Time in 

range: a new parameter to evaluate blood glucose control in patients with diabetes

Latar belakang
The International Consensus in Time in Range (IC TIR) [1] baru-baru ini dirilis dan
tujuannya naskah adalah untuk secara kritis membahas TIR dan untuk menawarkan dia
betologists dan ahli endokrinologi singkat dan informasi yang berarti. Ini komentar tinjauan
teknis mengungkapkan pendapat para ahli Brasil tentang hal menarik ini metrik yang
diperoleh melalui pemantauan glukosa berkelanjutan (CGM) dan mewakili permintaan yang
diminta oleh Masyarakat Diabetes Brasil menerjemahkan IC-TIR ke praktik nasional.

Teks utama
Te International Consensus in Time in Range (IC TIR) [1] baru-baru ini dirilis dan bertujuan
untuk naskah ini untuk membahas TIR secara kritis dan untuk dari ahli diabetes dan ahli
endokrin yang ringkas dan informasi yang berarti. Komentar tinjauan teknis ini
mengungkapkan pendapat para ahli Brasil tentang ini metrik menarik yang diperoleh melalui
glukosa terus menerus monitoring (CGM) dan mewakili permintaan yang diminta oleh
Masyarakat Diabetes Brasil untuk menerjemahkan IC-TIR
terhadap praktik nasional.

Manfaat mencapai darah normal atau mendekati normal kadar glukosa sudah dikenal sejak
Diabetes Control dan Complications Trial (DCCT) [2]. Hemoglobin A1c tes (HbA1c) telah
digunakan sebagai standar emas kontrol glikemik sejak DCCT, sedangkan pemantauan
mandiri glukosa darah (SMBG) telah menjadi landasan perawatan tes diabetes untuk
memverifikasi variabilitas glukosa (GV) setiap hari [3].

HbA1c mencerminkan konsentrasi glukosa darah lebih tiga sampai empat bulan dan
merupakan satu-satunya parameter kontrol glikemik yang sangat terkait dengan komplikasi
vaskular diabetes kronis. "Namun, HbA1c mungkin dipengaruhi oleh beberapa kondisi yang:
mempengaruhi kelangsungan hidup sel darah merah (RBC) terlepas dari glikemia, tetapi juga
oleh tingkat glikasi, uremia, kehamilan, merokok, dan etnis. Nilai HbA1C yang lebih tinggi
telah dijelaskan pada minoritas, terutama Afrika Amerika, untuk contoh. Semua faktor ini
mempengaruhi hubungan interpersonal antara HbA1c dan glukosa rata-rata. Gelar dampak
seperti itu saat ini tidak terukur dan sering tidak sepenuhnya dihargai. Ketika kondisi lain
yang mempengaruhi kadar HbA1c dipertimbangkan, menjadi jelas bahwa: hubungan antara
HbA1c dan komplikasi mungkin tidak sama dengan hubungan antara darah rata-rataglukosa
dan komplikasi [4]”.

HbA1c tidak membedakan individu dengan rata-rata glikemia tetapi dengan perbedaan
mencolok dalam kejadian hipoglikemik dan/atau ekskursi hiperglikemik [4, 5]. SMBG
memberikan "snapshot" dari nilai glukosa dan digunakan baik untuk titrasi dosis insulin
prandial dan untuk defne koreksi bolus, tetapi tidak mendeteksi fluktuasi yang mungkin
terjadi antara setiap tes glukosa kapiler kecuali pengujian dilakukan secara berurutan dalam
waktu singkat. CGM menyediakan pengukuran berkelanjutan dari glukosa interstisial dari
waktu ke waktu dan menawarkan kesempatan untuk mendeteksi variasi glukosa, kejadian
hipoglikemik, dan waktu dalam jangkauan (TIR) [4]. Baik CGM real-time (rtCGM) atau
pemindaian intermiten CGM (isCGM) saat ini tersedia [6]. Manfaat utama CGM diamati
pada risiko tinggi pasien dengan hipoglikemia yang sering atau berat, dan mereka yang
dengan gangguan kesadaran hipoglikemia. CGM bisa efektif digunakan pada pasien yang
menjalani pengobatan multiple daily injection (MDI) atau pada pasien dengan continuous sub
cutaneous insulin infusion (CSII). Pada tahun 2017, Konsensus Internasional tentang
Penggunaan Pemantauan Glukosa Berkelanjutan [7] menstandarisasi penggunaan CGM dan
merekomendasikan analisis bersama-sama dengan HbA1c untuk mempromosikan
penyesuaian terapi pada kedua tipe 1 (T1DM) dan diabetes mellitus tipe 2 (T2DM),
khususnya untuk pasien yang sering mengalami hipoglikemia. Konsensus juga
merekomendasikan bahwa semua pasien harus dilatih dalam bagaimana mengakses,
menafsirkan, dan menjawab pertanyaan tentang kontrol glikemik mereka di perangkat dan
alat yang tersedia.

