Nihms-1724803 en Id

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Akses Publik HHS

Naskah penulis
Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.
Naskah Pengarang
Diterbitkan dalam bentuk edit akhir sebagai:
Sel. 2021 22 Juli; 184(15): 3852–3872. doi:10.1016/j.cell.2021.06.024.
Fibroblas: asal, definisi, dan fungsi dalam kesehatan dan

penyakit
Maksim V. Plikus1,2,3,4,#,Xiao Jie Wang1,2,3,*,Sarthak Sinha5,*,Elvira Forte6,7,*,Sean M.

Thompson8,*,Erica L. Herzog9,#,Ryan R.Driskell8,10,#,Nadia Rosenthal6,7,#,Jeff
Biernaskie5,11,12,13,#,Valerie Horley14,15,#
1Departemen Perkembangan dan Biologi Sel, Universitas California, Irvine, Irvine, CA, 92697, AS
Naskah Pengarang
2Pusat Penelitian Sel Punca Bruto Sue dan Bill, Universitas California, Irvine, Irvine, CA 92697, AS
3NSF-Simons Center for Multiscale Cell Fate Research, Universitas California, Irvine, Irvine, CA
92697, AS
4Pusat Sistem Biologi Kompleks, Universitas California, Irvine, Irvine, CA 92697, AS
5Departemen Biologi Komparatif dan Kedokteran Eksperimental, Fakultas Kedokteran Hewan,

Universitas Calgary, Calgary, AB T2N4N1 Kanada
6Laboratorium Jackson, Bar Harbor, ME 04609, AS
7Institut Jantung dan Paru Nasional, Imperial College London, London SW72BX, Inggris
Naskah Pengarang
8Sekolah Biosains Molekuler, Washington State University, Pullman, WA 99164, AS
9Departemen Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Yale, New Haven, CT 06520, AS
10Pusat Biologi Reproduksi, Washington State University, Pullman, WA 99164, USA
11DepartemenBedah, Fakultas Kedokteran Cumming, Universitas Calgary, Calgary, AB

T2N4N1 Kanada
12Institut Penelitian Rumah Sakit Anak Alberta, Universitas Calgary, Calgary, AB T2N4N1
Kanada
13Institut Otak Hotchkiss, Universitas Calgary, Calgary, AB T2N4N1 Kanada
14Departemen Biologi Molekuler, Seluler, dan Perkembangan, Universitas Yale, New Haven, CT
Naskah Pengarang
06520, AS
#
Penulis koresponden: Maksim V. Plikus, plikus@uci.edu , Erika Herzog, erica.herzog@yale.edu , Ryan R. Driskell,
ryan.driskell@wsu.edu , Nadia Rosenthal, nadia.rosenthal@jax.org , Jeff Biernaskie, jeff.bi ernaskie@ucalgary.ca , Valerie Horsley,
valerie.horsley@yale.edu .
* Para penulis ini memberikan kontribusi yang sama
Penafian Penerbit:Ini adalah file PDF dari manuskrip yang belum diedit yang telah diterima untuk diterbitkan. Sebagai layanan kepada pelanggan
kami, kami menyediakan naskah versi awal ini. Naskah akan mengalami penyalinan, penyusunan huruf, dan peninjauan bukti yang dihasilkan
sebelum diterbitkan dalam bentuk akhirnya. Harap dicatat bahwa selama proses produksi kesalahan dapat ditemukan yang dapat mempengaruhi
konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal terkait.
Deklarasi Kepentingan
Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.
Plikus et al. Halaman 2
15Departemen Dermatologi, Fakultas Kedokteran Yale, New Haven, CT 06520, AS

Naskah Pengarang
Ringkasan
Fibroblas adalah beragam sel mesenkim yang berpartisipasi dalam homeostasis jaringan dan penyakit dengan
memproduksi matriks ekstraseluler kompleks dan menciptakan relung pensinyalan melalui isyarat biofisik dan
biokimia. Heterogen secara transkripsi dan fungsional melintasi dan di dalam organ, fibroblas menyandikan informasi
posisi regional dan mempertahankan progeni seluler yang berbeda. Kami meringkas perkembangan, garis keturunan,
fungsi, dan kontribusinya terhadap fibrosis pada empat organ kaya fibroblas: kulit, paru-paru, otot rangka, dan
jantung. Kami mengusulkan bahwa fibroblas secara unik siap untuk perbaikan jaringan dengan mudah memasuki
kembali siklus sel dan menunjukkan plastisitas yang dapat dibalik dalam fenotipe dan nasib sel. Sifat-sifat ini, ketika
diaktifkan secara menyimpang, mendorong gangguan fibrotik pada manusia.

