Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

II
Tepian Terdepan

Tinjauan
Fibroblas: Asal, definisi, dan fungsi
dalam kesehatan dan penyakit
Maksim V. Plikus,1,2,3,4,*Xiao Jie Wang,1,2,3,16Sarthak Sinha,5,16Forte Elvira,6,7,16Sean M. Thompson,8,16
Erica L. Herzog,9,*Ryan R. Driskell,8,10,*Nadia Rosenthal,6,7,*Jeff Biernaskie,5,11,12,13,*dan Valerie Horsley14,15,*
1Departemen Perkembangan dan Biologi Sel, Universitas California, Irvine, Irvine, CA 92697, AS
2Pusat Penelitian Sel Punca Bruto Sue dan Bill, Universitas California, Irvine, Irvine, CA 92697, AS
3NSF-Simons Center for Multiscale Cell Fate Research, Universitas California, Irvine, Irvine, CA 92697, AS
4Pusat Sistem Biologi Kompleks, Universitas California, Irvine, Irvine, CA 92697, AS
5Departemen Biologi Komparatif dan Kedokteran Eksperimental, Fakultas Kedokteran Hewan, Universitas Calgary, Calgary, AB T2N 4N1,
Kanada
6Laboratorium Jackson, Bar Harbor, ME 04609, AS
7Institut Jantung dan Paru Nasional, Imperial College London, London SW7 2BX, Inggris
8Sekolah Biosains Molekuler, Washington State University, Pullman, WA 99164, AS
9Departemen Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Yale, New Haven, CT 06520, AS
10Pusat Biologi Reproduksi, Washington State University, Pullman, WA 99164, USA
11Departemen Bedah, Fakultas Kedokteran Cumming, Universitas Calgary, Calgary, AB T2N 4N1, Kanada
12Institut Penelitian Rumah Sakit Anak Alberta, Universitas Calgary, Calgary, AB T2N 4N1, Kanada
13Institut Otak Hotchkiss, Universitas Calgary, Calgary, AB T2N 4N1, Kanada
14Departemen Biologi Molekuler, Seluler, dan Perkembangan, Universitas Yale, New Haven, CT 06520, AS
15Departemen Dermatologi, Fakultas Kedokteran Yale, New Haven, CT 06520, AS
16Para penulis ini memberikan kontribusi yang sama
* Korespondensi:plikus@uci.edu (MVP),erica.herzog@yale.edu (ELH),ryan.driskell@wsu.edu (RRD),nadia.rosenthal@jax.org (NR),
jeff.biernaskie@ucalgary.ca (JB),valerie.horsley@yale.edu (VH) https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.024

RINGKASAN

Fibroblas adalah beragam sel mesenkim yang berpartisipasi dalam homeostasis jaringan dan penyakit dengan memproduksi
matriks ekstraseluler kompleks dan menciptakan relung pensinyalan melalui isyarat biofisik dan biokimia. Heterogen secara
transkripsi dan fungsional melintasi dan di dalam organ, fibroblas menyandikan informasi posisi regional dan mempertahankan
progeni seluler yang berbeda. Kami merangkum perkembangan, garis keturunan, fungsi, dan kontribusinya terhadap fibrosis
pada empat organ yang kaya fibroblast: kulit, paru-paru, otot rangka, dan jantung. Kami mengusulkan bahwa fibroblas secara
unik siap untuk perbaikan jaringan dengan mudah memasuki kembali siklus sel dan menunjukkan plastisitas yang dapat dibalik
dalam fenotipe dan nasib sel. Properti ini, ketika diaktifkan secara menyimpang, mendorong gangguan fibrotik pada manusia.

PERKENALAN berkontribusi pada ruang ekstraseluler jaringan, (2) mengadopsi fenotipe

Fibroblas disebut secara kanonik sebagai sel yang membuat dan
mempertahankan rangkaian jaringan ikat kaya matriks ekstraseluler
(ECM) yang beragam secara anatomis untuk mendukung berbagai fungsi
organ penting, seperti ketahanan terhadap cedera tumpul dan tajam di
kulit atau peregangan organ-lebar dan recoil elastis di paru-paru
pernapasan utuh. Dengan demikian, fibroblas menyediakan ceruk
penting dan informasi posisi untuk sel tetangga melalui isyarat
mikroarsitektur, biomekanik, dan biokimia dalam ECM dan mengatur
sekresi mediator terlarut seperti sitokin, faktor pertumbuhan, dan
metabolit.Gambar 1). Selain memproduksi jaringan ikat, fibroblas
berfungsi sebagai nenek moyang untuk jenis sel mesenkimal khusus,
seperti osteoblas pembentuk tulang atau adiposit berisi lipid, selama
perkembangan embrionik, homeostasis dewasa, dan cedera, perbaikan,
dan remodeling. Dalam ulasan ini, kami menggunakan istilah ''fibroblas''
untuk merujuk pada sel yang (1) mengeluarkan banyak makromolekul
struktural dan pensinyalan yang sama yang
myofibroblast sementara dan kontraktil sebagai respons terhadap kerusakan
jaringan, (3) bertindak sebagai sel khusus pensinyalan untuk sel punca
penghuni jaringan, dan/atau (4) berfungsi sebagai progenitor, terkadang
disebut mesenchymal sel punca, untuk sel mesenkimal berdiferensiasi khusus
(Lemos dan Duffield, 2018;Pittenger et al., 1999,2019).
Fibroblas pertama kali digambarkan sebagai jenis sel yang berbeda pada
tahun 1858 oleh ahli patologi Jerman Rudolf Virchow, yang menyebutnya
Spindelzellen des Bindegewebes—sel berbentuk gelendong dari jaringan ikat.
Virchow, 1858;Gambar 2A). Istilah "fibroblas" pertama kali diusulkan oleh Ernst
Ziegler untuk menggambarkan sel yang menghasilkan jaringan ikat baru
setelah penyembuhan.(Ziegler, 1895; Gambar 2B), dan pengamatan ini
direplikasi oleh Santiago Ramón y Cajal, yang mengamati ''célula fusiforme''
atau ''fibro-células'' sebagai produsen penting jaringan granulasi dalam
penyembuhan luka kulit dan bekas luka (Cajal, 1896;Gambar 2C).
Penelitian fibroblas difasilitasi oleh munculnyain vitro teknik yang
dikembangkan pada tahun 1900-an. Metode ini diizinkan

3852Sel184, 22 Juli 2021ª2021 Elsevier Inc.

 II
Tinjauan

Gambar 1. Ringkasan output dan fungsi fibroblast

( A – D ) Keluaran utama fibroblas dan garis keturunan mesenkimalnya meliputi sekresi dan remodeling matriks ekstraseluler (ECM) ( A ), sekresi faktor pensinyalan untuk sel
di sekitarnya ( B ), pembangkitan gaya mekanis ( C ), dan regulasi metabolisme jaringan dan sekresi metabolit (D).
(E–H) Fibroblas juga berfungsi sebagai sel progenitor untuk garis keturunan mesenkimal (E), sebagai ''pembuat'' jaringan baru selama morfogenesis organ dan perbaikan
jaringan dan pada berbagai kondisi patologis (F), sebagai sumber informasi posisi di seluruh anatomi yang berbeda daerah organ yang sama dan sebagai kontributor sinyal
utama menuju ceruk sel induk (G), serta sel target dan modulator timbal balik dari beragam fungsi kekebalan bawaan dan adaptif (H).

biakan fibroblas primer yang berasal dari eksplan jantung ayam
embrionik, yang dapat diperbanyak dengan mudah setelah
lewat sebelum jenis sel lain (Burrows dan Neymann, 1917;Karel,
1912;Ebeling, 1913;Hogue, 1919;Gambar 2D). Pembentukan
garis sel fibroblas 3T3, yang berasal dari embrio tikus, lebih dari
50 tahun kemudian (Todaro dan Green, 1963;Todaro et al., 1964
) semakin memajukan pemahaman kita tentang biologi dan
potensi garis keturunan fibroblas. Penemuan tersebut antara
lain adalah identifikasi fibroblast growth factor (FGFs) (
Gospodarowicz, 1974); fenomena diferensiasi multi-garis
keturunan fibroblas yang dikultur menjadi sel tulang, tulang
rawan, dan adiposa (Junker et al., 2010); dan kuncinya
peran fibroblas dalam produksi, remodeling, dan kontraksi
ECM.
Meskipun jumlahnya banyakin vitrofistudi broblast, itu in vivorelevansi
pengamatan kultur sel ini masih belum jelas, dan spektrum sebenarnya
dari sifat fibroblas dan potensi garis keturunannya di negara asalnyain
vivolingkungan baru-baru ini dieksplorasi secara mendalam. Ini sebagian
besar dimungkinkan oleh munculnya organisme model genetik baru
yang memungkinkan pelabelan khusus, pelacakan, dan mutasi fibroblas
dalam jaringan dan dengan penerapan teknologi genomik sel tunggal.
Bukti yang muncul melibatkan fibroblas dalam mendorong perubahan
signifikan dalam lingkungan makro terkait tumor, seperti

Sel184, 22 Juli 20213853

 II
ditinjau secara ekstensif di tempat lain (Sahai et al., 2020). Di sini kami
fokus pada pengembangan fibroblas dan peran mereka dalam
homeostasis dan perbaikan jaringan dewasa, termasuk bukti terbaru
yang menyoroti fungsi dan heterogenitas fibroblas di dalam dan di
dalam organ dan bagaimana mereka diatur pada tingkat molekuler
untuk berkontribusi pada perkembangan jaringan, homeostasis, dan
perbaikan. , dan patogenesis penyakit fibrotik.
KOMUNITAS LINTAS ORGAN DALAM BIOLOGI
FIBROBLAST
Data pengurutan RNA sel tunggal (scRNA-seq) dari beberapa organ telah
mengungkapkan tingkat heterogenitas yang tidak dihargai dalam fibroblas di
dalam dan di seluruh jaringan. Membandingkan fibroblast dari jantung tikus,
otot rangka, usus, dan kandung kemih mengungkapkan bahwa kurang dari
20% gen yang diperkaya fibroblast tumpang tindih di antara keempat organ
ini (Muhl et al., 2020). Baru-baru ini, perbandingan lintas-jaringan yang lebih
luas dari data scRNA-seq tikus mengidentifikasi dua populasi fibroblast
universal yang mengekspresikan penghambat peptidasePi16atau kolagen
Col15a1, masing-masing dengan pengayaan bersama untuk faktor ECM
dermatopontin(Dpt). Gen yang terakhir menandai sebagian besar reseptor
faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombositA (PDGFRA+) sel dalam
jaringan yang disurvei dengan penelusuran garis keturunan genetik pada
tikus (Buechler et al., 2021). Populasi fibroblas murine yang mengekspresikan
penanda universal ini bertahan selama cedera, tumorigenesis, atau
peradangan, dengan tambahan subpopulasi khusus yang muncul di negara
bagian yang terganggu ini.
3854Sel184, 22 Juli 2021
Tinjauan
Gambar 2. Sejarah penemuan fibroblas
(A) Gambar pertama fibroblas oleh Rudolf Virchow
sebagai sel-sel "berbentuk gelendong" yang tertanam
di dalam jaringan ikat embrio babi. Dimodifikasi dari
Virchow (1858).
(B) Gambar fibroblas sebagai sel fusiform di dalam
jaringan ikat yang baru terbentuk dari keloid yang
"nyeri". Dimodifikasi dari (Cajal, 1896). (C) Digambar
oleh Ernst Ziegler, yang pertama kali mengusulkan
istilah ''fibroblast'' untuk menggambarkan sel-sel yang
menghasilkan jaringan ikat baru setelah
penyembuhan. Berbagai bentuk sel dalam jaringan
granulasi baru ditampilkan. Sel berbentuk fibroblas
mononuklear berada di pojok kiri bawah. Dimodifikasi
dariZiegler (1895). ( D ) Mikrofotograf fibroblas yang
terbentuk dari eksplan jantung ayam embrionik. Sel
setelah 75 bagian ditampilkan. Dimodifikasi dariEbeling
(1913).
Khususnya, populasi yang mirip denganPi16+
fibroblas tikus juga ditemukan di jaringan
manusia yang tidak terganggu (Buechler et al.,
2021), menunjukkan kontribusi lintas spesies
untuk homeostasis. Analisis lebih lanjut akan
diperlukan untuk menentukan konvergensi dan
divergensi populasi fibroblas di seluruh organ
murine, terutama karena tidak semua fibroblas
mengekspresikan Pdgfra, seperti lipofibroblas
di paru-paru (Xie et al., 2018) atau fibroblas
kulit setelah terluka (Guerrero-Juarez et al.,
2019), yang juga menunjukkan sebagian besar
pola yang tidak tumpang tindihDptDanCol15a1
dan hampir
absenPi16ekspresi. Di luar penanda gen, sifat fungsional adalah
pembeda utama dari tema bersama versus unik dalam biologi
fibroblast. Pada bagian ini, kami menguraikan fungsi bersama
dari fibroblas di beberapa jaringan dan, di bagian terpisah,
menyoroti banyak perbedaan spesifik jaringan.
Perancah dan pensinyalan: Fungsi fibroblast yang umum Fungsi
bersama utama dari fibroblas adalah sintesis ECM untuk membuat
jaringan ikat dengan menyimpan kolagen pembentuk serat dan
lembaran, proteoglikan, elastin, fibronektin, protein mikrofibrilar,
dan laminin, yang secara kolektif terdiri dari ''matrisome.'' Fibroblas
juga aktif merombak ECM struktur mikro melalui pengikatan silang
kovalen, glikosilasi protein, dan proteolisis terkontrol melalui
sekresi seimbang enzim pengubah seperti lisil oksidase, matriks
metaloproteinase (MMPs), dan penghambat MMP (Lu et al., 2011).
Rasio molekul ECM spesifik dan aktivitas remodeling bernuansa
oleh fibroblas dapat menghasilkan susunan ECM yang berbeda
secara komposisi, mikroanatomi, biomekanik, dan fungsional di
seluruh organ yang dapat mendukung berbagai sel khusus, seperti
keratinosit pada kulit yang kenyal dan lembut, sel epitel. di paru-
paru lunak dan elastis, serat otot lurik di otot rangka kontraktil,
serta sel-sel endotel pembuluh darah (Gambar 1A;Hynes dan Naba,
2012). Fibroblas juga "menarik dan menarik" pada ECM mereka,
menghasilkan kekuatan mekanik tingkat jaringan dan polarisasi
matriks (Huang et al., 2012;Gambar 1C), dan berkontribusi pada
matrisom spesifik jaringan dan mekanika jaringan.

Tinjauan
Di luar matrisome, fibroblas mengeluarkan banyak sitokin,
adipokin, dan faktor pertumbuhan (Angka 1B dan 1H) yang sifat-
sifatnya, termasuk dinamika difusi, dimodulasi oleh ECM dan
menyatu untuk menciptakan relung pensinyalan dan isyarat posisi
untuk beragam sel lain, termasuk, namun tidak terbatas pada, sel
punca penghuni jaringan dan sel imun (McGee et al., 2013; Gambar
1G). Dalam hal ini, peran fibroblas dalam mengkodekan informasi
posisi untuk sel lain sangat penting untuk perkembangan embrio
yang tepat, seperti yang terungkap dalam studi rekombinasi
jaringan klasik. Misalnya, ketika epitel kulit ayam embrionik dan
mesenkim dari daerah tubuh penghasil sisik atau bulu
dipertukarkan, jenis embel-embel kulit yang terbentuk
diinstruksikan oleh dermis yang mengandung fibroblas (Dhouailly
dan Sengel, 1975).
Pensinyalan antara sel-sel penghuni jaringan dan fibroblas dapat
membentuk perbedaan regional dan lintasan garis keturunan fibroblas
dalam jaringan. Misalnya, fibroblas sinovial menunjukkan identitas
posisional yang diinduksi oleh pensinyalan Notch yang diturunkan dari
endotelium (Wei et al., 2020). Mekanisme lain di mana perbedaan
instruktif dalam biologi fibroblast ditetapkan adalah melalui ekspresi
faktor transkripsi Homeobox (HOX) spesifik, yang menentukan rencana
tubuh di sepanjang sumbu utama — arah cranio-caudal, dorsal-ventral,
dan proksimal-distal — termasuk pada manusia (Chang et al., 2002).
Misalnya, HOXA13 mengatur identitas distal dan diekspresikan secara
khusus oleh fibroblas jari dan kulup manusia (Rinn et al., 2006).
Perbedaan ekspresi regional ada pada gen lain yang cenderung hilir
faktor HOX, seperti Agouti pada tikus (Candille et al., 2004), antagonis
jalur situs integrasi tanpa sayap (WNT) DKK1 pada manusia (Yamaguchi
et al., 2004), dan fibronektin pada hewan pengerat dan manusia (Yasuda
et al., 2006). Oleh karena itu, ''kode HOX'' yang berbeda dari fibroblas
kulit mendorong perbedaan regional dalam matrisome dan faktor
pensinyalan yang, pada gilirannya, berfungsi sebagai ''informasi'' untuk
jenis sel yang berdekatan. Membangun kembali informasi posisi ini juga
dapat menjadi langkah penting selama regenerasi jaringan setelah
cedera. Misalnya, pemulihan kode HOX fibroblast dapat berfungsi
sebagai peristiwa perintis untuk mendorong regenerasi kulit pada tikus
dewasa (Abbasi et al., 2020). Di luar kulit, fibroblas yang berbeda
posisinya dengan kode HOX unik telah diidentifikasi baru-baru ini pada
sendi sinovial pada tikus dan manusia.Frank-Bertoncelj et al., 2017).
Myofibroblasts: Kontraksi dan koordinasi perbaikan jaringan
Pada organ dewasa, fibroblas relatif diam kecuali mekanisme perbaikan
jaringan atau perubahan struktural dinamis dimulai. Analisis sel tunggal
baru-baru ini menunjukkan bahwa, selama pengembangan dan
perbaikan jaringan, fibroblas menampilkan perubahan transkripsi yang
serupa dengan lintasan diferensiasi seluler, menunjukkan kepatuhan
pada hierarki garis keturunan (Abbasi et al., 2020;Guerrero-Juarez et al.,
2019;Phan et al., 2020,2021). Fibroblas diam juga telah terbukti berfungsi
sebagai nenek moyang yang dapat diinduksi untuk membelah dengan
cepat untuk menghasilkan lebih banyak fibroblas yang mensekresi ECM
dan garis keturunan mesenkim tambahan yang berbeda, seperti
adiposit, sebagai respons terhadap cedera dan siklus rambut di kulit.
Angka 3Dan4;Junker et al., 2010;Rivera-Gonzalez et al., 2016).
Untuk memfasilitasi perbaikan jaringan, pensinyalan dan faktor fisik
menginduksi fibroblas yang diam untuk membentuk miofibroblas, yang
melalui ekspresi protein kontraktilnya sepertiASMA, orke-
II
remodeling biomekanik dan kontraksi melalui gaya traksi (Pakshir
et al., 2019) ke sejumlah besar ECM baru yang mereka keluarkan
sendiri (Hinz, 2010;Tschumperlin, 2013;Gambar 3). Dibandingkan
dengan fibroblas yang diam, miofibroblas dewasa melekat pada
ECM lebih lama (Hinz, 2007), bahkan di hadapan sinyal yang sama,
menunjukkan bahwa pelepasan adhesi fokal mungkin penting
untuk penghentian keadaan myofibroblast (Thannickal, 2013).
"Informasi" adhesi eksternal ditransduksi dalam myofibroblast
melalui sitoskeleton dan melibatkan aktivasi faktor transkripsi A
(MRTF-A) yang berhubungan dengan miokardin yang peka terhadap
ketegangan (MRTF-A) dan faktor respons serum (SRF) (Crider et al.,
2011), di antara mekanisme lainnya.
Di luar kontraksi, miofibroblas juga berfungsi mengubah lingkungan
jaringan di sekitarnya dengan memodulasi fungsi sel imun residen.
Ferrer et al., 2017;Van Linthout et al., 2014) dan memfagosit sel mati (
Nakaya et al., 2017). Meskipun fungsi myofibroblast sangat penting
selama perbaikan cedera akut, aktivasinya yang menyimpang pada
cedera kronis atau peradangan berkelanjutan dapat menyebabkan
produksi ECM yang tidak teratur dan berlebihan, menyebabkan jaringan
parut lokal, fibrosis difus, dan, dalam beberapa kasus, membantu
tumorigenesis.Desmoulière et al., 2005;Shi-wen et al., 2009). ECM yang
terlalu kaku dan komposisinya abnormal ini mengganggu
mikroarsitektur dan mengakibatkan hilangnya sel-sel penghuni jaringan
lainnya, menyebabkan disfungsi organ yang dapat berkisar dari
gangguan ringan hingga kegagalan katastropik. Fibrosis diperkirakan
menyumbang hampir 50% dari semua kematian di negara maju (
Friedman et al., 2013), dan meskipun ada obat yang dapat menunda
perkembangannya, sampai saat ini belum ada pengobatan yang benar-
benar menyembuhkan (Dempsey et al., 2019). Dengan demikian,
menerangi fungsi fibrogenik fibroblas jaringan memiliki potensi
terapeutik yang luar biasa, yang akan kita bahas di bawah ini.
Myofibroblast muncul sebagai respons terhadap beberapa jalur
pensinyalan, termasuk mengubah faktor pertumbuhanB (TGF-B),WNT,
dan pensinyalan faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF) dan,
sampai batas tertentu, oleh sitokin inflamasi, seperti tumor necrosis
factor alpha (TNF-A),interleukin-1 (IL-1), atau IL-6 (Gambar 3). Faktor-
faktor ini bekerja pada fibroblas residen jaringan yang diam, yang
dipandang sebagai sumber dominan miofibroblas setelah cedera. Sel
mesenchymal khusus lainnya juga dapat mengubah spesifisitas garis
keturunannya dan menghasilkan myofibroblast (Gambar 4). Misalnya
perisit, sel mesenkimal yang mengelilingi pembuluh darah dan secara
transkripsi berbeda dari populasi fibroblas.Armulik et al., 2011), dapat
bermigrasi keluar dari lokasi perivaskularnya, mengembangkan sifat
myofibroblast, dan berkontribusi terhadap deposisi ECM yang
berlebihan pada model tikus (Hung et al., 2013;Kuppe et al., 2021;Sava et
al., 2017). Porsi miofibroblas yang relatif kecil di bawah kondisi luka
tertentu di kulit dan organ lain juga telah terbukti berasal dari
progenitor hematopoietik yang bersirkulasi, biasanya sel myeloid.
Guerrero-Juarez et al., 2019;Opalenik dan Davidson, 2005;Sinha et al.,
2018). Studi pada tikus juga mengungkapkan bahwa adiposit matang di
kulit dapat menghabiskan simpanan lipidnya dan mengubahnya menjadi
myofibroblast kontraktil.Kruglikov dan Scherer, 2017;Marangoni et al.,
2015;Shook et al., 2020). Myoblas pada otot rangka murine juga dapat
membentuk myofibroblast sebagai bagian dari siklus perbaikan cedera
terus-menerus setelah distrofi otot (Biressi et al., 2014). Akhirnya,
lipofibroblas di paru-paru tikus dapat mengadopsi fungsi
Sel184, 22 Juli 20213855
 II
Tinjauan

