresi dan pH asam lambung, motilitas, waktu
pengosongan lambung, aliran darah gastrointestinal, pengikatan protein obat, aktivitas
enzim hati dan/atau aliran darah hepatik, filtrasi glomerulus, aliran darah ginjal, pH urin, dan
resorpsi tubulus dapat berperan. peran dalam variasi kinetik tersebut.
Alat-alat baru, seperti prosedur formulasi baru atau pompa dengan laju penghantaran
yang konstan atau dapat diprogram, kini memungkinkan penghantaran obat pada waktu
tertentu, atau selama rentang waktu tertentu dan pada laju yang terkendali dalam studi
kronokinetik.
Mikrodialisis akan menjadi perhatian khusus dalam studi kronofarmakologis dan
kronokinetik, tetapi, yang mengejutkan, sangat sedikit studi kronobiologis yang telah
dilakukan dengan menggunakan teknik ini. Berkenaan dengan model dan konsep
baru dalam kronokinetik, pemodelan farmakokinetik-farmakodinamik mungkin
berguna, dan pemodelan pola kronofarmakologis dari respon obat dan kinetika telah
dicoba oleh beberapa penulis.
Pengetahuan kronofarmakokinetik obat mungkin relevan secara klinis karena
mungkin berimplikasi pada peresepan obat dengan memodulasi distribusi dosis total
harian sepanjang skala 24 jam. Namun, tampaknya masuk akal untuk
mempertimbangkan studi kronofarmakokinetik dalam kasus tertentu yang berkaitan
dengan pasien, penyakit, atau obat itu sendiri. Saat melakukan studi kronokinetik,
tidak hanya perlu mempertimbangkan perbedaan dalam waktu pemberian tetapi juga
memiliki kontrol yang ketat terhadap semua variabel lain yang mungkin diketahui
mempengaruhi proses farmakokinetik.
84
Banyak ulasan telah dikhususkan untuk
menggambarkan studi kronokinetik pada hewan dan
manusia, dan untuk menjelaskan beberapa mekanisme
yang terlibat.14] Beberapa tahun yang lalu kami
menunjukkan perlunya mempertimbangkan beberapa
poin metodologis tertentu saat menilai kronokinetik atau
sebelum menetapkan protokol kronokinetik untuk studi
klinis.[5-7] Daripada memberikan ulasan tambahan lain
tentang kronofarmasikinetik, tujuan artikel ini adalah
untuk mengangkat beberapa poin spesifik tentang
kronokinetik dengan melaporkan data terbaru, dengan
membahas poin metodologis tertentu, alat dan konsep
baru. Akhirnya, kami ingin menggarisbawahi implikasi
klinis praktis dari kronopharmakokinetik untuk
pemantauan dan peresepan obat.
1. Kronofarmakaokinetik
Waktu pemberian obat atau agen toksik dapat
mempengaruhi respon organisme.1,9] Kronofarmakologi
mengkaji pengaruh waktu pemberian obat (jam, bulan,
tahun) terhadap obat dan respon tubuh menurut struktur
temporal organisme yang menerimanya.[10] Dengan
demikian, respon kuantitatif (durasi atau intensitas aksi)
dari suatu organisme, serta respon kualitatif (yaitu
penghambatan atau induksi, peningkatan atau
penurunan efeknya), bervariasi dengan waktu pemberian.
9,10] Selain itu, langkah-langkah yang berbeda dalam
farmakokinetik, misalnya penyerapan, distribusi,
metabolisme dan eliminasi, dipengaruhi oleh fungsi
fisiologis yang berbeda yang dapat bervariasi dengan
waktu. Dengan demikian, parameter farmakokinetik
[termasuk plasma obat puncak
konsentrasi (Cmaks), waktu untuk mencapai Cmaks (Tmaks),
area di bawah kurva konsentrasi-waktu (AUC),
volume distribusi (Vd), pengikatan protein, eliminasi
waktu paruh inasi (t1/2) dan jarak bebas (CL)] yang
secara konvensional dianggap konstan dalam waktu
bergantung pada waktu sirkadian.[10]
Selama beberapa tahun, studi kronokinetik telah
dilaporkan pada manusia dan hewan untuk menjelaskan
sebagian fenomena kronofarmakodinamik dan
menunjukkan bahwa waktu pemberian obat
mempengaruhi kinetika obat. Banyak
© Adis Internasional Terbatas. Seluruh hak cipta.
Bruguerolle
studi kronokinetik telah ditinjau lain-
di mana.[1-7,11]
Misalnya, dalam kronofarmakokinetik obat kardiovaskular,
[6,7,12] penelitian yang berbeda telah menunjukkan bahwa
obat-obatan seperti nifedipine, nitrat oral
dan propranolol memiliki C . 2 kali lipat lebih tinggimaksimal dan
lebih pendekmaksimal setelah pagi dibandingkan
dengan pemberian malam. Namun, variasi kinetik ini
(misalnya pagi vs perbedaan malam) tidak terdeteksi
ketika bentuk pelepasan berkelanjutan (nifedipine dan
isosorbide mononitrate) digunakan. Karena sebagian
besar obat ini bersifat lipofilik, mekanisme yang
mendasari pola kronokinetiknya melibatkan waktu
pengosongan lambung yang lebih cepat dan perfusi
gastrointestinal yang lebih tinggi di pagi hari.
Baru-baru ini, Shiga dkk.[13] perbedaan yang
terdokumentasi dalam profil kronofarmakokinetik
antara propranolol, -blocker, dan atenolol, suatu
hidrofilik -blocker, pada pasien dengan hipertensi.
Hasil mereka menunjukkan bahwa propranolol,
tetapi bukan atenolol, diserap lebih cepat setelah
pemberian pagi dibandingkan dengan pemberian
malam. Ini menegaskan bahwa tingkat
penyerapan obat lipofilik, tetapi bukan hidrofilik,
lebih cepat setelah dosis pagi pada manusia.
Namun, kita harus menunjukkan bahwa meskipun
kronokinetik obat kardiovaskular signifikan, mereka
bukan mekanisme utama yang bertanggung jawab atas
efek yang bergantung pada waktu sirkadian.14] seperti
yang ditunjukkan, misalnya, dengan propranolol.[7]
Contoh studi kronokinetik ditunjukkan pada
tabel I yang merangkum perubahan kronokinetik
utama obat antiinflamasi pada manusia. Gambar 1
mengilustrasikan kronofarmakokinetik
indometasin pada pasien menurut jam pemberian
(0800, 1200 atau 2000 jam).[8]
2. Mekanisme Kronokinetik
Perubahan kinetika yang bergantung waktu dapat terjadi
akibat variasi sirkadian pada setiap langkah, misalnya
absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi. Pada setiap
langkah ini, ritme biologis dapat mempengaruhi kinetika
obat, seperti yang ditunjukkan pada gambar 2.
Clin Pharmacokinet 1998 Agustus; 35 (2)
Kronofarmakokinetik 85

Tabel I. Perubahan kronofarmakokinetik obat antiinflamasi nonsteroid pada manusia

Obat nomor dan jenis type Regimen administrasi Temuan signifikan utama Referensi
peserta (p <0,05)
Asam aminosalisilat 12 Muda sehat 1.5g × 3 po setiap 7 jam, tablet salut Efek diurnal: kenaikan asam aminosalisilat 15
laki-laki enterik segera setelah makan atau 1 konsentrasi karena itu Cmaksimal lebih tinggi
jam setelah makan di pagi hari
Diklofenak 10 Sehat Tunggal 50mg po 0700, 1900h Puncak tertinggi pada 0700h (≠32% perubahan), 16
AUC tertinggi (≠23% perubahan) Tidak signifikan
perbedaan tmaksimal dan T1/2
Indometasin 9 Sehat Dosis tunggal 100mg po pada 0700, Puncak tertinggi pada 0700 dan 1100h (≠52% 17
1100, 1500, 1900, 2300j berubah), untuk1/2β tertinggi pada 1900h C tertinggi

