BUKU PETUNJUK PRAKTIKUM

KIMIA MEDISINAL
(KIM-302)

SEMESTER GASAL TAHUN 2022/2023

Disusun oleh:

Prof. Dr. apt. Siswandono, M.S.

Prof. Dr. apt. Suko Hardjono, M.S.
Prof. Dr. apt. Bambang Tri Purwanto, M.S.
Dr. apt. Nuzul Wahyuning Diyah, M.Si.
Dr. apt. Tri Widiandani, Sp.FRS. Sp.FRS.
Prof. Dr. apt. Juni Ekowati,M.Si

DEPARTEMEN ILMU KEFARMASIAN

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA
SURABAYA 2022

1
 1. STRUKTUR KIMIA DAN PARAMETER
SIFAT FISIKOKIMIA

A. MENGGAMBAR STRUKTUR KIMIA SENYAWA OBAT

PROGRAM KOMPUTER: CHEMDRAW VER. 17.0 (atau yang lebih baru)

1. Menggambar struktur kimia dari senyawa obat sebagai berikut:

a. Asam Mefenamat
b. Fenobarbital
Cara :
- Buka Program komputer ChemDraw
- Buatlah kerangka cincin dari struktur asam mefenamat (benzena) dan fenobarbital
(benzena dan sikloheksana)
- Lengkapi cincin dengan unsur-unsur atom.
- Dalam meletakkan unsur atom atau garis, letakan pointer pada tempatnya sampai
timbul kotak biru kecil, baru diletakkan garis atau huruf unsur atom.
- Bila terjadi kesalahan akan timbul kotak warna merah.

- Untuk menstabilkan gambar  tekan Clean Up Structure.

2. Menggambar struktur kimia senyawa dari nama kimia suatu senyawa (dalam Bahasa
2
Inggris/Kimia yang benar), dan cari gambar struktur kimia senyawa tersebut dengan
program komputer ChemDraw
Cara:
- Pilih menu Structure, kemudian klik
- Pilih menu Convert Name to Structure, kemudian klik
- Tulis nama kimia senyawa, contoh: Chloramphenicol  secara otomatis akan
menggambar struktur kloramfenikol.

3
 - Jika struktur kimia yang dicari tidak ada dalam data base program Chemdraw, maka
dapat dicari secara online menggunakan laman PubChem dengan menggunakan nama
IUPAC dan dicopy ke program Chemdraw.

B. MENCARI NAMA KIMIA SENYAWA OBAT MENGGUNAKAN

PROGRAM KOMPUTER: CHEMDRAW VER. 17.0

Dari gambar struktur kimia obat yang anda kenal, misal kloramfenikol, cari nama kimia
struktur tersebut.

Cara:

- Gambar struktur kimia senyawa obat, misal: Chloramphenicol cara A.2.

- Beri kotak pada struktur Chloramphenicol,

- Pilih menu Structure, kemudian klik

- Pilih menu Convert Structure to Name, kemudian klik secara otomatis akan
tertulis nama kimia pada gambar tersebut:

4
C. MENCARI DATA SIFAT KIMIA FISIKA SENYAWA OBAT

Cara:

1. Gambar struktur kimia obat (Chem Draw 17.0), beri kotak pada struktur tersebut.
Contoh: Aspirin.

2. Pilih menu View, kemudian klik, pilih menu dan klik ShowAnalyze Window, lalu Paste
maka dapat diketahui formula, berat molekul dan analisis elemen dari senyawa obat.
Untuk mencetak tekan Paste.

3. Pilih menu View, kemudian klik, pilih menu dan klik Show Chemical Properties
Window lalu Paste maka akan dapat diketahui sifat kimia-fisika seperti: titik didih, titik
lebur, nilai log P, refraksi molar, panas pembentukan dll. dari senyawa obat.

5
4. Klik Report, maka akan diketahui nilai sifat kimia fisika tersebut dan sumber pustakanya.

6
D. MENGGAMBAR STRUKTUR 3-DIMENSI
1. Menggambar struktur 3-Dimensi Asetosal (Aspirin)
Cara:
- Beri kotak struktur Aspirin pada gambar 2-dimensi(Chem Draw 17.0), tekan Copy,
- Buka program Chem3D,tekan Paste, maka akan terlihat gambar struktur 3-Dimensi
dari Aspirin.