Definisi persyaratan minimum untuk kinerja CGM, seperti memenuhi standar ISO
(International Organization for Standardization), hubungan ketergantungan kalibrasi CGM
dengan glukometer, dan perbedaan relatif absolut rata-rata yang dapat diterima (MARD)
disediakan. Konsensus juga mempertimbangkan definisi hipoglikemia sebagai standarisasi uji
klinis dan dibagi mereka ke level 1, 2, dan 3, berdasarkan pernyataan posisi bersama dari
American Diabetes Association (ADA) dan Asosiasi Eropa untuk Studi
Diabetes (EASD) mengikuti rekomendasi dari Kelompok Studi Hipoglikemia Internasional
(IHSG) [8]. Ini Time Bellow Range (TBR) dibagi menjadi Level 1 (antara 54 dan 70 mg/dL)
kurang penting dalam studi klinis. Level 2 (di bawah 54 mg/dL) signifikansi klinis utama dan
harus dilaporkan. Tingkat 3 hipoglikemia dianggap berat, setiap kali bantuan oleh pihak
ketiga diperlukan, tanpa spesifik nilai glukosa darah. Kejadian hipoglikemik dipertimbangkan
jika berlangsung minimal 15 menit. Penghentian episode hipoglikemik harus
dipertimbangkan 15 menit setelah glikemia mencapai nilai di luar kisaran itu. Paparan
hiperglikemia dinyatakan sebagai persentase waktu dengan nilai glukosa > 180 mg/dL.
Hiperglikemia (Waktu Rentang Di Atas atau TAR) juga dibagi menjadi tiga level level 1
(level waspada, > 180 mg/dL hingga <250 mg/dL), level 2 (signifikan secara klinis, > 250
mg/dL) dan level 3 (klinis) Diagnosis: ketoasidosis atau hiperglikemik hiperosmolar negara).
Membagi waktu dalam hipo dan hiperglikemia menjadi tiga tingkat memungkinkan penilaian
yang lebih asertif terhadap
keparahan dan respon yang paling tepat. “Jumlah data yang disarankan adalah 100% di
setidaknya 10 hari atau 70% dari data yang diambil setidaknya 14 hari CGM. Metrik ini,
berdasarkan ADAG studi telah disebut "perkiraan HbA1c" atau hanya "eA1c", dan hadir
dalam beberapa laporan CGM perangkat. Namun, penggunaan istilah ini mulai menghasilkan
kebingungan ketika nilai "A1c nyata", diukur dalam darah, tidak mirip dengan "eA1c",
diperkirakan oleh data CGM. Profesi perawatan kesehatan dan pasien memiliki kesulitan
dalam menafsirkan perbedaan ini, dan FDA (Food and Drug Administrasi) menyarankan
bahwa nama itu seharusnya berubah [9]. Berdasarkan argumen ini, Bergenstal dkk.
menggunakan data yang berasal dari studi CGM baru terkait dengan hasil ADAG sebelumnya
untuk dikembangkan indeks baru, indikator manajemen glukosa (GMI) [10]. Te FDA
mendukung penggunaan istilah GMI, dan mungkin akan digunakan dalam laporan perangkat
CGM yang berbeda mulai sekarang [11].” Akhirnya, konsensus mempertahankan konsep
waktu dihabiskan dalam kisaran target, atau hanya "waktu dalam jangkauan" dan
menstandarkan penggunaan kisaran glukosa primer antara 70 dan 180 mg/dL. Kadang-
kadang, nilai glukosa antara 70 dan 140 mg/dL dapat digunakan sebagai kisaran sekunder,
terutama untuk masalah regulasi dan studi komparatif. Sebelum konsensus 2017, waktu di
rentang target dilaporkan dalam berbagai cara, dan itu tidak mungkin untuk membandingkan
satu studi dengan yang lain.
Kesepakatan konsensus menyelesaikan diskusi tentang apa akan menjadi metrik terbaik untuk
digunakan. Pada tahun 2019, IC TIR merekomendasikan target klinis untuk data CGM untuk
T1DM dan T2DM, pasien berisiko atau "lemah" dengan diabetes dan menetapkan
rekomendasi khusus untuk kehamilan. Selain itu, persentase waktu dalam hipoglikemia dan
hiperglikemia juga merupakan masalah konsensus IC TIR (Tabel 1).