Indometasin 16 Pasien dengan Dosis tunggal 75mg po pada 8.00, maksimal pukul 12.00 (≠25% perubahan), 8, 18
rilis berkelanjutan osteoartritis 12.00, 20.00 AUC tertinggi dan t tertinggi1/2 pada 2000 jam (≠
10% perubahan)

Indometasin 10 Lansia Dosis tunggal 75mg po pada 0900, Tmaksimal tertinggi pada 2100j (≠38% perubahan) 19
rilis berkelanjutan sukarelawan 1200, 2100j
Ketoprofen 8 Sehat Dosis tunggal 100mg po pada 0700, C . tertinggimaks (≠50% perubahan) dan AUC 20
1300, 1900, 0100h pada pukul 0700 (≠58% perubahan), t tertinggi1/2β
pada 0100h (≠60% perubahan)

Ketoprofen berkelanjutan 10 Sehat Dosis tunggal 200mg po 0700, t terpendekmaksimal pada pukul 0700 (≠24% perubahan) 21
melepaskan 1900h
Konstanta ketoprofen 8 Pasien dengan Infus IV konstan 5 mg/kg/hari selama 24 Variasi sirkadian konsentrasi plasma 22
infusi linu panggul jam, pengambilan sampel setiap 2 jam dengan puncak pada 2100 jam (≠48%
perubahan)
Ketorolac 12 Sehat Dosis tunggal 30mg po pada 0700, AUC lebih tinggi dan CL lebih rendah pada 1900 23
1300, 1900, 0100h dan 0100h, masing-masing (≠10% perubahan)

Pranoprofen 7 Sehat Dosis tunggal 75mg po pada 1000, Tmaksimal lebih pendek pada 1000 jam, tidak ada 24
2200h perbedaan signifikan dalam AUC, t1/2β dan CL C .
Asam salisilat 6 Sehat Dosis tunggal 1g po, 0600, 1000, Tertinggimaks (≠20% perubahan), AUC (≠17% 25
1800, 2200j perubahan) dan t1/2(≠20% perubahan) pada 0600h

Asam salisilat 6 Sehat Dosis tunggal 1g po 0700, 1100, Eliminasi urin paling lama pada 0700h (≠22% 26
1500, 1900, 2300j perubahan)

Sulindac 10 Sehat 400mg/8 hari 0800, 2000h Tidak ada perbedaan signifikan pada Cmaksimal dan 27
Tmaks. Setelah pemberian pagi, jumlah
urin tertinggi 24 jam tidak berubah
(≠76% perubahan)

AUC = area di bawah kurva konsentrasi-waktu plasma; CL = pembersihan plasma; Cmaks = konsentrasi plasma maksimum; IV = intravena;
po = secara lisan; Tmaks = waktu untuk mencapai Cmaks; T1/2= waktu paruh eliminasi; Vd = volume distribusi; = sekitar.

2.1 Variasi Temporal dalam Penyerapan Obat
Beberapa faktor, seperti sifat fisiko-kimia obat,
area dan struktur biomembran, pengosongan
lambung, pH dan motilitas, dan aliran darah
gastrointestinal, dapat mempengaruhi proses
absorpsi setelah pemberian obat oral.11] Pengaruh
postur dan keberadaan makanan pada
bioavailabilitas sudah diketahui. Selain itu, formulasi
obat mungkin memiliki efek nyata pada penyerapan
obat. Karena sekresi asam lambung dan pH, motilitas,
waktu pengosongan lambung dan aliran darah
gastrointestinal bervariasi dengan waktu
hari, banyak penelitian telah melaporkan variasi temporal
dalam penyerapan obat pada manusia, serta pada hewan
pengerat.1-7,11]
Sebagian besar obat lipofilik tampaknya diserap lebih
cepat ketika obat diminum di pagi hari dibandingkan dengan
malam hari, tetapi ini belum dilaporkan untuk obat yang
sangat larut dalam air. Komposisi makanan dapat
mempengaruhi variasi sirkadian, seperti yang dilaporkan oleh
Ohdo et al.28] Para penulis ini melaporkan perbedaan yang
signifikan dalam kinetika asam valproat (natrium valproat)
tergantung pada pemberian pagi atau sore hari dalam
kondisi kehidupan biasa (yaitu makanan ringan saat sarapan
dan makanan berat saat makan malam).