Gambar Struktur 3-Dimensi Aspirin

2. Mencari gambaran struktur 3-Dimensi Aspirin dalam bentuk yang paling stabil (energi
minimum)
Cara:
- Idem cara 1  sampai ada gambar struktur 3-Dimensi dari Asetosal.
- Pilih menu Calculations, kemudian klik MMFF94
- Pipih menu Perform MMFF94 Minimization, kemudian klik
- Klik Run amati perubahan struktur sehingga terbentuk struktur Asetosal yang
paling stabil dengan energi yang minimal (lihat sudut kiri bawah).
- Energi minimal = 24.4896.

TUGAS SEBELUM PRAKTIKUM:

Ditulis tangan pada kertas HVS berukuran A4, discan dengan Hp dan disimpan dalam
bentuk pdf, kemudian diunggah melalui AULA sehari sebelum Praktikum (H-1),
melalui AULA.
1. Cari dari pustaka struktur : Amoksisilin, Morfin, Deksametason dan Hidrokortison.
2. Cari dari pustaka struktur : Asetosal, Parasetamol, Asam Askorbat dan Simvastatin.
3. Cari dari pustaka struktur : Asam Mefenamat, dan Fenobarbital.
4. Cari dari pustaka : Titik lebur, logaritma koefisien partisi (log P), pKa, Refraksi
molar (Molar Refractivity= MR) dari Asam Mefenamat dan Fenobarbital.

7
TUGAS PRAKTIKUM :
 Tugas disampaikan pembimbing pada saat praktikum.
 Praktikan menyiapkan Form Hasil Praktikum Sementara.

Lampiran 1.1.Contoh Hasil Praktikum Sementara

DAFTAR PUSTAKA :

1. Siswandono (Ed). Kimia Medisinal I, Cetakan Kedua, Surabaya: Airlangga University

Press, 2016.
2. Tutorial Program ChemDraw dan Chem3D versi 17.0.

8
Lampiran 1.1 : Contoh Hasil Praktikum Sementara :

HASIL PRAKTIKUM SEMENTARA

STRUKTUR KIMIA DAN PARAMETER SIFAT KIMIA-FISIKA

Hari/Tgl. Percobaan : ...........................................

Dilaporkan Oleh : .......................................... N I M : ................. Kelompok :..........

I. Gambar Struktur Senyawa Obat (3 struktur dalam 1 halaman)

II. Gambar struktur senyawa obat dan nama kimianya (3 struktur dalam 1 halaman)

III. Gambar struktur dan nilai sifat kimia fisika (2 struktur dalam 1 halaman)

IV. Gambar struktur 3 dimensi dan energi minimal (2 struktur dalam 1 halaman)

Surabaya, .......................................

(Nama Praktikan & NIM)

9
 2. PREDIKSI SIFAT FARMAKOKINETIK
DAN TOKSISITAS OBAT
TEORI:
Pendekatan penemuan obat melalui pemodelan molekul dan high throughput
screening telah meningkatkan jumlah senyawa calon obat yang teridentifikasi, dan
membutuhkan waktu yang lebih pendek dibanding penemuan obat secara tradisional, namun
banyak dari senyawa yang menjanjikan ini sering gagal karena mempunyai sifat ADMET
yang tidak memuaskan. Pendekatan melalui skrining in silico membantu mengurangi resiko
kegagalan tersebut. Sifat farmakokinetik (ADME) dan toksisitas dapat diprediksikan secara
in silico, setelah melalui perhitungan matematik tertentu yang kemudian diolah dan
dimasukkan dalam program komputer. Ada beberapa program komputer yang dapat
digunakan untuk prediksi tersebut, secara offline misal: MOE, Discovery Studio, Maestro
dsb.nya, dan secara online misal: pkCSM, SwissADME, PreADMET, ACD I/Lab dsb.nya.
Program pkCSM online adalah salah satu program komputer online yang digunakan
untuk memprediksi sifat farmakokinetik dan toksisitas dari senyawa atau obat melalui
pendekatan graph-based signatures berdasarkan prediksi regresi dan model klasifikasi, serta
sudah banyak jurnal internasional bereputasi yang menggunakan prediksi online tersebut.