Naskah Pengarang
Horsley eTOC secara singkat
Pandangan mekanistik, molekuler, dan fungsional terperinci tentang kesamaan dan fitur spesifik
organ fibroblas baik dalam kesehatan maupun penyakit baru saja mulai muncul.
Perkenalan
Fibroblas secara kanonik disebut sebagai sel yang membuat dan memelihara jaringan ikat kaya matriks
ekstraseluler (ECM) yang beragam secara anatomis untuk mendukung berbagai fungsi organ penting,
seperti ketahanan terhadap cedera tumpul dan tajam di kulit atau peregangan di seluruh organ dan
recoil elastis di paru-paru pernapasan utuh. Dengan melakukan itu, fibroblast memberikan relung
penting dan informasi posisi untuk sel tetangga melalui isyarat mikroarsitektur, biomekanik, dan biokimia
dalam ECM dan sekresi mediator terlarut yang diatur seperti sitokin, faktor pertumbuhan, dan metabolit
Naskah Pengarang
(Gambar 1). Di luar memproduksi jaringan ikat, fibroblas berfungsi sebagai nenek moyang untuk jenis sel
mesenkim khusus, seperti untuk osteoblas pembentuk tulang atau adiposit berisi lipid selama
perkembangan embrionik, homeostasis dewasa dan selama cedera, perbaikan, dan renovasi. Dalam
ulasan ini, kami menggunakan istilah tersebut"fibroblas"untuk merujuk pada sel yang: 1) mengeluarkan
banyak makromolekul struktural dan pemberi sinyal yang sama yang berkontribusi pada ruang
ekstraseluler jaringan, 2) mengadopsi fenotipe myofibroblast sementara dan kontraktil sebagai respons
terhadap kerusakan jaringan, 3) bertindak sebagai sel khusus pensinyalan untuk residen jaringan sel
punca, dan/atau 4) berfungsi sebagai progenitor, terkadang disebut sel punca mesenkim, untuk sel
mesenkim terdiferensiasi khusus (Lemos dan Duffield, 2018; Pittenger et al., 2019; Pittenger et al., 1999).
Fibroblas pertama kali digambarkan sebagai jenis sel yang berbeda pada tahun 1858 oleh ahli patologi
Naskah Pengarang
Jerman Rudolf Virchow, yang menyebutnya“Spindelzelle des Binderewebes”–“sel berbentuk gelendong

dari jaringan ikat”(Virchow, 1858) (Gambar 2A). Syarat"fibroblas"pertama kali diusulkan oleh Ernst Ziegler
untuk menggambarkan sel yang menghasilkan jaringan ikat baru setelah penyembuhan (Ziegler, 1895)
(Gambar 2B) dan pengamatan ini direplikasi oleh Santiago Ramón y Cajal yang mengamati“celula
fusiforme”atau“fibro-celulas”sebagai produsen penting dari jaringan granulasi dalam penyembuhan luka
kulit dan bekas luka (Cajal, 1896) (Gambar 2C).

Penelitian fibroblas difasilitasi oleh munculnyain vitroteknik yang dikembangkan pada tahun 1900-
an. Metode ini memungkinkan kultur fibroblas primer yang berasal dari eksplan jantung ayam
Naskah Pengarang
embrionik, yang dapat dengan mudah diperbanyak saat melewati sebelum jenis sel lainnya
(Burrows dan Neymann, 1917; Carrel, 1912; Ebeling, 1913; Hogue, 1919) (Gambar 2D).
Pembentukan garis sel fibroblast 3T3 yang berasal dari embrio tikus lebih dari lima puluh tahun
kemudian (Todaro dan Green, 1963; Todaro et al., 1964) semakin memajukan pemahaman kita
tentang biologi dan potensi garis keturunan fibroblas. Penemuan ini meliputi, antara lain,
identifikasi faktor pertumbuhan fibroblast (FGFs) (Gospodarowicz, 1974), fenomena diferensiasi
multi-garis keturunan fibroblas yang dikultur menjadi sel tulang, tulang rawan, dan sel adiposa
(Junker et al., 2010), dan peran kunci fibroblas dalam produksi, remodeling,
Meskipun jumlahnya banyakin vitrostudi fibroblas, yangin vivorelevansi pengamatan kultur sel ini masih
belum jelas, dan spektrum sebenarnya dari sifat fibroblas dan potensi garis keturunannya di negara
Naskah Pengarang
asalnyain vivolingkungan baru-baru ini dieksplorasi secara mendalam. Ini sebagian besar dimungkinkan
oleh munculnya organisme model genetik baru yang memungkinkan pelabelan khusus, pelacakan dan
mutasi fibroblas dalam jaringan dan dengan penerapan teknologi genomik sel tunggal. Bukti yang
muncul mengimplikasikan peran fibroblas dalam mendorong perubahan signifikan dalam lingkungan
makro terkait tumor sebagaimana telah ditinjau secara ekstensif di tempat lain (Sahai et al., 2020). Di
sini, kami fokus pada pengembangan fibroblas dan perannya dalam homeostasis dan perbaikan
jaringan dewasa termasuk bukti terbaru yang menyoroti fungsi dan heterogenitas fibroblas di seluruh
dan di dalam organ dan bagaimana mereka diatur pada tingkat molekuler untuk berkontribusi pada
perkembangan jaringan, homeostasis, perbaikan dan penyakit fibrotik.
Kesamaan lintas organ dalam biologi fibroblast

