Sindrom Kardiak

Hingga baru-baru ini, kontribusi dari penyakit metabolik yang diwariskan pada
kondisi yang muncul terutama dengan gejala penyakit jantung hanya dipertimbangkan
sebagai hal kecil, dan mengabadikan seluruh bab dari sebuah buku teks seperti ini
dipertimbangkan sebagai suatu hal yang tidak biasa. Namun, selama 15 tahun terakhir,
presentasi sebagai penyakit jantung serius telah terkait khususnya dengan dua jenis
gangguan metabolik yang diwariskan, kelainan bawaan dari oksidasi asam lemak dan
defek rantai transport elektron (ETC) mitokondria. Keterlibatan jantung yang
bermakna secara klinis sekarang juga diakui sebagai komplikasi serius, jika tidak,
masalah saat ini pada pasien dengan beberapa penyakit metabolik yang diwariskan
sebelumnya tidak diketahui, jarang, atau diremehkan.

Kardiomiopati
Banyak dari penyakit metabolik yang diwariskan dimana penyakit jantung
khususnya merupakan presentasi yang menonjol sebagai kardiomiopati (Tabel 5.1).
Karakteristik klinis dari kardiomiopati itu sendiri seringkali tidak banyak membantu
dalam menentukan apakah itu merupakan hasil dari sebuah kelainan bawaan
metabolisme atau beberapa kondisi nonmetabolik, seperti sebagai infeksi atau
intoksikasi. Selain itu, bahkan di antara penyakit metabolik yang diwariskan,
karakteristik klinis keterlibatan jantung biasanya tidak cukup khas untuk mengarahkan
pada sebuah diagnosa spesifik tanpa pemeriksaan lebih lanjut.
Pada sebagian besar penyakit metabolik yang diwariskan dengan
kardiomiopati, ekokardiografi menunjukkan beberapa penebalan dinding ventrikel kiri.
Namun, pada beberapa pasien, terutama dengan defisiensi karnitin sistemik,
pembesaran jantung yang terlihat pada radiografi thoraks pada prinsipnya merupakan
hasil dari dilatasi. Pembesaran dan dilatasi jantung umumnya disertai dengan aritmia.
Gangguan irama jantung yang parah dan intraktabel, seperti ventrikel takikardi,
khususnya menonjol pada beberapa gangguan oksidasi asam lemak, khususnya pada
defisiensi translocase karnitin-asilkarnitin. Kelainan katup, seperti insufisiensi mitral
dan prolaps katup mitral, sering terjadi sebagai konsekuensi dari kardiomiopati,
terlepas dari penyebab dasar.
Tabel 5.1 Penyakit metabolik yang diwariskan dimana kardiomiopati menonjol
Penyakit Fitur Klinis Lainnya
Gangguan metabolisme glikogen dan glikolisis
Penyakit Pompe (GSD II) * Myopati otot rangka yang sangat dalam muncul pada awal masa bayi; kematian dini
GSD III (defisiensi enzim Hepatomegali, hipoglikemia bervariasi, disfungsi hepatoseluler ringan
debrancher)
GSD IV defisiensi enzim Keterlibatan hepar mungkin awalnya ringan pada varian dengan keterlibatan kardiak mayor
brancher)*
Defisiensi fosforilase b kinase * Kardiomyopati mungkin menjadi masalah tunggal
Defisiensi triosefosfat isomerase Anemia hemolitik kronis, dystonia progresif, spastisitas; kematian dini
Gangguan metabolisme asam lemak
Defisiensi karnitin sistemik * Myopati rangka, ensefalopati akut, hipoglikemia hipoketotik, disfungsi hepatoseluler,
hepatomegali, hipotonia
Defisiensi LCAD * Myopati rangka, intoleransi latihan dengan myoglobinuria, ensefalopati akut, hipoglikemia
hipoketotik, disfungsi hepatoseluler, hepatomegali, hipotonia
Defisiensi VLCAD * Myopati rangka, ensefalopati akut, hipoglikemia hipoketotik, hiperamonemia, hepatomegali,
hipotonia, intoleransi latihan dengan myoglobinuria
Defisiensi protein trifungsional * Myopati rangka, disfungsi hepatoseluler, neuropati perifer, retinitis pigmentosa
atau LCHAD *
Defisiensi rantai pendek L-3- Myopati rangka onset lambat, myoglobinuria yang diinduksi oleh penyakit atau latihan
hidroksiasil-CoA dehidrogenase
Defisinesi karnitin-asilkarnitin Ensefalopati akut onset dini, hipotonia, hiperamonemia, kejang, hepatomegali dan disfungsi
translocase hepatoseluler, aritmia kordis
Asidopati organik
Asidemia propionate * Asidosis metabolik intermiten akut, ketosis, hiperamonemia, neutropenia
Asidemia metilmalonat Asidosis metabolik intermiten akut, ketosis, hiperamonemia, neutropenia
Defisiensi HMG-CoA liase Asidosis metabolik intermiten akut, ketosis, hiperamonemia, neutropenia
Defisiensi asetoasetil-CoA Asidosis metabolik intermiten akut, ketosis, hiperamonemia
thiolase (β-keothiolase)
mitokondria
Asiduria glutarat tipe II (defisiensi Wajah dismorfik, malformasi kongenital, hipotonia, hepatomegali, hipoglikemia hipoketotik,
multiple asil-CoA dehydrogenase) asidosis metabolik, hiperamonemia
Asidopati amino
Tirosinemia hepatorenal Disfungsi hepatoseluler akut, hipoglikemia, asidosis tubular renal, porfiria
Alkaptonuria ǂ Urin gelap, kalsifikasi kartilago, arthritis
Homosistinuria ǂ Habitus marfanoid, retardasi psikomotor, dislokasi lensa, fenomena tromboemboli
Kardiomiopati mitokondria
Sindrom Kearns-Sayre * PEO, degenerasi retina, ataksia serebelum, gagal tumbuh, gangguan pendengaran sensorineural,
blok jantung
Kardiomiopati infantile lethal * Disritmia kordis (mis. Sindrom WPW); kematian dini
Penyakit Leigh (ensefalomyelopati Retardasi psikomotor, hipotonia, gagal tumbuh, abnormalitas pernapasan, gangguan oculomotor,
nekrotikans subakut) kejang, asidosis laktat (lihat Bab 2)
Kardiomyopati hipertrofik dan Myopati rangka, diabetes melitus, katarak, disritmia kordis (mis. Sindrom WPW)
myopati *
Sindrom Barth * Myopati rangka, neutropenia kronis, asiduria 3-metilglutakonat
Kardiomyopati dan myopati Kelemahan, hipotonia, gagal napas, asidosis laktat berat, kardiomyopati, perjalanan penyakit
mitokondria infantile jinak bervariasi
MELAS Retardasi psikomotor, gagal tumbuh, kejang, episode menyerupai stroke, asidosis laktat (lihat Bab
2)
MERRF Ataksia serebelum, myopati rangka, retardasi psikomotor, myoclonus, kejang
Glikosfingolipidosis, mukopolisakaridosis, dan glikoproteinosis
Penyakit Fabry * Nyeri neuritik pada tangan dan kaki yang kronik dan berulang, lesi kulit yang khas
(angiokeratoma), opasitas kornea, gagal ginjal progresif, disritmia kordis, penyakit serebrovaskuler
premature
Penyakit Hurler (MPS IH)* Wajah dismorfik, hepatosplenomegali, multipleks dysostosis, retardasi psikomotor progresif,
kekeruhan kornea, MPSuria (lihat Bab 6)
Penyakit Hunter (MPS II) Wajah dismorfik, hepatosplenomegali, multipleks dysostosis, retardasi psikomotor progresif,
MPSuria (lihat Bab 6)
Penyakit Maroteaux-Lamy (MPS Perawakan pendek, multipleks dysostosis, kekeruhan kornea, inteligensi normal, MPSuria
VI)
 Gangliosidosis GM1* Wajah dismorfik, hepatosplenomegali ± multipleks dysostosis, oligosakriduria
Gangliosidosis GM2* Ensefalopati kronik progresif, kejang, bintik merah ceri pada retina, kebutaan
Penyakit Gaucher Hepatosplenomegali, anemia, trombositopenia, krisis tulang (lihat Bab 6)
Penyakit Niemann-Pick Hepatosplenomegali, ensefalopati kronik progresif
Penyakit sel I Penampilan menyerupai Hurler, hepatosplenomegali, multipleks dysostosis
Lipofusinosis seroid neuronal Regresi psikomotor, kejang, gangguan visual progresif (lihat Bab 2)
juvenile
Sindrom CDG Retardasi psikomotor, puting terbalik, bantanal lemak subkutaneus abnormal (menghilang seiring
usia), strabismus, ataksia dengan atrofi serebelum, kontraktur sendi, hiporefleksia