Gambar 3. Peran kunci PDGF, TGF-B,dan jalur pensinyalan WNT dalam mengatur fungsi fibroblast
Pensinyalan faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGF) (biru) mengatur berbagai aspek perkembangan fibroblas dan homeostasis, termasuk transisi epitel ke mesenkim
(EMT) di jantung embrionik, pembaruan diri jangka panjang, dan proliferasi pada jaringan dewasa. Pensinyalan melalui faktor pertumbuhan transformasiB (TGF-B) superfamili ligan
mempromosikan aktivasi keadaan myofibroblast, termasuk protein kontraktil dan ekspresi gen ECM. Di antara efek lainnya, TGF-Bpensinyalan superfamili dapat menginduksi proliferasi
fibroblast dan transisi garis keturunan oleh sel lain menuju keadaan fibroblast, termasuk melalui EMT di paru-paru. Pensinyalan WNT mengatur proliferasi fibroblast, migrasi, aktivasi
keadaan myofibroblast, dan deposisi ECM. Ketiga jalur tersebut dapat mengaktifkan transkripsi gen untuk mengontrol biologi fibroblast, dan TGF-Bmengaktifkan Akt dan RhoA untuk
menginduksi kontraksi seluler.

miofibroblas, termasukAEkspresi SMA dan kelebihan produksi
ECM (El Agha dkk., 2017;Rock et al., 2011).
Meskipun, secara tradisional, miofibroblas dianggap berdiferensiasi
akhir, kumpulan bukti menunjukkan bahwa miofibroblas sebenarnya
bersifat sementara dan reversibel.Hinz et al., 2012). Terlepas dari
perubahan transkripsi dan epigenetik yang menonjol yang menyertai
pembentukan myofibroblast, ekspresi dan fungsi gen kontraktil oleh
myofibroblast menurun dan akhirnya berhenti ketika ketegangan
berkurang pada luka kulit stadium akhir.
(Hinz et al., 2001). Selain itu, myofibroblast dapat menampilkan
plastisitas garis keturunan yang lebih luas dan diubah menjadi garis
keturunan mesenkim khusus lainnya setelah resolusi cedera. Misalnya,
miofibroblas pada luka kulit murine yang besar menghentikan perilaku
kontraktilnya dan memprogram ulang menjadi adiposit berisi lipid baru
sebagai respons terhadap ligan bone morphogenetic protein (BMP) yang
disekresikan oleh folikel rambut.Plikus et al., 2017). Selama pengerasan
heterotopik yang diinduksi trauma, fibroblas dapat mengambil nasib
mesenkimal khondrogenik dan osteogenik di ekstraskeletal

3856Sel184, 22 Juli 2021


Tinjauan
lokasi, seperti di kulit, pada tikus dan manusia (Cappato et al.,
2020). Apakah heterogenitas asal dan fungsi seperti itu terjadi
pada manusia tetap menjadi area penyelidikan aktif.
Plastisitas fibroblas
Muncul bahwa garis keturunan fibroblast adalah plastis dan tidak mengikuti
model garis keturunan sel induk kanonik, di mana nenek moyang yang tidak
berdiferensiasi dan memperbaharui diri jangka panjang secara tidak langsung
menghasilkan keturunan yang berdiferensiasi dan, biasanya, keturunan
postmitotik (Morrison dan Spradling, 2008). Plastisitas garis keturunan yang
ditampilkan oleh fibroblas selama perbaikan jaringan beresonansi dengan
jenis sel lain, seperti sel induk folikel rambut epitel. Yang terakhir biasanya
menghasilkan keturunan berambut tetapi menanggapi luka dengan
sementara beralih ke membuat keratinosit epidermal berumur pendek untuk
menutup penghalang kulit yang rusak (Ge et al., 2017;Ito et al., 2005).
Kebutuhan penting untuk memperbaiki jaringan yang rusak menginduksi
biasanya diam dan, dalam beberapa kasus, sel mesenchymal postmitotik,
seperti adiposit, untuk masuk kembali ke siklus sel dan menghasilkan
myofibroblast yang membuat ECM baru dan berkontraksi. Ketika kerusakan
sembuh, myofibroblasts kembali ke ketenangan dan, dalam beberapa kasus,
dipangkas melalui apoptosis atau penuaan.Demaria et al., 2014;Wilkinson et
al., 2019). Plastisitas fibroblas dimungkinkan karena mereka menyimpan
sebagian besar produknya yang berbeda (yaitu, protein ECM) di luar sel (
Hynes dan Naba, 2012) dibandingkan dengan, misalnya, sel epidermis
suprabasal sarat filamen keratin atau myofibers berisi protein sarkomer, yang
memungkinkan fibroblas tetap berada
II
Gambar 4. Sumber seluler yang beragam dari myofi-
broblast
Sel-sel mesenkim residen jaringan yang beragam,
termasuk progenitor fibroblas khusus, pericytes,
dan adiposit, dapat menjadi aktif dan mengalami
konversi reversibel menuju keadaan myofibroblast.
Contoh paru-paru, otot rangka, dan kulit
disediakan.
relatif tidak terspesialisasi dan keluar dari
ketenangan seluler setelah stimulasi.
Regulasi epigenetik identitas fibroblast dan
transisi keadaan dinamis, termasuk keadaan
myofibroblast, adalah subjek penelitian
intensif. Sebagai contoh, beberapa mikroRNA
dapat mengaktifkan, mempertahankan, dan
mengakhiri keadaan myofibroblastik di
berbagai konteks reparatif (Wei et al., 2019;
Yang et al., 2013), dan modifikasi epigenetik
yang lebih tahan lama juga terlibat (Duong dan
Hagood, 2018). Misalnya, selama perbaikan
ginjal tanpa jaringan parut, fibroblas yang
responsif terhadap luka menekanRASAL1,
promotor yang mengkodekan penghambat Ras
oncoproteins, dan ini memungkinkan aktivasi
sementara.RASAL1supresi bersifat reversibel,
dan pemulihan akhirnya diperlukan untuk
resolusi keadaan myofibroblast yang tepat.
Paparan yang diperpanjang terhadap sinyal
profibrotik,
seperti TGF-B,menghasilkan supresi awal dan hipermetilasi berikutnyaRASAL1
promotor, yang menyebabkan supresi transkripsi ireversibel, aktivasi
myofibroblast yang bertahan lama, dan fibrogenesis kronis.Bechtel et al., 2010
). Masih kurang jelas modifikasi epigenom mana pada fibroblas yang
memungkinkan rekapitulasi program perkembangan selama penyembuhan
regeneratif. Pekerjaan di masa depan diperlukan untuk menentukan apakah
kumpulan fibroblas yang berbeda memiliki tingkat plastisitas laten yang
berbeda dan apakah fibroblas mempertahankan memori epigenetik dari
peristiwa reparatif sebelumnya yang meningkatkan daya tanggapnya
terhadap penghinaan berikutnya, seperti yang terlihat pada sel epitel (Naik et
al., 2017). Jawaban atas pertanyaan-pertanyaan ini akan menginformasikan
upaya terapeutik di masa depan untuk menekan sifat ganda plastisitas
fibroblas dalam perbaikan jaringan dengan membatasi kapasitas fibrogenik
demi pengangkatan kembali fungsi jaringan asli.
PERATURAN SINYAL GARIS DAN FUNGSI FIBROBLAST
Aspek kunci dari biologi fibroblas, mulai dari proliferasi dan pembaruan
diri hingga pembentukan miofibroblas dan diferensiasi hingga garis
keturunan mesenkimal lainnya, diatur oleh beragam jalur pensinyalan
yang bekerja dalam cara autokrin, parakrin, dan endokrin. Meskipun
banyak faktor pensinyalan dapat memengaruhi fibroblas dan
berkontribusi pada fibrosis, seperti FGF (Xie et al., 2020), pada bagian ini,
kami meninjau peran utama jalur PDGF dalam proliferasi fibroblast dan
pembaharuan diri, TGF-Bkeluarga super
Sel184, 22 Juli 20213857
 II
jalur dalam fungsi fibroblast, jalur WNT kanonik dalam
spesifikasi garis keturunan fibroblast dan fibrosis, serta
stimulasi mekanotransduksi dan pola molekul terkait bahaya
(DAMP) (Gambar 3).
Peran pensinyalan PDGF
Ekspansi perkembangan dan pemeliharaan jangka panjang dari
garis keturunan fibroblast membutuhkan pembaharuan diri mereka
melalui proliferasi. Properti utama fibroblas ini sangat bergantung
pada pensinyalan PDGF. Ligan PDGF bertindak secara lokal di dalam
jaringan dan dapat diproduksi oleh fibroblas itu sendiri atau oleh
tipe sel lain yang berfungsi sebagai homo- dan heterodimer dari
empat rantai polipeptida yang berbeda, dari A hingga D. Meskipun
PDGF-AA, PDGF-AB, dan PDGF-BB adalah diproses dan disekresikan
sebagai dimer, PDGF-CC dan PDGF-DD disekresikan sebagai bentuk
tidak aktif (Kazlauska, 2017). Ligan PDGF terlibat dengan PDGFRA
dan PDGFRBreseptor tirosin kinase, yang mengaktifkan beberapa
kaskade pensinyalan hilir, termasuk kaskade RAS/mitogen-activated
protein kinase (MAPK) dan AKT/phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K),
yang, pada gilirannya, menyebarkan pensinyalan ke efektor hilirnya.
PDGFRAumumnya diekspresikan oleh sel-sel progenitor dari beberapa
garis keturunan mesenkimal, termasuk fibroblas dan adiposit (Uezumi et
al., 2014), DanPdgfra-null mencit mati sebelum lahir, menunjukkan
defisiensi yang menonjol pada mesoderm jantung, mesoderm somit,
dan mesenkim yang berasal dari krista neural (Soriano, 1997). Pada
jantung tikus yang sedang berkembang, pensinyalan PDGF menginduksi
ekspresi regulator transkripsional Sox9, Snail, dan Slug, yang
menginduksi sel epikardial untuk menjalani EMT untuk membentuk
sebagian besar fibroblas jantung (Gambar 3). Studi keuntungan dan
kehilangan fungsi bersyarat pada tikus telah mengilustrasikan
pentingnya pensinyalan PDGF dalam pematangan garis keturunan
fibroblast pascakelahiran, pemeliharaan jangka panjang fungsi
progenitornya, dan homeostasis ECM. Misalnya, tikus dengan reseptor
aktif konstitutifPdgframenampilkan hiperplasia jaringan ikat dan
mengembangkan fibrosis sistemik pada banyak organ, termasuk kulit
dan jantung (Gallini et al., 2016;Olson dan Soriano, 2009). Di sisi lain,
tikus denganPdgfradefisiensi menunjukkan hipoplasia jaringan.
Demikian pula, kehilangan spesifik jaringan dan tipe sel dariPdgfaligan
pada tikus menyebabkan penurunan proliferasi dan potensi
memperbaharui sendiri prekursor adiposit dermal di kulit.Rivera-
Gonzalez et al., 2016),ASMA+
progenitor dermal pada folikel rambut (González et al., 2017), dan
fibroblas di paru-paru (Gouveia et al., 2018). Regulasi temporal
aktivasi PDGF selama infark miokard menginduksi pembaharuan
diri dan proliferasi fibroblas jantung tanpa memicu fibrosis (Asli et
al., 2018), dan penghambatan farmakologis pensinyalan PDGF
mengurangi produksi ECM selama perbaikan otot rangka (Smith et
al., 2011). Dengan demikian, jalur pensinyalan PDGF berfungsi
sebagai pengatur pensinyalan utama pengembangan fibroblast dan
homeostasis jangka panjang dengan mendukung pembaharuan
diri, proliferasi, dan migrasi sel punca fibroblast.
Peran TGF-Bpensinyalan superfamili
Selama perbaikan jaringan, fibroblas mengeluarkan dan secara mekanis
mengatur ulang ECM baru dalam jumlah besar. Untuk melakukan fungsi
ini, fibroblas harus bertransisi dari keadaan istirahat, saat produksi ECM
minimal, ke keadaan kontraktil myofibroblast, saat
3858Sel184, 22 Juli 2021
Tinjauan
mereka mengatur sintesis matrisome dan mengaktifkan peralatan
kontraktil. Meskipun transisi ke keadaan myofibroblast sangat penting
untuk perbaikan jaringan setelah cedera, peralihannya yang
menyimpang dan berkelanjutan secara kritis mendorong fibrosis dan
berkontribusi pada perkembangan kanker. Aktivasi keadaan
myofibroblast secara dominan dikendalikan oleh TGF-Bjalan (Massague,
2012), dan jaringan fibrotik manusia menampilkan peningkatan ekspresi
TGF-Bligan di paru-paru, kulit, dan otot rangka (diulas dalamLodyga dan
Hinz, 2020).
Setelah homeostasis, TGF-Bligan, bersama dengan latencyassociated
peptides (LAPs) dan TGF- latenB-protein pengikat (LTBP), membentuk
kompleks laten besar (LLC) (Shi et al., 2011) yang ditambatkan di ECM.
Setelah cedera atau rangsangan fibrotik, TGF-Bs dilepaskan dengan
cepat dari LLC setelah pembelahan proteolitik LAP atau melalui gaya
mekanis yang dihasilkan ke ECM. TGF-Bligan mengikat kompleks
reseptor hetero-tetramerik dan mengaktifkan jalur SMAD kanonik,
termasuk SMAD2/3 reseptorfosforilasi, co-aktivator SMAD4, dan SMAD7
penghambat (Hata dan Chen, 2016). Kompleks SMAD2/3 terfosforilasi
mentranslokasi ke nukleus, di mana mereka berinteraksi dengan faktor
transkripsi lain yang bergantung pada konteks untuk mengatur gen hilir
(Verrecchia et al., 2001). TGF-Bjuga dapat mengaktifkan jalur pensinyalan
non-kanonik yang terlibat dalam fibrosis, seperti MAPK, pensinyalan
GTPase seperti Rho, dan PI3K/AKT (Zhang, 2017). Karena mekanisme
yang digerakkan oleh SMAD adalah yang paling banyak dipelajari, maka
akan dibahas secara rinci di bawah ini.
Berbagai penelitian memperkuat peran penting TGF-B
pensinyalan dalam homeostasis ECM, pembentukan myofibroblast,
dan perkembangan fibrosis (Lodyga dan Hinz, 2020). Misalnya,
penghapusan TGF-Breseptor II pada fibroblas tikus membatalkan
kontraksi dan produksi ECM pada luka kulit (Denton et al., 2009).
Aktivasi postnatal dari TGF-Breseptor I pada fibroblas tikus
merekapitulasi fenotipe fibrotik pada kulit (Sonnylal et al., 2007) dan
hati meski tidak ada luka (Nakajima dkk., 2000). TGF-B-kompleks
SMAD2 / 3 yang diatur mengaktifkan transkripsi gen matrisome;
faktor kontraktil, sepertiASMA; dan faktor pertumbuhan jaringan
ikat (CTCF), yang juga bekerja sama dengan TGF-Buntuk
mempertahankan keadaan myofibroblast (Tsai et al., 2018). Smad3
penghapusan pada tikus melindungi terhadap fibrosis paru yang
diinduksi bleomycin (Zhao et al., 2002), fibrosis kulit (Lakos et al.,
2004), dan fibrosis jantung (Dobaczewski et al., 2010). TGF-B
pensinyalan juga memengaruhi pembentukan miofibroblas melalui
pemrograman ulang metabolik fibroblas melalui biogenesis
mitokondria atau glikolisis (Bernard et al., 2015).
Anggota lain dari TGF-Bsuperfamili ligan juga mempengaruhi
biologi fibroblas. Pensinyalan BMP, yang mengaktifkan protein
SMAD1/5/8 untuk mengubah ekspresi gen dengan co-activator
SMAD4 (von Bubnoff dan Cho, 2001), memengaruhi diferensiasi
beberapa garis turunan fibroblast (Wang et al., 2014). Selama
regenerasi otot rangka, pensinyalan BMP mengubah fibroblas
menjadi mioblas (de Lima et al., 2020), dan selama penyembuhan
luka di kulit, ia memprogram ulang myofibroblast menjadi adiposit (
Plikus et al., 2017). BMP juga diperlukan untuk mempertahankan
identitas khusus dari apa yang disebut fibroblas dermal papilla (DP)
yang merupakan ceruk pensinyalan penting untuk sel induk epitel
di folikel rambut (Rendl et al., 2008).
TGF lain-Banggota keluarga super, Activin A, yang, seperti
TGF-Bligan, aktifkan SMAD2/3 (Pangas dan Woodruff,