Naskah Pengarang
Data pengurutan RNA sel tunggal (scRNA-seq) dari beberapa organ telah mengungkapkan tingkat
heterogenitas yang tidak dihargai dalam fibroblas di dalam dan di seluruh jaringan. Membandingkan
fibroblast dari jantung tikus, otot rangka, usus, dan kandung kemih mengungkapkan bahwa kurang dari
20% gen yang diperkaya fibroblast tumpang tindih di antara keempat organ ini (Muhl et al., 2020).
Baru-baru ini, perbandingan lintas-jaringan yang lebih luas dari data scRNA-seq tikus mengidentifikasi
dua populasi fibroblast universal, yang mengekspresikan penghambat peptidasePi16atau kolagen
Col15a1masing-masing dengan pengayaan bersama untuk faktor ECMdermatopontin (Dpt). Gen
terakhir menandai mayoritas PDGFRα+sel dalam jaringan yang disurvei dengan penelusuran garis
keturunan genetik pada tikus (Buechler et al., 2021). Populasi fibroblas murine yang mengekspresikan
penanda universal ini bertahan selama cedera, tumorigenesis, atau peradangan dengan subpopulasi
khusus tambahan yang muncul di negara bagian yang terganggu ini. Khususnya, populasi yang mirip
Naskah Pengarang
denganPi16+fibroblas tikus juga ditemukan di jaringan manusia yang tidak terganggu (Buechler et al.,
2021), menunjukkan kontribusi lintas spesies terhadap homeostasis. Analisis lebih lanjut akan
diperlukan untuk menentukan konvergensi dan divergensi populasi fibroblas di seluruh organ murine,
terutama karena tidak semua fibroblas mengekspresikanPdgfra, seperti lipofibroblas di paru-paru (Xie
et al., 2018) atau fibroblas kulit setelah luka (Guerrero Juarez et al., 2019), yang juga menunjukkan
sebagian besar polaDptDanCol15a1 dan hampir tidak adaPi16ekspresi. Di luar penanda gen, sifat
fungsional adalah pembeda utama dari pembagianvs.tema unik dalam biologi fibroblast. Pada bagian
ini, kami

menguraikan fungsi bersama fibroblas di beberapa jaringan dan, di bagian terpisah,

menyoroti banyak perbedaan spesifik jaringan.
Naskah Pengarang
Perancah dan pensinyalan: Fungsi fibroblast yang umum
Fungsi bersama utama dari fibroblas adalah sintesis ECM untuk membuat jaringan
ikat dengan menyimpan kolagen pembentuk serat dan lembaran, proteoglikan,
elastin, fibronektin, protein mikrofibrillar dan laminin, yang secara kolektif terdiri
dari“matrisome”. Fibroblas juga secara aktif merombak struktur mikro ECM
melalui pengikatan silang kovalen, glikosilasi protein, dan proteolisis terkontrol
melalui sekresi seimbang dari enzim pengubah seperti lisil oksidase, matriks
metaloproteinase (MMPs), dan penghambat MMP (Lu et al., 2011). Rasio molekul
ECM spesifik dan aktivitas remodeling bernuansa oleh fibroblast dapat
menghasilkan susunan ECM yang berbeda secara komposisi, mikro-anatomis,
biomekanik, dan fungsional di seluruh organ yang dapat mendukung berbagai sel
Naskah Pengarang
khusus, seperti keratinosit pada kulit yang kenyal dan lembut. sel epitel di paru
lunak dan elastis, serat otot lurik di otot rangka kontraktil, serta sel endotel
pembuluh darah (Gambar 1A) (Hynes dan Naba, 2012). Fibroblas juga "menarik
dan menarik" ECM mereka,
Di luar matrisome, fibroblas mengeluarkan banyak sitokin, adipokin, dan faktor pertumbuhan
(Gambar 1B, 1H) yang sifat-sifatnya, termasuk dinamika difusi, dimodulasi oleh ECM, dan
menyatu untuk menciptakan relung pensinyalan dan isyarat posisi untuk beragam sel lain,
termasuk tetapi tidak terbatas. ke sel induk residen jaringan dan sel imun (McGee et al., 2013)
(Gambar 1G). Dalam hal ini, peran fibroblas dalam mengkodekan informasi posisi untuk sel lain
sangat penting untuk perkembangan embrio yang tepat, seperti yang terungkap dalam studi
rekombinasi jaringan klasik. Misalnya, ketika epitel kulit ayam embrionik dan mesenkim dari
Naskah Pengarang
daerah tubuh penghasil sisik atau bulu dipertukarkan, jenis embel-embel kulit yang terbentuk
diinstruksikan oleh dermis yang mengandung fibroblast (Dhouailly dan Sengel, 1975).
Pensinyalan antara sel-sel residen jaringan dan fibroblas dapat membentuk perbedaan regional dan
lintasan garis keturunan fibroblas dalam jaringan. Misalnya, fibroblas sinovial menunjukkan identitas
posisi yang diinduksi oleh pensinyalan Notch yang diturunkan dari endotelium (Wei et al., 2020).
Mekanisme lain dimana perbedaan instruktif dalam biologi fibroblast ditetapkan adalah melalui ekspresi
faktor transkripsi Homeobox (HOX) spesifik, yang menentukan bentuk tubuh di sepanjang sumbu utama -
arah cranio-caudal, dorsal-ventral dan proksimal-distal, termasuk pada manusia (Chang et al., 2002).
Misalnya, HOXA13 mengatur identitas distal dan diekspresikan secara khusus oleh fibroblast manusia jari
dan kulup (Rinn et al., 2006). Perbedaan ekspresi regional ada pada gen lain, yang kemungkinan
Naskah Pengarang
merupakan hilir faktor HOX, seperti Agouti pada tikus (Candille et al., 2004), antagonis jalur situs integrasi
tanpa sayap (WNT) DKK1 pada manusia (Yamaguchi et al., 2004), dan fibronektin pada hewan pengerat
dan manusia (Yasuda et al., 2006). ). Oleh karena itu, berbeda“kode HOX”fibroblas kulit mendorong
perbedaan regional dalam matrisome dan faktor pensinyalan yang, pada gilirannya, berfungsi sebagai
"informasi" untuk tipe sel yang berdekatan. Membangun kembali informasi posisi ini juga dapat menjadi
langkah penting selama regenerasi jaringan setelah cedera. Misalnya, restorasi