© Adis Internasional Terbatas. Seluruh hak cipta. Clin Pharmacokinet 1998 Agustus; 35 (2)
86
2000 jam
1200j
0800h
3000
2400
Konsentrasi (μg/L)
1800
1200
600
24
20
16
12
8 8
jam 4 4
0 Waktu (jam)
administrasi
Gambar 1. Kronofarmakokinetik indometasin 75 mg/jam setelah
pemberian oral sediaan lepas lambat: konsentrasi plasma
indometasin sesuai dengan waktu pemberian pada pasien.8]
Ketika kondisi makan yang sama (ukuran dan isi yang
sama untuk sarapan dan makan malam) diterapkan, tidak
ada perubahan sirkadian yang signifikan yang terdeteksi
antara pemberian pagi dan sore.
Karena waktu pemberian obat, sehubungan
dengan makanan, merupakan pertimbangan
umum dalam resep obat, pengaruh makanan dan
waktu pemberian didokumentasikan untuk
sertraline, serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT)
reuptake inhibitor, dalam nonblind , acak, studi
crossover 3-arah.29] Hasil penelitian menunjukkan
bahwa kinetika sertraline tidak dipengaruhi oleh
waktu pemberian dengan atau tanpa makanan.
Jelas, ini tidak menghilangkan pengaruh
kronokinetik, tetapi berarti bahwa dalam keadaan
puasa atau tidak puasa, kinetika sertraline serupa
setelah pemberian dosis pagi dan sore.
Penyerapan melalui rute pemberian lain juga
dapat dipengaruhi oleh ritme biologis. Misalnya, pada
anak-anak, penetrasi kulit dari campuran eutektik
lidokain (lignokain) dan prilokain dilaporkan
bergantung pada waktu pemberian, dengan tingkat
penetrasi yang lebih tinggi terjadi pada malam hari.
30,31] Selain itu, penyesuaian dosis sirkadian
© Adis Internasional Terbatas. Seluruh hak cipta.
Bruguerolle
ketergantungan waktu pelayanan dalam
penetrasi kulit lengan bawah metilnikotinat
hidrofilik dan heksilnikotinat lipofilik baru-baru
ini ditunjukkan.32] Variasi sirkadian juga telah
dilaporkan dalam penyerapan okular dari
timolol yang dioleskan.33]
Sementara sebagian besar penelitian kronokinetik
telah dilakukan dengan obat yang diberikan secara
oral, perubahan kronokinetik yang signifikan dengan
pemberian intravena, dibandingkan dengan
pemberian oral, menunjukkan bahwa proses
penyerapan tidak mengganggu perubahan
kronokinetik. Dengan demikian, kesimpulan tentang
apakah faktor kronokinetik relevan atau tidak untuk
20 24
12 16 obat tertentu hanya dapat ditarik jika semua variabel,
termasuk rute pemberian dan formulasi galenik,
dikendalikan dan dipertimbangkan.
2.2 Variasi Temporal dalam Distribusi Obat
Variasi sirkadian dalam pengikatan protein obat
obat asam dan basa telah dilaporkan baik dalam
penelitian manusia dan hewan.3] Seperti yang diulas di
tempat lain,[7,11] konsentrasi plasma bebas telah
didokumentasikan untuk obat antikonvulsan, seperti
karbamazepin, diazepam, fenitoin dan asam valproat,
dan untuk obat antineoplastik seperti cisplatin.
Perubahan ini biasanya dilaporkan bergantung pada
variasi temporal dalam kadar protein plasma, yang
bergantung pada waktu sirkadian.34,35]
Variasi temporal dalam pengikatan obat plasma
mungkin memiliki implikasi klinis hanya untuk obat
yang ditandai dengan pengikatan protein yang tinggi
(>80%) dan Vd yang terlihat kecil. Namun demikian,
konsekuensi klinis dari variasi sirkadian dalam kadar
protein plasma belum dapat dibuktikan.
Ketergantungan waktu perjalanan obat ke dalam
sel darah merah juga memberikan argumen yang
kuat untuk adanya variasi temporal dalam perjalanan
obat melalui membran biologis, yang sel darah merah
sering digunakan sebagai model.35]
Namun, variasi tersebut hanya dilaporkan
untuk obat-obatan seperti anestesi lokal
(lidokain, bupivakain, etidokain dan
mepivakain), indometasin dan teofilin.6,7,11,19,31]
Clin Pharmacokinet 1998 Agustus; 35 (2)
Kronofarmakokinetik
2.3 Variasi Temporal dalam
Metabolisme Obat Hepatik
Metabolisme obat hati umumnya diasumsikan
bergantung pada aktivitas enzim hati dan/atau aliran
darah hati: keduanya telah terbukti bergantung pada
waktu sirkadian.36] Variasi sirkadian dalam aktivitas enzim
didokumentasikan di hati, ginjal dan otak, seperti yang
diulas oleh Belanger,[36] Feuers dan Scheving[37] dan
Belanger dan Labrecque.[38] Namun, data ini diperoleh
pada hewan dan tidak ada data langsung tentang
aktivitas enzim yang dilaporkan pada manusia. Untuk
obat dengan rasio ekstraksi tinggi, metabolisme hepatik
bergantung pada aliran darah hepatik. Variasi sirkadian
dalam aliran darah hepatik menginduksi perubahan
perfusi hepar dan, dengan demikian, variasi temporal
dalam klirens obat tersebut. Dalam sebuah penelitian,
perkiraan aliran darah hepatik pada individu yang sehat
terlentang paling tinggi pada pukul 0800.39]
Beberapa studi kronofarmakologis eksperimental
dan klinis telah secara tidak langsung menyelidiki
variasi temporal dalam kapasitas metabolisme obat
hati dengan mengevaluasi kronokinetik obat dan
metabolitnya, bahkan jika tidak aktif secara
farmakologis. Jadi, konjugasi, hidrolisis dan oksidasi
terbukti bergantung pada waktu sirkadian.2-7,11]
Sejauh fenotipe metabolik yang bersangkutan, Shaw
et al.40] telah menunjukkan efek dari
Ritme sirkadian
Pengosongan lambung
pH lambung
Sikap
Motilitas lambung
Aliran darah
Perfusi jaringan
Aktivitas-istirahat
Penyerapan Distribusi
Lisan Protein plasma
Parenteral sel darah merah
paru-paru
Mata
Kulit
Membran mukosa
Gambar 2. Ritme sirkadian dari variabel fisiologis yang terlibat dalam mekanisme kronokinetik, yaitu penyerapan, distribusi, metabolisme
dan eliminasi.
© Adis Internasional Terbatas. Seluruh hak cipta.
87
variasi diurnal pada fenotip metabolik
debrisokuin, dengan laju metabolisme paling
lambat terjadi pada siang hari.
2.4 Variasi Temporal dalam Ekskresi Obat
Sebagian besar obat dieliminasi melalui ginjal.
Filtrasi glomerulus, aliran darah ginjal, pH urin dan
resorpsi tubulus semuanya telah terbukti
bergantung pada waktu sirkadian, dengan nilai
yang lebih tinggi pada siang hari pada manusia.41]
Jadi, ekskresi urin dari banyak obat mungkin
bergantung pada variasi ritmik ini.11] Di bidang ini,
sangat penting untuk mempertimbangkan sifat
fisiko-kimia obat; variasi harian dalam eliminasi
obat hidrofilik ginjal (terutama diekskresikan tidak
berubah oleh ginjal) disebabkan oleh ritme
sirkadian yang disebutkan di atas dalam fungsi
ginjal.
Eliminasi ginjal sebagian bergantung pada ionisasi
obat, dan dengan demikian dapat dimodifikasi oleh
perubahan sementara pada pH urin. Ini telah
dijelaskan untuk obat asam seperti natrium salisilat.42]
dan sulfasymazin,[43] yang diekskresikan lebih cepat
setelah malam daripada pemberian pagi hari.
percobaan.
Filtrasi glomerulus
Elektrolit
Enzim pH urin
aktivitas
Metabolisme Eliminasi
hati ginjal
Lainnya Bilier
Clin Pharmacokinet 1998 Agustus; 35 (2)
88
3. Alat Baru di Chronokinetics
3.1 Pengiriman Obat pada Waktu Tertentu
melalui Prosedur Formulasi yang Berbeda
Prosedur Galenic sekarang memungkinkan
untuk memberikan obat pada waktu tertentu
sesuai dengan waktu pemberiannya atau
selama rentang waktu tertentu pada tingkat
yang terkendali. Bentuk pelepasan
berkelanjutan secara khusus menggambarkan
potensi untuk memperoleh konsentrasi darah
maksimal pada waktu tertentu dari waktu
pemberiannya. Bentuk seperti itu sering
dikembangkan oleh perusahaan farmasi untuk
mengurangi jumlah dosis per hari, sehingga
meningkatkan kepatuhan obat. Jelas,
penggunaan formulasi 'sekali sehari' seperti itu
harus dibenarkan oleh studi kronofarmakologis
untuk memilih jam terbaik untuk pemberian,
tetapi ini jarang dilakukan. Namun demikian,
waktu pemberian juga dapat bergantung pada
jenis obat, yang jelas obat penenang, misalnya,
biasanya diberikan pada malam hari. Paling
sering,6,7]
Hal lain yang dikemukakan oleh bentuk galenik
tersebut adalah bahwa perbedaan kronokinetik yang
ditunjukkan untuk formulasi obat standar mungkin tidak
diamati untuk obat yang sama ketika disajikan sebagai
formulasi pelepasan berkelanjutan. Misalnya, pemberian
oral pagi hari dari bentuk pelepasan segera isosorbid
mononitrat pada sukarelawan sehat ditandai dengan
penyerapan yang lebih cepat dibandingkan dengan
pemberian malam hari, sementara perubahan ini tidak
diamati dengan formulasi pelepasan berkelanjutan dari
obat yang sama.11,44] Temuan serupa diperoleh dengan
pelepasan segera dan persiapan pelepasan berkelanjutan
dari nifedipin.11,44-46]
Pengeluaran obat secara transkutan melalui sistem
terapi transdermal (patch) juga melibatkan fenomena
kronofarmakologis, karena rute pemberian ini
memberikan pengantaran obat yang 'konstan' dan
berkelanjutan. Sangat sedikit studi kronofarmakologis
yang telah dilakukan menggunakan perangkat tersebut.
Pekerjaan yang dikutip sebelumnya tepat waktu-
© Adis Internasional Terbatas. Seluruh hak cipta.
Bruguerolle
ketergantungan penetrasi kulit dari anestesi
lokal (bagian 2.1) harus diperhitungkan ketika
melakukan studi masa depan di daerah ini.30]
3.2 Pompa Dengan Tarif Pengiriman Konstan atau
Dapat Diprogram
Prinsip-prinsip kronofarmakologis mungkin
melibatkan pengiriman obat yang tidak simetris selama
24 jam: pengiriman tersebut diperbolehkan oleh pompa
implan eksternal atau pembedahan yang memberikan
obat sesuai dengan tarif yang dapat diprogram. Antara
lain, Levi dan rekan[47,48] telah mengembangkan
penggunaan pompa dalam kronofarmakoterapi kanker
dan telah menunjukkan peningkatan tolerabilitas dan
kemanjuran antitumoural dengan prosedur tersebut.
Seperti yang ditunjukkan pada tabel II, infus
intravena dengan kecepatan konstan tidak selalu
menjamin konsentrasi plasma konstan, karena
mekanisme kronofarmakokinetik. Sebagai contoh,
kami sebelumnya menunjukkan bahwa, meskipun
infus epidural konstanta bupivakain 0,25 mg/kg/jam
selama 36 jam pada pasien dewasa yang menjalani
intervensi bedah, pembersihan plasma total
menunjukkan variasi sirkadian, dengan nilai maksimal
terjadi pada 0630 jam.49]
3.3 Teknik Pengambilan Sampel Obat Baru
Mikrodialisis adalah teknik pengambilan sampel
bioanalitik yang memungkinkan pemantauan terus
menerus dari peristiwa kimia yang terjadi pada tingkat
jaringan. Senyawa eksogen, seperti obat-obatan, dapat
diinfuskan secara lokal hingga beberapa hari.[57] Prosedur
ini memungkinkan pemantauan senyawa endogen atau
eksogen (obat, neurotransmiter, asam amino, dll.) di
beberapa jaringan, termasuk darah, dari hewan yang
sama, dan dengan demikian menjadi perhatian khusus
dalam studi farmakologi dan farmakokinetik. Anehnya,
bagaimanapun, sangat sedikit studi kronobiologis telah
dilakukan dengan menggunakan teknologi ini.
unik.[58,59]
Ada bukti ritme biologis dalam sel yang dikultur
dari pineal, adrenal, saraf, hati, dan jaringan
jantung yang terisolasi. Namun demikian, kinetika
obat seluler belum dipelajari dalam konteks
Clin Pharmacokinet 1998 Agustus; 35 (2)
Kronofarmakokinetik 89