Evaluasi metrik CGM sangat penting untuk memotivasi, mendidik dan mengajar pasien
diabetes dalam praktek klinis. Tujuannya adalah untuk mengurangi waktu yang dihabiskan
dalam hipoglikemia (kadar glukosa <70 mg/dL) menjadi kurang dari 1 jam/hari dan waktu di
bawah 54 mg/dL hingga kurang dari 15 menit/hari, setara dengan <4% dan <1%, masing-
masing sebagai tujuan standar.

Memang, target harus individual dan memenuhi pribadi kebutuhan dan keadaan [1, 7, 12].
Artikel yang diterbitkan oleh ADA/EASD, berjudul “Improving the Clinical Value and
Utility of CGM Systems: Issues dan Rekomendasi” [13] memotivasi sebuah editorial oleh
Riddle, Gerstein, dan Cefalu menyoroti poin-poin pemikiran tentang CGM [14]. Mereka
didukung pengertian beberapa istilah dan cara pelaporan CGM standar dan klasifikasi dan
laporan dari hipoglikemia. Selain itu, mereka menekankan pentingnya standarisasi ini untuk
perubahan paradigma di bidang regulasi. Aspek penting lainnya untuk ditunjukkan keluar
adalah bahwa memantau waktu dalam jangkauan juga dapat menawarkan kesempatan bagi
penderita diabetes untuk meningkatkan pengelolaan diabetes mereka. Dalam publikasi
terbaru IQVIA mengembangkan CORE Model Diabetes, yang mensimulasikan hasil klinis
dan biaya untuk kohort pasien dengan diabetes. penulis
menunjukkan bahwa peningkatan waktu dalam kisaran hingga 80% dan mengurangi kejadian
hipoglikemik hingga 40% dapat, secara konservatif, mengarah pada pengurangan biaya $
6,7–9,7 miliar selama 10 tahun di AS. Publikasi ini, berdasarkan studi terbaru oleh Beck et
col [15] dan Vigersky et col [16], juga memprediksi bahwa peningkatan TIR mengurangi
insiden kumulatif dari komplikasi yang berkembang seperti infark miokard, penyakit ginjal
stadium akhir, penglihatan yang parah. kehilangan dan amputasi [17].

Beberapa pertanyaan masih belum terjawab seperti: siapa harus menggunakan CGM dan
kapan, dan siapa yang harus membayarnya? Dia dijelaskan bahwa mungkin ada definisi yang
berbeda untuk kelompok etnis tertentu dan masih ada pintu terbuka untuk pemahaman yang
lebih baik tentang CGM, kardiovaskular risiko dan GV.