Singkatan:MPS, mukopolisakaridosis; MPSuria, mukopolisakariduria; GSD, penyakit penyimpanan glikogen; LCAD, asil-CoA
dehidrogenase rantai panjang; LCHAD, VLCAD, dehidrogenase asil-CoA rantai sangat panjang; 3-hidroksiasil-CoA dehidrogenase rantai
panjang; HMG-CoA, 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA; WPW, Wolff-Parkinson-White; MELAS, mitokondria ensefalomiopati, asidosis
laktat, dan episode mirip stroke; MERRF, epilepsi mioklonik, dan penyakit serat merah kasar; CDG, kelainan bawaan glikosilasi.
∗ Kardiomiopati mungkin dominan atau hanya masalah klinis.
ǂ Kardiomiopati mungkin akibat penyakit jantung iskemik kronis.
 Dari sudut pandang penegakkan diagnosis klinis spesifik dari kardiomiopati
metabolisme yang diwariskan, terlepas dari defek yang mendasarinya, fitur yang paling
penting dari berbagai kondisi adalah terkait dengan temuan non-kardiak. Miokardium
adalah otot, dan sebagian besar kondisi metabolisme yang diwariskan yang
mempengaruhi kardiosit juga memengaruhi otot rangka, setidaknya sampai batas
tertentu. Adanya miopati yang signifikan secara klinis, oleh karena itu, merupakan
petunjuk penting untuk sifat alamiah metabolisme dari defek yang mendasarinya. Pada
beberapa kasus, seperti penyakit penyimpanan glikogen tipe II (GSD II atau penyakit
Pompe), miopati otot rangka sangat dalam; sedangkan yang lainnya, seperti defisiensi
rantai panjang 3-hidroksiasil-CoA dehidrogenase (LCHAD), miopati otot rangka
mungkin relatif tak kentara dan sulit untuk dibedakan dari kelemahan dan hipotonia
tidak spesifik untuk mengarahkan pada derajat keparahan penyakit jantung. Biopsi otot
rangka sering bermanfaat walaupun bukan diagnostik, pada banyak dari gangguan ini,
khususnya untuk miopati mitokondria (lihat Bab 2).