Tabel II. Kronokinetik setelah infus intravena dengan kecepatan konstan

Obat No. dan jenis rejimen Administrasi Temuan signifikan utama Referensi
peserta (p <0,05)
Bupivakain 13 Pasien dewasa (pembedahan infus peridural terus menerus) Variasi sirkadian dari konsentrasi plasma 49
intervensi) 36 jam 0,25 mg/kg/jam bupivacaine. Jarak bebas maksimum pada
pukul 06.30 (≠60% perubahan)
Etoposida 9 pasien dewasa Infus IV kontinu 40 mg/m2 Tidak ada variasi sirkadian yang signifikan 50
lebih dari 14 hari

Fluorourasil 7 Pasien dewasa dengan Infus IV terus menerus selama Rata-rata konsentrasi plasma tertinggi 51
karsinoma kandung kemih 5 hari, 450-966 mg/m2/hari pada 0100h (≠58% perubahan)
Ketoprofen 8 pasien dewasa dengan linu Infus IV kontinu selama 24 jam, 5 Variasi konsentrasi plasma dengan puncak 22
panggul mg/kg/hari pada 2100 jam (≠51% perubahan)
Ranitidin 6 Pasien dewasa dengan Infus IV berkelanjutan 6,25 mg/jam Konsentrasi plasma tertinggi pada 2200 jam (≠ 52
ulkus duodenum atau infus sinusoidal dari 3,0-9,4 mg/ 41% perubahan)
jam selama 24 jam Tidak ada ritme sirkadian setelah infus laju
sinusoidal
Terbutalin 15 pasien dewasa Infus laju konstan 0,033 mg/kg Konsentrasi plasma tertinggi pada 2300 jam selama 53
dengan asma 24 jam didahului oleh 2,94 μg/kg (≠43% perubahan) bolus

teofilin 10 Anak penderita asma
teofilin 8 Penderita asma
Vindesine 25 pasien dewasa dengan
karsinoma paru-paru
Infus terus menerus selama 24 jam
Infus terus menerus selama 36 jam
Infus IV terus menerus: 3
mg/m2/hari lebih dari 48 jam
Tidak ada variasi temporal yang signifikan dalam
konsentrasi plasma 54
Tidak ada variasi temporal yang signifikan dalam
konsentrasi plasma 55
Konsentrasi serum tertinggi pada 1200h 56
(≠30% perubahan)

IV = intravena; = sekitar.

kronofarmakologi, tetapi studi mikrodialisis akan
memungkinkan hal ini dalam waktu dekat.
Probe mikrodialisis baru yang dirancang untuk
penggunaan klinis baru-baru ini dikembangkan oleh
Lehmann et al.60] Ini in vivo teknik ini akan berguna untuk
studi kronofarmakokinetik. Sekali lagi, secara mengejutkan,
tidak ada in vivo studi chronopharmacokinetic telah
dilakukan, untuk pengetahuan kita, pada hewan atau
manusia menggunakan teknik mikrodialisis.
studi logis telah dilakukan dengan menggunakan
model tersebut.62,63] Misalnya, Shappell dkk.[63] baru-
baru ini melaporkan penerapan pemodelan
farmakokinetikfarmakodinamik pada studi
kronofarmakologis dekstrometamfetamin pada
manusia. Meskipun perbedaan dalam kinerja kognitif
dan kelelahan subjektif terkait dengan jam
pemberian, tidak ada perbedaan terkait dengan jam
pemberian yang ditemukan dalam farmakokinetik

4. Model Baru dan Konsep Baru
dalam Chronokinetics
4.1 Model Analisis Data: Keterlibatan Waktu
Pemberian Farmakokinetik Pemodelan
Farmakokinetik
Selama beberapa tahun, model farmakokinetik-
farmakodinamik telah dikembangkan untuk
mensimulasikan konsentrasi obat di tempat kerjanya dan
dengan demikian untuk lebih mencirikan hubungan efek
konsentrasinya, yaitu pemodelan farmakokinetik-
farmakodinamik.61] Sangat sedikit kronofarmaka-
dekstrometamfetamin dan tidak ada korelasi
farmakokinetik farmakodinamik yang
didokumentasikan. Lemmer[64] baru-baru ini
meninjau aspek kronofarmakologis dari model
farmakokinetik-farmakodinamik tersebut dengan
referensi khusus untuk obat kardiovaskular seperti
yang disebutkan sebelumnya (lihat bagian 1).
Namun, ketika perubahan kronokinetik bukanlah
mekanisme utama yang bertanggung jawab atas
perubahan kronofarmakologis yang diamati,
pemodelan farmakokinetikfarmakodinamik jelas
bukan alat yang berguna.