Tinjauan
2000), diregulasi pada bekas luka manusia dan penyakit fibrotik lainnya. Ketika
diekspresikan secara berlebihan dari keratinosit pada kulit tikus, Activin A
meningkatkan ekspresi gen dalam kategori matrisome, secretome, dan
modulasi enzim oleh fibroblas kulit dan mengurangi deformabilitas ECM
setelah cedera (Wietecha et al., 2020dan referensi di dalamnya). Selanjutnya,
penghambatan Activin A masing-masing dapat melemahkan fibrosis hati dan
paru-paru pada model tikus dan tikus, dan dapat mempengaruhi biologi
fibroblast pada fibrosis secara lebih luas (ditinjau dalamWerner dan Alzheimer,
2006). Dengan demikian, TGF-Bkeluarga super dapat mengaktifkan
mekanisme fibroblast yang berbeda untuk mendorong perbaikan jaringan
dan berkontribusi pada fibrosis.
Peran pensinyalan WNT
Jalur WNT kanonik mengatur spesifikasi nasib fibroblas dalam
perkembangan dan dapat memodulasi kontinum fibrosis dan
regenerasi pada jaringan dewasa. Ligan WNT kanonik berikatan
dengan kompleks reseptor lipoprotein densitas rendah (LRP)
dan reseptor Frizzled pada sel targetnya. Dengan tidak adanya
sinyal WNT, sitoplasmaB-catenin difosforilasi oleh kompleks
penghancuran multiprotein yang terdiri dari Axin, protein
adenomatous polyposis coli (APC), dan beberapa kinase, yang
menyebabkan degradasi yang dimediasi ubiquitin. Setelah
pengikatan ligan, kompleks penghancuran disembunyikan,
mengarah ke sitoplasma B-stabilisasi catenin dan translokasi ke
nukleus, di mana ia membentuk kompleks dengan faktor
transkripsi keluarga TCF/LEF untuk mengatur ekspresi gen hilir (
MacDonald et al., 2009).
Selama morfogenesis, jalur WNT kanonik telah terbukti mengatur
spesifikasi nasib nenek moyang fibroblast menjadi berbagai garis
keturunan, terutama di kulit. Pensinyalan WNT diaktifkan pada
progenitor fibroblas papiler pada lapisan kulit atas dan kemudian
menjadi semakin terbatas pada apa yang disebut sel kondensat
dermal dari folikel rambut yang sedang berkembang.DasGupta dan
Fuchs, 1999;Zhang et al., 2009). Sel kondensat dermal akhirnya
matang menjadi fibroblas DP dewasa, dan proses ini gagal pada
tikus dengan hilangnya fungsi dalam pensinyalan WNT (Millar, 2002
). Di sisi lain, konsisten dengan efek penghambatan pensinyalan
WNT pada diferensiasi adiposit sel mesenkimal in vitro, aktivasinya
dalam apa yang disebut fibroblas retikuler pada lapisan kulit bawah
menghambat pembentukan adiposit kulit dalam perkembangan (
Mastrogiannaki et al., 2016) dan selama regenerasi pada luka kulit
orang dewasa (Plikus et al., 2017). Selain itu, pada luka kulit,
aktivitas WNT transien pada myofibroblast mendorong
penyembuhan regeneratif dengan folikel rambut baru.Lim et al.,
2018), sedangkan aktivitas kronisnya mendorong respons fibrotik
dan kegagalan regenerasi rambut (Gay et al., 2020). Efek
pensinyalan WNT pada perkembangan fibroblast dan respons
cedera pada jaringan lain masih kurang dipahami.
Pensinyalan mekanotransduksi
Seiring dengan faktor pertumbuhan terlarut, perilaku fibroblas
sangat dipengaruhi oleh sifat biokimia dan biomekanik dari
ECM sekitarnya, yang bervariasi antara dan bahkan di dalam
organ yang sama. Perbedaan biomekanik pada ECM dirasakan
oleh fibroblas melalui adhesi fokal terkait integrin (Balaban et
al., 2001) dan ditafsirkan analog dengan sinyal biokimia. Isyarat
biomekanik dari ECM menginduksi aktivasi MRTFs (Huang et al.,
2012) dan transkripsi
II
kofaktor protein terkait Ya (YAP) dan TAZ (Jorgenson et al., 2017)
serta perubahan keadaan kromatin (Le et al., 2016). Merasakan
input biomekanik mendorong proliferasi fibroblast dan dapat
menginduksi keadaan myofibroblast (Huang et al., 2012) dan
perolehan identitas garis keturunan pro-fibrotik (Mascharak et al.,
2021), yang, pada gilirannya, dapat mengontrak ECM untuk
melepaskan TGF- terikat ECMB (Wipff et al., 2007), semakin
memperkuat respons. Pemulihan sifat jaringan biomekanik
menggunakan biomaterial serta penargetan farmakologis langsung
dari jalur mekanosensitif yang dapat mengesampingkan bentuk
aktivasi fibroblas ini dipandang sebagai strategi antifibrotik masa
depan yang menjanjikan (Mascharak et al., 2021;Meli et al., 2020).
Pensinyalan DAMP
Sebagai faktor kunci dalam perbaikan jaringan, fibroblas sensitif
terhadap serangkaian sinyal DAMP, seperti makromolekul
intraseluler, termasuk RNA, DNA, histon, dan protein kejut panas,
yang dilepaskan dari sel yang rusak serta fragmen molekul ECM.
Turner, 2016). Penginderaan DAMP dimediasi melalui aktivasi
reseptor pengenalan pola (PRR), seperti reseptor Toll-like
transmembran (TLRs) dan reseptor mirip nod sitoplasma (NLRs) (
Schaefer, 2014). Meskipun PRR diekspresikan terutama oleh sel
imun bawaan, ada bukti yang muncul bahwa sistem DAMP juga
aktif dalam fibroblas.Bautista-Hernández et al., 2017). Misalnya,
komponen ECM tenascin-C dapat mengaktifkan pensinyalan TLR4
pada fibroblas sinovial dan menginduksi produksi sitokin pro-
inflamasi pada model tikus rheumatoid arthritis (Midwood et al.,
2009), sedangkan di jantung, pensinyalan DAMP mengaktifkan
respons inflamasi dan profibrotik oleh fibroblas jantung (Turner,
2016;Zhang et al., 2015b). Fibroblas juga berkontribusi terhadap
respons DAMP oleh sel imun bawaan di sekitarnya dan jenis sel
penghuni jaringan lainnya dengan mempromosikan degradasi dan
fragmentasi ECM melalui sekresi enzim remodeling ECM. Memang,
mengikuti pembelahan proteolitik, banyak fragmen ECM dapat
berikatan dengan PRR (McQuitty et al., 2020). Misalnya, hyaluronan
berbobot molekul rendah (LMW-HA) yang dibelah, polisakarida
ekstraseluler yang melimpah, dapat berikatan dengan TLR2/4 dan
mempromosikan faktor nuklirkB (NF-kB) produksi sitokin
proinflamasi yang dimediasi (Lee-Sayer et al., 2015). Menariknya,
DAMP yang diturunkan dari ECM juga dapat memediasi fungsi
imunosupresif dan pro-perbaikan sel imun yang terkait dengan
remodeling fibrotik (Frevert et al., 2018). Sebagai contoh, meskipun
LMW-HA meningkatkan peradangan dengan pensinyalan TLR2 yang
menyiksa, HA dengan berat molekul tinggi (HMW-HA) menghambat
pensinyalan TLR2 dan dapat meningkatkan aksi sel T regulasi
imunosupresif (Bollyky et al., 2007). Dengan demikian, fibroblas
berkontribusi terhadap peradangan dan perbaikan jaringan dengan
mengaktifkan dan merespons sinyal DAMP.
FIBROBLASS SPESIFIK ORGAN
Meskipun berbagi sifat yang serupa dan merespons banyak jalur
transduksi sinyal yang sama, fungsi dan garis keturunan fibroblast
spesifik jaringan ada untuk mendukung kebutuhan perkembangan,
homeostatis, dan perbaikan organ tertentu. Fibroblas spesifik jaringan
ini muncul selama perkembangan embrionik saat beberapa garis
keturunan sel bertemu untuk membentuk fibroblas yang mengisi organ
yang muncul dari ketiga lapisan germinal somatik, seperti
Sel184, 22 Juli 20213859
 II
kulit dan kelenjar susu yang diturunkan secara ektodermal, otot
rangka atau jantung yang diturunkan secara mesodermal, dan
paru-paru yang diturunkan secara endodermal. Sebagian besar
fibroblas dalam tubuh berasal dari prekursor mesoderm paraksial
dan mesoderm lempeng lateral, sedangkan fibroblas dalam
struktur kraniofasial berasal dari mesenkim neural crest.Herriges
dan Morrisey, 2014;Soriano, 1997;Gambar 5). Di jantung, sel epitel
epicardial dan endocardial menghasilkan fibroblas melalui transisi
epithelial-to-mesenchymal (EMT) dan transisi endothelial-to-
mesenchymal (EndMT), masing-masing (Gittenberger-de Groot et
al., 1998; Gambar 5D).
Ketika fibroblas mengisi organ tertentu, mereka menghasilkan
komponen mikroarsitektur, biofisik, dan biokimia yang berbeda dari
jaringan ikat. Di sini, kami fokus pada empat organ yang berkarakteristik
baik dengan desain arsitektural dan fisiologi yang beragam: dua organ
kaya epitel (kulit dan paru-paru) dan dua organ mesenkimal (otot rangka
dan jantung). Kami akan memperkenalkan organisasi organ-organ ini ke
dalam unit fungsionalnya, menggambarkan heterogenitas fibroblas, dan
secara singkat membahas di mana letak fibroblas dalam setiap unit dan
mekanisme molekuler yang berkontribusi pada perkembangan, fungsi,
dan fibrosisnya.
Fibroblas kulit
Fibroblas di kulit menghasilkan fondasi struktural yang tangguh
secara mekanis, perekat, tetapi elastis yang mendukung
keratinosit epitel dari epidermis bertingkat yang menghadap ke
luar dan banyak pelengkapnya, terutama folikel rambut dan
kelenjar keringat. Fibroblas dan garis keturunan mesenkimal
lainnya di kulit membentuk tiga lapisan anatomis yang
berbeda: dermis papiler dan retikuler dan jaringan adiposa
putih dermal (dWAT) (Gambar 5A). Epidermis dipisahkan dari
dermis papiler atas oleh selembar kolagen dan membran dasar
kaya laminin yang diproduksi bersama oleh keratinosit
epidermal dan fibroblas papiler. Meskipun pada tikus, dermis
papiler di sebagian besar bagian tubuh sangat tipis, pada
manusia membentuk interdigitasi bergelombang yang
kompleks dengan epidermis, terutama di ujung jari. Fibroblas di
dalam dermis retikuler yang seringkali sangat tebal
menghasilkan ECM padat yang memberi kulit kekuatan
mekanisnya. Progenitor fibroblas juga memproduksi dan
mempertahankan dWAT, yang berisi ECM halus seperti jaring
yang membungkus kelompok adiposit berisi lipid. Ketiga
lapisan dermal juga mengandung sel-sel kekebalan, pelengkap
epidermal, neuron sensorik, dan pembuluh darah dan limfatik,
Selama perkembangan embrionik pada tikus, prekursor mesenkim
awal memunculkan progenitor fibroblas kulit umum yang ditandai
dengan ekspresi regulator transkripsi Engrailed 1 (En1) dan hipermetilasi
pada kanker 1 (Hic1) dan protein transmembran delta homolog 1 (Dlk1) (
Abbasi et al., 2020; Driskell et al., 2013;Rinkevich et al., 2015). Setelah
membangun jaringan ikat yang baru lahir, progenitor fibroblas kulit
menjalani spesifikasi progresif menjadi garis keturunan fibroblas yang
berbeda yang menganggap relung anatomis diskrit dan
mengekspresikan penanda molekuler yang berbeda. Secara khusus,
fibroblas papiler pada kulit tikus neonatal mengekspresikan faktor
transmembran CD26 (juga dikenal sebagai Dpp4), Lrig1, dan integrin
Itga8 serta Prdm1 penekan transkripsi (juga dikenal sebagai Blimp1).
Pada saat yang sama, prekursor fibroblas retikuler dan adiposit dermal
diekspresikan
3860Sel184, 22 Juli 2021
Tinjauan
faktor transkripsi PparGdan Ebf2 serta protein transmembran
Pdpn dan faktor pensinyalan multifungsi Sca1 (juga dikenal
sebagai Atxn1) (Driskell et al., 2013). Ketika morfogenesis kulit
selesai pada masa postnatal awal dan homeostasis dewasa
terjadi, fibroblas mengalami maturasi dan mengubah pola
ekspresi markernya.Driskell et al., 2013;Rognoni et al., 2016).
Misalnya, tidak seperti pada kulit janin, regulator transkripsi
Lef1 menjadi penanda gen fibroblas papiler tikus dewasa (Phan
et al., 2020).
Meskipun dermis papiler dan retikuler dengan jelas dibatasi satu sama lain,
penelitian pada tikus mengungkapkan distribusi fibroblas yang tumpang
tindih secara transkripsi melintasi lapisan kulit (Shook et al., 2018).
Pengamatan ini menunjukkan bahwa fitur dan fungsi yang berbeda dari
lapisan dermal adalah hasil gabungan dari banyak tipe sel dan beberapa tipe
fibroblas yang bekerja bersama. Studi scRNA-seq terbaru juga dengan cepat
meningkatkan apresiasi kami terhadap heterogenitas fibroblast pada kulit
manusia. Ketika dibandingkan dengan hati-hati di beberapa set data scRNA-
seq kulit manusia independen, lebih dari 90% dari semua fibroblas dermal
dapat ditugaskan ke salah satu dari tiga kelompok bersama yang ditandai
dengan ekspresi anggota jalur WNTSFRP1DanSFRP2serta pengikatan lemak
Apolipoprotein E(APOE), masing-masing (Ascension et al., 2020). Masing-
masing kelompok fibroblas ini kemudian dapat dibagi lagi, secara kolektif
menghasilkan sebanyak 10 subkelompok dengan kombinasi gen penanda
yang berbeda. Pekerjaan di masa depan diperlukan untuk menentukan peran
fungsional dari populasi fibroblast yang heterogen ini.
Pelengkap kulit, terutama folikel rambut, dihuni oleh fibroblas yang
sangat terspesialisasi yang fungsi utamanya adalah mengatur aktivitas
garis keturunan epitel, termasuk ketenangan, proliferasi, dan
diferensiasi sel punca. Pada folikel rambut, ini termasuk fibroblas DP,
yang membentuk kelompok sel yang rapat di dasarnya, dan fibroblas
selubung dermal (DS), yang membungkus folikel rambut dari luar (
Gambar 5A). Kedua jenis fibroblas berkembang selama morfogenesis
folikel rambut dari prekursor papiler embrio melalui progenitor
kondensat dermal perantara.Mok et al., 2019;Sennett et al., 2015), dan
ketika sudah terbentuk sempurna, mereka mengekspresikan beberapa
gen penanda spesifik (Driskell et al., 2011;Rezza dkk., 2016;Shin et al.,
2020;Tabel 1Dan2). Dibandingkan dengan fibroblas kulit lainnya,
fibroblas DP memiliki beberapa ciri khas. Pertama, mereka sangat
agregatif, termasukin vitro, di mana mereka membentuk koloni seperti
gundukan sebelum mencapai pertemuan (Jahoda dan Oliver, 1984).
Kedua, mereka secara khusus mengasosiasikan dan berfungsi sebagai
ceruk pensinyalan untuk sel induk rambut epitel. Ketiga, ekspresi gen
mereka berubah secara mencolok dan berkala selaras dengan siklus
pertumbuhan rambut, proses berulang dari pertumbuhan rambut yang
terdiri dari fase tidak aktif, aktif, dan regresi. Perubahan yang dihasilkan
dalam sekresi fibroblas DP secara kritis mendorong transisi antara fase
siklus (Sennett dan Rendl, 2012). Keempat, tidak seperti fibroblas kulit
dewasa lainnya, fibroblas DP dapat menginduksi pembentukan folikel
rambut baru ketika digabungkan kembali dengan epitel kulit yang
kompeten secara tepat (Guerrero-Juarez et al., 2018;Reynolds dan
Jahoda, 1992). Terakhir, seperti folikel rambut itu sendiri, fibroblas DP
sangat heterogen di seluruh bagian tubuh dan di dalam bagian yang
sama. Misalnya, fibroblas DP tikus yang berasosiasi dengan bentuk
rambut yang berbeda (misalnya, lurus versus zigzag) memperlihatkan
pola ekspresi gen yang unik (Driskell et al., 2009;Rezza dkk., 2016).
Analog dengan tikus, fibroblas DP pada manusia memainkan peran
penting
 II
Tinjauan

Gambar 5. Organisasi fibroblast spesifik organ dan hubungan garis keturunan

(A) Di kulit, beragam jenis fibroblast berada di dalam lapisan kulitnya, di dWAT, dan berhubungan dengan folikel rambut. Selama perkembangan kulit, progenitor mesenkim
yang umum memunculkan progenitor fibroblas dermal yang selanjutnya menentukan ke arah fibroblas papiler dan dermis retikuler dan fibroblas terkait folikel rambut dan
menjadi prekursor adiposit dari jaringan adiposa dermal.
(B) Di paru-paru, beragam fibroblas berasosiasi dengan alveoli di ujung epitel bercabang, bronkiolus, dan pembuluh darah. Selama perkembangan paru-paru,
progenitor kardiopulmoner yang umum menghasilkan beragam fibroblas, termasuk sel mesotelial pleura, fibroblas alveolar yang mendukung epitel pertukaran
gas, lipofibroblas yang mengandung tetesan lipid, dan sel otot polos peribronchiolar dan perivaskular.
(C) Fibroblas otot rangka, prekursor fibro-adipogenik, dan perisit terletak di ruang antara serat otot. Beberapa progenitor mesenkim embrionik yang berbeda secara
perkembangan memunculkan prekursor fibro-adipogenik yang, pada gilirannya, berfungsi sebagai sumber tahan lama untuk fibroblas terkait otot serta adiposit pada
penuaan dan keadaan penyakit.
(D) Fibroblas jantung dan perisit berada di antara kardiomiosit. Selama perkembangan, fibroblas jantung terbentuk dari sel epitel epikardial dan endokardium masing-masing
melalui EMT dan EndMT.
Panah menunjukkan hubungan garis keturunan.

