Anti-emetic drugs in oncology: pharmacology and individualization by pharmacogenetics D.

A. Perwitasari • Hans Gelderblom • Jarir Atthobari • Mustofa Mustofa • Iwan Dwiprahasto •

Johan W. R. Nortier • Henk-Jan Guchelaar

Int J Clin Pharm (2011) 33:33–43

Satu polimorfisme pada ABCB1 mengurangi risiko CINV akut. Selain itu, satu polimorfisme
di HTR3C meningkatkan risiko CIV akut. Enam lainnya polimorfisme dalam gen ABCB1,
ABCG2 dan HTR3 dan CYP2D6 fenotipe tidak mempengaruhi risiko CINV. Diperlukan
studi selanjutnya dengan populasi yang lebih besar untuk mengevaluasi polimorfisme genetik
yang terlibat dalam jalur metabolisme, transportasi dan reseptor antiemetik lain selain
antagonis reseptor 5-HT3 (misalnya antagonis reseptor NK1 dan kortikosteroid). Bukti saat
ini belum cukup kuat untuk menjadikan memasukkan farmakogenetik dalam pedoman
antiemetic dalam managemen CINV.

Pharmacogenetics of antiemetics for chemotherapy-induced nausea and vomiting: A

systematic review and meta-analysis Astrid Eliasena,b,c , Kim Dalhoffa,c , René
Mathiasenb , Kjeld Schmiegelowb,c , Catherine Rechnitzerb , Astrid Blicher Scheldea,c ,
Dyah Aryani Perwitasarid , Daiki Tsujie , Jesper Brokb, Critical Reviews in
Oncology/Hematology
Volume 149, May 2020, 102939
* journal homepage: www.elsevier.com/locate/critrevonc

Perlu penelitian lebih lanjut meliputi analisis genom spesifik, fenotyping yang tebih presisi,
evaluasi mekanisme tambahan serta perubahan ekspresi gen dan epigentik yang mendasari
dan berkontribusi pada CINV

A Review of the Literature on the Relationships Between Genetic Polymorphisms and

Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting Komal P. Singh, RN, MS, PhD(c)1, Anand A.
Dhruva, MD2, Elena Flowers, RN, PhD1, Kord M. Kober, PhD1, and Christine Miaskowski,
RN, PhD1 Crit Rev Oncol Hematol. 2018 January ; 121: 51–61.
doi:10.1016/j.critrevonc.2017.11.012.

Efikasi obat anti emetik hanya sebesar 70-80% pada pasien yang diterapi dengan sitostatika
dengan emetogenisitas tinggi. Salah satu faktor yang berpotensi menyebabkan respon yang
suboptimal ini adalah variabilitas gen yang mengkoding enzim dan protein yang berperan
dalam metabolisme, transport dan reseptor obat antiemetik. Namun penelitian
farmakogenetik obat antiemetik dalam CINV masih terbatas oleh karena itu variasi genetik
dipertimbangkan pada respon suboptimal antiemetic yang mendapatkan kemoterapi dengan
emetogenositas tinggi.(perwitasari)

Neurotransmiter yang paling penting yang terlibat dalam proses emetik adalah dopamin,
serotonin dan substansi P. Namun, reseptor 5-HT1A, 2A, 2C, 3A, 3B,4, reseptor CB1 dan
adrenergik juga diketahui terlibat dalam mekanisme emesis [13]. Terlebih lagi, reseptor l-
opioid juga diduga terlibat memediasi efek anti-emetik pada manusia [14]

Obat sitotoksik dapat menyebabkan muntah melalui stimulasi pusat neuron-anatomi: (1)
pusat emetik, (2) area postrema atau chemoreceptor trigger zone (CTZ), dan (3) aferen saraf
vagal [10]. CTZ merupakan area yang sensitif terhadap rangsangan kimia, dan merupakan
titik tangkap utama dari aksi obat anti-emetik [11]. Namun, sawar darah otak yang dekat
dengan CTZ bersifat permeabel memungkinkan mediator yang bersirkulasi untuk beraksi
langsung di pusat emetik [11 Neurotransmiter yang paling pentingyang terlibat dalam proses
emetik adalah dopamin, serotonindan substansi P. Namun, reseptor 5-HT1A, 2A,2C, 3A,
3B,4, reseptor CB1 dan adrenergik jugadiketahui terlibat dalam mekanisme emesis [13].
Terlebih lagi, reseptor l-opioid juga diduga terlibatmemediasi efek anti-emetik pada manusia
[14].

Sebagian besar respetor dopamin, serotonin, dan substansi P ditemukan di kompleks vagal
dorsal, area postrema dan di saluran pencernaan. Setelah obat sitostatika melewati aliran
darah menuju saluran gastrointestinal, mereka dapat menyebabkan kerusakan pada sel entero
kromafin. Kerusakan ini menyebabkan pelepasan 5-HT3 dan merangsang pusat CTZ dan dan
pusat muntah melalui reseptor 5HT3. Puncaknya, ini menyebabkan aktivasi kontraksi otot
perut, diafragma, perut dan kerongkongan dan respon emetik [10]. Mekanisme dari CINV
digambarkan pada Gambar 1.

Reseptor 5-HT3 terpusat di CTZ daerah postrema dan di perifer pada terminal saraf vagus.
Aktivasi pusat muntah disebabkan olehstimulasi langsung reseptor 5-HT3 di CTZ oleh obat
sitotoksik. Demikian pula, stimulasi aferen vagal akan ditransmisikan ke pusat muntah
melalui nukleustraktus solitarius [15]. Terdapat lima reseptor 5-HT3 yang dikenal pada
manusia; 5-HT3A, B, C, D dan E. 5-HTR3A,5-HTR3B dan 5-HTR3C juga diekspresikan di
CNS seperti di terminal saraf vagal, sedangkan 5-HTR3D lebih dominan dan 5-HTR3E
secara eksklusif diekspresikan dalam saluran pencernaan. Reseptor 5-HT3A dan 5-HT3B
terlibat dalam mekanisme CINV [16].

Mekanisme CINV akut dan lambat dianggap berbeda. Emesis akut terutama dirangsang oleh
serotonin sedangkan dopamin dan histamin berkontribusi pada CINV lambat. Beberapa
mediator peradangan, seperti prostaglandin, histamin dan substansi P terlibat dalam
peradangan visceral yang menyebabkan CINV tertunda [10].