© Adis Internasional Terbatas. Seluruh hak cipta. Clin Pharmacokinet 1998 Agustus; 35 (2)
90
4.2 Model Analisis Data Baru
Pendekatan kompartemen kinetik menyiratkan
penggunaan model dengan kompartemen
konseptualisasi nasib obat dalam organisme. Untuk
obat dan pasien atau individu tertentu, pengaruh
waktu pemberian dapat menyiratkan pola kinetik
yang berbeda, yang mengarah ke model kinetik yang
berbeda terkait dengan waktu pemberian.65]
Pemodelan pola kronofarmakologis dari respon
obat dan kinetika telah dicoba oleh beberapa penulis.
66-68] Model kronokinetik yang melibatkan parameter
varian waktu gelombang kosinus dikembangkan oleh
Aronson et al.62] untuk menganalisis kembali
beberapa studi kronokinetik yang dilaporkan
sebelumnya terkait dengan obat antiinflamasi
nonsteroid. Para penulis menyimpulkan bahwa variasi
sirkadian yang dilaporkan sebelumnya pada
prinsipnya disebabkan oleh variasi temporal dalam
fase penyerapan.
Baru-baru ini, pendekatan analitis baru untuk
mengkarakterisasi perubahan dalam pembersihan obat
nikotin sepanjang hari diusulkan oleh Gries et al.69]
Para penulis ini menjelaskan teknik pemodelan inovatif untuk
mempelajari pengaruh makan dan sirkadian pada
pembersihan nikotin menggunakan penggabungan
nonparametrik dari peristiwa-peristiwa terpisah; penggunaan
fungsi spline tampaknya mewakili model yang lebih realistis
daripada yang parametrik, karena ini memperkirakan efek
akhir makan yang terpisah alih-alih redaman asimtomatik.
Studi ini dengan baik menggambarkan hubungan yang rumit
antara makanan dan variasi sirkadian dalam kinetika seperti
yang disebutkan sebelumnya (lihat bagian .).
2.1).
Poin metodologis lain mengenai pemodelan
kinetik harus ditunjukkan, terutama ketika
menggunakan kinetika populasi. Waktu
pemberian obat harus diperhitungkan ketika
menilai karakteristik populasi untuk
membangun model yang representatif. Jika
faktor ini tidak diperhitungkan saat menghitung
parameter kinetik yang mengacu pada populasi
yang ditentukan, faktor pengganggu tambahan
dapat dimasukkan.
© Adis Internasional Terbatas. Seluruh hak cipta.
Bruguerolle
5. Relevansi Klinis dan Kondisi Praktis
Studi Kronokinetik: Kapan, Mengapa,
dan Bagaimana Seharusnya
Studi Kronokinetik Dilakukan?
Pengetahuan kronofarmakokinetik obat mungkin
relevan secara klinis karena mungkin memiliki
implikasi untuk resep obat dengan memodulasi
distribusi dosis harian total sepanjang skala 24
jam.
5.1 Relevansi Klinis
Mempertimbangkan kronofarmakokinetik untuk setiap
obat tidak praktis karena rasio manfaat/biaya. Tampaknya
lebih masuk akal untuk mempertimbangkan studi
chronopharmacokinetic dalam kasus-kasus tertentu yang
berkaitan dengan pasien, penyakit atau obat itu sendiri.
Tujuan pertama dari studi kronokinetik mungkin untuk
menjelaskan data kronofarmakologis, misalnya variasi efek
obat yang bergantung pada waktu. Memang, kronokinetik
dapat, tetapi mungkin tidak selalu, bertanggung jawab atas
variasi harian dalam efek obat dan/atau efek samping.
Misalnya, dengan obat kardiovaskular,[14]
kronokinetik bukan faktor utama yang bertanggung
jawab atas ketergantungan fase sirkadian dari efek pada
tekanan darah dan denyut jantung propranolol,[70]
pelepasan segera isosorbid mononitrat[44,46]
dan segera lepaskan nifedipin.[7,45,46,71,72]
Sebaliknya, untuk indometasin NSAID, konsentrasi
plasma yang secara signifikan lebih tinggi yang
ditunjukkan setelah pemberian pagi versus sore
sangat sesuai dengan insiden efek samping yang
lebih tinggi (32% vs 7% di malam hari) saat obat
diminum di pagi hari.[8,18]
Alasan lain mengapa studi kronokinetik adalah hasil
yang relevan secara klinis dari adanya rentang terapeutik
yang sempit, misalnya ketika menggunakan obat yang
konsentrasi plasmanya berkorelasi baik dengan efek
farmakologis atau terapeutiknya. Ketika penyesuaian
dosis didasarkan pada pemantauan konsentrasi obat
serum, hubungan antara konsentrasi obat dan
kemanjuran klinis harus dipertimbangkan kembali
dengan mempertimbangkan kemungkinan variasi
kronokinetik. Misalnya, kami telah menunjukkan bahwa
hubungan antara konsentrasi obat plasma
Clin Pharmacokinet 1998 Agustus; 35 (2)
Kronofarmakokinetik 91

konsentrasi teofilin dan kemanjuran klinisnya, 15 0800h

1400j
sebagaimana dinilai oleh nilai aliran ekspirasi puncak,
2000 jam
dengan konsentrasi yang signifikan terdeteksi setelah 0200 jam

pemberian malam hari tetapi tidak ketika obat diminum 10

Konsentrasi (mg/L)
di pagi hari.73] Dalam praktik klinis, perbedaan
kronokinetik yang diamati seringkali tidak cukup untuk
menyebabkan toksisitas atau dosis rendah. Namun
5
demikian, efek samping akut obat yang sering dikaitkan
dengan konsentrasi obat yang tinggi
tion mungkin lebih jelas ketika Cmaksimal nilai-nilai
tertinggi dan/atau tmaksimal terpendek, seperti yang 0
0 5 10 15
ditunjukkan, misalnya, dalam kasus indometasin.8,18]
Waktu (jam)
Alasan ketiga untuk melakukan studi
kronokinetik adalah ketika formulasi galenik obat 20
memerlukan pilihan jam pemberian, misalnya,
ketika mempelajari formulasi sekali sehari. Pilihan 10
1 2
jam pemberian menjadi penting untuk obat
dengan waktu paruh eliminasi yang panjang
Cmaks (%)

(memungkinkan jadwal dosis yang sesuai) bahkan
jika informasi peresepan saat ini menentukan,
dengan studi spesifik, bahwa obat tersebut dapat
dikonsumsi pada pagi atau sore hari.74,75]
Akhirnya, studi kronokinetik mungkin diperlukan
jika obat tersebut untuk patologi atau gejala yang
diketahui bergantung pada ritme sirkadian, seperti
angina pectoris, proliferasi sel, hemostasis,
hipertensi, penyakit inflamasi, asma nokturnal, atau
penyakit maag.1,7,9] Disfungsi sirkadian terkait
penyakit juga dapat terlibat dalam variabilitas antar
pasien dan membenarkan studi kronokinetik. Sebagai
contoh ilustrasi, studi[76] telah dilaporkan
perubahan dalam struktur waktu sirkadian α1-
0
– 10 3 4
– 20
1000 1500 2000 0100 0600
Jam (h)
Gambar 3. Ilustrasi perlunya beberapa titik waktu penyelidikan dalam
studi kronokinetik. Seperti yang ditunjukkan pada grafik atas, ketika
obat diberikan pada jam 0800 atau jam 2000, perbedaan kinetika yang
signifikan tidak dapat dideteksi, sementara variasi temporal dapat
ditunjukkan jika diukur pada jam 1400 dan 0200. Dengan demikian,
penentuan konsentrasi plasma obat puncak
(Cmaks), misalnya (grafik bawah), setelah pemberian obat pada jam
0800 dan jam 2000 tidak memungkinkan deteksi signifikan
perbedaan dan melewatkan perbedaan yang akan ditunjukkan jika
pengukuran dilakukan pada 1400h dan 0200h.

glikoprotein asam, protein plasma yang terlibat dalam

pengikatan obat, pada penyakit neoplastik dan
inflamasi. Namun demikian, implikasi dari
gangguan tersebut untuk pengikatan protein obat
belum dievaluasi.
5.2 Bagaimana dan Dalam Kondisi Apa
Studi Seperti Itu Harus Dilakukan?
terkait dengan karakteristik ritme biologis individu
atau pasien, seperti jam bangun yang biasa, waktu
makan, kebiasaan sosial, (termasuk jadwal kerja,
kemungkinan pergeseran fase, seperti kerja malam
atau jet-lag), dan obat-obatan yang diketahui
menginduksi ritme biologis gangguan.