Sel184, 22 Juli 20213861

 II
Tinjauan

Tabel 1. Penanda fibroblast murine

Keanekaragaman fibroblast

kulit Subset fibroblast Penanda Referensi

Pan-fibroblast PdgfrA+Dpt+Col1a2+Col3a1+ Driskell et al., 2013;Guerrero-Juarez
Memutar2+Vimentin+ et al., 2019;Abbasi et al., 2020; Phan
et al., 2020
Kulit umum diduga En1+Dlk1+Hic1+ Abbasi et al., 2020;Driskell et al., 2013;
progenitor fibro-adipogenik Rinkevich et al., 2015
Fibroblas dermal papiler CD26/Dpp4+Dlk1negSca1/Ly6aneg Driskell et al., 2013;Festa et al., 2011
balon udara1+EphB2+Lrig1+Trps1+

Fibroblas dermal retikuler CD26/Dpp4negDlk1+Sca1/Ly6aneg

Fibroblast hipodermis CD26negDlk1negSca1/Ly6a+/-
DS fibroblas ASMA+ItgA8+ItgA5+Col11a1+ Heitman et al., 2020;Rahmani
Kaleng+CD200+Myh10+Mlck+Myl9+ et al., 2014;Shin et al., 2020
fibroblas DP Sox2+Lef1+Kepiting1+Rp3+ Rendl et al., 2008; Sennett et al., 2015;
Corin+Versican+ Sennett dan Rendl, 2012;Driskell et al.,
Alkali fosfatase+ 2013
Sel punca dermal folikel rambut (hfDSC) Sox2+ASMA+ItgA8+Mgp+Kaleng+ Rahmani et al., 2014;Shin et al., 2020
Keadaan fibroblas reversibel Status penanda Referensi
Myofibroblast ASMA+Sm22+ED-A fibronektin+ Plikus et al., 2017;Hinz et al., 2001
Keadaan kompeten regenerasi yang Kepiting1+Desmin+Prss35+ Guerrero-Juarez et al., 2019;Abbasi et al.,
diinduksi luka 2020;Phan et al., 2020;Lim et al., 2018
Keanekaragaman Fibroblast

Paru Subset fibroblast Penanda Referensi

Nenek moyang fibroblast kardiopulmoner Wnt2+Gli1+Isl1+ Peng et al., 2013;Li et al., 2015;
Rock et al., 2011
Progenitor fibroblas paru Tbx4+ Arora et al., 2012;Xie et al., 2016
fibroblas alveolar PdgfrA+Col1a1+Npnt+Ces1d+ Rock et al., 2011;Xie et al., 2018
Fibroblas adventif PdgfrA+Col1a1+Pi16+CCl11+
Fibroblas peribronkial PdgfrA+Col1a1+Hhip+
Lipofibroblas Vim+Col4a1+hebat1+hebat4+ El Agha dkk. 2017;Xie et al., 2018; Al
Lpl+hebat5+Lipa+Parg+Plin2+ Alam dkk., 2015
Progenitor miofibrogenik Axin2+ Rock et al., 2011
Keanekaragaman Fibroblast Otot Rangka

Subset Fibroblast Penanda Referensi

Prekursor fibro-adipogenik (FAP) Tcf4+Gli1+Sca1/Ly6a+ Murphy et al., 2011;Scott dkk. 2019;Joe
PdgfrA+Hic1+ dkk., 2010;Uezumi et al., 2010;Chang et al.,
2018;Kramann et al., 2015
Keanekaragaman Fibroblast

Jantung Subset fibroblast Penanda Referensi

Progenitor fibroblast yang diturunkan dari epikardium Hic1+Gli1+PdgfrA+Sca1/Ly6a+ Soliman et al., 2020;
Progenitor fibroblast turunan Wif1+Dkk3+ Forte et al., 2020;Skelly et al., 2018
endotelium katup

Penanda Pericyte

Pericyte PdgfrB+Tbx18+Ng2/CSPG4+ Armulik et al., 2011;Hung et al., 2013;

Glast1+Rgs5+Desmin+ASMA+/- Kuppe et al., 2021;Sava et al., 2017
CD13/Anpep+

dalam morfogenesis folikel rambut dan pertumbuhan siklik (
Higgins et al., 2013;Oh et al., 2016), dan perbedaan respon
transkripsi oleh fibroblas DP terhadap androgen di seluruh
daerah kulit kepala mendasari patogenesis pola kebotakan pria
dan wanita (Chew et al., 2016).
Demikian pula, ekspresi gen oleh fibroblas DS berbeda dan secara
mencolok mencakup protein kontraktil (Tabel 1;Heitman et al., 2020;Shin
et al., 2020). Yang terakhir ini penting selama penghentian pertumbuhan
rambut, ketika kontraksi seperti otot polos oleh DS membantu folikel
rambut yang menyusut untuk merombak dengan benar.

3862Sel184, 22 Juli 2021


Tinjauan
ke bentuk tidak aktifnya (Heitman et al., 2020). Di dekat dasarnya,
DS memiliki apa yang disebut sel punca/progenitor dermal folikel
rambut yang menjamin pengisian ulang DP dan DS dalam jangka
panjang dengan fibroblas baru (Rahmani et al., 2014;Shin et al.,
2020). Dengan bertambahnya usia, kapasitas pembaharuan diri sel
induk dermal berkurang, menyebabkan kelelahan dan atrofi folikel
rambut permanen. Selain itu, fibroblas DS berinteraksi langsung
dengan sel imun penduduk kulit dan menghasilkan faktor penekan
kekebalan seperti ligan TGFB1 danB2 dan molekul imunomodulator
seperti ligan kematian terprogram 1 (PDL1) dan CD200, yang dapat
berkontribusi pada hak kekebalan folikel rambut, sifat yang
melindunginya dari reaksi autoimun (Paus et al., 2003).
Mendasari dermis retikuler, progenitor fibroblas dengan potensi
adipogenik memunculkan adiposit sarat lipid dari lapisan dWAT, yang
menampilkan beberapa sifat khas dibandingkan dengan depot adiposa
putih lainnya di dalam tubuh (Zwick et al., 2018;Gambar 5A). Selain
menanggapi perubahan ketersediaan nutrisi sistemik, dWAT juga secara
mencolok menanggapi sinyal lokal dari folikel rambut yang tumbuh
secara siklis. Selama fase pertumbuhan rambut aktif, dWAT
mengembang dengan hipertrofi adiposit yang sudah ada sebelumnya
dan hiperplasia dari sel induk adiposa dermal (Festa et al., 2011;Zhang et
al., 2016). Efek pemacu pertumbuhan folikel rambut pada dWAT
dimediasi oleh sinyal, termasuk ligan BMP dan Hedgehog (Plikus et al.,
2008;Zhang et al., 2016). Mengikuti regresi pertumbuhan rambut, dWAT
menyusut sebagian karena hilangnya lipid dan mungkin melalui
dedifferensiasi adiposit dewasa. sel dWAT juga mengerahkan beberapa
efek timbal balik pada folikel rambut. Selama fase istirahat, dWAT
mendukung ketenangan sel punca rambut dengan mengeluarkan ligan
BMP (Plikus et al., 2008), sedangkan pada awal pertumbuhan rambut
baru, dWAT merangsang aktivitas fibroblas DP melalui ligan PDGF (Festa
et al., 2011). Di luar pertumbuhan rambut, progenitor dWAT secara aktif
merasakan bakteri dan merespons dengan membedakan dan
mensekresi antimikroba peptida cathelicidin secara cepat (Zhang et al.,
2015a,2019), sedangkan kandungan lipid dari adiposit dermal dewasa
dapat memodulasi homeostasis ECM kulit (Zhang et al., 2021).
Fibrosis kulit dapat terjadi sebagai respons terhadap banyak pemicu,
termasuk luka bakar termal, trauma mekanis, infeksi, radiasi, atau
pembedahan, atau terkait dengan penyakit sistemik, seperti
skleroderma dan penyakit graft versus host, dan dapat menyebabkan
jaringan parut hipertrofik, jaringan parut keloid , dan kontraktur yang
dapat menghambat mobilitas dan reinnervasi kulit. Beberapa populasi
fibroblas dermal, sel perivaskular, serta adiposit dermal matur
terdediferensiasi merupakan sumber miofibroblas teraktivasi dan ECM
fibrotik pada kulit yang cedera atau berpenyakit.Dulauroy et al., 2012;
Marangoni et al., 2015). Ekspansi proliferatif fibroblas dermal adalah
komponen umum dari fibrosis kulit; Namun, dalam konteks tertentu,
seperti pada fibrosis yang diinduksi bleomycin pada tikus, jumlah
fibroblas dermal, pada kenyataannya, menurun (Shook et al., 2018). Hal
ini menunjukkan bahwa fibrosis dapat terjadi karena eksaserbasi
produksi ECM dari lebih sedikit fibroblas yang sudah ada sebelumnya.
Selain itu, peningkatan proliferasi fibroblas di lingkungan luka permisif
dapat dikaitkan dengan peningkatan regenerasi, menunjukkan bahwa
kelebihan produksi fibroblas saja bukanlah penentu utama fibrosis.
Abbasi et al., 2020). Mutasi genetik serta pensinyalan inflamasi yang
menyimpang, dapat mendorong fibrosis kulit yang berlebihan. Misalnya,
kulit pada individu dengan scle- sistemik
II
rosis menunjukkan peningkatan produksi IL-13 (Li et al., 2017),
sedangkan pada model tikus, fibrosis kulit dapat dipicu oleh
IL-21 atau MMP12 (Taylor et al., 2018). Berbagai jenis sel
kekebalan telah terlibat dalam fibrosis kulit, terutama sel T dan
makrofag. Studi tentang pemicu fibrosis kulit imun dan non-
imun, banyak di antaranya berada di luar cakupan ulasan ini,
menginformasikan pencarian terapi anti-fibrotik baru. Sebagai
contoh, fibrosis kulit dapat diperbaiki pada model tikus setelah
penghambatan TGF- pengaktif myofibroblastBdan pensinyalan
integrin, seperti dengan antibodi penawar, atau pada stimulasi
adipogenesis dermal dengan PPAR molekul kecilG agonis
rosiglitazon (Shi-wen et al., 2010).
Fibroblast paru-paru
Meskipun analog dengan kulit sebagai jaringan yang kaya epitel,
paru-paru secara perkembangan, arsitektural, dan fungsional
berbeda, yang memengaruhi sejauh mana populasi fibroblasnya
berbeda satu sama lain. Epitel kulit diturunkan secara ektodermal,
dan jaringan ikatnya membentuk lapisan yang berbeda, dengan
ECM yang tebal untuk memberikan ketahanan mekanis. Sebaliknya,
epitel paru-paru berasal dari endodermal dan membentuk pohon
bercabang tinggi yang berakhir di kantung yang dapat diperluas
yang disebut alveoli. Fungsi pertukaran gas paru-paru sangat
bergantung pada epitel alveolar yang membentuk hubungan fisik
yang erat dengan jaringan kapiler yang luas dan pada kemampuan
paru-paru yang berulang dan cepat untuk mengembang dan
berkontraksi. Fungsi-fungsi ini memerlukan ECM retikuler paru-
paru, yang secara optimal viskoelastik tetapi cukup kuat untuk
menahan perubahan tekanan udara dan mencegah ruptur alveolar
dan barotrauma yang berpotensi mematikan. ECM tersebut
diproduksi oleh berbagai kelompok sel mesenkim paru yang dalam
perkembangannya berasal dari subset mesoderm jantung yang
bermigrasi (Peng et al., 2013;Gambar 5B). Saat paru-paru matang,
progenitor mesenkim paru mengambil posisi dan fungsi spasial
yang berbeda, termasuk sel otot polos peribronchiolar dan
perivaskular, perisit, banyak populasi fibroblas interstisial,
lipofibroblas pendukung pneumosit, dan sel mesotelial, yang
melapisi pleura visceral.Gambar 5B).
Silsilah seluler dan kontribusi penyakit dari populasi paru-paru
mesenkim heterogen ini sebagian besar telah ditentukan pada tikus
berdasarkan pelacakan garis keturunan genetik dan, baru-baru ini,
dengan scRNA-seq. Progenitor mesodermal awal yang
menimbulkan hampir semua sel mesenchymal di paru-paru orang
dewasa yang tidak terluka dan berfungsi sebagai sumber untukA
SMA+myofibroblast setelah cedera paru dapat ditandai berdasarkan
ekspresi faktor transkripsiTbx4(Arora et al., 2012). Pada tikus janin,
anggota jalur Hedgehog Gli1 memberi label sel paru-paru
mesenkimal kecuali lipofibroblas (Li et al., 2015). Ekspresi Gli1 pada
nenek moyang ini secara fungsional penting karena mereka
bergantung pada pensinyalan Hedgehog untuk ekspansi (Kugler et
al., 2017). Setelah matang, Gli1+nenek moyang meningkatkan
ekspresi PDGFR penanda fibroblast bersamaA (Rock et al., 2011).
Heterogenitas tambahan diakui dalam PDGFRA+fibroblas paru, dan
itu termasuk subset yang responsif terhadap WNT, diidentifikasi
berdasarkan ekspresi Axin2 (Rock et al., 2011). Lipofibroblast yang
mengandung droplet lipid adalah populasi sel paru mesenkim yang
berbeda yang diperlukan untuk pengembangan yang tepat dari sel
epitel alveolar tipe 2, penyimpanan vitamin A, dan produksi
Sel184, 22 Juli 20213863
 II
Tinjauan

Tabel 2. Garis tikus transgenik digunakan untuk menandai garis keturunan fibroblast di kulit, jantung, paru-paru, dan otot rangka

Kulit

Garis tikus Silsilah dan Spesifisitas Temporal Referensi

Pdgfra-CreER Pan Fibroblas Chung et al., 2018
balon udara1-Cre Arrector Pili/Papillary Fibroblast/DP/Sheath/ Driskell et al., 2013
Epidermis/Pembuluh Darah
Dlk1-CreER Fibroblas Retikular/Hypodermal - Spesifik jika Driskell et al., 2013
diberi label pada E16.5-P2
En1-Cre Pan Fibroblast / pericyte Rinkevich et al., 2015
Putar2/Dermo1-Cre Pan Fibroblas Phan et al. 2020
Adipoq-Cre DWAT/Adiposa Rivera-Gonzalez dkk. 2016
Hic1-CreER Pericyte/Sheath/Papillary/Reticular/Hypodermal Abbasi dkk. 2020
Col1a2-CreER Pan Fibroblas Florin et al., 2004
ASMA-CreERT2 Selubung/vSMC/Arrector Pili Rahmani dkk. 2014
Tagln/Sm22-CreERT2 Selubung/vSMC/Arrector Pili Lim dkk. 2018
Sox2:GFP Papilla Dermal / Selubung Dermal Driskell et al. 2009
Kaleng-CreERT2 Selubung kulit Heitman dkk. 2020
Corin-CreER Papilla Dermal / Selubung Dermal Enshell-Seijffers et al., 2010
Jantung

Garis tikus Silsilah dan Spesifisitas Temporal Referensi

Col1a2-CreER Pan Fibroblas Florin et al., 2004
Pdgfra-CreER Pan Fibroblas Soliman et al. 2020
Gli1-CreERT2 Nenek moyang kardiopulmoner / Nenek Peng dkk. 2013;Farbehi et al., 2019
moyang mesenkim perivaskular Kramann et al., 2015
Wnt2-CreERT2 Nenek moyang kardiopulmoner Peng dkk. 2013
Wt1-CreER dan -CreERT2 fibroblas yang diturunkan dari epikardial Forte dkk. 2020;Moore-Morris dkk. 2014
Tek/Tie2-CreER Fibroblas jantung yang berasal dari endotelium/ Moore-Morris dkk. 2014
endokardium

Paru-paru

Garis tikus Silsilah dan Spesifisitas Temporal Referensi

Pdgfra-CreER Fibroblas interstisial paru dan lipofibroblas Rock et al., 2011;Xie dkk. 2018
Col1a2-CreER Pan Fibroblas Florin et al., 2004
Wt1-CreER dan -CreERT2 Fibroblas interstisial dan teraktivasi
cedera, sel otot polos alveolar/vaskular El Agha dkk., 2017
Foxd1-CreERT2 Fibroblas interstitial paru-paru dan progenitor pericyte Hung et al., 2013
Otot Rangka

Garis tikus Silsilah dan Spesifisitas Temporal Referensi

Hic1-CreER Progenitor mesenkimal otot rangka Scott dkk. 2019
Adam12-CreER Progenitor myofibroblast perivaskular Dulauroy et al. 2012
Tcf4-CreER Fibroblas otot rangka Mathew et al., 2011

surfaktan (Al Alam dkk., 2015). Menariknya, masih belum jelas
apakah populasi utama Gli1+/PDGFRA+fibroblas adalah sumber
dominan ECM paru. Kemungkinan populasi sel paru lain mengambil
bagian dalam sintesis ECM karena yang terakhir sebagian besar
tetap utuh setelah Gli1+pemangkasan sel
Setelah cedera, sel-sel epitel di paru-paru dewasa menurunkan
regulasi pensinyalan Hedgehog, yang mengaktifkan proliferasi epitel
dan mesenkim yang biasanya diam (Peng et al., 2013). Meskipun sel
induk epitel memperbaiki jalan napas dan jaringan alveolar, sel
mesenkim memperbaiki dan menyempitkan stroma interstisial.
Studi tikus telah mengidentifikasi PDGFRA+/Axin2+fibroblas yang
merespons cedera dengan berkembang biak di dalam ceruk
alveolar dan PDGFRA-/Axin2+fibroblas yang sebagian besar
berkontribusi untuk membentuk kumpulan miofibroblas
parabronkial yang berbeda secara anatomis. Di antara jalur lainnya,
pensinyalan WNT merupakan pendorong penting respons cedera
oleh fibroblas paru tikus, terutama oleh sel pengekspres Axin2, dan
persyaratan pensinyalan ini dilestarikan pada manusia; misalnya,
selama patogenesis limfangioleiomiomatosis paru, penyakit langka
di mana fibroblas dan sel lain membentuk nodul yang mengarah ke