Adanya hepatomegali mungkin merupakan petunjuk adanya defek sistemik pada

metabolisme glikogen atau asam lemak (lihat Bab 4), dengan pemikiran bahwa
pembesaran hepar, seringkali dengan beberapa bukti disfungsi hepatoselular, merupakan
tanda dari gagal jantung nonspesifik yang menonjol pada bayi muda. Hepatomegali
yang nyata tanpa bukti dari disfungsi hepatoselular yang berat merupakan karakteristik
dari semua penyakit penyimpanan glikogen hati, kecuali GSD IV (defisiensi enzim
brancher) dimana sirosis umumnya terjadi lebih awal dan kardiomiopati yang
signifikan secara klinis relatif langka. Pada beberapa minat, khususnya pada penemuan
pasien dengan penyakit onset lambat tampaknya terbatas pada jantung, dimana anak-
anak dengan GSD IV tanpa keterlibatan jantung yang jelas dapat menyebabkan
kardiomiopati dilatasi yang fatal dalam beberapa tahun setelah penyakit hati
disembuhkan dengan transplantasi hati. Kardiomiopati adalah masalah yang relatif
umum, meskipun jarang signifikan secara klinis, pada pasien dengan GSD III (defisiensi
enzim debrancher).
Adanya disfungsi hepatoseluler berat adalah sebuah ciri klasik dari defek
oksidasi asam lemak (FAOD), termasuk banyak pasien dengan defisiensi karnitin
sistemik, setidaknya selama dekompensasi metabolik (lihat Bab 4). Faktanya, pasien
dengan defisiensi karnitin sistemik, defisiensi asil-KoA dehidrogenasi (LCAD) rantai
panjang atau LCHAD adalah seimbang di antara mereka yang muncul sebagai
sindroma hepatik dan yang muncul sebagai kardiomiopati. Menariknya, kardiomiopati
tidak terjadi pada pasien dengan defisiensi asil-KoA dehidrogenase (MCAD) rantai
menengah. Sebagai aturan, di antara pasien dengan defek oksidasi asam lemak lainnya,
semakin tua pasien, semakin mungkin mereka untuk mengembangkan kardiomiopati.
Namun, bahkan dalam hal ini, bukti disfungsi hepatoseluler umumnya jelas. Ini
termasuk pembesaran hepar, peningkatan transaminase, dan penurunan kadar karnitin
plasma dengan peningkatan rasio esterifikasi terhadap karnitin bebas. Pada defisiensi
LCAD, defisiensi LCHAD dan defisiensi protein trifungsional, analisis asam organik
urin dilakukan ketika pasien sakit akut menunjukkan adanya asam dikarboksilat rantai
sedang dan panjang, sedangkan pada defisiensi LCHAD, menunjukkan asam 3-
hidroksi monokarboksilat dan dikarboksilat rantai panjang (C12 dan C14) (lihat Bab
3). Abnormalitas asam organik bersifat cepat hilang dan mungkin tidak muncul pada
saat urin dikumpulkan untuk analisis. Analisis dari profil asil- karnitin plasma, dengan
spektrometri massa tandem biasanya abnormal, bahkan ketika pasien secara klinis
baik, dan pola kelainan sering bersifat diagnostik dari defek spesifik tersebut.
Konfirmasi diagnosa mungkin memerlukan adanya defek oksidasi asam lemak di
fibroblas, ditambah dengan identifikasi adanya mutasi terkait penyakit pada gen yang
relevan. Pada pasien dengan kardiomiopati terkait dengan defisiensi multipel asil-KoA
dehidrogenase (asiduria glutarat tipe II; GA II), disfungsi hepatoseluler, miopati
rangka, dan asidosis metabolik umumnya lebih menonjol dibandingkan keterlibatan
jantung. Namun, terkadang, kardiomiopati berkembang secara dini dan komplikasinya
bersifat fatal.
Hepatosplenomegali adalah temuan terkait yang menonjol dan penting secara
diagnostik yang ditemukan pada pasien dengan kardiomiopati yang terjadi pada
mukopolisakarida atau kondisi gangguan penyimpanan lainnya. Pasien dengan
penyakit Hurler (MPS IH) mungkin muncul pada usia tiga hingga lima bulan dengan
gagal jantung kongestif yang nyata, sebagai sebuah hasil dari infiltrasi
glikosaminoglikan pada miokardium. Meskipun hepar dan lien secara khas membesar,
tanda-tanda ini, bersama dengan ciri khas wajah kasar dan multipleks dysostosis, tidak
kentara pada usia ini dan mungkin terlewatkan. Kardiomiopati berat pada penyakit
penyimpanan neurovisceral lainnya, seperti penyakit Niemann- Pick, jarang terjadi,
dan adanya kelainan terkait neurologis dan somatik biasanya jelas. Yang penting untuk
diingat di sini adalah kemunduran tiba-tiba pada pasien dengan salah satu dari kondisi
ini mungkin merupakan hasil dari kardiomiopati.
Abnormalitas neurologis (termasuk myopati rangka) merupakan karakteristik
dari keterlibatan multisistem adalah khas dari miopati mitokondria dimana
kardiomiopati yang mungkin mendominasi presentasi (lihat Bab 2). Kardiomiopati
pada pasien dengan defek ETC mitokondria hampir selalu hipertrofik, dan sering
dikaitkan dengan kelainan konduksi dan aritmia. Dalam beberapa contoh, manifestasi
non-kardiak dari sitopati mitokondria mungkin tidak signifikan. Karena kelainan
sering mempengaruhi anggota keluarga dari setiap generasi, hal ini menunjukkan
transmisi dari orang tua kepada keturunannya, dan sama dalam mempengaruhi kedua
jenis kelamin, kardiomiopati dapat disimpulkan sebagai hasil dari defek genetik
autosomal dominan. Namun, pencatatan riwayat keluarga secara hati-hati pada kasus
akan menunjukkan bahwa kelainan tersebut diturunkan secara matrilineal, dari ibu ke
anak, namun tidak pernah melalui ayah. Pola dari pewarisan ini adalah khas dari
mutasi mtDNA (lihat Bab 1).