Semua variabel yang mungkin harus dikontrol secara
ketat, termasuk waktu puasa, makanan, formulasi
galenik, postur dan olahraga, aktivitas istirahat, jenis
kelamin, usia dan patologi. Selain itu, studi kronokinetik
melibatkan poin metodologis tertentu yang:
Sinkronisasi individu harus dikontrol. Jam
bangun dan tidur harus, dan dapat, distandarisasi,
seperti halnya waktu makan. Masalah praktis yang
mungkin sering ditemui dalam studi kronokinetik
adalah presisi. Itu penting

© Adis Internasional Terbatas. Seluruh hak cipta. Clin Pharmacokinet 1998 Agustus; 35 (2)
92
untuk mengontrol dan menstandarkan kebiasaan
hidup yang biasa dan sinkronisasi biasa dari
kebiasaan kerja dan waktu tidur individu, agar
studi dapat mewakili 'kehidupan normal'. Di sisi
lain, untuk mempelajari terutama pengaruh waktu
sirkadian pada kinetika obat, sinkronisasi,
termasuk waktu makan, waktu makan dan jam
puasa, mungkin berbeda dari 'kehidupan nyata'.
Untuk mengilustrasikan hal seperti itu, dalam studi
oleh Langner dan Lemmer[70] kronokinetik propranolol,
obat selalu tertelan 1 jam setelah makan standar di salah
satu dari 4 titik waktu yang dipelajari (0200, 0800, 1400
dan 2000h) untuk mengesampingkan variasi yang
diinduksi makanan dalam penyerapan obat.
Perlunya beberapa titik waktu investigasi juga
harus ditentukan. Dari sudut pandang metodologis,
kemungkinan efek kronokinetik paling baik dideteksi
ketika pemberian obat diselidiki beberapa kali dalam
sehari. Membatasi studi ke 2 titik waktu, misalnya
pagi versus malam, mungkin kehilangan variasi
temporal. Seperti yang ditunjukkan pada gambar 3,
penentuan kinetika obat yang diberikan pada 0800
dan 2000h tidak memungkinkan
mendeteksi perbedaan yang signifikan, dalam Cmaksimal
misalnya, dan melewatkan variasi temporal yang
mungkin ditunjukkan jika pengukuran Cmaksimal
juga dilakukan pada 1400h dan 0200h (grafik atas).
Namun, menggunakan lebih dari 2 titik waktu
pemberian obat mungkin sulit dalam studi klinis.
Jadi, jika hanya 2 titik waktu pemberian yang
memungkinkan, pilihan titik waktu ini harus
ditentukan menurut percobaan pendahuluan atau
menurut informasi yang relevan, seperti pada
hubungan fase tertentu dengan waktu puncak
atau palung biologis. ritme penanda.[1,7]
6. Kesimpulan
Farmakokinetik dapat dipengaruhi secara
signifikan oleh waktu pemberian obat. Namun
demikian, kontribusi kronofarmakokinetik
terhadap pengembangan obat tidak memiliki
kedudukan hukum karena pedoman resmi di
bidang ini biasanya kurang. Ini mungkin dikaitkan
dengan penolakan kronofarmasikinetik karena
metodologi khusus yang diperlukan, kurangnya
© Adis Internasional Terbatas. Seluruh hak cipta.
Bruguerolle
apresiasi bahwa pertimbangan kronokinetik relevan
secara klinis, biaya studi tersebut atau rasio manfaat/
biaya yang buruk. Dengan demikian, upaya harus
dilakukan untuk menyederhanakan metodologi,
mempromosikan tempat studi tersebut lebih awal
dari uji coba fase IV, menekankan perlunya lebih
banyak uji kronofarmakologi klinis dan mengatasi
masalah metodologis tertentu.
Chronopharmacokinetics memiliki implikasi klinis.
Selain itu, kronokinetik terkadang dapat bertanggung
jawab atas variasi harian dalam efek obat dan/atau
efek samping.
Akhirnya, diketahui bahwa gejala dan timbulnya
penyakit tertentu mendominasi pada waktu-waktu
tertentu dalam sehari; ini menyiratkan bahwa waktu
pengobatan obat harus bervariasi sesuai dengan gejala
yang diamati. Oleh karena itu, penting untuk secara ketat
mengontrol faktor-faktor yang diketahui mempengaruhi
proses farmakokinetik dalam studi kronokinetik. Waktu
dalam sehari harus dianggap sebagai variabel tambahan
yang mempengaruhi kinetika obat.
Referensi
1. Reinberg A. Konsep dalam kronofarmakologi. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 1992; 32: 51-66
2. Reinberg A, Smolensky M. Perubahan sirkadian disposisi obat pada
manusia. Farmakokinet Klinik 1982; 7: 401-20
3. Bruguerolle B. Data terbaru dalam chronopharmacokinetics. Pathol
Biol 1987; 35: 925-34
4. Levi F, Bruguerolle B, Hecquet B. Mekanisme dan perspektif
dalam chronopharmacokinetics klinis. Terapi 1989; 44:
313-21
5. Labrecque G, Belanger P. Irama biologis dalam penyerapan,
distribusi, metabolisme dan ekskresi obat. Pharmacol Ada
1991; 52: 95-107
6. Bruguerolle B, Lemmer B. Kemajuan terbaru dalam
chronopharmacokinetics: masalah metodologis. Ilmu Kehidupan
1993; 52: 1809-24
7. Lemmer B, Bruguerolle B. Chronopharmacokinetics: apakah mereka
relevan secara klinis? Farmakokinet Klinik 1994; 26: 419-27
8. Bruguerolle B, Desnuelle C, Jadot G, dkk. Chronopharmacocinétique
de l'indométhacine a effet prolongé en pathologie
rhumatismale. Pdt Int Rhum 1983; 13: 263-7
9. Bruguerolle B, Grignon S. Kronofarmaka. Pathol Biol 1996; 44:
547-54
10. Bruguerolle B. Kronofarmakologi. Dalam: Touitou Y, Haus E,
editor. Ritme biologis dalam kedokteran klinis dan
laboratorium. Paris: Springer-Verlag, 1992: 114-37
11. Belanger P, Bruguerolle B, Labrecque G. Irama dalam
farmakokinetik: penyerapan, distribusi, metabolisme dan
ekskresi. Dalam: Redfern PH, Lemmer B, editor. Fisiologi
dan farmakologi ritme biologis. Heidelberg: SpringerVerlag,
1997: 177-204
12. Bruguerolle B. Aspek kronofarmakokinetik dengan referensi
khusus untuk obat kardiovaskular. Dalam: Schmidt T, Engel B,
Clin Pharmacokinet 1998 Agustus; 35 (2)
Kronofarmakokinetik
Blumchen G, editor. Variasi temporal dari sistem
kardiovaskular. Heidelberg: Springer-Verlag, 1992: 371-81
13. Shiga T, Fujimura A, Tateishi T, dkk. Pengaruh usia pada
variasi diurnal dalam farmakokinetik propranolol pada