3864Sel184, 22 Juli 2021


Tinjauan
penurunan progresif fungsi paru (Obraztsova et al., 2020).
Banyak bentuk fibrosis paru melibatkan pemusnahan progresif
jaringan parenkim yang tak terhindarkan, yang pada akhirnya
mengganggu pertukaran gas yang menyebabkan gagal napas dan
kematian. Meskipun tidak ada model hewan yang secara akurat
merekapitulasi semua aspek fibrosis paru-paru manusia, cedera paru-
paru yang diinduksi bleomycin secara sementara dapat meningkatkan
kelimpahanASMA+myofibroblast dan ECM di daerah alveolar (Rock et al.,
2011). Penelusuran garis keturunan dalam model tikus ini telah
melibatkan banyak sel mesenkimal sebagai sumber miofibroblas fibrotik,
termasuk PDGFRA+fibroblast, lipofibroblast, pericytes, dan WT1+sel
mesotel (El Agha dkk., 2017;Hung et al., 2013). Kontribusi kooperatif dari
beberapa tipe sel mesenkim residen jaringan terhadap fibrosis sejalan
dengan pengamatan analog pada organ lain, termasuk respons kulit
terhadap luka. Menariknya, sebagian besar fibroblas paru penghasil
jaringan fibrotik dapat ditandai dengan dan diatur olehTbx4(Xie et al.,
2016), faktor transkripsi yang juga menandai progenitor paru
mesodermal awal selama morfogenesis embrionik (Arora et al., 2012). Ini
menunjukkan koopsi regulator transkripsional perkembangan oleh
fibroblas dewasa untuk respons cedera. Menargetkan sel-sel ini untuk
pengobatan penyakit manusia tetap menjadi area penyelidikan aktif.
Fibroblas otot rangka
Berbeda dari kulit dan paru-paru, otot lurik sukarela tidak memiliki
struktur epitel dan sebagai gantinya terdiri dari susunan paralel
serat otot besar, berdiferensiasi tinggi, dan berinti banyak yang
fungsi utamanya adalah menghasilkan gaya melalui kontraksi.
Meskipun beberapa serat otot berakhir di persimpangan tendon,
banyak dari mereka berakhir di dalam jaringan ikat intramuskular
dan mengirimkan kekuatan kontraktilnya secara lateral. Jaringan
ikat intramuskular memiliki organisasi yang kompleks dan hierarkis.
Lapisan terdalamnya, yang disebut endomisium, mengelilingi serat
otot individu dan mengandung membran basement kaya kolagen
laminin dan tipe IV khusus. Bertindak melalui reseptor
transmembrannya, laminin membantu transduksi gaya mekanis
dari aparatus kontraktil intraseluler ke lapisan endomisium luar,
yang kaya akan kolagen tipe I dan III.Chapman et al., 2016).
Kelompok myofibers, yang disebut fascicles, dikelilingi oleh
perimysium, yang membentuk kontinum dengan tendon dan kaya
akan apa yang disebut kabel perimysium, bundel jaringan ikat tebal
yang terutama terdiri dari fibril kolagen tipe I dan III yang padat.
Akhirnya, seluruh otot diselimuti oleh lapisan ikat epimysium (
Chapman et al., 2016). Peran utama perimysium dalam transduksi
gaya dan ECM yang berbeda didukung oleh fibroblas perimysial
khusus yang mengekspresikan trombospondin 1 dan 4 tingkat
tinggi dan kolagen tipe XI. Fibroblast perimysial mengekspresikan
sejumlah gen matrisome dan non-matrisome bersama dengan
tendon dan tulang rawan dan, pada scRNAseq, menampilkan
heterogenitas tambahan yang substansial, yang signifikansi
fungsionalnya masih harus dipahami (Muhl et al., 2020). Jenis
fibroblas perimysial yang berbeda yang mengekspresikan periostin
tingkat tinggi terlokalisasi secara unik pada batas perimysium-
endomysium dan, pada scRNA-seq, berbagi kesamaan dengan
konstelasi sel mesenchymal endomysial, yang meliputi fibroblast
perivaskular dan progenitor fibro-adipogenik, yang memiliki garis
keturunan potensi untuk berdiferensiasi ke arah adipo-
II
sel (Gambar 5C). Mirip dengan kulit dan otot jantung, yang akan kita
bahas di bawah ini, fibroblas otot rangka dengan sifat progenitor
mengekspresikan Sca1 (Joe dkk., 2010;Uezumi et al., 2010) dan,
mirip dengan paru-paru dan jantung, Gli1 (Kramann et al., 2015).
Selanjutnya, seperti halnya jantung, represor transkripsional HIC1
telah diidentifikasi sebagai pengatur ketenangan untuk fibroblas
otot rangka (Scott et al., 2019).
Otot rangka sangat regeneratif, sifat yang didukung oleh apa
yang disebut sel punca satelit, yang bersifat miogenik dan
mengekspresikan PAX7 (Relaix dan Zammit, 2012). Menanggapi
cedera otot, sel induk satelit dan fibroblas interstisial di sekitarnya
aktif dan berkembang secara bersamaan. Biasanya, sel-sel satelit
harus mengembang lebih banyak untuk memunculkan myoblast
baru yang, setelah fusi, menghasilkan myofibers baru. Namun,
karena kekurangan sel satelit, yang dapat diinduksi secara
eksperimental pada tikus melalui cara genetik atau penuaan
normal, regenerasi serat otot menjadi kurang. Sebagai tanggapan,
fibroblas, termasuk progenitor fibro-adipogenik, berkembang dan
menghasilkan ECM fibrotik yang berlebihan dan adiposit
intramuskular yang berlebihan yang secara kolektif merusak
properti kontraktil otot. Sebaliknya, ketika fibroblas habis,
diferensiasi myoblast prematur, myofibers lebih kecil, dan penipisan
cepat dari cadangan sel satelit terjadi.Murphy et al., 2011). Oleh
karena itu, fibroblas tidak hanya bersaing untuk mendapatkan
ruang jaringan dengan sel-sel satelit tetapi juga membentuk ceruk
pensinyalan, yang diperlukan untuk pemeliharaan jangka panjang
dan dinamika seluler yang tepat dari garis keturunan miogenik.
Fungsi relung fibroblas otot sejajar dengan yang dimainkan oleh
fibroblas DP dalam konteks sel induk epitel folikel rambut.
Menanggapi cedera, fibroblas otot rangka yang teraktivasi mengalami
perubahan ekspresi gen dinamis yang analog dengan yang ada di organ
lain, seperti kulit atau jantung. Pertama, mereka mengekspresikan
sitokin dan faktor proinflamasi lainnya, diikuti oleh gen yang terlibat
dalam siklus sel dan ECM. Yang terakhir memungkinkan myofibroblast
yang diaktifkan untuk dengan cepat menyimpan matriks sementara,
yang kemudian menyediakan perancah baru untuk meregenerasi
myofiber. Saat otot beregenerasi, matriks sementara dimodel ulang
dengan cepat dan kemudian dihilangkan hampir seluruhnya,
meninggalkan ruang untuk serat otot yang baru berkembang.Joe dkk.,
2010;Scott et al., 2019). Dalam hal ini, regenerasi myofibers pada ECM
sementara yang berubah bentuk dengan cepat sebagian sejalan dengan
kemampuan luka kulit yang besar untuk meregenerasi folikel rambut
dan adiposit baru, yang keduanya terbentuk dalam jaringan parut
sementara.
Fibroblas jantung
Otot jantung adalah organ kontraktil yang kompleks secara anatomis
dan fisiologis yang populasi sel utamanya, kardiomiosit, terhubung satu
sama lain untuk membentuk jaringan yang digabungkan secara elektrik
melalui cakram yang diselingi yang membentuk lapisan tengahnya, yang
disebut miokardium. Jantung juga kaya akan fibroblas yang
menghasilkan dan merombak jaringan ECM yang kuat yang penting
untuk konduktivitas listrik dan ritme detak jantung. Selain miokardium,
fibroblas menghuni lapisan epikardium terluar, yang mengandung
jaringan adiposa khusus, serta endokardium terdalam, yang dibatasi
oleh lapisan sel endotel. Berbeda dengan fibroblast di sebagian besar
organ lain yang berasal dari progenitor mesenchymal melalui spesifikasi
progresif, mayoritas
Sel184, 22 Juli 20213865
 II
fibroblas jantung terbentuk melalui EMT, dan yang berada di
septum interventrikular dan ventrikel kanan adalah produk
EndMT (Gittenberger-de Groot et al., 1998;Gambar 5D).
Seperti pada organ lain, fibroblas jantung dewasa bersifat heterogen,
dan kontribusi garis keturunannya berbeda. Studi transkriptomik sel
tunggal fibroblas jantung murine dewasa secara konsisten
mengungkapkan dua populasi utama (Skelly et al., 2018) Populasi yang
lebih kecil dari fibroblas turunan endokardial mengekspresikan faktor
pensinyalan WNTWif1DanDkk3dan menghadirkan tanda tangan gen
yang terkait dengan selebaran katup dan, yang menarik, spesifikasi
endokhondral menuju garis keturunan tulang. Populasi yang lebih besar
dari fibroblas yang diturunkan secara epicardial selanjutnya dikotomisasi
menjadi kelompok-kelompok yang dicirikan oleh ekspresi gen yang
tinggi yang terkait dengan metabolisme atau gen yang terkait dengan
migrasi sel. Yang terakhir, populasi fibroblast sel tunggal kemungkinan
identik dengan populasi fibroblast yang diisolasi sebelumnya yang
mengekspresikan penanda PDGFRAdan Sca1 dan menampilkan sifat
klonogenik yang tinggi (Chong et al., 2011).
Mempertimbangkan bahwa otot jantung tidak beregenerasi dengan
baik dan cedera biasanya menghasilkan perbaikan dengan bekas luka
nonkontraktil yang tidak berfungsi secara fungsional, banyak upaya
difokuskan pada pemahaman fibroblas jantung dalam konteks fibrosis.
Menanggapi cedera akut, seperti infark miokard, fibroblas jantung
dengan cepat mengaktifkan ekspresi sinyal kemoatraktan, proinflamasi,
dan profibrotik.Forte et al., 2020). Adiposit epikardial pada tikus juga
dapat memicu peradangan, seperti melalui pelepasan asam lemak (
Chang et al., 2018). Mirip dengan luka akut pada organ lain, seperti kulit,
fibroblas jantung murine di lokasi infark menjadi kontraktil (yaitu,
myofibroblast) dan berkembang biak secara sementara (Fu et al., 2018).
Mereka memperoleh rasio aspek memanjang dan mengekspresikan
protein ECM yang berbeda, termasuk protein matriks oligomer tulang
rawan (Comp) dan trombospondin 4, yang biasanya terbatas pada
elemen kerangka, seperti tulang, tendon, atau tulang rawan. Faktor-
faktor ECM terkait ini dan lainnya dianggap memberi kekuatan
tambahan pada bekas luka jantung yang matang, yang sangat penting
untuk umur panjangnya di dalam jantung yang terus berkontraksi. Saat
skar jantung mengalami remodeling, populasi fibroblas di bagian distal
otot yang mengalami infark juga menunjukkan perubahan yang
konsisten dengan fibrosis interstisial kompensasi, termasuk ekspresi
protein ECM dan faktor remodeling matriks.
Ketika garis keturunan dipertimbangkan, cedera pada
miokardium mengaktifkan populasi fibroblas yang berasal dari
epikardial dan endokardial (Moore-Morris et al., 2014), tetapi asal
seluler yang tepat dari fibrosis jantung belum sepenuhnya
terselesaikan. Peran penting PDGFRA+fibroblas pada fibrosis
jantung didukung oleh studi tikus di mana penghapusanHic1di
dalamPdgfra-sel pengekspres menghasilkan penebalan epikardium,
fibrosis interstitial, dan adipogenesis intra-miokard tanpa adanya
kerusakan (Soliman et al., 2020). Studi lain pada tikus menunjukkan
bahwa populasi PDGFR heterogenA+fibroblas penting untuk
perkembangan fibrosis jantung, termasuk Sca1 yang diturunkan
secara epikardial+Gli1+(Farbehi et al., 2019;Soliman et al., 2020) serta
protein aktivasi fibroblastA-menyatakan himpunan bagian.
Podoplanin penanda yang relevan secara klinis (Pdpn) sangat
diekspresikan pada individu dengan pasien kardiomiopati iskemik,
ketika dihambat pada tikus, perbaikan pasca-infark dipromosikan (
Cimini et al., 2019).
3866Sel184, 22 Juli 2021
Tinjauan
TERAPI PENARGETAN FIBROBLAST
Mempromosikan penyembuhan regeneratif
Meskipun ada mekanisme yang kuat untuk memperbaiki cedera pada
mamalia, mereka sering berujung pada fibrosis, yang menghadirkan
tantangan klinis utama. Terapi antifibrotik yang disetujui saat ini
menargetkan aktivasi fibroblas pada penyakit yang sudah ada dan tidak
dapat memulihkan arsitektur dan fungsi jaringan yang sakit. Dengan
demikian, pengembangan strategi yang ditujukan untuk mendorong
perbaikan jaringan yang cedera akan memajukan bidang ini secara
signifikan. Dalam hal ini, luka kulit kronis yang tidak dapat disembuhkan
menawarkan kesempatan untuk melakukan intervensi karena dapat
didiagnosis pada tahap awal. Sampai saat ini, satu-satunya faktor
pertumbuhan yang disetujui Badan Pengawas Obat dan Makanan AS
(FDA) untuk ulkus kaki diabetik kronis adalah persiapan gel PDGF
rekombinan dosis rendah, yang dalam studi klinis secara signifikan
mengurangi waktu penyembuhan.Kuda, 2006). Namun, pengobatan ini
memiliki efek yang terbatas pada bentuk lain dari ulkus kulit yang tidak
dapat sembuh, seperti ulkus tekan.Yamakawa dan Hayashida, 2019).
Beberapa penelitian lain telah menunjukkan hasil yang menjanjikan
dengan faktor pertumbuhan lain pada model hewan, tetapi uji klinis
tidak terbukti efektif pada manusia, yang dapat mengungkapkan
perbedaan dalam strategi perbaikan jaringan antara kulit manusia dan
murine.Yamakawa dan Hayashida, 2019).
Ketegangan mekanis juga dapat menjadi target terapi untuk meningkatkan
perbaikan jaringan dan mendorong regenerasi. Penghapusan focal adhesion
kinase (FAK) yang sensitif secara mekanis pada fibroblas dapat mengurangi
pembentukan bekas luka pada tikus. Menariknya, pembongkaran mekanis
dapat meningkatkan perbaikan luka pada babi (Gurtner et al., 2011), dan
sebuah penelitian yang menghambat faktor transkripsi YAP yang sensitif
secara mekanis pada fibroblas kulit tikus mendorong penyembuhan luka
tanpa bekas luka dan regenerasi jaringan, termasuk regenerasi folikel rambut
(Mascharak et al., 2021). Penghambatan Yap juga telah terbukti membatalkan
fibrosis hati, paru-paru, dan ginjal pada model hewan, menunjukkan bahwa
penargetan jalur sensitif secara mekanis dapat menggeser perbaikan jaringan
parut ke proses penyembuhan yang lebih regeneratif.
Meskipun plastisitas fibroblas dapat menjadi masalah dalam konteks
penyakit fibrotik, hal itu juga memberikan peluang untuk intervensi
regeneratif. Kesadaran ini telah mendorong upaya baru-baru ini untuk
memulihkan anatomi dan fungsi jaringan dengan memprogram ulang
fibroblasin vivo di situmelalui strategi molekuler yang mencakup
pemrograman ulang langsung. Dalam konteks luka kulit, kemampuan
bawaan fibroblas untuk mendukung regenerasi folikel rambut dapat
diinduksi oleh pemrograman ulang transkripsi. Misalnya, aktivasi
suprafisiologis yang diinduksi sementara dari pensinyalan Hedgehog
pada fibroblas luka pada tikus dapat berpotensi meningkatkan
kemampuan mereka untuk memperoleh identitas fibroblas DP, yang
menghasilkan regenerasi sejumlah besar struktur seperti folikel rambut
pada luka besar dan kecil.Lim et al., 2018). Hasil serupa juga telah dicapai
dengan menghapus penekan transkripsiHic1dalam fibroblas (Abbasi et
al., 2020) atau mengikuti overekspresi spesifik fibroblast dariLef1(Phan et
al., 2020). ''Lebih dalam''trans-Pemrograman ulang garis keturunan
fibroblas menjadi keratinosit pada luka kulit di tempatdimungkinkan
pada transduksi virus dengan faktor transkripsi terkait garis keturunan
keratinositDnp63a,Grhl2,Tfap2a, DanMyc, menghasilkan epidermis yang
berasal dari fibroblas dan meningkatkan re-epitelisasi luka pada tikus (
Kurita et al., 2018).