kode HOX fibroblast dapat berfungsi sebagai peristiwa perintis untuk mendorong regenerasi kulit pada
Naskah Pengarang
tikus dewasa (Abbasi et al., 2020). Di luar kulit, fibroblas yang berbeda posisinya dengan kode HOX unik
baru-baru ini diidentifikasi pada sendi sinovial pada tikus dan manusia (Frank-Bertoncelj et al., 2017).
Myofibroblasts: Kontraksi dan koordinasi perbaikan jaringan

Pada organ dewasa, fibroblas relatif diam kecuali mekanisme perbaikan jaringan atau perubahan struktural
dinamis dimulai. Analisis sel tunggal baru-baru ini menunjukkan bahwa selama pengembangan dan perbaikan
jaringan, fibroblas menampilkan perubahan transkripsi yang mirip dengan lintasan diferensiasi seluler,
menunjukkan kepatuhan pada hierarki garis keturunan (Abbasi et al., 2020; Guerrero-Juarez et al., 2019; Phan et
al. , 2020; Phan et al., 2021). Fibroblas diam juga telah terbukti berfungsi sebagai nenek moyang yang dapat
diinduksi untuk membelah dengan cepat untuk menghasilkan lebih banyak fibroblas yang mensekresi ECM dan
garis keturunan mesenkim tambahan yang berbeda, seperti adiposit, sebagai respons terhadap cedera dan
Naskah Pengarang
siklus rambut di kulit (Gambar 3, 4 ) (Junker et al., 2010; Rivera-Gonzalez et al., 2016).
Untuk memfasilitasi perbaikan jaringan, pensinyalan dan faktor fisik menginduksi

fibroblast diam untuk membentuk myofibroblast, yang melalui ekspresi protein
kontraktilnya seperti αSMA mengatur remodeling dan kontraksi biomekanik
melalui gaya traksi (Pakshir et al., 2019) ke dalam jumlah besar ECM baru yang
mereka sendiri mengeluarkan (Hinz, 2010; Tschumperlin, 2013) (Gambar 3).
Dibandingkan dengan fibroblast yang diam, myofibroblast dewasa melekat pada
ECM lebih lama (Hinz, 2007) bahkan dengan adanya sinyal yang sama,
menunjukkan bahwa pelepasan adhesi fokus mungkin penting untuk penghentian
keadaan myofibroblast (Thannickal, 2013).
Naskah Pengarang
Di luar kontraksi, myofibroblast juga berfungsi untuk mengubah lingkungan jaringan di sekitarnya
dengan memodulasi fungsi sel imun residen (Ferrer et al., 2017; Van Linthout et al., 2014) dan
memfagosit sel mati (Nakaya et al., 2017). Sementara fungsi myofibroblast sangat penting selama
perbaikan cedera akut, aktivasi menyimpang mereka pada cedera kronis atau peradangan berkelanjutan
dapat menyebabkan produksi ECM yang tidak teratur dan berlebihan, mempromosikan jaringan parut
lokal, fibrosis difus dan, dalam beberapa kasus, membantu tumorigenesis (Desmouliere et al., 2005). ; Shi-
wen et al., 2009). ECM yang terlalu kaku dan komposisinya abnormal ini mengganggu mikroarsitektur,
mengakibatkan hilangnya sel penghuni jaringan lainnya, menyebabkan disfungsi organ yang dapat
berkisar dari gangguan ringan hingga kegagalan katastropik. Fibrosis diperkirakan berkontribusi hampir
50% dari semua kematian di negara maju (Friedman et al., 2013) dan meskipun ada obat yang dapat
Naskah Pengarang
menunda perkembangannya, sampai saat ini tidak ada pengobatan yang benar-benar kuratif (Dempsey
et al., 2019). Dengan demikian, menerangi fungsi fibrogenik fibroblas jaringan memiliki potensi
terapeutik yang luar biasa, yang akan kita bahas di bawah ini.
Myofibroblast muncul sebagai respons terhadap beberapa jalur pensinyalan termasuk pensinyalan
faktor pertumbuhan transformasi β (TGFβ), WNT, dan PDGF dan sampai batas tertentu oleh sitokin
inflamasi, seperti faktor nekrosis tumor α (TNFα), interleukin (IL) -1 atau IL-6 (Gambar 3).