INSTRUMEN:
1. Komputer/Laptop dan kelengkapannya.
2. Modem/Wifi portable pribadi mahasiswa (apabila jaringan wifi tidak ada/lemah).
Program : pkCSM online.

A. SATU SENYAWA :
CARA KERJA :
1. Gambar struktur 2D senyawa yang akan diprediksi dengan program ChemDraw 17.0.
Contoh :

10
2. Ubah gambar struktur 2D menjadi 3D dengan program ChemBio3D 17.0.
3. Simpan dalam bentuk SD file  Beri nama.

11
4. Buka internet
5. Ketik pkCSM

Catatan: Theory menjelaskan tentang sifat farmakokinetik pada program ini.

6. Klik Predict
 untuk prediksi perlu data dalam bentuk smile

12
7. Ketik Online SMILES Translator

8. Pindah tanda  dari Display on screen ke SMILE TXT File

9. KLIK Browse  Cari file SD (Nomor 3)  Open

10. Klik Translate  Klik : Click here !

11. Keluar Struktur dalam bentuk SMILE

12. Blok Struktur  Klik kanan  Copy

13 Buka Program pkCSM  Predict

13
14. Paste Struktur No 12 Pada Kotak Kosong

15. Klik ADMET  Keluar data ADMET

 Bisa juga klik masing-masing data ADMET
16. Catat data yang diperlukan

14
15
B. BEBERAPA SENYAWA
Contoh : Memprediksi sifat farmakokinetik senyawa turunan 1-(Benzoyloxy)urea
1. 1-(Benzoyloxy)urea
2. 1-(4-Chlorobenzoyloxy)urea
3. 1-(4-Methylbenzoyloxy)urea
4. 1-(4-Methoxybenzoyloxy)urea
5. 1-(2-Chlorobenzoyloxy)urea
6. 1-(4-Bromobenzoyloxy)urea

CATATAN : Senyawa pertama tidak akan keluar datanya

CARA KERJA :
1. Menggambar struktur 2 dimensi senyawa yang akan diprediksi menggunakan
program ChemBio Draw 2D.

2. Ubah gambar struktur 2D menjadi 3D dengan program ChemBio Draw 3D

3. Simpan dalam SD file  beri nama, misal BOU SD.

4. Buka Internet

16
5. Ketik pkCSM, maka akan didapat gambar seperti di bawah ini:

6. Klik Predict  untuk prediksi perlu data dalam bentuk Smile

7. Ketik Online SMILES Translator

 Keluar gambar seperti di bawah ini:

17
8. Pindah tanda  dari Display on screen ke SMILE TEXT File
9. Klik Browse  Cari File SD (No 3)  Open
10. Klik Translate  Klik : Click here !

18
11. Keluar Struktur dalam bentuk SMILE

12. Klik kanan pada gambar  Save Page As  Dalam bentuk SMILE
Beri nama  missal Suko SMILE.
13. Buka Program pk CSM  Klik Predict

14. Klik Browse  Cari File Smile (No 13)  Klik

 Didapatkan gambar seperti di bawah ini:

19
15. Klik ADMET  Keluar data ADMET
16. Catat data yang diperlukan

 Bisa juga dilihat satu-persatu sifat Farmakokinetik

20
 17. Klik satu persatu  Keluar data ADMET satu-persatu
18. Catat data yang diperlukan.

DATA ABSORPSI

DATA DISTRIBUSI

21
DATA METABOLISME

DATA EKSKRESI

DATA TOKSISITAS

22
TUGAS SEBELUM PRAKTIKUM:
1. Memprediksi sifat farmakokinetik 4 (empat) senyawa turunan 1-(Benzoyloxy)urea
1. 1-(Benzoyloxy)urea
2. 1-(4-Chlorobenzoyloxy)urea
3. 1-(4-Methylbenzoyloxy)urea
4. 1-(4-Methoxybenzoyloxy)urea
2. Memprediksi sifat farmakokinetik dari 1 senyawa berikut :
 Kelas A. Senyawa Amoksisilin
 Kelas B. Senyawa Asam Ferulat
 Kelas C. Senyawa Pinostrobin
 Kelas D. Senyawa Tetrasiklin
3. Apa yang dimaksud dengan Caco-2 Permeability, Intestinal Absorption (Human).
Volume Distribusi SS (Human), Blood Brain Barrier Permeability, CYP2D6
Inhibitors, CYP3A4 Inhibitors, Renal OCT2 Substrate, Total Clearance, Rat LD50,
Ames Toxicity, dan Hepatotoxicity.