Tinjauan
Contoh bukti prinsip yang analog dari terapiin vivo pemrograman
ulang fibroblas telah ditunjukkan di hati dan jantung. Pengiriman virus
faktor transkripsi sepertiFoxa3, Gata4,Hnf1a, DanHnf4ake myofibroblast
di hati memprogram ulang mereka menjadi sel mirip hepatosit dan
mengurangi tanda-tanda fibrosis hati pada model tikus (Rezvani et al.,
2016;Song et al., 2016). Demikian juga, disampaikan secara viralGata4,
Mef2c, DanTbx5menginduksi pemrograman ulang langsung dari
fibroblas penghuni jantung menjadi kardiomiositin vivo, menghasilkan
pengurangan fibrosis dan peningkatan fungsi jantung pada model tikus
infark miokard (Miyamoto et al., 2018). Contoh-contoh di atas dengan
jelas menyoroti potensi terapeutik dari pemrograman ulang langsung
dari fibroblas residen jaringan ke dalam sel "pekerja" dan
menyarankannya sebagai strategi penggantian luka baru. Namun,
beberapa masalah penting, termasuk efisiensi pengiriman faktor
pemrograman ulang menggunakan vektor non-integratif dan spesifisitas
fibroblast yang tinggi, jika bukan eksklusivitas, perlu dipecahkan agar
pendekatan yang menarik ini dianggap aman untuk aplikasi klinis.
KESIMPULAN DAN PERSPEKTIF
Beberapa dekade terakhir telah melihat kemajuan luar biasa dalam
pemahaman kita tentang biologi fibroblast di seluruh organ dan
kondisi. Bidang ini telah berkembang dari studi fenotip sel kultur
yang dilakukan lebih dari seabad yang lalu menjadi pengamatan
genetik dan fungsional yang kompleksin vivoyang telah difasilitasi
oleh metode dan teknik baru. Kemajuan ini telah mengungkapkan
kesamaan tak terduga dan karakteristik unik fibroblas di berbagai
organ seperti kulit, paru-paru, jantung, dan otot rangka yang saat
ini sedang dimanfaatkan untuk pengobatan penyakit manusia.
Terlepas dari kemajuan ini, masih banyak pertanyaan dan peluang.
Misalnya, upaya berkelanjutan yang menggunakan teknologi genomik
multi-sel tunggal dan genomik spasial akan memberikan wawasan kunci
tentang heterogenitas fibroblast di dalam dan di seluruh jaringan serta
kemampuan mereka untuk mengasumsikan berbagai keadaan
fungsional sebagai respons terhadap pemicu fisiologis atau penyakit.
Karena apresiasi kami terhadap fungsi fibroblast esensial jauh
melampaui sintesis ECM, begitu pula kegembiraan atas kemungkinan
terapi baru yang memodulasinya.di tempatdapat membawa spektrum
penyakit yang luas yang ditandai dengan penuaan, remodeling
patologis, dan fibrosis jaringan. Area penyelidikan yang muncul,
termasuk pengaturan silang antara fibroblas luka, sel imun, dan sistem
saraf tepi, akan sangat penting untuk memahami cara mengembalikan
jaringan ke keadaan sebelum cedera. Akhirnya, terjemahan klinis yang
efektif akan membutuhkan verifikasi yang ketat dalam jaringan manusia
asli dan dalam model mirip manusia seperti kultur organotipik,
xenograft, dan organoid turunan sel berpotensi majemuk. Kemajuan ini
dan lainnya akan memungkinkan pendekatan baru untuk pencegahan,
pengobatan, dan mungkin pembalikan kondisi fibrotik dengan mencapai
perbaikan yang sesuai dan terkontrol.
UCAPAN TERIMA KASIH
MVP didanai oleh hibah NSF DMS-1951144, hibah NIH U01-AR073159, dan LEO
Foundation memberikan hibah LF-OC-20-000611 dan LF-AW_RAM-19-400008.
VH didanai oleh hibah NIH NIAMS R01-AR076938, R01-AR0695505, dan R01-
AR075412. ELH didukung oleh penghargaan NIH NHLBI R01-HL152677, R01-
HL109233, dan DOD PR170078P1 dan Greenfield Foundation. RRD adalah
II
didanai oleh hibah NIH NIAMS R01AR078743-01. JB didukung oleh hibah CIHR
PJT-159487 dan Lembaga Perawatan Luka Bakar Pemadam Kebakaran
Calgary. SS didukung oleh beasiswa CIHR-Vanier dan Killam. SMT didukung
oleh beasiswa Barry M. Goldwater. Angka-angka itu dibuat menggunakan Bio-
Render.
DEKLARASI KEPENTINGAN
Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.
REFERENSI
Abbasi, S., Sinha, S., Labit, E., Rosin, NL, Yoon, G., Rahmani, W., Jaffer, A.,
Sharma, N., Hagner, A., Shah, P., et Al. (2020). Program Regulasi Berbeda
Mengontrol Potensi Regeneratif Laten Dermal Fibroblast selama
Penyembuhan Luka. Sel Induk Sel27, 396–412.e6.
Al Alam, D., El Agha, E., Sakurai, R., Kheirollahi, V., Moiseenko, A., Danopoulos, S.,
Shrestha, A., Schmoldt, C., Quantius, J., Herold, S ., dkk. (2015). Bukti keterlibatan
faktor pertumbuhan fibroblast 10 dalam pembentukan lipofibroblast selama
perkembangan paru-paru embrionik. Perkembangan142, 4139–4150.
Armulik, A., Genové, G., dan Betsholtz, C. (2011). Pericytes: perspektif
perkembangan, fisiologis, dan patologis, masalah, dan janji. Dev. Sel21, 193–
215.
Arora, R., Metzger, RJ, dan Papaioannou, VE (2012). Berbagai peran dan
interaksi Tbx4 dan Tbx5 dalam pengembangan sistem pernapasan. PLoS
Genet.8, e1002866.
Ascensión, AM, Fuertes-Álvarez, S., Ibañez-Solé, O., Izeta, A., and Araúzo-Bravo,
MJ (2020). Subpopulasi fibroblast dermal manusia dilestarikan di seluruh studi
sekuensing RNA sel tunggal. J. Berinvestasi. Dermatol., S0022-
202X(20)32403-9.
Asli, NS, Xaymardan, M., Forte, E., Waardenberg, AJ, Cornwell, J., Janbandhu, V.,
Kesteven, S., Chandrakanthan, V., Malinowska, H., Reinhard, H., dkk . (2018).
PDGFRApensinyalan dalam fibroblas jantung memodulasi ketenangan,
metabolisme dan pembaharuan diri, dan mendorong perbaikan anatomis dan
fungsional. bioRxiv.https://doi.org/10.1101/225979.
Balaban, NQ, Schwarz, US, Riveline, D., Goichberg, P., Tzur, G., Sabanay, I.,
Mahalu, D., Safran, S., Bershadsky, A., Addadi, L., and Geiger , B. (2001).
Kekuatan dan rakitan adhesi fokus: hubungan dekat dipelajari menggunakan
substrat micropatterned elastis. Nat. Bio Sel.3, 466–472.
Bautista-Hernández, LA, Gómez-Olivares, JL, Buentello-Volante, B., dan
Bautista-de Lucio, VM (2017). Fibroblas: Sentinel Tak Dikenal yang
Menimbulkan Respon Kekebalan Terhadap Mikroorganisme. eur. J. Mikrobiol.
Imunol. (Bp.)7, 151–157.
Bechtel, W., McGoohan, S., Zeisberg, EM, Müller, GA, Kalbacher, H., Salant, DJ,
Müller, CA, Kalluri, R., dan Zeisberg, M. (2010). Metilasi menentukan aktivasi
fibroblas dan fibrogenesis di ginjal. Nat. Kedokteran16, 544–550.
Bernard, K., Logsdon, NJ, Ravi, S., Xie, N., Persons, BP, Rangarajan, S.,
Zmijewski, JW, Mitra, K., Liu, G., Darley-Usmar, VM, and Thannickal , VJ (2015).
Pemrograman Ulang Metabolik Diperlukan untuk Kontraktilitas dan
Diferensiasi Myofibroblast. J.Biol. kimia290, 25427–25438.
Biressi, S., Miyabara, EH, Gopinath, SD, Carlig, PM, dan Rando, TA (2014). Wnt-TGFB2
sumbu menginduksi program fibrogenik dalam sel induk otot dari tikus distrofi.
Sains. Terjemahan Kedokteran6, 267ra176.
Bollyky, PL, Lord, JD, Masewicz, SA, Evanko, SP, Buckner, JH, Wight, TN, dan
Nepom, GT (2007). Canggih: hyaluronan dengan berat molekul tinggi
mempromosikan efek supresif sel T regulator CD4+CD25+. J. Imunol.179, 744–
747.
Buechler, MB, Pradhan, RN, Krishnamurty, AT, Cox, C., Calviello, AK, Wang, AW,
Yang, YA, Tam, L., Caothien, R., Roose-Girma, M., dkk. (2021). Organisasi lintas
jaringan dari garis keturunan fibroblast. Alam593, 575–579.
Sel184, 22 Juli 20213867
 II
Burrows, MT, dan Neymann, CA (1917). STUDI METABOLISME SEL IN VITRO : I.
TOKSISITAS ASAM ALFA-AMINO TERHADAP SEL EMBRIO-ONIK AYAM. J.Exp.
Kedokteran25, 93–108.
Cajal, SR (1896). Manual de anatomi patológica general: seguida de un
resumen de microscopia aplicada a la histologı́a y bacteriologı́a patológicas,
Second Edition (N. Moya).
Candille, SI, Van Raamsdonk, CD, Chen, C., Kuijper, S., Chen-Tsai, Y., Russ, A.,
Meijlink, F., dan Barsh, GS (2004). Pola dorsoventral dari mantel tikus oleh
Tbx15. PLoS Biol.2, E3.
Cappato, S., Gamberale, R., Bocciardi, R., dan Brunelli, S. (2020). Osifikasi
Heterotopik Genetik dan Diperoleh: Kisah Terjemahan Tikus dan Manusia.
Biomedis8, 611.
Carrel, A. (1912). Tentang Kehidupan Permanen Jaringan di Luar Organisme. J.Exp.
Kedokteran15, 516–528.
Chang, HY, Chi, JT, Dudoit, S., Bondre, C., van de Rijn, M., Botstein, D., dan Brown, PO
(2002). Keanekaragaman, diferensiasi topografi, dan memori posisi pada fibroblas
manusia. Proses Natl. Acad. Sains. Amerika Serikat99, 12877–12882.
Chang, HX, Zhao, XJ, Zhu, QL, Hou, Q., and Li, Y. (2018). Penghapusan jaringan
adiposa epikardial setelah infark miokard meningkatkan fungsi jantung. Herz
43, 258–264.
Chapman, MA, Meza, R., dan Lieber, RL (2016). Fibroblas otot rangka dalam
kesehatan dan penyakit. Diferensiasi92, 108–115.
Chew, EGY, Tan, JHJ, Bahta, AW, Ho, BS, Liu, X., Lim, TC, Sia, YY, Bigliardi, PL,
Heilmann, S., Wan, ACA, dkk. (2016). Ekspresi Diferensial antara Sel Papilla
Dermal Manusia dari Kulit Kepala yang Botak dan Tidak Botak
Mengungkapkan Kandidat Gen Baru untuk Androgenetic Alopecia. J.
Berinvestasi. Dermatol. 136, 1559–1567.
Chong, JJ, Chandrakanthan, V., Xaymardan, M., Asli, NS, Li, J., Ahmed, I.,
Heffernan, C., Menon, MK, Scarlett, CJ, Rashidianfar, A., dkk. (2011). Sel induk
seperti MSC residen jantung dewasa dengan asal proepicardial. Sel StemCell 9,
527–540.
Chung, MI, Bujnis, M., Barkauskas, CE, Kobayashi, Y., dan Hogan, BLM (2018).
Pensinyalan BMP / SMAD yang dimediasi ceruk mengatur proliferasi dan
diferensiasi sel induk alveolar paru Perkembangan145(9).
Cimini, M., Garikipati, VNS, de Lucia, C., Cheng, Z., Wang, C., Truongcao, MM,
Lucchese, AM, Roy, R., Benedict, C., Goukassian, DA, dkk. (2019). Netralisasi
podoplanin meningkatkan remodeling dan fungsi jantung setelah infark
miokard akut. Wawasan JCI5, e126967.
Crider, BJ, Risinger, GM, Jr., Haaksma, CJ, Howard, EW, dan Tomasek, JJ (2011). Faktor
transkripsi terkait myocardin A dan B adalah pengatur utama TGF-BFibroblast yang
diinduksi 1 menjadi diferensiasi myofibroblast. J. Berinvestasi. Dermatol.131, 2378–
2385.
DasGupta, R., dan Fuchs, E. (1999). Berbagai peran untuk kompleks transkripsi LEF /
TCF yang diaktifkan selama pengembangan dan diferensiasi folikel rambut.
Perkembangan126, 4557–4568.
de Lima, JE, Blavet, C., Bonnin, M.-A., Hirsinger, E., Comai, G., Yvernogeau, L.,
Bellenger, L., Mella, S., Nassari, S., Robin, C., dkk. (2020). Pensinyalan BMP
mengarahkan konversi fibroblast-ke-myoblast pada antarmuka jaringan ikat /
otot untuk membentuk otot tungkai. bioRxiv.https://doi.org/10.1101/2020.07.
20.211342.
Demaria, M., Ohtani, N., Youssef, SA, Rodier, F., Toussaint, W., Mitchell, JR,
Laberge, RM, Vijg, J., Van Steeg, H., Dollé, ME, dkk. (2014). Peran penting sel-sel
tua dalam penyembuhan luka yang optimal melalui sekresi PDGF-AA. Dev. Sel
31, 722–733.
Dempsey, TM, Sangaralingham, LR, Yao, X., Sanghavi, D., Shah, ND, dan
Limper, AH (2019). Efektivitas Klinis Obat Antifibrotik untuk Fibrosis Paru
Idiopatik. Saya. J. Respir. Kritik. Perawatan Medis.200, 168–174.
Denton, CP, Khan, K., Hoyles, RK, Shiwen, X., Leoni, P., Chen, Y., Eastwood, M., dan Abraham,
DJ (2009). Penghapusan TbetaRII spesifik garis keturunan yang dapat diinduksi dalam
fibroblas menentukan peran pengaturan penting selama penyembuhan luka kulit orang
dewasa. J. Berinvestasi. Dermatol.129, 194–204.
Desmoulière, A., Chaponnier, C., dan Gabbiani, G. (2005). Perbaikan jaringan,
kontraksi, dan myofibroblast. Regen Perbaikan Luka.13, 7–12.
3868Sel184, 22 Juli 2021
Tinjauan
Dhouailly, D., dan Sengel, P. (1975). [Sifat pembentuk bulu dan rambut dari sel
dermal kulit gundul dari burung dan mamalia]. CR Acad Hebd Seances Acad
Sci D281, 1007–1010.
Dobaczewski, M., Bujak, M., Li, N., Gonzalez-Quesada, C., Mendoza, LH, Wang,
XF, dan Frangogiannis, NG (2010). Pensinyalan Smad3 secara kritis mengatur
fenotipe fibroblast dan berfungsi dalam penyembuhan infark miokard Sir. Res.
107, 418–428.
Driskell, RR, Giangreco, A., Jensen, KB, Mulder, KW, dan Watt, FM (2009). Sel
papilla dermal positif-Sox2 menentukan jenis folikel rambut pada epidermis
mamalia. Perkembangan136, 2815–2823.
Driskell, RR, Clavel, C., Rendl, M., dan Watt, FM (2011). Sel-sel papilla dermal
folikel rambut sekilas. J. Sel Sci.124, 1179–1182.
Driskell, RR, Lichtenberger, BM, Hoste, E., Kretzschmar, K., Simons, BD,
Charalambous, M., Ferron, SR, Herault, Y., Pavlovic, G., Ferguson-Smith, AC, dan Watt,
FM (2013). Garis keturunan fibroblast yang berbeda menentukan arsitektur dermal
dalam perkembangan dan perbaikan kulit. Alam504, 277–281.
Dulauroy, S., Di Carlo, SE, Langa, F., Eberl, G., dan Peduto, L. (2012). Penelusuran garis
keturunan dan ablasi genetik sel perivaskular ADAM12(+) mengidentifikasi sumber utama sel
profibrotik selama cedera jaringan akut. Nat. Kedokteran18, 1262–1270.
Duong, TE, dan Hagood, JS (2018). Regulasi Epigenetik Fenotipe Myofibroblast
pada Fibrosis. Kur. Patobiol. Reputasi.6, 79–96.
Ebeling, AH (1913). Kehidupan Permanen Jaringan Ikat Di Luar Organisme.
J.Exp. Kedokteran17, 273–285.
El Agha, E., Moiseenko, A., Kheirollahi, V., De Langhe, S., Crnkovic, S.,
Kwapiszewska, G., Szibor, M., Kosanovic, D., Schwind, F., Schermuly, RT , dkk.
(2017). Konversi Dua Arah antara Fenotipe Fibroblastik Lipogenik dan
Myogenik Menandai Progresi dan Resolusi Fibrosis Paru. Sel Induk Sel20, 571.
Enshell-Seijffers, D., Lindon, C., Kashiwagi, M., dan Morgan, BA (2010). Aktivitas
betacatenin dalam papilla dermal mengatur morfogenesis dan regenerasi rambut.
Sel Pengembang18, 633–642.
Farbehi, N., Patrick, R., Dorison, A., Xaymardan, M., Janbandhu, V., Wystub-Lis, K., Ho,
JW, Nordon, RE, dan Harvey, RP (2019). Profil ekspresi sel tunggal mengungkapkan
fluks dinamis sel stroma jantung, pembuluh darah, dan kekebalan dalam kesehatan
dan cedera. eLife8, e43882.
Ferrer, RA, Saalbach, A., Grünwedel, M., Lohmann, N., Forstreuter, I., Saupe, S.,
Wandel, E., Simon, JC, dan Franz, S. (2017). Dermal Fibroblast Mempromosikan
Aktivasi Makrofag Alternatif Meningkatkan Penyembuhan Luka yang Terganggu. J.
Berinvestasi. Dermatol.137, 941–950.
Festa, E., Fretz, J., Berry, R., Schmidt, B., Rodeheffer, M., Horowitz, M., dan Horsley, V. (2011).
Sel-sel garis keturunan adiposit berkontribusi pada ceruk sel induk kulit untuk mendorong
siklus rambut. Sel146, 761–771.
Florin, L., Alter, H., Grone, HJ, Szabowski, A., Schutz, G., dan Angel, P. (2004).
Penargetan gen yang dimediasi oleh kre rekombinase dari sel mesenkimal.
Asal38, 139–144.
Forte, E., Skelly, DA, Chen, M., Daigle, S., Morelli, KA, Hon, O., Philip, VM, Costa, MW,
Rosenthal, NA, dan Furtado, MB (2020). Respons Sel Interstisial Dinamis selama
Infark Miokard Memprediksi Ketahanan terhadap Pecah pada Tikus yang Beragam
Secara Genetik. Perwakilan Sel.30, 3149–3163.e6.
Frank-Bertoncelj, M., Trenkmann, M., Klein, K., Karouzakis, E., Rehrauer, H.,
Bratus, A., Kolling, C., Armaka, M., Filer, A., Michel, BA , dkk. (2017). Keragaman
anatomi fibroblas sinovial yang digerakkan secara epigenetik memandu fungsi
fibroblas spesifik sendi. Nat. Komunal.8, 14852.
Frevert, CW, Felgenhauer, J., Wygrecka, M., Nastase, MV, dan Schaefer, L. (2018). Pola
Molekuler Terkait Bahaya yang Berasal Dari Matriks Ekstraseluler Memberikan
Kontrol Temporal terhadap Imunitas Bawaan. J. Histochem. Sitokimia. 66, 213–227.
Friedman, SL, Sheppard, D., Duffield, JS, dan Violette, S. (2013). Terapi untuk penyakit
fibrotik: mendekati garis start. Sains. Terjemahan Kedokteran5, 167sr1.
Fu, X., Khalil, H., Kanisicak, O., Boyer, JG, Vagnozzi, RJ, Maliken, BD, Sargent, MA,
Prasad, V., Valiente-Alandi, I., Blaxall, BC, dan Molkentin, JD (2018). Keadaan
terdiferensiasi fibroblast khusus mendasari pembentukan bekas luka di jantung tikus
yang mengalami infark. J.Clin. Menginvestasikan.128, 2127–2143.