Faktor-faktor ini bekerja pada fibroblas residen jaringan yang diam, yang dipandang sebagai sumber
Naskah Pengarang
dominan miofibroblas setelah cedera. Sebagai catatan, sel mesenkim khusus lainnya juga dapat
mengubah spesifisitas garis keturunannya dan menghasilkan myofibroblast (Gambar 4).
Misalnya, pericytes, sel mesenchymal yang mengelilingi pembuluh darah dan yang secara
transkripsi berbeda dari populasi fibroblast (Armulik et al., 2011), dapat bermigrasi keluar dari
lokasi perivaskularnya, mengembangkan sifat myofibroblast dan berkontribusi terhadap deposisi
ECM yang berlebihan pada model tikus (Hung et al., 2013; Kuppe et al., 2020; Sava et al., 2017).
Porsi myofibroblast yang relatif kecil di bawah kondisi luka tertentu di kulit dan organ lain juga
telah terbukti berasal dari progenitor hematopoietik yang bersirkulasi, umumnya sel myeloid
(Guerrero-Juarez et al., 2019; Opalenik dan Davidson, 2005; Sinha et al. , 2018). Studi pada tikus
juga mengungkapkan bahwa adiposit dewasa di kulit dapat menghabiskan simpanan lipidnya dan
mengubahnya menjadi myofibroblast kontraktil (Kruglikov dan Scherer, 2017; Marangoni et al.,
2015; Shook et al., 2020). Myoblast pada otot rangka murine juga dapat membentuk myofibroblast
sebagai bagian dari siklus perbaikan cedera yang terus-menerus pada distrofi otot (Biressi et al.,
Naskah Pengarang
2014). Akhirnya, lipofibroblast di paru-paru tikus dapat mengadopsi fungsi myofibroblast

termasuk ekspresi αSMA dan kelebihan produksi ECM (El Agha et al., 2017; Rock et al., 2011).
Sementara secara tradisional myofibroblast dianggap terdiferensiasi secara terminal, bukti yang
terkumpul menunjukkan bahwa mereka sebenarnya bersifat sementara dan reversibel (Hinz et al., 2012).
Meskipun perubahan transkripsi dan epigenetik menonjol yang menyertai pembentukan myofibroblast,
ekspresi dan fungsi gen kontraktil oleh myofibroblast menurun dan akhirnya berhenti ketika ketegangan
berkurang pada luka kulit tahap akhir (Hinz et al., 2001). Selain itu, myofibroblast dapat menampilkan
plastisitas garis keturunan yang lebih luas dan diubah menjadi garis keturunan mesenkim khusus lainnya
setelah resolusi cedera. Misalnya, miofibroblas pada luka kulit murine besar menghentikan perilaku
kontraktilnya dan memprogram ulang menjadi adiposit berisi lipid baru sebagai respons terhadap ligan
Naskah Pengarang
protein morfogenetik tulang (BMP) yang disekresikan oleh folikel rambut (Plikus et al., 2017). Selama
pengerasan heterotopik yang diinduksi trauma, fibroblas dapat mengambil nasib mesenkimal
khondrogenik dan osteogenik di lokasi ekstra-skeletal, seperti di kulit, baik pada tikus maupun manusia
(Cappato et al., 2020). Apakah heterogenitas asal dan fungsi seperti itu terjadi pada manusia tetap
menjadi area penyelidikan aktif.
Plastisitas fibroblas
Dengan demikian, muncul bahwa garis keturunan fibroblast adalah plastis dan tidak mengikuti model garis
keturunan sel punca kanonik, di mana progenitor pembaharuan diri yang tidak berdiferensiasi dan jangka
panjang secara tidak langsung menghasilkan keturunan yang terdiferensiasi dan, biasanya, keturunan
postmitotik (Morrison dan Spradling, 2008). Plastisitas garis keturunan yang ditampilkan oleh fibroblas selama
Naskah Pengarang
perbaikan jaringan beresonansi dengan jenis sel lain, seperti sel induk folikel rambut epitel. Yang terakhir ini
biasanya menghasilkan progeni berambut tetapi merespons luka dengan sementara beralih membuat
keratinosit epidermal berumur pendek untuk menutup penghalang kulit yang rusak (Ge et al., 2017; Ito et al.,
2005). Kebutuhan penting untuk memperbaiki jaringan yang rusak menginduksi biasanya diam dan, dalam
beberapa kasus, sel mesenchymal postmitotik, seperti adiposit, untuk masuk kembali ke siklus sel dan
menghasilkan pembuatan ECM baru dan myofibroblast yang berkontraksi. Setelah kerusakan sembuh,
myofibroblasts kembali ke ketenangan dan dalam beberapa kasus dipangkas melalui apoptosis atau penuaan.