Awal Penyelidikan dari Kemungkinan Kardiomiopati Metabolik

Yang Diwariskan
Karena tumpang tindih klinis dalam manifestasi kardiak dari berbagai penyakit
metabolic yang diwariskan, pemeriksaan laboratorium diagnostik awal pada pasien
yang muncul dengan kardiomiopati harus mencakup pemeriksaan beberapa
kemungkinan (Gambar 5.1).
Biopsi endokardium kadang-kadang bermanfaat untuk diagnosis banding dari
kardiomiopati yang terjadi sebagai akibat dari kelainan metabolisme bawaan. Sebagai
tambahan untuk pemeriksaan rutin perubahan inflamasi dan pencarian partikel virus,
spesimen harus diperiksa dengan mikroskop elektron untuk bukti lesi mikroskopik
mitokondria. Perubahan mikroskopis spesifik mungkin menjadi tak kentara dan
dikaburkan oleh adanya perubahan patologi sekunder, seperti fibroelastosis
endokardium. Tiga jenis perubahan mikroskopis sangat membantu dalam mengarahkan
adanya kelainan metabolisme bawaan, tetapi tidak selalu muncul bervariasi:
Gambar 5.1 Investigasi dari kardiomiopati metabolik

Bukti penyimpanan intralisosomal dari makromolekul adalah khas dari

penyakit penyimpanan lisosomal, serta karakteristik histokimia dan ultrastruktural dari
bahan yang disimpan memberikan panduan untuk pemeriksaan diagnostik lebih lanjut
yang lebih spesifik. Dalam kondisi seperti GSD II, penyakit Fabry, dan lipofuscinosis
seroid neuronal onset lambat, perubahan mikroskopis histokimia dan elektron
umumnya cukup khas untuk menyarankan diagnosis spesifik. Yang lainnya, seperti
penyakit Niemann- Pick, perubahannya tidak spesifik atau terlalu tersebar untuk dapat
diandalkan dapat diidentifikasi pada sampel jaringan kecil yang diperoleh dari teknik
ini.
Adanya sejumlah besar lipid netral mikrovesikular, yang ditunjukkan dengan
pewarnaan Oil Red O atau Sudan Black B pada bagian yang dibekukan, atau dengan
mikroskop elektron, adalah ciri dari gangguan dari oksidasi asam lemak, seperti
defisiensi karnitin sistemik, defisiensi LCHAD, defisiensi protein trifungsional, dan
Sindrom Barth. Perubahan miokardium pasien dengan defek oksidasi asam lemak
mungkin tidak kentara. Salah satu pasien kami dengan defisiensi LCHAD yang
dikonfirmasi menunjukkan hanya terdapat perubahan inflamasi sederhana pada biopsi
endocardium; tidak ada bukti akumulasi lipid netral.
 Adanya peningkatan jumlah mitokondria yang nyata, yang secara khas
teragregasi secara langsung di bawah sarkolema dan sering membesar serta secara
struktural abnormal, merupakan karakteristik dari kardiomiopati yang terkait dengan
defek ETC mitokondria. Pada beberapa kasus, proliferasi mitokondria sangat banyak
sehingga menyebabkan pembesaran serat otot, menghasilkan gambaran sel menyerupai
histiosit, kadang-kadang disebut juga kardiomiopati onkositik atau 'histiositoid'.
Akumulasi intraseluler glikogen abnormal dan lipid netral juga merupakan ciri
kardiomiopati mitokondria. Dalam kasus lain, peningkatan jumlah mitokondria dan
akumulasi dari beberapa glikogen dan lipid netral terjadi sebagai perubahan tidak
spesifik dengan hipoksemia kronis. Akumulasi yang nyata dari glikogen sitosol di
kardiosit mungkin satu-satunya petunjuk sifat penyakit yang mendasari pada bayi
dengan varian yang sangat virulen dari defisiensi fosforilase b kinase, tampaknya
terbatas pada jantung, yang muncul pada periode bayi baru lahir dengan kardiomiopati
dilatasi atau hipertrofi dan progresif dengan cepat menuju kematian. Beberapa pasien
dengan varian dari GSD IV (defisiensi enzim brancher) juga muncul dengan
glikogenosis jantung dengan hanya keterlibatan hati yang tak kentara.

Penyakit Penyimpanan Glikogen Tipe II (GSD II atau penyakit Pompe)

Kardiomiopati hipertrofik yang massif dari penyakit Pompe (GSD II) jarang
membingungkan dengan penyebab dari kardiomiopati lainnya pada bayi. Radiografi
dada biasanya menunjukkan kardiomegali masif (Gambar 5.2). EKG menunjukkan
kompleks QRS yang besar, deviasi aksis ke kiri, pemendekan interval PR, dan inversi
gelombang-T (Gambar 5.3). Hati sering teraba membesar akibat gagal jantung
kongestif, bukan penyimpanan glikogen hati. Keterlibatan otot rangka umumnya jelas
(lihat Bab 2). Diagnosa dikonfirmasi dengan adanya defisiensi dari α -glukosidase
(asam maltase) yang menonjol di leukosit dari fibroblas. Analisis oligosakarida urin
sering menunjukkan abnormalitas, tetapi ini tidak cukup spesifik untuk menegakkan
diagnosa. Meskipun penyakit jantung adalah berat, kematian biasanya merupakan hasil
dari gagal pernapasan karena miopati rangka. Hasil uji klinis pendahuluan
menunjukkan bahwa perjalanan penyakit dapat diubah secara dramatis oleh terapi
penggantian enzim.
Gambar 5.2 Radiografi dada pada bayi usia 3 bulan dengan penyakit Pompe (GSD II).