Artikel yang melaporkan metrik HbA1c dan TIR berpasangan atau HbA1c dan pemantauan
glukosa darah sendiri yang sering menunjukkan TIR sebagai alat baru untuk menentukan
hasil dari studi klinis. Vigersky dan McMahon [16] dianalisis 18 studi termasuk 2577 subjek
T1DM dan T2DM dan menemukan hubungan yang kuat antara TIR dan HbA1c (R=−0,84;
R2=0,71). Ditunjukkan bahwa untuk setiap 10% perubahan TIR, ada 0,8% perubahan
HbA1c.

TIR dan HbA1c tidak efisien untuk memperkirakan waktu pada hipoglikemia (waktu di
bawah kisaran), sehingga metrik komposit (TIR+waktu di bawah kisaran) disarankan untuk
melengkapi HbA1c. Keterbatasan penelitian ini adalah bahwa sebagian besar subjek berkulit
putih dan non-Hispanik. Sejak hubungan antara HbA1c dan rata-rata glukosa berbeda
menurut ras/etnis, temuan penelitian ini mungkin tidak akurat untuk non-Kaukasia
Penggunaan ahli diabetes, ahli endokrin yang diaktifkan CGM dan pendidik diabetes untuk
menganalisis lebih dari satu komponen kontrol glikemik. Salah satu kemungkinan untuk
masa depan adalah kombinasi dari berbagai metrik yang mencoba defne kontrol glikemik
yang lebih baik [31]. Indeks komposit dapat memiliki angka, visual, atau genap
memiliki kedua indeks sejajar bersama-sama. Indeks komposit yang memiliki representasi
numerik termasuk Indeks dari Glycemic Control (IGC), Q-score, Composite Continuous
Glucose Monitoring Index (COGI) dan lain-lain. Selain itu, mereka yang memiliki
representasi visual termasuk tampilan grafis CGM [32, 33], dan indeks dengan keduanya
representasi numerik dan visual termasuk Hypo Triad dan Comprehensive Glucose Pentagon
(CGP) [34].

The Q-Score adalah metrik baru yang cocok untuk menyaring Profil CGM yang
membutuhkan tindakan terapeutik. Ini mengidentifikasi lima faktor utama yang menentukan
profil CGM (kecenderungan sentral, hiperglikemia, hipoglikemia, variasi intra dan antar-
harian) di mana salah satu parameter dari setiap faktor dipilih untuk menyusun rumus.

The Q-Score harus memungkinkan kategorisasi glikemik kontrol dari sangat baik ke buruk
juga memungkinkan identifikasi faktor-faktor yang mendasari profil yang terutama
bertanggung jawab atas kualitas kontrol metabolisme di setiap pasien [35]. Akhirnya, CGP
yang mencakup lima metrik utama dari kontrol glikemik yang berasal dari CGM seperti mean
sen sor glucose, GV, keparahan hipo dan hiperglikemia, dan waktu di luar jangkauan
(kebalikan dari TIR), tetapi menghilangkan HbA1C, menunjukkan kontrol glikemik baik
secara numerik dan visual [31]. Ini menunjukkan potensi untuk mengaktifkan kesehatan
penyedia perawatan, peneliti dan pasien untuk lebih memahami komponen kontrol glikemik
dan efeknya dari beberapa intervensi pada elemen individu itu kontrol. Bisa dilakukan harian,
mingguan, atau bulanan dasar [31, 34].