Catatan :
Tugas 1 dan 2 ditulis tangan pada Form Tugas Sebelum Praktikum ( sama dengan Form
Hasil Praktikum Sementara). Tugas 3. Ditulis tangan pada kertas HVS berukuran A4,
Semuanya discan dengan Hp dan disimpan dalam bentuk pdf, kemudian diunggah
melalui AULA sehari sebelum Praktikum (H-1), melalui AULA.

TUGAS PRAKTIKUM :
 Diberikan pembimbing pada saat praktikum
 Praktikan menyiapkan form Hasil Praktikum Sementara.

LAMPIRAN :
1.1. Contoh Form Hasil Praktikum Sementara Prediksi ADMET 4 (empat) Senyawa
1.2. Contoh Form Hasil Praktikum Sementara Prediksi ADMET 1 (satu)

Senyawa PUSTAKA:

1. Tutorial Program Chem Draw dan Chem3D.

2. Pires, D.E.V., Blundell, T.L., and Ascher, D.B., 2015. pkCSM Predicting Small-
Molecule Pharmacokinetic and Toxicity Properties Using Graph-Based Signatures,
Journal of Medicinal Chemistry, 58, pp.4066−4072.

23
 HASIL PRAKTIKUM SEMENTARA PREDIKSI ADMET 4 (empat) SENYAWA

Nama : ..................................... NIM: ........................ Kelas/Kel: ....../......T.tangan:

1.a. Prediksi ADMET 4 (empat) SENYAWA

Sifat Farmakokinetik dan Toksisitas Nama Senyawa Nama Senyawa Nama Senyawa
1 2 3

10

11

1.b. Alasan layak disintesis

Surabaya, .......................................

(Nama Praktikan & NIM)

24
 HASIL PRAKTIKUM SEMENTARA PREDIKSI ADMET

Nama : ..................................... NIM: ........................ Kelas/Kel: ....../......T.tangan:

2.a. Prediksi ADMET 1 SENYAWA

Sifat Farmakokinetik dan Toksisitas Nilai

10

11

2.b. Alasan layak disintesis

Surabaya, .......................................

(Nama Praktikan & NIM)

25
 3. ANALISIS HKSA MODEL LFER HANSCH

TEORI :

Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan
aktivitas biologis suatu senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat
kimia fisika. Menurut Hansch parameter sifat kimia fisika dapat dikelompokkan dalam 3 parameter,
yaitu parameter hidrofobik, elektronik dan sterik. Hansch menghubungkan parameter kimia fisika
substituen yaitu  (parameter hidrofobik),  (parameter elektronik ) dan Es (sterik) dengan aktivitas
biologis (log 1/C). Model pendekatan ini disebut model hubungan energi bebas linier (Linear Free
Energy Relatio o r nships = LFER), yang dinyatakan melalui persamaan regresi linear sebagai berikut
:

Log 1/C = a   + b   + c  Es + d

atau persamaan parabolik (nonlinear) sebagai berikut:

Log 1/C = - a  2 + b   + c   + d  Es + e

C = kadar untuk respons biologis baku.

 ,   dan  Es = Jumlah sifat-sifat hidrofobik, elektronik dan sterik dari gugus-gugus yag
terdapat pada senyawa.
a, b, c, d dan e = bilangan/tetapan (koefisien variabel) yang didapat dari perhitungan analisis
regresi linier.

Parameter Sifat Kimia Fisika dalam HKSA Model LFER Hansch

Parameter sifat kimia fisika yang sering digunakan dalam HKSA model Hansch adalah
parameter hidrofobik, elektronik dan sterik.

a. Parameter hidrofobik

Parameter hidrofobik (lipofilik) yang sering digunakan dalam HKSA antara lain adalah
logaritma koefisien partisi (log P), tetapan  Hansch, tetapan fragmentasi f Rekker-Mannhold dan
tetapan kromatografi Rm.

b. Parameter elektronik

Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan struktur dan aktivitas adalah tetapan
 Hammett, tetapan i Charton, tetapan * Taft dan tetapan F, R Swain-Lupton.