Gambar 5.3 EKG dari bayi dengan penyakit Pompe. Batang mewakili 2µv .

Definisi Karnitin Sistemik Primer

Pasien dengan defisiensi karnitin sistemik primer menjadi perhatian dalam

beberapa bulan pertama kehidupan sering muncul dengan hipoglikemia hipoketotik,
hiperamonemia, dan bukti dari disfungsi hepatoseluler lainnya (lihat Bab 4);
kardiomiopati mungkin tidak terlalu menonjol, meskipun biasanya ada. Sebaliknya,
kardiomiopati sering merupakan masalah utama pada anak-anak dengan penyakit ini
setelah usia 1 tahun. Kardiomiopati biasanya progresif, dan terkait dengan kelemahan
dan hipotonia yang dihasilkan dari keterlibatan otot rangka. Kadar karnitin plasma
menurun secara nyata sebagai akibat dari defek umum pada transport karnitin. Kadar
karnitin mungkin secara tidak spesifik menurun pada pasien dengan kardiomiopati,
terlepas dari penyebab yang mendasarinya. Namun pada pasien dengan defisiensi
karnitin sistemik primer, kadar plasma umumnya sangat rendah (< 10 µ mol/L), dan
respons terhadap pengobatan dengan L-karnitin oral dosis besar biasanya dramatis,
dengan peningkatan fungsi miokardium yang signifikan terjadi dalam beberapa hari.
Diagnosis dikonfirmasi dengan analisis mutasi gen OCTN2.

Dalam FAOD lain, deplesi karnitin umumnya sekunder akibat peningkatan

eskresi sebagai asilkarnitin. Fraksi karnitin yang diesterifikasi meningkat dalam plasma.
Pola asilkarnitin ditentukan oleh spektrometri massa tandem adalah abnormal dan
biasanya khas dari gangguan tertentu, khususnya dalam kasus FAOD yang dihasilkan
dari defisiensi salah satu dari asil-KoA dehidrogenase.

Deplesi karnitin sekunder yang parah juga merupakan ciri khas banyak kelainan
bawaan dari metabolisme asam organik (lihat Bab 3), beberapa di antaranya mungkin
muncul sebagai kardiomiopati. Oleh karena itu, pemeriksaan terhadap bayi atau anak
yang muncul dengan manifestasi ini juga harus mencakup analisis asam organik urin.
Pada anak-anak dengan defisiensi karnitin sistemik primer, profil asam organik pada
urin umumnya normal.

Penyakit Fabry

Keterlibatan jantung pada pasien dengan penyakit Fabry biasanya terkait dengan
tanda-tanda nonkardiak yang penting secara diagnostik, seperti lesi kulit yang khas
(Gambar 5.4), nyeri neuritis berat di tangan dan kaki serta proteinuria mendominasi
presentasi klinis penyakit. Namun, dalam beberapa kasus, temuan jantung merupakan
satu-satunya manifestasi penyakit yang signifikan secara klinis. Hipertrofi ventrikel kiri
dan insufisiensi mitral, akibat akumulasi globotriaosilseramida (GL-3) di miokardium
dan katup mitral adalah temuan umum pada remaja dan dewasa muda pria dengan
gangguan metabolisme glikolipid terkait-X. Abnormalitas konduksi (pemendekan PR
interval progresif) dan aritmia (supraventrikular takikardia intermiten) juga sering
terjadi, meskipun jarang bersifat berat.
Gambar 5.4 Angiokeratomata tipikal pada penis dari seorang pria dengan penyakit
Fabry.

Kardiomiopati Mitokondria

Kardiomiopati adalah sebuah fitur dari banyak miopati mitokondria yang

dibahas dalam Bab 2. Dalam beberapa kasus, keterlibatan jantung tidak kentara
dibandingkan dengan efek penyakit yang menghancurkan pada sistem saraf. Namun,
pada lainnya, keterlibatan hati menonjol; dalam beberapa kasus, ini mungkin satu-
satunya manifestasi penyakit (Tabel 5.2).

Dalam kondisi di mana hal ini adalah satu-satunya manifestasi penyakit,

kardiomiopati seringnya hipertrofik, meskipun tidak selalu. Ini mungkin terkait dengan
asidosis laktat ringan yang persisten, gangguan pendengaran sensorineural, diabetes
melitus, atau bukti dari miopati rangka. Riwayat keluarga sering melibatkan beberapa
dari kerabat yang meninggal mendadak karena gagal jantung pada awal masa dewasa,
dan silsilah keluarga menunjukkan hubungan di antara yang terkena adalah konsisten
dengan pewarisan mtDNA matrilineal. Pada sebagian besar kondisi mitokondria dimana
kardiomiopati adalah manifestasi dominan atau satu-satunya manifestasi dari penyakit,
timbulnya penyakit jantung biasanya pada awal masa dewasa. Perjalanan penyakitnya
sering sangat cepat, memuncak pada kematian dalam hitungan minggu atau bahkan hari.
Pada bayi dengan kardiomiopati mitokondria parah, keterlibatan neurologis yang parah
adalah umum dan itu perjalanan penyakit biasanya pendek.