Mengumpulkan lebih dari satu metrik adalah ide yang menarik saat menganalisis kontrol
diabetes dan mungkin lebih banyak digunakan sering selama tahun-tahun berikutnya. Saat
ini, bagaimanapun, kami tidak memiliki bukti kuat tentang indeks komposit, jadi di
pendapat kita, kita harus terbiasa dengan konsep TIR sebelum pindah ke metrik gabungan
lainnya. Tantangan besarnya adalah menerapkan praktik ini lebih banyak secara luas di
negara-negara dengan anggaran kesehatan publik dan swasta yang terbatas seperti yang
terjadi di Brasil. Bisakah CGM digunakan? sebentar-sebentar, misalnya, 14 hari setiap 3
bulan, mencari pola GV, TIR, dan persentase hiper dan hipoglikemia, sebelum janji medis?
"Dia penting untuk dicatat bahwa ada perbedaan antara pemantauan glukosa berkelanjutan
jangka pendek (pCGM) dan CGM pribadi (real-time-rtCGM) profesional. rtCGM pribadi
memungkinkan seseorang untuk memantau sendiri bagaimana glukosa darahnya merespons
berbagai faktor gaya hidup setiap hari, sementara pCGM ditutupi kepada pengguna pada saat
dipakai. Beberapa penelitian membuktikan peningkatan HbA1c dengan perangkat buta di
T1D dan pasien T2D, yang lain tidak menunjukkan perbedaan apapun mengenai kontrol
metabolik [37-39]. Dalam 3 hari buta Studi CGM menggunakan perangkat iPRO dalam 106
kali berturut-turut individu, penulis menyimpulkan bahwa prosedur tidak efektif untuk
meningkatkan kadar HbA1c pada orang dewasa dengan diabetes tipe 1 dan 2 [38]. Namun
demikian, efek nyata dari pCGM masih kontroversial dan membutuhkan lebih banyak bukti,
karena studi dilakukan di sejumlah kecil mata pelajaran dan populasi yang heterogen, dengan
data yang terbatas pada anak-anak T1DM <7 tahun dan tidak ada efektivitas biaya
evaluasi." Atau, CGM dapat diindikasikan untuk mereka yang berada di beberapa dosis
analog insulin yang masih memiliki hipo atau hipoglikemia nokturnal, sebelum beralih ke
CSII? Haruskah dokter meresepkan sensor-augmented pompa untuk semua anak kecil dan
bagi mereka yang sudah menggunakan CSII dan bertahan dengan nokturnal atau
hipoglikemia berat? Apakah SMBG tujuh poin cukup untuk penentuan TIR atau penggunaan
CGM secara berkala sangat penting dalam klinis? praktek? Uji klinis sangat diperlukan untuk
menjelaskan pertanyaan-pertanyaan ini dan menetapkan biaya-efektif yang memadai
pedoman klinis untuk negara-negara berpenghasilan menengah. Sangat penting untuk
menekankan bahwa itu sudah terjadi terbukti, bahkan di negara berkembang, peningkatan
jumlah pemindaian/hari terkait dengan peningkatan TIR dan
pengurangan waktu di hypo dan eA1c. Hasil ini menunjukkan bahwa kontrol glukosa yang
lebih baik dapat dicapai dengan sensor, terlepas dari kemungkinan pengganggu lainnya
faktor. Meskipun SMBG tujuh poin telah digunakan untuk evaluasi TIR, ada bukti terbaru
bahwa hasil dengan metode ini mungkin berbeda secara signifikan dari yang diperoleh
melalui CGM [40], dengan overestimasi % dari hipo dan hiperglikemia.

Kesimpulan
Setelah meninjau data yang tersedia, Perhimpunan Diabetes Brasil merekomendasikan
penggunaan TIR sebagai alat yang sangat berguna untuk mengevaluasi kontrol glikemik.
Data seharusnya diekstraksi dari sensor, setidaknya selama 10 hari, tetapi biasanya selama 14
hari. Dengan tidak adanya sensor, lebih banyak studi harus dilakukan untuk memvalidasi
SMBG yang diperoleh pada waktu yang berbeda dalam sehari dan dengan jumlah data yang
tinggi cukup untuk mensimulasikan waktu dalam rentang tertentu. Namun demikian, data
paling komprehensif yang tersedia sampai sekarang dalam T1D, mereka dianggap untuk T2D
sebagai dengan baik. Strategi untuk menerapkan penggunaan metrik baru ini ke dalam
praktik medis di Brasil dan negara berkembang lainnya negara negara berpenghasilan
menengah masih menjadi tantangan.