(Demaria et al., 2014; Wilkinson et al., 2019). Plastisitas fibroblas dimungkinkan karena mereka
menyimpan sebagian besar produk terdiferensiasinya (yaitu protein ECM) di luar sel (Hynes dan
Naskah Pengarang
Naba, 2012) dibandingkan dengan, misalnya, sel epidermis suprabasal sarat filamen keratin atau
miofiber berisi protein sarkomer, yang memungkinkan fibroblas tetap relatif tidak terspesialisasi
dan keluar dari ketenangan seluler setelah stimulasi.
Regulasi epigenetik identitas fibroblast dan transisi keadaan dinamis, termasuk keadaan myofibroblast, adalah
subjek penelitian intensif. Misalnya, beberapa microRNA dapat mengaktifkan, mempertahankan, dan
mengakhiri keadaan myofibroblastic di berbagai konteks reparatif (Wei et al., 2019; Yang et al., 2013) dan
modifikasi epigenetik yang lebih tahan lama juga telah terlibat (Duong dan Hagood, 2018) . Misalnya, selama
perbaikan ginjal tanpa jaringan parut, fibroblas yang responsif terhadap luka menekanRASAL1, promotor yang
mengkodekan penghambat Ras oncoproteins, dan ini memungkinkan aktivasi sementara.RASAL1supresi
bersifat reversibel, dan pemulihan akhirnya diperlukan untuk resolusi keadaan myofibroblast yang tepat.
Paparan yang diperpanjang terhadap sinyal profibrotik, seperti TGFβ, menghasilkan supresi awal, dan
Naskah Pengarang
selanjutnya hipermetilasiRASAL1promotor, yang menyebabkan supresi transkripsi ireversibel, aktivasi
myofibroblast yang bertahan lama dan fibrogenesis kronis (Bechtel et al., 2010). Masih kurang jelas modifikasi
epigenom mana pada fibroblas yang memungkinkan rekapitulasi program perkembangan selama
penyembuhan regeneratif. Pekerjaan di masa depan diperlukan untuk menentukan apakah kumpulan fibroblast
yang berbeda memiliki tingkat plastisitas laten yang berbeda, dan apakah fibroblast mempertahankan memori
epigenetik dari peristiwa reparatif sebelumnya yang meningkatkan daya tanggapnya terhadap penghinaan
berikutnya, seperti yang terlihat pada sel epitel (Naik et al., 2017). Jawaban atas pertanyaan-pertanyaan ini akan
menginformasikan upaya terapeutik di masa depan untuk menekan sifat ganda plastisitas fibroblast dalam
perbaikan jaringan, dengan membatasi kapasitas fibrogenik untuk mendukung pengangkatan kembali fungsi
jaringan asli.
Naskah Pengarang
Pengaturan sinyal dari garis keturunan dan fungsi fibroblast
Aspek kunci dari biologi fibroblas, dari proliferasi dan pembaruan diri hingga pembentukan
myofibroblast dan diferensiasi ke garis keturunan mesenkim lainnya, diatur oleh beragam jalur
pensinyalan yang bertindak secara autokrin, parakrin, dan endokrin. Sementara banyak faktor
pensinyalan dapat memengaruhi fibroblas dan berkontribusi pada fibrosis, seperti FGF (Xie et al., 2020),
pada bagian ini, kami meninjau peran utama yang dimainkan oleh jalur faktor pertumbuhan turunan
trombosit (PDGF) dalam proliferasi fibroblast dan pembaruan diri. , jalur keluarga super TGFβ dalam
fungsi fibroblast, jalur WNT kanonik dalam spesifikasi garis keturunan fibroblast dan fibrosis, serta
stimulasi mekanotransduksi dan pola molekul terkait bahaya (DAMP) (Gambar 3).
Peran pensinyalan PDGF