subyek hipertensi. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44: 489-92
14. Lemmer B, Portaluppi F. Kronofarmakologi penyakit
kardiovaskular. Dalam: Redfern PH, Lemmer B, editor.
Fisiologi dan farmakologi ritme biologis. Heidelberg:
Springer-Verlag, 1997: 251-98
15. Demey C, Meineke I. Efek prandial dan diurnal pada penyerapan
asam 5-aminosalisilat berlapis enterik (5-ASA) yang diberikan
secara oral. Br J Clin Pharmacol 1992; 33: 179-82
16. Mustofa M, Suryawati S, Dwiprahasto I, dkk. Ketersediaan
hayati relatif diklofenak sehubungan dengan waktu
pemberian. Br J Clin Pharmacol 1991; 32: 246-7
17. Clench J, Reinberg A, Dziewanowska Z, dkk. Perubahan
sirkadian dalam bioavailabilitas dan efek indometasin pada
subjek sehat. Eur J Clin Pharmacol 1981; 20: 359-69
18. Guissou P, Cuisinaud G, Llorca G, dkk. Studi kronofarmakokinetik
dari bentuk pelepasan indometasin yang berkepanjangan. Eur J
Clin Pharmacol 1983; 24: 667-70
19. Bruguerolle B, Barbeau G, Belanger P, dkk. Kronokinetik
indometasin pada subjek lanjut usia. Annu Rev
Chronopharmacol 1986; 3: 425-8
20. Ollagnier M, Decousus H, Cherrah Y, dkk. Perubahan sirkadian
dalam farmakokinetik ketoprofen oral. Farmakokinet Klinik
1987; 12: 367-78
21. Reinberg A, Levi F, Touitou Y, dkk. Perubahan farmakokinetik
klinis dalam sediaan pelepasan berkelanjutan ketoprofen
(SRK). Annu Rev Chronopharmacol 1986; 3: 317-20
22. Decousus H, Ollagnier M, Cherrah Y, dkk. Kronokinetik ketoprofen
diinfuskan secara intravena dengan kecepatan konstan.
AnnuRev Chronopharmacol 1986; 3: 321-4
23. Srinivasu P, Rambhau D, Rao R. Chronopharmacokinetics dari
ketorolak pada sukarelawan sehat. Clin Drug Invest 1995; 10:
110-6
24. Fujimura A, Kajiyama H, Kumagai Y, dkk. Studi
kronofarmakokinetik propanofen dan procainamide. J Clin
Pharmacol 1989; 29: 786-90
25. Markiewicz A, Semenowicz K. Perubahan tergantung waktu
dalam farmakokinetik aspirin. Int J Clin Pharmacol
Biopharm 1979; 17: 409-11
26. Reinberg A, Clench J, Ghata J, dkk. Rythmes circadiens des
paramétres de l'excrétion urinaire du salycylate
(chronopharmacocinétique) chez l'homme adulte sain. CR
Acad Sci 1975; 280: 1697-700
27. Couet W, Ingrand I, Millerioux L, dkk. Etude
chronopharmacocinétique du sulindac et de ses
métabolites. Sem Hop Paris 1986; 62: 2677-82
28. Ohdo S, Nakano S, Ogawa N. Perubahan sirkadian kinetika valproat
tergantung pada kondisi makanan pada manusia. J Clin
Pharmacol 1992; 32: 822-6
29. Ronfeld RA, Wilner KD, Baris BA, dkk. Sertraline:
chronopharmacokinetics dan efek pemberian bersama
dengan makanan. Farmakokinet Klinik 1997; 32: 50-5
30. Bruguerolle B, Giaufre E, Prat M. Variasi temporal dalam
perjalanan obat transkutan: contoh lidokain pada anak-
anak dan tikus. Chronobiol Magang 1991; 8: 277-82
31. Bruguerolle B. Anestesi lokal. Dalam: Redfern PH, Lemmer B,
editor. Fisiologi dan farmakologi ritme biologis. Heidelberg:
Springer-Verlag, 1997: 607-18
32. Reinberg A, Soudant E, Koulbanis C, dkk. Ketergantungan waktu
dosis sirkadian pada penetrasi kulit lengan bawah metil dan
heksil nikotinat. Ilmu Kehidupan 1995; 57: 1507-13
© Adis Internasional Terbatas. Seluruh hak cipta.
93
33. Ohdo S, GM Rumput, Lee VH. Meningkatkan rasio okular terhadap
sistemik timolol topikal dengan memvariasikan waktu pemberian
dosis. Investasikan Oftalmol Vis Sci 1991; 32: 2990-8
34. Reinberg A, Schuller E, Deslanerie N, dkk. Ritme circadiens
dan circannuels des leucocytes, total protein,
imunoglobulin A,G et M. Etude chez neuf adultes jeunes et
sains. Nouv Presse Med 1977; 6: 3819-23
35. Bruguerolle B. Variasi temporal dalam pengikatan protein jaringan
dan plasma obat dengan referensi khusus untuk penetrasi
eritrosit mereka sebagai mekanisme yang terlibat dalam efek
kronofarmakologis. Dalam: Vandendriessche T, Guisset JL, Petiau
De Vries GM, dkk., editor. Membran dan ritme sirkadian.
Heidelberg: Springer-Verlag, 1996: 159-67
36. Belanger PM. Variasi kronobiologis dalam eliminasi hati obat
dan bahan kimia beracun. Ann Rev Chronopharmacol 1988;
4: 1-46
37. Feuers RJ, Scheving LE. Kronobiologi enzim hati. Ann Rev
Chronopharmacol 1988; 4: 209-54
38. Belanger PM, Labrecque G. Aspek temporal metabolisme
obat. Dalam: Lemmer B, editor. Kronofarmakologi: interaksi
seluler dan biokimia. Basel: Marcel Dekker, 1991: 15-34
39. Lemmer B, Nold G. Perubahan sirkadian pada perkiraan aliran
darah hepatik pada subyek sehat. Br J Clin Pharmacol 1991; 32:
624-9
40. Shaw GL, Falk RT, Caporaso NE, dkk. Pengaruh variasi diurnal
pada fenotip metabolik debrisoquine. J Nat Kanker Inst
1990; 82: 1573-5
41. Cambar J, Cal JC, Tranchot J. Ekskresi ginjal: ritme dalam
fisiologi dan patologi. Dalam: Touitou Y, Haus E, editor.
Ritme biologis dalam kedokteran klinis dan laboratorium.
Paris: Springer-Verlag, 1992: 470-82
42. Reinberg A, Clench J, Ghata J, dkk. Rythmes circadiens des
parametres de l'excretion urinaire du salicylate
(chronopharmacocinétique) chez l'homme adulte sain. CR
Acad Sci (Paris) 1975; 280: 1697-700
43. Dettli L, Spring P. Variasi diurnal dalam tingkat eliminasi
sulfonamida pada manusia. Helv Med Acta 1966; 4: 921-6
44. Lemmer B, Scheidel B, Blume H, dkk. Kronopharmakologi
klinis isosorbit-5-mononitrat pelepasan berkelanjutan oral
pada subyek sehat. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40: 71-5
45. Lemmer B, Nold G, Behne S, dkk. Chronopharmacokinetics
dan efek kardiovaskular dari nifedipine. Chronobiol Int
1991; 8: 485-94
46. Lemmer B, Scheidel B, Behne S. Chronopharmacokinetics
dan chronopharmacodynamics obat aktif kardiovaskular:
propranolol, nitrat organik dan nifedipine. Ann NY Acad Sci
1991; 618: 166-81
47. Levi F, Zidani R, Misset JL. Uji coba multisenter acak kronoterapi
dengan oxaliplatin, fluorouracil, dan asam folinat pada kanker
kolorektal metastatik. Lancet 1997; 350: 681-6
48. Levi F. Chronopharmacology agen antikanker. Dalam: Redfern
PH, Lemmer B, editor. Fisiologi dan farmakologi ritme
biologis. Heidelberg: Springer-Verlag, 1997: 299-331
49. Bruguerolle B, Dupont M, Lebre P, dkk. Kronokinetik
bupivakain pada pria setelah infus laju konstan peridural.
Annu Rev Chronopharmacol 1988; 5: 223-6
50. Ando Y, Minami H, Sakai S, dkk. Apakah ada variasi sirkadian dalam
konsentrasi plasma etoposida yang diberikan melalui infus
berkelanjutan yang berkepanjangan? Kanker Kemoterapi Pharmacol
1996; 37: 616-8
51. Petit E, Milano G, Levi F, dkk. Konsentrasi plasma bervariasi
ritme sirkadian dari 5-fluorouracil selama lima hari con-
Clin Pharmacokinet 1998 Agustus; 35 (2)
94
infus vena tinuous pada tingkat konstan pada pasien kanker.
Kanker Res 1988; 48: 1676-9
52. Sanders SW, Uskup AL, Moore JG. pH intragastrik dan
farmakokinetik ranitidine intravena selama laju infus
sinusoidal dan konstan. Chronobiol Magang 1991; 8: 267-76
53. Philip-Joet F, Bruguerolle B, Lagier F, dkk. Pengaruh laju dosis
konstan terbutalin pada aliran ekspirasi puncak sirkadian,
denyut jantung dan tekanan arteri sistolik pada pasien dengan
eksaserbasi asma. Respirasi 1992; 59: 197-200
54. Coulthard KP, Birkett DJ, Garis DR, dkk. Ketersediaan hayati dan
variasi diurnal dan penyerapan teofilin pelepasan berkelanjutan
pada anak-anak penderita asma. Eur J Clin Pharmacol 1983; 25:
667-72
55. Uematsu T, Follath F, Voze S. Perubahan sirkadian dalam
penyerapan dan eliminasi teofilin pada pasien dengan
obstruksi bronkus. Eur J Clin Pharmacol 1986; 30: 309-12
56. Focan C, Doalto L, Mazy V, dkk. Vindésine en perfusion
continue de 48 heures (suivie de cisplatine) dans le cancer
pulmonaire avancé: données chronopharmacocinétiques et
efficacité clinique. Kanker Banteng 1989; 76: 909-12
57. JohansenMJ, NewmanRA,MaddenT. Penggunaan mikrodialisis
dalam farmakokinetik dan farmakodinamik. Farmakoterapi
1997; 17: 464-81
58. Bruguerolle B. Konsep umum dan tren baru dalam
kronofarmakologi. Dalam: Touitou Y, editor. Jam biologis:
mekanisme dan aplikasi. Kongres Internasional
Kronobiologi; 1998 7-11 Sep; Paris. Belanda Utara: Elsevier
Pergamon, 1998: 437-43
59. Ungerstedt U. Prinsip dan aplikasi mikrodialisis untuk studi
pada hewan dan manusia. J Intern Med 1991; 230: 365-73
60. Lehman JC, Jones TR, Mishra PK, dkk. Probe mikrodialisis baru yang
dirancang untuk penggunaan klinis: aplikasi analitis dan
terapeutik yang potensial. Acta Neurochir 1996; 67: 66-9
61. Scheiner LB, Stanski DR, Vozehet S, dkk. Pemodelan simultan
farmakokinetik dan farmakodinamik: aplikasi untuk d-
tubokurarin. Clin Pharmacol Ada 1979; 25: 358-71
62. Aronson JK, Chappell MJ, Godfrey KR, dkk. Pemodelan variasi
sirkadian dalam farmakokinetik obat antiinflamasi
nonsteroid. Eur J Clin Pharmacol 1993; 45: 357-61
63. Shappell SA, Kearns GL, Valentine JL, dkk. Chronopharmacokinetics
dan chronopharmacodynamics dextromethamphetamine pada
manusia. J Clin Pharmacol 1996; 36: 1051-63
64. Lemmer B. Aspek kronofarmakologi dari pemodelan PK/PD.
Int J Clin Pharmacol There 1997; 35: 458-64
© Adis Internasional Terbatas. Seluruh hak cipta.
Bruguerolle
65. Reinberg A, Levi F, Smolensky M, dkk. Kronokinetik. Dalam:
Hansch C, editor. kimia obat yang komprehensif. Oxford:
Pergamon Press, 1990: 279-96
66. Hecquet B. Efek farmakologis dan kronofarmakologi yang
konstan: aspek teoretis. Kronobiologi Int 1986; 3: 149-54
67. Hecquet B, Sucche M. Studi teoritis tentang pengaruh ritme
sirkadian protein plasma yang mengikat pada area cisplatin
di bawah kurva. J Pharmacokinet Biopharm 1986; 14: 79-93
68. Hecquet B. Aspek teoritis kronofarmakologi. Annu Rev
Chronopharmacol 1990; 6: 1-24
69. Gries JM, Benowitz N, Verotta D. Chronopharmacokinetics
nikotin. Clin Pharmacol There 1996; 60: 385-95
70. Langner B, Lemmer B. Perubahan sirkadian dalam
farmakokinetik dan efek kardiovaskular propranolol oral
pada subyek sehat. Eur J Clin Pharmacol 1988; 33: 619-24
71. Lemmer B, Nold G, Behne S, dkk. Kronofarmakologi nifedipin
oral pada subyek sehat dan pada pasien hipertensi. Eur J
Pharmacol 1990; 183: 521-26
72. Lemmer B. Implikasi chronopharmacokinetics untuk obat
pengiriman: antiasthmatics, H2-blocker dan obat aktif
kardiovaskular. Pengiriman Obat Adv Rev 1991; 6: 83-100
73. Bruguerolle B, Philip-Joet F, Parrel M, dkk. Dosis teofilin pelepasan
berkelanjutan dua kali sehari yang tidak sama pada penyakit
paru obstruktif kronik. Respirasi 1992; 59: 197-200
74. Bruguerolle B, Reinberg A, Levi F. Publicité médicale et
chronopharmacologie. Farmakoter Biomed 1986; 40: 206-7
75. Bruguerolle B. Kronobiologi untuk meningkatkan penjualan obat: penggunaan,
penyalahgunaan dan penyalahgunaan. Biol Rhythms Res 1995; 26: 362
76. Bruguerolle B, Arnaud C, Levi F, dkk. Perubahan fisiopatologis
dari variasi temporal glikoprotein asam alfa 1: implikasi
untuk kronofarmakologi. Dalam: Baumann P, Eap CB,
Müller WE, dkk., editor. Glikoprotein asam alfa 1: genetika,
biokimia, fungsi fisiologis dan farmakologi. New York: Alan
R Liss, 1989: 199-214
Korespondensi dan cetak ulang: Profesor Bernard Bruguerolle,
Farmakologi Medis dan Klinis, Fakultas Kedokteran Marseilles, 27
Bd JeanMoulin, F 13385, Marseilles Cedex 5, Prancis.
Email: bernard.bruguerolle@medecine.univ-mrs.fr
Clin Pharmacokinet 1998 Agustus; 35 (2)