Tinjauan
Gallini, R., Lindblom, P., Bondjers, C., Betsholtz, C., dan Andrae, J. (2016). PDGF-
A dan PDGF-B menginduksi fibrosis jantung pada tikus transgenik. Exp. Sel
Res.349, 282–290.
Gay, D., Ghinatti, G., Guerrero-Juarez, CF, Ferrer, RA, Ferri, F., Lim, CH, Murakami, S.,
Gault, N., Barroca, V., Rombeau, I., et Al. (2020). Fagositosis inhibitor Wnt SFRP4 oleh
makrofag luka lanjut mendorong aktivitas Wnt kronis untuk penyembuhan kulit
fibrotik. Sains. Lanjut6, eaay3704.
Ge, Y., Gomez, NC, Adam, RC, Nikolova, M., Yang, H., Verma, A., Lu, CP, Polak,
L., Yuan, S., Elemento, O., dan Fuchs, E. (2017). Ketidaksetiaan Silsilah Sel Induk
Mendorong Perbaikan Luka dan Kanker. Sel169, 636–650.e14.
Gittenberger-de Groot, AC, Vrancken Peeters, MP, Mentink, MM, Gourdie, RG,
dan Poelmann, RE (1998). Sel-sel yang berasal dari epikardium
menyumbangkan populasi baru ke dinding miokard dan bantalan
atrioventrikular. Sir. Res. 82, 1043–1052.
González, R., Moffatt, G., Hagner, A., Sinha, S., Shin, W., Rahmani, W., Chojnacki, A., dan
Biernaskie, J. (2017). Pensinyalan faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit
memodulasi pemeliharaan sel induk folikel rambut dewasa dan pembaharuan diri. NPJ
Regen. Kedokteran2, 11.
Gospodarowicz, D. (1974). Lokalisasi faktor pertumbuhan fibroblast dan pengaruhnya sendiri
dan dengan hidrokortison pada pertumbuhan sel 3T3. Alam249, 123–127.
Gouveia, L., Betsholtz, C., dan Andrae, J. (2018). Pensinyalan PDGF-A diperlukan untuk
septasi alveolar sekunder dan mengontrol proliferasi epitel di paru-paru yang
sedang berkembang. Perkembangan145, dev161976.
Guerrero-Juarez, CF, Astrowski, AA, Murad, R., Dang, CT, Shatrova, VO,
Astrowskaja, A., Lim, CH, Ramos, R., Wang, X., Liu, Y., dkk. (2018). Defisit
Regenerasi Luka pada Tikus Berkorelasi dengan Potensi Morfogenetik Rendah
dan Profil Transkriptom Epidermis yang Berbeda. J. Berinvestasi. Dermatol.138
, 1409–1419.
Guerrero-Juarez, CF, Dedhia, PH, Jin, S., Ruiz-Vega, R., Ma, D., Liu, Y., Yamaga,
K., Shestova, O., Gay, DL, Yang, Z. , dkk. (2019). Analisis sel tunggal
mengungkapkan heterogenitas fibroblast dan progenitor adiposit turunan
myeloid pada luka kulit murine. Nat. Komunal.10, 650.
Gurtner, GC, Dauskardt, RH, Wong, VW, Bhatt, KA, Wu, K., Vial, IN, Padois, K.,
Korman, JM, dan Longaker, MT (2011). Meningkatkan pembentukan bekas luka
kulit dengan mengendalikan lingkungan mekanis: studi hewan besar dan fase
I. Ann. Surg.254, 217–225.
Hata, A., dan Chen, YG (2016). TGF-BPensinyalan dari Reseptor ke Smads. Pelabuhan
Musim Semi Dingin. Perspektif. Biol.8, a022061.
Heitman, N., Sennett, R., Mok, KW, Saxena, N., Srivastava, D., Martino, P.,
Grisanti, L., Wang, Z., Ma'ayan, A., Rompolas, P. , dan Rendl, M. (2020).
Kontraksi selubung dermal menggerakkan relokasi ceruk sel punca selama
regresi siklus rambut. Sains367, 161–166.
Herriges, M., dan Morrisey, EE (2014). Perkembangan paru-paru: mengatur
generasi dan regenerasi organ yang kompleks. Perkembangan141, 502–513.
Higgins, CA, Chen, JC, Cerise, JE, Jahoda, CA, dan Christiano, AM (2013). Pemrograman ulang
lingkungan mikro dengan kultur tiga dimensi memungkinkan sel papilla dermal untuk
menginduksi pertumbuhan folikel rambut manusia secara de novo. Proses Natl. Acad. Sains.
Amerika Serikat110, 19679–19688.
Hinz, B. (2007). Pembentukan dan fungsi myofibroblast selama perbaikan jaringan. J.
Berinvestasi. Dermatol.127, 526–537.
Hinz, B. (2010). Myofibroblast: paradigma untuk sel yang aktif secara mekanis.
J. Biomech.43, 146–155.
Hinz, B., Celetta, G., Tomasek, JJ, Gabbiani, G., dan Chaponnier, C. (2001).
Ekspresi aktin otot alfa-smooth meningkatkan aktivitas kontraktil fibroblast.
Mol. Biol. Sel12, 2730–2741.
Hinz, B., Phan, SH, Thannickal, VJ, Prunotto, M., Desmoulière, A., Varga, J., De
Wever, O., Mareel, M., dan Gabbiani, G. (2012). Perkembangan terkini dalam
biologi myofibroblast: paradigma untuk remodeling jaringan ikat. Saya. J.
Pathol.180, 1340–1355.
Hogue, MJ (1919). Pengaruh Larutan Hipotonik dan Hipertonik pada Fibroblas
Embrio Jantung Ayam In Vitro. J.Exp. Kedokteran30, 617–648.
Huang, X., Yang, N., Fiore, VF, Barker, TH, Sun, Y., Morris, SW, Ding, Q., Thannickal, VJ,
dan Zhou, Y. (2012). Myofibroblast yang diinduksi kekakuan matriks
II
diferensiasi dimediasi oleh transduksi mekanik intrinsik. Saya. J. Respir. Sel
Mol. Biol.47, 340–348.
Hung, C., Linn, G., Chow, YH, Kobayashi, A., Mittelsteadt, K., Altemeier, WA,
Gharib, SA, Schnapp, LM, dan Duffield, JS (2013). Peran pericytes paru-paru
dan fibroblas residen dalam patogenesis fibrosis paru. Saya. J. Respir. Kritik.
Perawatan Medis.188, 820–830.
Hynes, RO, dan Naba, A. (2012). Tinjauan tentang matrisome–inventarisasi
konstituen dan fungsi matriks ekstraseluler. Pelabuhan Musim Semi Dingin.
Perspektif. Biol.4, a004903.
Ito, M., Liu, Y., Yang, Z., Nguyen, J., Liang, F., Morris, RJ, dan Cotsarelis, G. (2005). Sel
induk pada tonjolan folikel rambut berkontribusi pada perbaikan luka tetapi tidak
pada homeostasis epidermis. Nat. Kedokteran11, 1351–1354.
Jahoda, CA, dan Oliver, RF (1984). Perilaku agregatif sel papilla dermal Vibrissa
in vivo dan in vitro. J. Embriol. Exp. Morfol.79, 211–224.
Joe, AW, Yi, L., Natarajan, A., Le Grand, F., So, L., Wang, J., Rudnicki, MA, dan
Rossi, FM (2010). Cedera otot mengaktifkan progenitor fibro/adipogenik yang
memfasilitasi miogenesis. Nat. Bio Sel.12, 153–163.
Jorgenson, AJ, Choi, KM, Sicard, D., Smith, KM, Hiemer, SE, Varelas, X., dan
Tschumperlin, DJ (2017). Aktivasi TAZ mendorong pertumbuhan fibroblast
spheroid, ekspresi sinyal parakrin profibrotik, dan ekspresi gen ECM yang
bergantung pada konteks. Saya. J. Physiol. Fisik Sel.312, C277–C285.
Junker, JP, Sommar, P., Skog, M., Johnson, H., dan Kratz, G. (2010). Diferensiasi
adipogenik, kondrogenik, dan osteogenik dari fibroblas dermal manusia yang
diturunkan secara klon. Sel Jaringan Organ191, 105–118.
Kazlauskas, A. (2017). PDGF dan reseptornya. Gen614, 1–7.
Kramann, R., Schneider, RK, DiRocco, DP, Machado, F., Fleig, S., Bondzie, PA,
Henderson, JM, Ebert, BL, dan Humphreys, BD (2015). Progenitor Perivaskular
Gli1+ adalah kontributor utama untuk fibrosis organ yang diinduksi cedera.
Sel, 51–66.
Kruglikov, IL, dan Scherer, PE (2017). Transisi adiposit-myofibroblast sebagai langkah
patofisiologis yang mungkin terjadi pada alopesia androgenetik Exp. Dermatol. 26,
522–523.
Kugler, MC, Loomis, CA, Zhao, Z., Cushman, JC, Liu, L., dan Munger, JS (2017).
Pensinyalan Sonic Hedgehog Mengatur Fungsi Myofibroblast selama
Pembentukan Septum Alveolar di Murine Paru Postnatal. Saya. J. Respir. Sel
Mol. Biol.57, 280–293.
Kuppe, C., Ibrahim, MM, Kranz, J., Zhang, X., Ziegler, S., Perales-Patón, J.,
Jansen, J., Reimer, KC, Smith, JR, Dobie, R., et Al. (2021). Menguraikan asal mula
myofibroblast pada fibrosis ginjal manusia. Alam589, 281–286.
Kurita, M., Araoka, T., Hishida, T., O'Keefe, DD, Takahashi, Y., Sakamoto, A.,
Sakurai, M., Suzuki, K., Wu, J., Yamamoto, M. , dkk. (2018). Pemrograman ulang
in vivo sel penghuni luka menghasilkan jaringan epitel kulit. Alam561, 243–247
.
Lakos, G., Takagawa, S., Chen, SJ, Ferreira, AM, Han, G., Masuda, K., Wang, XJ,
DiPietro, LA, dan Varga, J. (2004). Gangguan pensinyalan TGFbeta/Smad3 yang
ditargetkan memodulasi fibrosis kulit pada model tikus skleroderma. Saya. J.
Pathol.165, 203–217.
Le, HQ, Ghatak, S., Yeung, CY, Tellkamp, F., Günschmann, C., Dieterich, C.,
Yeroslaviz, A., Habermann, B., Pombo, A., Niessen, CM, dan Wickström,
SA (2016). Regulasi mekanis transkripsi mengontrol pembungkaman gen yang
dimediasi Polycomb selama komitmen garis keturunan. Nat. Bio Sel.18, 864–875.
Lee-Sayer, SS, Dong, Y., Arif, AA, Olsson, M., Brown, KL, dan Johnson, P. (2015).
Di mana, kapan, bagaimana, dan mengapa hyaluronan diikat oleh sel imun.
Depan. Imunol.6, 150.
Lemos, DR, dan Duffield, JS (2018). Sel stroma mesenkim residen jaringan: Implikasi
untuk terapi antifibrotik spesifik jaringan. Sains. Terjemahan Kedokteran 10,
eaan5174.
Li, C., Li, M., Li, S., Xing, Y., Yang, CY, Li, A., Borok, Z., De Langhe, S., and Minoo,
P. (2015). Progenitor myofibroblast crest sekunder secara perkembangan
berkomitmen pada mesoderm paru-paru awal. Sel Punca33, 999–1012.
Li, G., Larregina, AT, Domsic, RT, Stolz, DB, Medsger, TA, Jr., Lafyatis, R., dan
Fuschiotti, P. (2017). Memori Efektor Residen Kulit CD8+CD28-T
Sel184, 22 Juli 20213869
 II
Sel Menunjukkan Fenotip Profibrotik pada Pasien dengan Sklerosis Sistemik. J.
Berinvestasi. Dermatol.137, 1042–1050.
Lim, CH, Sun, Q., Ratti, K., Lee, SH, Zheng, Y., Takeo, M., Lee, W., Rabbani, P., Plikus,
MV, Cain, JE, dkk. (2018). Landak merangsang neogenesis folikel rambut dengan
menciptakan dermis induktif selama penyembuhan luka kulit murine. Nat. Komunal.
9, 4903.
Lodyga, M., dan Hinz, B. (2020). TGF-B1 - Faktor pertumbuhan yang benar-benar mengubah
fibrosis dan kekebalan. Sem. Pengembang Sel. Biol.101, 123–139.
Lu, P., Takai, K., Weaver, VM, dan Werb, Z. (2011). Degradasi dan remodeling matriks
ekstraseluler dalam perkembangan dan penyakit. Pelabuhan Musim Semi Dingin.
Perspektif. Biol.3, a005058.
MacDonald, BT, Tamai, K., dan Dia, X. (2009). Pensinyalan Wnt / beta-catenin:
komponen, mekanisme, dan penyakit. Dev. Sel17, 9–26.
Marangoni, RG, Korman, BD, Wei, J., Wood, TA, Graham, LV, Whitfield, ML,
Scherer, PE, Tourtellotte, WG, dan Varga, J. (2015). Myofibroblast pada fibrosis
kulit murine berasal dari progenitor intradermal positif-adiponektin. Arthritis
Rheumatol.67, 1062–1073.
Mascharak, S., desJardins-Park, HE, Davitt, MF, Griffin, M., Borrelli, MR, Moore,
AL, Chen, K., Duoto, B., Chinta, M., Foster, DS, dkk. (2021). MencegahTerukir-1
aktivasi dalam fibroblas menghasilkan regenerasi luka tanpa jaringan parut.
Sains372, eaba2374.
Massague, J. (2012). TGFBmemberi isyarat dalam konteks. Nat. Pendeta Mol. Bio Sel.13, 616–
630.
Mastrogiannaki, M., Lichtenberger, BM, Reimer, A., Collins, CA, Driskell, RR,
dan Watt, FM (2016).B-Stabilisasi Catenin pada Fibroblas Kulit Menyebabkan
Lesi Fibrotik dengan Mencegah Diferensiasi Adiposit pada Dermis Retikuler. J.
Berinvestasi. Dermatol.136, 1130–1142.
Mathew, SJ, Hansen, JM, dan Merrell, AJ (2011). Fibroblas jaringan ikat dan Tcf4
mengatur miogenesis. Pengembangan, 371–384.
McGee, HM, Schmidt, BA, Booth, CJ, Yancopoulos, GD, Valenzuela, DM,
Murphy, AJ, Stevens, S., Flavell, RA, dan Horsley, V. (2013). IL-22
mempromosikan perbaikan luka yang dimediasi fibroblast di kulit. J.
Berinvestasi. Dermatol.133, 1321–1329.
McQuitty, CE, Williams, R., Chokshi, S., dan Urbani, L. (2020). Peran
Imunomodulator Matriks Ekstraseluler Dalam Lingkungan Mikro Penyakit Hati.
Depan. Imunol.11, 574276.
Meli, VS, Atcha, H., Veerasubramanian, PK, Nagalla, RR, Luu, TU, Chen, EY,
Guerrero-Juarez, CF, Yamaga, K., Pandori, W., Hsieh, JY, dkk. (2020).
Mekanotransduksi yang dimediasi YAP menyetel respons inflamasi makrofag.
Sains. Lanjut6, eabb8471.
Midwood, K., Sacre, S., Piccinini, AM, Inglis, J., Trebaul, A., Chan, E., Drexler, S.,
Sofat, N., Kashiwagi, M., Orend, G., et Al. (2009). Tenascin-C adalah aktivator
endogen Toll-like receptor 4 yang penting untuk menjaga peradangan pada
penyakit sendi rematik. Nat. Kedokteran15, 774–780.
Millar, SE (2002). Mekanisme molekuler yang mengatur perkembangan folikel rambut. J.
Berinvestasi. Dermatol.118, 216–225.
Miyamoto, K., Akiyama, M., Tamura, F., Isomi, M., Yamakawa, H., Sadahiro, T.,
Muraoka, N., Kojima, H., Haginiwa, S., Kurotsu, S., et al. (2018). Pemrograman
Ulang In Vivo Langsung dengan Vektor Virus Sendai Meningkatkan Fungsi
Jantung setelah Infark Miokard. Sel Induk Sel22, 91–103.e5.
Mok, KW, Saxena, N., Heitman, N., Grisanti, L., Srivastava, D., Muraro, MJ,
Jacob, T., Sennett, R., Wang, Z., Su, Y., dkk . (2019). Spesifikasi Nasib Ceruk
Kondensat Dermal Terjadi Sebelum Pembentukan dan Tergantung Progenitor
Placode. Dev. Sel48, 32–48.e5.
Moore-Morris, T., Guimarães-Camboa, N., Banerjee, I., Zambon, AC, Kisseleva, T.,
Velayoudon, A., Stallcup, WB, Gu, Y., Dalton, ND, Cedenilla, M. , dkk. (2014). Garis
keturunan fibroblast residen memediasi fibrosis jantung yang diinduksi oleh tekanan
berlebihan. J.Clin. Menginvestasikan.124, 2921–2934.
Morrison, SJ, dan Spradling, AC (2008). Sel induk dan ceruk: mekanisme yang
mempromosikan pemeliharaan sel induk sepanjang hidup. Sel132, 598–611.
Muhl, L., Genové, G., Leptidis, S., Liu, J., He, L., Mocci, G., Sun, Y., Gustafsson, S.,
Buyandelger, B., Chivukula, IV, et Al. (2020). Analisis sel tunggal
3870Sel184, 22 Juli 2021
Tinjauan
mengungkap heterogenitas fibroblast dan kriteria untuk identifikasi dan
diskriminasi sel fibroblast dan mural. Nat. Komunal.11, 3953.
Murphy, MM, Lawson, JA, Mathew, SJ, Hutcheson, DA, dan Kardon, G. (2011).
Sel satelit, fibroblas jaringan ikat, dan interaksinya sangat penting untuk
regenerasi otot. Perkembangan138, 3625–3637.
Naik, S., Larsen, SB, Gomez, NC, Alaverdyan, K., Sendoel, A., Yuan, S., Polak, L.,
Kulukian, A., Chai, S., and Fuchs, E. (2017 ). Memori inflamasi membuat sel
induk epitel kulit peka terhadap kerusakan jaringan. Alam550, 475–480.
Nakajima, H., Nakajima, HO, Salcher, O., Dittiè, AS, Dembowsky, K., Jing, S., dan Field,
LJ (2000). Fibrosis atrium tetapi bukan ventrikel pada tikus yang mengekspresikan
transgen faktor pertumbuhan-beta (1) yang bertransformasi mutan di jantung. Sir.
Res.86, 571–579.
Nakaya, M., Watari, K., Tajima, M., Nakaya, T., Matsuda, S., Ohara, H., Nishihara, H.,
Yamaguchi, H., Hashimoto, A., Nishida, M., et al. (2017). Menelan myofibroblast
jantung dari sel-sel mati memfasilitasi pemulihan setelah infark miokard. J.Clin.
Menginvestasikan.127, 383–401.
Obraztsova, K., Basil, MC, Rue, R., Sivakumar, A., Lin, SM, Mukhitov, AR, Gritsiuta, AI,
Evans, JF, Kopp, M., Katzen, J., dkk. (2020). Aktivasi mTORC1 pada mesenkim paru
mendorong penurunan struktur dan fungsi paru yang bergantung pada jenis
kelamin dan usia. Nat. Komunal.11, 5640.
Oh, JW, Kloepper, J., Langan, EA, Kim, Y., Yeo, J., Kim, MJ, Hsi, TC, Rose, C., Yoon,
GS, Lee, SJ, dkk. (2016). Panduan Mempelajari Siklus Folikel Rambut Manusia Di
Vivo. J. Berinvestasi. Dermatol.136, 34–44.
Olson, LE, dan Soriano, P. (2009). Peningkatan aktivasi PDGFRalpha mengganggu
perkembangan jaringan ikat dan mendorong fibrosis sistemik. Dev. Sel16, 303–313.
Opalenik, SR, dan Davidson, JM (2005). Diferensiasi fibroblas dari sel-sel yang berasal
dari sumsum tulang selama perbaikan luka. FASEB J.19, 1561–1563.
Pakshir, P., Alizadehgiashi, M., Wong, B., Coelho, NM, Chen, X., Gong, Z.,
Shenoy, VB, McCulloch, CA, dan Hinz, B. (2019). Kontraksi fibroblas dinamis
menarik makrofag jarak jauh dalam matriks kolagen fibrilar. Nat. Komunal.10,
1850.
Pangas, SA, dan Woodruff, TK (2000). Jalur transduksi sinyal aktivin. Tren
Endokrinol. Metab.11, 309–314.
Paus, R., Ito, N., Takigawa, M., dan Ito, T. (2003). Folikel rambut dan hak istimewa kekebalan
tubuh. J. Menyelidiki. Dermatol. Simp. Proses8, 188–194.
Peng, T., Tian, Y., Boogerd, CJ, Lu, MM, Kadzik, RS, Stewart, KM, Evans, SM,
dan Morrisey, EE (2013). Koordinasi pengembangan bersama jantung dan
paru-paru oleh progenitor kardiopulmoner multipoten. Alam500, 589–592.
Phan, QM, Baik, GM, Salz, L., Herrera, GG, Wildman, B., Driskell, IM, dan Driskell, RR
(2020). Ekspresi Lef1 dalam fibroblas mempertahankan potensi perkembangan pada
kulit dewasa untuk meregenerasi luka. eLife9, e60066.
Phan, QM, Sinha, S., Biernaskie, J., dan Driskell, RR (2021). Analisis transkriptomik sel
tunggal dari luka kecil dan besar mengungkapkan organisasi spasial fibroblas
regeneratif yang berbeda. Exp. Dermatol.30, 92–101.
Pittenger, MF, Mackay, AM, Beck, SC, Jaiswal, RK, Douglas, R., Mosca, JD,
Moorman, MA, Simonetti, DW, Craig, S., dan Marshak, DR (1999). Potensi
multilineage dari sel punca mesenkimal manusia dewasa. Sains284, 143–147.
Pittenger, MF, Discher, DE, Péault, BM, Phinney, DG, Hare, JM, dan Caplan, AI
(2019). Perspektif sel induk mesenchymal: biologi sel hingga kemajuan klinis.
NPJ Regen. Kedokteran4, 22.
Plikus, MV, Mayer, JA, de la Cruz, D., Baker, RE, Maini, PK, Maxson, R., dan
Chuong, CM (2008). Pensinyalan BMP dermal siklik mengatur aktivasi sel
punca selama regenerasi rambut. Alam451, 340–344.
Plikus, MV, Guerrero-Juarez, CF, Ito, M., Li, YR, Dedhia, PH, Zheng, Y., Shao, M.,
Gay, DL, Ramos, R., Hsi, TC, dkk. (2017). Regenerasi sel lemak dari
myofibroblast selama penyembuhan luka. Sains355, 748–752.
Rahmani, W., Abbasi, S., Hagner, A., Raharjo, E., Kumar, R., Hotta, A., Magness, S.,
Metzger, D., and Biernaskie, J. (2014). Sel induk dermal folikel rambut meregenerasi
selubung dermal, mengisi kembali papilla dermal, dan memodulasi jenis rambut.
Dev. Sel31, 543–558.