Bahkan dengan tidak adanya miopati rangka yang tampak secara klinis, biopsi
otot rangka sering menunjukkan bukti dari proliferasi mitokondria, yaitu, serat merah
yang kasar.

Tabel 5.2 Titik mutasi mtDNA terkait dengan kardiomiopati

Mutasi Gen Fitur klinis

A3243 tRNA Leu(UUR) MELAS; PEO; diabetes melitus/ tuli; kardiomiopati

A3260G tRNA Leu(UUR) Miopati; kardiomiopati

C3303T tRNA Leu(UUR) Kardiomiopati

A4269G tRNA Ile Ensefalomiopati; kardiomiopati

A4295G tRNA Ile Kardiomiopati

A4300G tRNA Ile Kardiomiopati

C4320T tRNA Ile Kardiomiopati

G8363A tRNA Lys MERF/ tuli/ kardiomiopati

T9997C tRNA Gly Kardiomiopati

T8993G ATPase 6 NARP/ MILS; kardiomiopati

A1555G 12S rRNA Tuli/ tuli yang diinduksi oleh aminoglikosida;

kardiomiopati

Singkatan: MERRF, epilepsi mioklonus dan penyakit serat merah-kasar; MELAS,

ensefalomiopati mitokondria, asidosis laktat, dan episode mirip stroke; NARP,
kelemahan neurogenik, ataxia, dan retinitis pigmentosa; MIL, sindroma Leigh yang
diwariskan secara maternal.

Sumber: Tabel dari DiMauro & Hirano (1998).

Kelainan biokimia juga sering ditunjukkan pada otot rangka. Biopsi

endomiokardium biasanya menunjukkan kelainan struktural mitokondria dan bukti
proliferasi mitokondria, selain akumulasi lipid netral dan glikogen. Analisis mutasi
mtDNA biasanya bermanfaat (Tabel 5.2 dan Tabel 9.14), meskipun tidak adanya mutasi
mtDNA tidak mengesampingkan kemungkinan bahwa kardiomiopati adalah hasil dari
defek metabolisme energi mitokondria.

Beberapa dari karakteristik klinis umum dari berbagai kardiomiopati metabolik

yang diwariskan dirangkum dalam Tabel 5.3. Tabel menunjukkan bagaimana
mengidentifikasi manifestasi penyakit non-kardiak pada pasien dengan kardiomiopati
membantu memandu pemikiran diagnostik dan penyelidikan laboratorium yang relevan.

Aritmia
Aritmia adalah sebuah komplikasi umum yang relatif tidak spesifik dari
kardiomiopati pada pasien dengan penyakit metabolik yang diwariskan tanpa
memedulikan gangguan metabolisme yang mendasarinya. Berbagai tingkat blok jantung
atau defek konduksi lainnya dan terkait disritmia, seperti sindrom pra-eksitasi Wolff-
Parkinson-White, terjadi dalam berbagai kardiomiopati metabolik bawaan. Sindrom
Kearns-Sayre (sebuah sitopati mitokondria), penyakit Fabry (penyakit penyimpanan
lisosomal), defisiensi karnitin-asilkarnitin translokase (CACT) (defek oksidasi asam
lemak), dan beberapa asidemia propionat (asidopati organik). Namun, pada beberapa
kondisi, gangguan pada irama jantung khususnya menonjol, bahkan fatal. Blok jantung
khususnya umum pada pasien dengan sindrom Kearns-Sayre, dan ini mungkin
mengembangkan fitur karakteristik non-kardiak sebelum penyakit dikenali.

Takiaritmia intraktabel, termasuk supraventrikular atau ventrikel takikardi,

umum terjadi pada bayi muda dengan berbagai defek oksidasi asam lemak (FAOD),
khususnya dengan defisiensi CACT, defisiensi karnitin palmitoattransferase II (CPT-II),
defisiensi protein trifungsional, atau defisiensi lemak asil- CoA dehidrogenase rantai
sangat panjang (VLCAD). Mekanisme aritmia tidak jelas, meskipun akumulasi dari
asilkarnitin rantai panjang berkontribusi terhadap masalah tersebut. Terapi dengan L-
karnitin dianggap menjadi sebuah bagian penting dari tatalaksana defek oksidasi asam
lemak. Namun, mengingat kemungkinan peran akumulasi asilkarnitin sebagai penyebab
aritmia yang terjadi pada penyakit ini, beberapa telah menantang rekomendasi ini,
khususnya pada pasien dengan takiaritmia intraktabel. Terlepas dari ketakutan ini,
pemberian karnitin belum dilaporkan bersifat toksik pada pasien dengan aritmia yang
disebabkan oleh FAOD. Pada pasien yang mengalami deplesi karnitin, seperti yang
ditunjukkan oleh konsentrasi karnitin plasma yang subnormal, suplementasi karnitin
menjadi penting untuk memulihkan konsentrasi koenzim A bebas intramitokondria,
dengan menukar karnitin untuk koenzim A dari ester lemak asil-KoA yang terakumulasi
sebagai hasil dari defek enzim.