Naskah Pengarang
Ekspansi perkembangan dan pemeliharaan jangka panjang dari garis keturunan fibroblast membutuhkan
pembaharuan diri mereka melalui proliferasi. Properti utama fibroblas ini sangat bergantung pada
pensinyalan PDGF. Ligan PDGF bertindak secara lokal di dalam jaringan dan dapat diproduksi oleh fibroblas
sendiri atau oleh tipe sel lain untuk berfungsi sebagai homo- dan heterodimer dari empat rantai polipeptida
yang berbeda, dari A hingga D. Sementara PDGF-AA, PDGF-AB, dan PDGF-BB diproses dan disekresikan
sebagai dimer, PDGF-CC dan PDGF-DD disekresikan sebagai bentuk tidak aktif

(Kazlauskas, 2017). Ligan PDGF terlibat dengan reseptor PDGFRα dan -β tyrosine kinase, yang
mengaktifkan beberapa kaskade pensinyalan hilir, termasuk kaskade RAS/MAP kinase dan AKT/PI3
Naskah Pengarang
kinase, yang pada gilirannya menyebarkan pensinyalan ke efektor hilirnya.
PDGFRα umumnya diekspresikan oleh sel progenitor dari beberapa garis keturunan mesenkimal,
termasuk fibroblas dan adiposit (Uezumi et al., 2014) danPdgfratikus nol mati sebelum lahir,
menunjukkan defisiensi yang menonjol pada mesoderm jantung, mesoderm somit, dan mesenkim
turunan krista neural (Soriano, 1997). Dalam jantung tikus yang sedang berkembang, pensinyalan PDGF
menginduksi ekspresi regulator transkripsional Sox9, Snail dan Slug yang menginduksi sel epikardial
untuk menjalani EMT untuk membentuk sebagian besar fibroblas jantung (Gambar 3). Studi keuntungan
dan kehilangan fungsi bersyarat pada tikus telah mengilustrasikan pentingnya pensinyalan PDGF dalam
pematangan garis keturunan fibroblast pascakelahiran, pemeliharaan jangka panjang fungsi
progenitornya, dan homeostasis ECM. Misalnya, tikus dengan reseptor aktif konstitutifPdgfra
menampilkan hiperplasia jaringan ikat dan mengembangkan fibrosis sistemik pada banyak organ,
Naskah Pengarang
termasuk kulit dan jantung (Gallini et al., 2016; Olson dan Soriano, 2009). Di sisi lain, tikus denganPdgfra
defisiensi menunjukkan hipoplasia jaringan. Demikian pula, kehilangan spesifik jaringan dan sel dari
Pdgfaligan pada tikus menyebabkan proliferasi yang berkurang secara mencolok dan potensi
pembaharuan diri dari prekursor adiposit dermal di kulit (Rivera-Gonzalez et al., 2016), αSMA+nenek
moyang dermal di folikel rambut (Gonzalez et al., 2017) dan fibroblas di paru-paru (Gouveia et al., 2018).
Regulasi temporal aktivasi PDGF selama infark miokard menginduksi pembaharuan diri dan proliferasi
fibroblast jantung tanpa memicu fibrosis (Asli et al., 2018) dan penghambatan farmakologis pensinyalan
PDGF mengurangi produksi ECM selama perbaikan otot rangka (Smith et al., 2011). Dengan demikian,
jalur pensinyalan PDGF berfungsi sebagai pengatur pensinyalan utama pengembangan fibroblast dan
homeostasis jangka panjang dengan mendukung pembaharuan diri, proliferasi, dan migrasi sel punca
fibroblast.
Naskah Pengarang
Peran pensinyalan superfamili TGFβ

Selama perbaikan jaringan, fibroblas mengeluarkan dan secara mekanis mengatur ulang ECM baru dalam
jumlah besar. Untuk melakukan fungsi ini, fibroblas harus bertransisi dari keadaan istirahat, ketika produksi
ECM minimal, ke keadaan myofibroblast kontraktil, ketika mereka mengatur sintesis matrisome dan
mengaktifkan alat kontraktil. Sementara transisi menuju keadaan myofibroblast sangat penting untuk
perbaikan jaringan setelah cedera, peralihannya yang menyimpang dan berkelanjutan secara kritis
mendorong fibrosis dan berkontribusi pada perkembangan kanker. Aktivasi keadaan myofibroblast secara
dominan dikendalikan oleh jalur TGFβ (Massague, 2012) dan jaringan fibrotik manusia menunjukkan
peningkatan ekspresi ligan TGFβ di paru-paru, kulit, dan otot rangka (ditinjau dalam Lodyga dan Hinz, 2020).
Naskah Pengarang
Setelah homeostasis, ligan TGFβ, bersama dengan peptida terkait latensi (LAP) dan protein
pengikat TGFβ laten (LTBPs) membentuk kompleks laten besar (LLC) (Shi et al., 2011), yang
ditambatkan dalam ECM. Setelah cedera atau rangsangan fibrotik, TGFβ dilepaskan dengan cepat
dari LLC setelah pembelahan proteolitik LAP atau melalui kekuatan mekanis yang dihasilkan ke
ECM. Ligan TGFβ mengikat kompleks reseptor hetero-tetramerik dan mengaktifkan jalur SMAD
kanonik, termasuk SMAD2/3 yang terfosforilasi reseptor, ko-aktivator SMAD4, dan SMAD7
penghambat (Hata dan Chen, 2016). SMAD2/3 terfosforilasi