26
c. Parameter sterik

Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas antara lain adalah
tetapan Es Taft, tetapan Esc Hancock, tetapan dimensi van der Waals [Vw , rv , rav , rv(min), rv(maks)
], tetapan U Charton dan tetapan sterimol Verloop (L dan B1, B2, B3, B4 dan B5).
Data tetapan sterik tersebut tidak tersedia untuk banyak tipe substituen, maka parameter sterik
yang dihitung secara teoritis juga sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas. Parameter
sterik tersebut adalah berat molekul (BM), refraksi molar (MR) dan parakor ([P]).

ANALISIS REGRESI DALAM STUDI HKSA MODEL HANSCH

Untuk mengetahui hubungan kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas biologis melalui
parameter kimia fisika, dapat dilakukan perhitungan statistik dengan bantuan komputer, dengan
menggunakan program QSAR, STATA, SAS, STATGRAPHICS, SIGMASTAT, STATISTICA,
SPSS
atau program statistik yang lain. Perhitungan statistik yang sering digunakan dalam hubungan struktur
dan aktivitas melalui parameter-parameter kimia fisika adalah analisis regresi linear dan non linear.

1. Regresi Linear

Perhitungan regresi linear digunakan untuk mencari hubungan antara aktivitas biologis
dengan satu parameter kimia fisika atau lebih. Regresi linear untuk satu parameter kimia fisika
dinyatakan melalui persamaan sebagai berikut :

Y = aktivitas biologis
Y=aX+b X = parameter kimia fisika (salah satu dari 3 parameter)
a = koefisien variabel X
b = intersep persamaan garis regresi

Regresi linear untuk dua parameter kimia fisika atau lebih dapat dinyatakan melalui persamaan
sebagai berikut :
Y = a X1 + b X2 + c
Y = a X1 + b X2 + c X3 + d

X1, X2, X3 = parameter-parameter kimia fisika 1 (hidrofobik), 2 (elektronik) dan 3 (sterik).

27
2. Regresi Non Linear

Regresi non linear untuk satu parameter kimia fisika dapat dinyatakan melalui persamaan
sebagai berikut:

Y = a (X)2 + b X + c
Regresi non linear untuk dua parameter kimia fisika atau lebih dapat dinyatakan melalui persamaan
kuadaratik sebagai berikut:

Y = - a (X1)2 + b X1 + c X2 + d

Y = - a (X1)2 + b X1 + c X2 + d X3 + e

3. Kriteria Statistik

Keabsahan persamaan yang diperoleh dan arti perbedaan parameter yang digunakan dalam
hubungan struktur-aktivitas model LFER Hansch, dapat dilihat dengan beberapa kriteria statistik,
seperti nilai sig., r, F, dan s.
Arti kriteria statistik tersebut dapat dijelaskan sebagai berikut.
a. Nilai sig. (signifikansi) menunjukkan tingkat hubungan antara variabel Y (aktivitas biologis
pengamatan) dengan variabel X (parameter kimia fisika) pada tingkat kepercayaan 95%. Bila nilai
sig.< 0,05 berarti ada hubungan yang bermakna antar variabel, bila > 0,05 tidak ada hubungan
bermakna. Makin kecil nilai sig., kemaknaan hubungan makin besar.
b. Nilai r (koefisien korelasi) menunjukkan tingkat hubungan antara variabel Y (aktivitas biologis
pengamatan) dengan variabel X (parameter kimia fisika). Koefisien korelasi adalah angka yang
bervariasi mulai dari 0 sampai 1. Semakin tinggi nilai r semakin baik hubungannya. Hubungan
antara variabel X dan Y dianggap bermakna apabila nilai r hitung dari persamaan regresi lebih
besar daripada r tabel pada tingkat kepercayaan 95% dan derajat bebas tertentu.
c. Nilai F menunjukkan kemaknaan hubungan antara variabel X dan Y. Makin besar nilai F makin
besar derajat kemaknaan hubungan. Nilai F adalah indikator untuk menunjukkan kemungkinan
bahwa persamaan yang dihasilkan adalah hubungan yang benar atau hanya merupakan kejadian
kebetulan. Untuk menyimpulkan bahwa hubungan yang dihasilkan bukan kejadian kebetulan,
maka nilai F hitung dari persamaan regresi harus lebih besar daripada F tabel. Semakin tinggi
nilai F semakin kecil kemungkinan hubungan tersebut karena kebetulan.
d. Nilai s (simpangan baku) menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam percobaan. Nilai s dapat
menunjang kesimpulan berdasarkan koefisien korelasi r. Semakin kecil simpangan baku semakin
tinggi derajat kemaknaan hubungan.
e. Untuk menentukan persamaan terbaik harus dilihat kemaknaan hubungan, dengan mengacu
urutan sebagai berikut: nilai signifikansi (sig.), koefisien korelasi (r), nilai F, dan nilai simpangan
baku (s).