Penyakit Pembuluh Darah Koroner

Hiperkolesterolemia Familial

Penyakit arteri koroner prematur adalah ciri khas hiperkolesterolemia familial

(FH). Kondisi ini disebabkan oleh defek pada penyerapan dan metabolisme kolesterol di
sirkulasi, mutasi paling sering yang mempengaruhi jumlah atau sifat reseptor
permukaan sel untuk lipoprotein densitas rendah (LDL) plasma. Lipid dalam plasma
diangkut bersama dengan apoprotein spesifik (Tabel 5.4). Penyerapan LDL diperantarai
oleh reseptor LDL endositosis dan fusi dari endosom dengan lisosom dimana kolesterol
di de-esterifikasi dan apoprotein dipecah menjadi asam amino penyusunnya. Kolesterol
yang tidak teresterifikasi keluar dari lisosom dan memasuki sitosol di mana ia
digunakan untuk sintesis membran. Ini juga menurunkan produksi lokal reseptor LDL
dan aktivitas 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reduktase, enzim yang paling
penting dalam regulasi dari biosintesis kolesterol. Defek reseptor LDL menyebabkan
gangguan penyerapan lipoprotein yang mengakibatkan peningkatan biosintesis lipid
intraseluler, serta retensi lipoprotein kaya kolesterol dalam sirkulasi. Hal tersebut
menghasilkan peningkatan konsentrasi kolesterol LDL dalam plasma dan
perkembangan dini aterosklerosis.
Tabel 5.3 Beberapa karakteristik klinis dari berbagai kardiomiopati metabolisme yang diwariskan

Kardiomiopati Sistem saraf Hepar Otot Ginjal Lainnya

FAOD Dilatasi, aritmia ± +++ +-++ 0 Hipoglikemia

hipoketotik,
hiperamonemia

Asidopati organik Dilatasi ± 0 ± 0 Asidosis metabolik

yang nyata

Defek ETC Hipertrofi atau +++ 0-++ ++-+++ 0-++ Asidosis laktat
mitokondria dilatasi Disfungsi
tubular renal

Penyakit Hipertrofi ± Membesar, 0-++++ 0 Multiplek

penyimpanan namun fungsi disostosis,
normal splenomegaly

Sindrom CDG Hipertrofi atau Atrofi +-+++ ± Penyakit Wajah dismorfik,

dilatasi, efusi serebelum kistik lipodistrofi, gagal
perikardium tumbuh

Singkatan: FAOD, defek oksidasi asam lemak; ETC, rantai pengangkut elektron; CDG, gangguan glikosilasi kongenital
Tabel 5.4 Lipoprotein plasma

Lipoprotein Apoprotein Protein (% Lipid (% berat kering) Fungsi

berat TG PL C+CE
kering)

Kilomikron Apo B-48, C-I, C-II 1 90 5 4 Mengangkut trigliserida yang diserap oleh usus

Apo A-I, A-IV, C-III, E Trigliserid dihidrolisis oleh LPL yang terikat di
endothelium pada jaringan adiposa dan otot;
Apo A dan Apo C ditransfer ke LDL.

Sisa kilomikron diambil kembali oleh hepar

VLDL Apo B-100, C-I, C-II 8 55 19 20 Mengangkut trigliserid yang disintesis di hepar
& C-III ke jaringan adiposa dan otot; Apo C ditransfer

Apo A-I, A-II, E ke LDL. Sekitar setengah dari VLDL

dikonversi menjadi LDL dalam hepar

LDL Apo B-100 20 5 20 55 Mengangkut kolesterol dari hepar menuju

Apo C-I, C-II, C-III, E jaringan perifer

HDL Apo A-I, A-II 50 5 27 21 Mengangkut kolesterol dari jaringan perifer

Apo C-I, C-II, C-III, E menuju hepar

Singkatan: VLDL, lipoprotein densitas sangat rendah; LDL, lipoprotein densitas rendah; HDL, lipoprotein densitas tinggi; TG,
trigliserida; PL, fosfolipid; C + CE, jumlah dari kolesterol dan kolesterol ester. Tipe yang dicetak tebal menunjukkan jenis apoprotein
utama.
Sumber: Data dari Bachorik & Kwiterwich (1991).

Gambar 5.5 Xantoma tuberous pada tangan dari seorang anak laki-laki berusia tujuh tahun dengan hiperkolesterolemia familial.
 FH adalah satu dari penyakit genetik mendelian yang paling umum,
mempengaruhi sekitar satu dari setiap 500 individu di negara Barat seperti Amerika
Serikat. Ini diwariskan sebagai kondisi autosomal dominan. Heterozigot umumnya
muncul di akhir usia dua puluhan atau tiga puluhan dengan penyakit arteri koroner,
seringkali berupa infark miokard yang fatal. Homozigot dengan hiperkolesterolemia
berat dan sering hadir di awal masa kanak-kanak, atau bahkan saat bayi, dengan
penyakit jantung iskemik, termasuk infark miokard, dan bukti akumulasi kolesterol di
jaringan lain, terutama di kulit. Infark miokard pada bayi dimanifestasikan berupa
takipnea, berkeringat, pucat, dan tampak ketakutan. Pada anak yang lebih besar,
kolesterol di kulit dan jaringan lainnya menghasilkan xantoma tuberous khas pada
permukaan ekstremitas ekstensor (Gambar 5.5), arcus senilis, xantelasma, nodul
subkutan, dan penebalan tendon Achilles. Pasien dengan kondisi ini biasanya memiliki
riwayat keluarga dengan penyakit jantung iskemik premature yang kuat. Pengukuran
lipid plasma puasa biasanya menunjukkan kadar kolesterol total lebih dari 6,5 mmol/L
dalam heterozigot dan > 15 mmol/L pada homozigot. Kelebihan kolesterol dapat
dihitung dengan peningkatan kadar LDL; kadar VLDL (very low-density lipoprotein)
umumnya hanya sedikit meningkat, dan kadar high-density lipoprotein (HDL) seringkali
menurun.