Tinjauan
Relaix, F., dan Zammit, PS (2012). Sel-sel satelit sangat penting untuk
regenerasi otot rangka: sel di tepi kembali menjadi pusat perhatian.
Perkembangan 139, 2845–2856.
Rendl, M., Polak, L., dan Fuchs, E. (2008). Pensinyalan BMP dalam sel papilla dermal
diperlukan untuk sifat induktif folikel rambut mereka. Gen Dev.22, 543–557.
Reynolds, AJ, dan Jahoda, CA (1992). Sel papila dermal yang dikultur menginduksi
pembentukan folikel dan pertumbuhan rambut melalui transdifferensiasi epidermis dewasa.
Perkembangan115, 587–593.
Rezvani, M., Español-Suñer, R., Malato, Y., Dumont, L., Grimm, AA, Kienle, E.,
Bindman, JG, Wiedtke, E., Hsu, BY, Naqvi, SJ, dkk . (2016). Dalam Pemrograman
Ulang Vivo Hepatik Myofibroblast dengan Vektor AAV sebagai Strategi Terapi
untuk Fibrosis Hati. Sel Induk Sel18, 809–816.
Rezza, A., Wang, Z., Sennett, R., Qiao, W., Wang, D., Heitman, N., Mok, KW, Clavel, C.,
Yi, R., Zandstra, P., et Al. (2016). Jaringan Pensinyalan di antara Prekursor Sel Punca,
Progenitor Penguat Transit, dan Celah mereka dalam Mengembangkan Folikel
Rambut. Perwakilan Sel.14, 3001–3018.
Rinkevich, Y., Walmsley, GG, Hu, MS, Maan, ZN, Newman, AM, Drukker, M.,
Januszyk, M., Krampitz, GW, Gurtner, GC, Lorenz, HP, dkk. (2015). Fibrosis kulit.
Identifikasi dan isolasi garis keturunan dermal dengan potensi fibrogenik
intrinsik. Sains348, aaa2151.
Rinn, JL, Bondre, C., Gladstone, HB, Brown, PO, dan Chang, HY (2006).
Demarkasi anatomi dengan variasi posisi dalam program ekspresi gen
fibroblast. PLoS Genet.2, e119.
Rivera-Gonzalez, GC, Shook, BA, Andrae, J., Holtrup, B., Bollag, K., Betsholtz, C.,
Rodeheffer, MS, dan Horsley, V. (2016). Pembaharuan Diri Sel Induk Adiposit
Kulit Diatur oleh Sumbu Pensinyalan PDGFA / AKT. Sel Induk Sel19, 738–751.
Rock, JR, Barkauskas, CE, Cronce, MJ, Xue, Y., Harris, JR, Liang, J., Mulia, PW, dan
Hogan, BL (2011). Beberapa populasi stroma berkontribusi terhadap fibrosis
paru tanpa bukti transisi epitel ke mesenkimal. Proses Natl. Acad. Sains.
Amerika Serikat108, E1475–E1483.
Rognoni, E., Gomez, C., Pisco, AO, Rawlins, EL, Simons, BD, Watt, FM, dan Driskell, RR
(2016). PenghambatanB-pensinyalan catenin pada fibroblas dermal meningkatkan
regenerasi folikel rambut selama penyembuhan luka. Perkembangan143, 2522–2535
. Sonnylal, S., Denton, CP, Zheng, B., Keene, DR, He, R., Adams, HP, Vanpelt, CS,
Sahai, E., Astsaturov, I., Cukierman, E., DeNardo, DG, Egeblad, M., Evans, RM,
Fearon, D., Greten, FR, Hingorani, SR, Hunter, T., dkk. (2020). Kerangka kerja
untuk memajukan pemahaman kita tentang fibroblas terkait kanker. Nat.
Pendeta Kanker20, 174–186.
Sava, P., Ramanathan, A., Dobronyi, A., Peng, X., Sun, H., Ledesma-Mendoza,
A., Herzog, EL, dan Gonzalez, AL (2017). Pericytes manusia mengadopsi sifat
myofibroblast di lingkungan mikro paru-paru IPF. Wawasan JCI2, e96352.
Schaefer, L. (2014). Kompleksitas bahaya: sifat beragam dari pola molekul
terkait kerusakan. J.Biol. kimia289, 35237–35245.
Scott, RW, Arostegui, M., Schweitzer, R., Rossi, FMV, dan Underhill, TM (2019).
Hic1 Mendefinisikan Subpopulasi Progenitor Mesenkimal Diam dengan Fungsi
dan Nasib Berbeda dalam Regenerasi Otot Rangka. Sel Induk Sel25, 797–
813.e9.
Sennett, R., dan Rendl, M. (2012). Interaksi mesenkim-epitel selama morfogenesis
dan siklus folikel rambut. Sem. Pengembang Sel. Biol.23, 917–927.
Sennett, R., Wang, Z., Rezza, A., Grisanti, L., Roitershtein, N., Sicchio, C., Mok,
KW, Heitman, NJ, Clavel, C., Ma'ayan, A., dan Rendl, M. (2015). Atlas
Transkriptom Terpadu dari Progenitor Folikel Rambut Embrio, Ceruknya, dan
Kulit yang Berkembang. Dev. Sel34, 577–591.
Shi, M., Zhu, J., Wang, R., Chen, X., Mi, L., Walz, T., dan Springer, TA (2011). TGF-
latenBstruktur dan aktivasi. Alam474, 343–349.
Shi-wen, X., Parapuram, SK, Pala, D., Chen, Y., Carter, DE, Eastwood, M.,
Denton, CP, Abraham, DJ, dan Leask, A. (2009). Persyaratan mengubah faktor
pertumbuhan beta-aktivasi kinase 1 untuk mengubah ekspresi aktin otot alfa-
otot halus yang diinduksi beta dan kontraksi matriks ekstraseluler dalam
fibroblas. Rheum Arthritis.60, 234–241.
II
Shi-wen, X., Eastwood, M., Stratton, RJ, Denton, CP, Leask, A., dan Abraham, DJ
(2010). Rosiglitazone meredakan fenotipe fibrotik persisten dari fibroblas
skleroderma kulit lesi. Rheumatologi (Oxford)49, 259–263.
Shin, W., Rosin, NL, Sparks, H., Sinha, S., Rahmani, W., Sharma, N., Workentine,
M., Abbasi, S., Labit, E., Stratton, JA, and Biernaskie , J. (2020). Disfungsi
Progenitor Mesenkimal Folikel Rambut Berkontribusi Terhadap Kerontokan
Rambut Terkait Usia. Dev. Sel53, 185–198.e7.
Shook, BA, Wasko, RR, Rivera-Gonzalez, GC, Salazar-Gatzimas, E., Ló-pez-
Giráldez, F., Dash, BC, Muñoz-Rojas, AR, Aultman, KD, Zwick, RK, Lei, V., dkk.
(2018). Proliferasi dan heterogenitas myofibroblast didukung oleh makrofag
selama perbaikan kulit. Sains362, eaar2971.
Shook, BA, Wasko, RR, Mano, O., Rutenberg-Schoenberg, M., Rudolph, MC,
Zirak, B., Rivera-Gonzalez, GC, López-Giráldez, F., Zarini, S., Rezza,
A., dkk. (2020). Lipolisis Adiposit Dermal dan Konversi Myofibroblast
Diperlukan untuk Perbaikan Kulit yang Efisien. Sel Induk Sel26, 880–895.e6.
Sinha, M., Sen, CK, Singh, K., Das, A., Ghatak, S., Rhea, B., Blackstone, B.,
Powell, HM, Khanna, S., and Roy, S. (2018 ). Konversi langsung sel myeloid situs
cedera menjadi sel jaringan granulasi seperti fibroblast. Nat. Komunal.9, 936.
Skelly, DA, Squiers, GT, McLellan, MA, Bolisetty, MT, Robson, P., Rosenthal, NA, dan
Pinto, AR (2018). Pembuatan Profil Transkripsi Sel Tunggal Mengungkap
Keanekaragaman Seluler dan Komunikasi di Jantung Tikus. Perwakilan Sel.22, 600–
610.
Smith, CL, Baek, ST, Sung, CY, dan Tallquist, MD (2011). Transisi epitel-ke-mesenkimal
sel yang diturunkan dari epikardial dan spesifikasi nasib membutuhkan pensinyalan
reseptor PDGF. Sir. Res.108, e15–e26.
Soliman, H., Paylor, B., Scott, RW, Lemos, DR, Chang, C., Arostegui, M., Low, M.,
Lee, C., Fiore, D., Braghetta, P., dkk . (2020). Potensi Patogen dari Progenitor
Stromal Jantung yang Mengekspresikan Hic1. Sel Induk Sel26, 205–220.e8.
Song, G., Pacher, M., Balakrishnan, A., Yuan, Q., Tsay, HC, Yang, D., Reetz, J.,
Brandes, S., Dai, Z., Pützer, BM, dkk . (2016). Pemrograman Ulang Langsung
Myofibroblast Hepatik menjadi Hepatosit Di Vivo Melemahkan Fibrosis Hati.
Sel Induk Sel18, 797–808.
Geng, YJ, Deng, JM, Behringer, RR, dan de Crombrugghe, B. ( 2007). Induksi
postnatal dari transformasi pensinyalan faktor pertumbuhan beta pada
fibroblas tikus merekapitulasi gambaran klinis, histologis, dan biokimia
skleroderma. Rheum Arthritis.56, 334–344.
Soriano, P. (1997). Reseptor alfa PDGF diperlukan untuk perkembangan sel
puncak saraf dan untuk pola normal somit. Perkembangan124, 2691–2700.
Kuda, DL (2006). Evaluasi klinis faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit
manusia rekombinan untuk pengobatan ulkus ekstremitas bawah. Plas. Rekonstruksi
Surg. 117(7, Suppl), 143S–149S, diskusi 150S–151S.
Taylor, DK, Mittereder, N., Kuta, E., Delaney, T., Burwell, T., Dacosta, K., Zhao, W.,
Cheng, LI, Brown, C., Boutrin, A., dkk . (2018). Sel-sel seperti pembantu folikel T
berkontribusi pada fibrosis kulit. Sains. Terjemahan Kedokteran10, eaaf5307.
Thannickal, VJ (2013). Hubungan mekanistik antara penuaan dan fibrosis paru.
Biogerontologi14, 609–615.
Todaro, GJ, dan Green, H. (1963). Studi kuantitatif tentang pertumbuhan sel embrio
tikus dalam kultur dan perkembangannya menjadi garis yang sudah mapan. J. Sel
Biol.17, 299–313.
Todaro, GJ, Hijau, H., dan Goldberg, BD (1964). Transformasi Properti Garis Sel yang
Ditetapkan oleh Sv40 dan Virus Polyoma. Proses Natl. Acad. Sains. Amerika Serikat51,
66–73.
Tsai, CC, Wu, SB, Kau, HC, dan Wei, YH (2018). Peran penting faktor pertumbuhan
jaringan ikat (CTGF) dalam mengubah faktor pertumbuhanB1 (TGF-B1)- menginduksi
transdifferensiasi miofibroblas dari fibroblas orbital Graves. Sains. Reputasi.8, 7276.
Tschumperlin, DJ (2013). Fibroblas dan tanah tempat mereka berjalan. Fisiologi
(Bethesda)28, 380–390.
Sel184, 22 Juli 20213871
 II
Turner, NA (2016). Respon inflamasi dan fibrotik fibroblas jantung terhadap
kerusakan miokard terkait pola molekuler (DAMPs). J.Mol. Sel. Cardiol.94, 189–
200.
Uezumi, A., Fukada, S., Yamamoto, N., Takeda, S., dan Tsuchida, K. (2010).
Progenitor mesenchymal berbeda dari sel satelit berkontribusi pada
pembentukan sel lemak ektopik pada otot rangka. Nat. Bio Sel.12, 143–152.
Uezumi, A., Fukada, S., Yamamoto, N., Ikemoto-Uezumi, M., Nakatani, M.,
Morita, M., Yamaguchi, A., Yamada, H., Nishino, I., Hamada, Y ., dan Tsuchida,
K. (2014). Identifikasi dan karakterisasi PDGFR+progenitor mesenkimal pada
otot rangka manusia. Kematian Sel Dis.5, e1186.
Van Linthout, S., Miteva, K., dan Tschöpe, C. (2014). Crosstalk antara fibroblas
dan sel inflamasi. Kardiovaskular. Res.102, 258–269.
Verrecchia, F., Chu, ML, dan Mauviel, A. (2001). Identifikasi target gen
TGFbeta / Smad baru dalam fibroblas kulit menggunakan pendekatan
transaktivasi cDNA microarray / promotor. J.Biol. kimia276, 17058–17062.
Virchow, R. (1858). Die Cellularpathologie in ihrer Begründung auf
physiologische und pathologische Gewebelehre (A. Hirschwald).
von Bubnoff, A., dan Cho, KW (2001). Regulasi pensinyalan BMP intraseluler
pada vertebrata: jalur atau jaringan? Dev. Biol.239, 1–14.
Wang, RN, Green, J., Wang, Z., Deng, Y., Qiao, M., Peabody, M., Zhang, Q., Ye, J., Yan,
Z., Denduluri, S., et Al. (2014). Pensinyalan Bone Morphogenetic Protein (BMP) dalam
perkembangan dan penyakit manusia. Gen Dis.1, 87–105.
Wei, P., Xie, Y., Abel, PW, Huang, Y., Ma, Q., Li, L., Hao, J., Wolff, DW, Wei, T., and Tu, Y.
(2019 ). Mengubah faktor pertumbuhan (TGF)-BmiR-133a yang diinduksi 1
menghambat diferensiasi myofibroblast dan fibrosis paru. Kematian Sel Dis. 10, 670.
Wei, K., Korsunsky, I., Marshall, JL, Gao, A., Watts, GFM, Major, T., Croft, AP,
Watts, J., Blazar, PE, Lange, JK, dkk.; Kemitraan Percepatan Pengobatan
Rheumatoid Arthritis & Systemic Lupus Erythematosus (AMP RA/ SLE)
Consortium (2020). Pensinyalan takik mendorong identitas fibroblast sinovial
dan patologi artritis. Alam582, 259–264.
Werner, S., dan Alzheimer, C. (2006). Peran aktivin dalam perbaikan jaringan, fibrosis,
dan penyakit radang. Faktor Pertumbuhan Sitokin Rev.17, 157–171.
Wietecha, MS, Pensalfini, M., Cangkrama, M., Müller, B., Jin, J., Brinckmann, J.,
Mazza, E., dan Werner, S. (2020). Perubahan transkriptom fibroblast dan
matrisome yang dimediasi oleh aktivin mengontrol sifat biomekanik luka kulit.
Nat. Komunal.11, 2604.
Wilkinson, HN, Clowes, C., Banyard, KL, Matteuci, P., Mace, KA, dan Hardman, MJ
(2019). Peningkatan Penuaan Lokal dalam Penyembuhan Luka Diabetik Terkait
dengan Perbaikan Patologis melalui CXCR2. J. Berinvestasi. Dermatol.139, 1171–
1181.e6.
Wipff, PJ, Rifkin, DB, Meister, JJ, dan Hinz, B. (2007). Kontraksi myofibroblast
mengaktifkan TGF-beta1 laten dari matriks ekstraseluler. J. Sel Biol.179, 1311–
1323.
Xie, T., Liang, J., Liu, N., Huan, C., Zhang, Y., Liu, W., Kumar, M., Xiao, R.,
D'Armiento, J., Metzger, D ., dkk. (2016). Faktor transkripsi TBX4 mengatur
akumulasi myofibroblast dan fibrosis paru. J.Clin. Menginvestasikan.126, 3626.
Xie, T., Wang, Y., Deng, N., Huang, G., Taghavifar, F., Geng, Y., Liu, N., Kulur, V.,
Yao, C., Chen, P., et al. (2018). Dekonvolusi Sel Tunggal Heterogenitas
Fibroblast pada Fibrosis Paru Tikus. Perwakilan Sel.22, 3625–3640.
3872Sel184, 22 Juli 2021
Tinjauan
Xie, Y., Su, N., Yang, J., Tan, Q., Huang, S., Jin, M., Ni, Z., Zhang, B., Zhang, D., Luo, F.,
et al. (2020). Pensinyalan FGF / FGFR dalam kesehatan dan penyakit. Transduksi
Sinyal. Target. Ada.5, 181.
Yamaguchi, Y., Itami, S., Watabe, H., Yasumoto, K., Abdel-Malek, ZA, Kubo, T.,
Rouzaud, F., Tanemura, A., Yoshikawa, K., and Hearing, VJ (2004). Interaksi
mesenkim-epitel pada kulit: peningkatan ekspresi dickkopf1 oleh fibroblas
palmoplantar menghambat pertumbuhan dan diferensiasi melanosit. J. Sel
Biol.165, 275–285.
Yamakawa, S., dan Hayashida, K. (2019). Kemajuan dalam aplikasi bedah faktor
pertumbuhan untuk penyembuhan luka. Trauma Luka Bakar7, 10.
Yang, S., Cui, H., Xie, N., Icyuz, M., Banerjee, S., Antony, VB, Abraham, E.,
Thannickal, VJ, dan Liu, G. (2013). miR-145 mengatur diferensiasi myofibroblast
dan fibrosis paru. FASEB J.27, 2382–2391.
Yasuda, M., Miyachi, Y., Ishikawa, O., dan Takahashi, K. (2006). Ekspresi spasial
fibronektin dan integrin oleh fibroblas dermal manusia dan hewan pengerat. Sdr. J.
Dermatol.155, 522–531.
Zhang, YE (2017). Jalur Pensinyalan Non-Smad dari TGF-BKeluarga. Pelabuhan Musim
Semi Dingin. Perspektif. Biol.9, a022129.
Zhang, Y., Tomann, P., Andl, T., Gallant, NM, Huelsken, J., Jerchow, B.,
Birchmeier, W., Paus, R., Piccolo, S., Mikkola, ML, dkk . (2009). Persyaratan
timbal balik untuk jalur pensinyalan EDA/EDAR/NF-kappaB dan Wnt/beta-
catenin dalam induksi folikel rambut. Dev. Sel17, 49–61.
Zhang, LJ, Guerrero-Juarez, CF, Hata, T., Bapat, SP, Ramos, R., Plikus, MV, and
Gallo, RL (2015a). Imunitas bawaan. Adiposit dermal melindungi terhadap
infeksi kulit invasif Staphylococcus aureus. Sains347, 67–71.
Zhang, W., Lavine, KJ, Epelman, S., Evans, SA, Weinheimer, CJ, Barger, PM, dan
Mann, DL (2015b). Sel-sel miokard nekrotik melepaskan kerusakan terkait pola
molekuler yang memprovokasi aktivasi fibroblast in vitro dan memicu
peradangan miokard dan fibrosis in vivo. Selai. Asosiasi Hati.4, e001993.
Zhang, B., Tsai, PC, Gonzalez-Celeiro, M., Chung, O., Boumard, B., Perdigoto,
CN, Ezhkova, E., dan Hsu, YC (2016). Sel-sel penguat transit folikel rambut
mengatur produksi adiposit dermal bersamaan melalui Sonic Hedgehog. Gen
Dev.30, 2325–2338.
Zhang, LJ, Chen, SX, Guerrero-Juarez, CF, Li, F., Tong, Y., Liang, Y., Liggins, M.,
Chen, X., Chen, H., Li, M., et Al. (2019). Hilangnya Fungsi Antimikroba
Kekebalan Tubuh Lemak Dermal Terkait Usia Dimediasi oleh Transforming
Growth Factor Beta. Kekebalan50, 121–136.e5.
Zhang, Z., Kruglikov, I., Zhao, S., Zi, Z., Gliniak, CM, Li, N., Wang, MY, Zhu, Q.,
Kusminski, CM, dan Scherer, PE (2021). Adiposit dermal berkontribusi pada
regulasi metabolisme fibroblas dermal. Exp. Dermatol.30, 102–111.
Zhao, J., Shi, W., Wang, YL, Chen, H., Bringas, P., Jr., Datto, MB, Frederick, JP,
Wang, XF, dan Warburton, D. (2002). Kekurangan Smad3 melemahkan fibrosis
paru yang diinduksi bleomycin pada tikus Saya. J. Physiol. Sel Paru-paru. Mol.
Fisik.282, L585–L593.
Ziegler, E. (1895). patologi umum; atau, Ilmu tentang penyebab, sifat dan
jalannya gangguan patologis yang terjadi pada subjek hidup (Kayu dan
Perusahaan).
Zwick, RK, Guerrero-Juarez, CF, Horsley, V., dan Plikus, MV (2018). Keragaman
Anatomi, Fisiologis, dan Fungsional Jaringan Adiposa. Metabolisme Sel.27, 68–
83.