28
INSTRUMEN :
1. Komputer/Laptop dan kelengkapannya.
2. Software Program SPSS.
TUGAS SEBELUM PRAKTIKUM :
a. Gambarkan struktur senyawa turunan kloramfenikol dan cari data parameter lipofilik logP dan
(logP)2, elektronik Etot dan sterik MR dari substituen R pada Tabel 3.1, menggunakan program
ChemDraw.
b. Jelaskan apa yang dimaksud dengan tetapan logP, Etot dan MR.

Tabel 3.1. Uji aktivitas antibakteri turunan kloramfenikol terhadap Staphylococcus aureus.
Struktur umum turunan kloramfenikol:
OH O
R CH NH C CHCl2

CH CH2OH

No R logP (logP)2 Etot MR Log A

1. NO2 2,00
2. CN 1,40
3. SO2CH3 1,04
4. CO2CH3 1,00
5. Cl 1,00
6. NN-C6H5 0,78
7. OCH3 0,74
8. NHCO-C6H5 0,40
9. NHCOCH3 -0,30
Keterangan : Pada tabel di atas aktivitas relatif kloramfenikol (R = NO2) = 100 atau log A (diamati)
dari kloramfenikol = 2,00.
Cara mengerjakan Tugas Sebelum Praktikum :
1. Tulis data sifat fisikokimia 9 senyawa turunan kloramfenikol, yang diperoleh dari program
ChemDraw, setelah menggambar strukturnya, dalam Tabel 3.1 di atas.
2. Tabel yang sudah diisi, discan dengan Hp, disimpat dalam bentuk pdf, dan diunggah melalui
AULA sebagai Tugas Sebelum Praktikum

TUGAS PRAKTIKUM :
 Akan diberikan pembimbing pada saat praktikum.
 Praktikan menyiapkan Form Hasil Praktikum Sementara

DAFTAR PUSTAKA:
1. Siswandono dan Soekardjo B. (Eds). Prinsip-Prinsip Rancangan Obat, Surabaya: Airlangga
University Press, 1998.
2. Siswandono, Pengembangan Obat Baru, Surabaya: Airlangga University Press, 2014.
3. Siswandono (Ed). Kimia Medisinal I, Cetakan Kedua, Surabaya: Airlangga University Press, 2016.
4. Martin, Y.C., 2010. Quantitative Drug Design, A Critical Introduction. 2nd ed., Boca Raton: CRC
Press.

29
LAMPIRAN :
3.1 Tabel Koefisien Korelasi
3.2. Tabel F pada tingkat kepercayaan 95%
3.3. Contoh Hasil Praktikum Sementara

Lampiran 3.1. Tabel Koefisien Korelasi

30
Lampiran 3.2. Tabel F pada tingkat kepercayaan 95%

31
Lampiran 3.3.

HASIL PRAKTIKUM SEMENTARA ANALISIS HKSA MODEL LFER HANSCH

Nama : ..................................... NIM: ........................ Kelas/Kel: ....../......T.tangan:

1. Analisis data :
No Persamaan Rhit. R2 s Fhit. P=Sig R tabel F tabel

2. Persamaan terbaik :

Alasan :

3. Sifat fisikokimia yang

berkontribusi :

Surabaya, ....................
(Nama Praktikan)
(NIM)

32