Kelainan lipid plasma adalah fitur dari sejumlah gangguan primer metabolisme
lipoprotein, beberapa berhubungan dengan peningkatan risiko penyakit arteri koroner
prematur (Tabel 5.5). Pemeriksaan penunjang hiperlipidemia membutuhkan perhatian
yang cermat terhadap keadaan saat pemeriksaan dan pertimbangan dari sejumlah besar
kondisi dimana hiperlipidemia sekunder terjadi. Umumnya, hiperlipidemia sekunder
lagi umum dibandingkan gangguan primer metabolisme lipoprotein plasma. Analisis
lipid plasma sebaiknya dilakukan pada darah yang diperoleh setelah puasa semalam dan
setelah pada paling sedikit tiga hari tidak mengkonsumsi alkohol. Analisis lipid harus
mencakup pengukuran trigliserida total, kolesterol total, kolesterol LDL, dan kolesterol
HDL (lihat Bab 9). Catatan harus dibuat dari obat apa pun yang dikonsumsi, asupan diet
lemak, obesitas, dan riwayat kondisi medis, seperti seperti diabetes, penyakit ginjal, dan
hipotiroidisme. Pengujian harus secara rutin mencakup tes fungsi tiroid, hepar, dan
ginjal.

Xanthomatosis tuberous terlihat pada pasien dengan sitosterolemia, kelainan

metabolisme sterol tumbuhan, yang ditandai dengan aterosklerosis koroner prematur,
anemia hemolitik intermiten atau kronis, dan arthritis berulang dari sendi lutut dan
pergelangan kaki. Pada pasien dengan sitosterolemia, Konsentrasi apo plasma B-100
mungkin meningkat, tetapi kolesterol plasma normal atau hanya meningkat secara
sedang. Tendinous xanthomatosis adalah salah satu petunjuk utama untuk diagnosis
xanthomatosis serebrotendinous, kelainan yang ditandai secara klinis oleh penurunan
neurologis progresif pada onset masa remaja (lihat Bab 2).

Penyakit arteri koroner prematur adalah ciri utama penyakit Fabry dimana
terdapat akumulasi globotriaosilseramida (GL-3) di dinding arteri kecil dan arteriol
yang merupakan predisposisi aterosklerosis koroner, iskemia miokard, dan infark
miokard. Stroke juga dapat terjadi sebagai akibat dari keterlibatan serebrovaskular.
Deposit yang sama di pembuluh darah kulit dan membran mukosa menyebabkan lesi
kulit patognomonik dari penyakit angiokeratoma corporis difusi.
Tabel 5.5 Hiperlipidemia Familial

Abnormalitas Lipid Tipe Defek primer Fitur klinis terkait Kelainan sekunder

Hiperlipidemia eksogen I Defisiensi LPL Familial Xanthomatosis eruptif, lipemia retinalis, Disglobulinemia
(↑↑ kilomikron) Defisiensi Apo C-II pankreatitis akut, dyspnea, kehilangan SLE
ingatan yang baru terjadi

Hiperlipidemia endogen IV (a) Hipertrigliseridemia (a) Xanthomatosis eruptif, lipemia Berbagai kondisi, termasuk
(↑ VLDL) familial retinalis, pankreatitis akut, GSD tipe I, uremia, sindrom
dyspnea, kehilangan ingatan yang nefrotik, diabetes melitus*,
baru terjadi alkoholisme*, estrogen*,

(b) FCH (b) penyakit arteri coroner pramatur glukokortikoid*, stress *

(c) Penyakit Tangie (c) tonsil oranye membesar,

splenomegaly, neuropati perifer

Hiperlipidemia campuran V Hipertrigliseridemia Xanthomatosis eruptif, lipemia retinalis, Kondisi yang sama seperti
(↑ VLDL + kilomikron) familial pankreatitis akut, dyspnea, kehilangan penyebab hyperlipidemia tipe
Defisiensi LPL familial ingatan yang baru terjadi IV sekunder

Hiperkolesterolemia IIa FH Penyakit arteri koronaria prematur, Sindrom nefrotik,

(↑↑ LDL) FCH xanthoma tuberous, xanthoma hipotiroidisme,
tendinous, arkus senilis disglobulinemia, sindrom
 Cushing, AIP

Hiperlipidemia kombinasi IIb FCH Penyakit arteri koronaria prematur Sindrom nefrotik,
(↑ LDL + VLDL) hipotiroidisme,
disglobulinemia, sindrom
Cushing, glukokortikoid*,
stress*

Hiperlipidemia sisa III Disbetalipoproteinemia Xanthoma tuberous dan tuberoeruptif, Hipotiroidisme, SLE
(β-VLDL) familial planar xanthoma, Penyakit arteri
koronaria premature, penyakit vaskuler
perifer

Singkatan: VLDL, lipoprotein densitas sangat rendah; LDL, lipoprotein densitas rendah; SLE, lupus eritematosis sistemik; FCH,
hiperlipoproteinemia gabungan familial; AIP, porfiria intermiten akut; LPL, lipoprotein lipase; FH, hiperkolesterolemia familial; GSD,
penyakit penyimpanan glikogen.
∗ Kondisi yang berdiri sendiri tidak menyebabkan hiperlipidemia, tetapi sering memperberat sebuah utama hiperlipidemia.
Sumber: Data diambil dari Havel & kane (1995)