kompleks mentranslokasi ke nukleus di mana mereka berinteraksi dengan faktor transkripsi yang bergantung
Naskah Pengarang
pada konteks lainnya untuk mengatur gen hilir (Verrecchia et al., 2001). TGFβ juga dapat mengaktifkan jalur
pensinyalan non-kanonik yang terlibat dalam fibrosis seperti MAP kinase, pensinyalan GTPase seperti Rho, dan
fosfatidylinositol-3-kinase/AKT (Zhang, 2017). Karena mekanisme yang digerakkan oleh SMAD adalah yang paling
banyak dipelajari, maka akan dibahas secara rinci di bawah ini.
Berbagai penelitian memperkuat peran penting pensinyalan TGFβ dalam homeostasis ECM,
pembentukan myofibroblast, dan perkembangan fibrosis (Lodyga dan Hinz, 2020). Misalnya,
penghapusan reseptor TGFβ II pada fibroblas tikus membatalkan kontraksi dan produksi ECM pada luka
kulit (Denton et al., 2009). Aktivasi reseptor TGFβ I pascakelahiran pada fibroblas tikus merekapitulasi
fenotipe fibrotik di kulit (Sonnylal et al., 2007) dan jantung bahkan tanpa adanya cedera (Nakajima et al.,
2000). Kompleks SMAD2 / 3 yang diatur TGFβ mengaktifkan transkripsi gen matrisome, faktor kontraktil,
seperti αSMA, dan faktor pertumbuhan jaringan ikat (CTCF), yang juga bekerja sama dengan TGFβ untuk
mempertahankan keadaan myofibroblast (Tsai et al., 2018).Smad3penghapusan pada tikus melindungi
Naskah Pengarang
terhadap fibrosis paru yang diinduksi bleomycin (Zhao et al., 2002), fibrosis kulit (Lakos et al., 2004), dan
fibrosis jantung (Dobaczewski et al., 2010). Pensinyalan TGFβ juga memengaruhi pembentukan
myofibroblast melalui pemrograman ulang metabolik fibroblas melalui biogenesis mitokondria atau
glikolisis (Bernard et al., 2015).
Anggota lain dari superfamili ligan TGFβ juga berdampak pada biologi fibroblast. Pensinyalan
BMP, yang mengaktifkan protein SMAD1 / 5/8 untuk mengubah ekspresi gen dengan ko-
aktivator SMAD4 (von Bubnoff dan Cho, 2001), memengaruhi diferensiasi beberapa garis turunan
fibroblast (Wang et al., 2014). Selama regenerasi pensinyalan BMP otot rangka mengubah
fibroblas menjadi mioblas (de Lima et al., 2020) dan selama penyembuhan luka di kulit, ia
memprogram ulang miofibroblas menjadi adiposit (Plikus et al., 2017). BMP juga diperlukan
Naskah Pengarang
untuk mempertahankan identitas khusus dari apa yang disebut fibroblas dermal papilla (DP)
yang merupakan ceruk pensinyalan penting untuk sel induk epitel di folikel rambut (Rendl et al.,
2008).
Anggota superfamili TGFβ lainnya, Activin A, yang seperti ligan TGFβ mengaktifkan SMAD2/3 (Pangas dan
Woodruff, 2000), diregulasi pada bekas luka manusia dan penyakit fibrotik lainnya. Ketika diekspresikan secara
berlebihan dari keratinosit pada kulit tikus, Activin A meningkatkan regulasi ekspresi gen dalam kategori
matrisome, secretome, dan modulasi enzim oleh fibroblas kulit, dan mengurangi deformabilitas ECM setelah
cedera (Wietecha et al., 2020 dan referensi di dalamnya). Selanjutnya, penghambatan Activin A masing-masing
dapat melemahkan fibrosis hati dan paru-paru pada model tikus dan tikus dan dapat berdampak pada biologi
fibroblast pada fibrosis secara lebih luas (ditinjau dalam Werner dan Alzheimer, 2006). Dengan demikian,
superfamili TGFβ dapat mengaktifkan mekanisme fibroblast yang berbeda untuk mendorong perbaikan jaringan
dan berkontribusi pada fibrosis.

Naskah Pengarang
Peran pensinyalan WNT
Jalur WNT kanonik mengatur spesifikasi nasib fibroblas dalam perkembangan dan dapat
memodulasi kontinum fibrosis dan regenerasi pada jaringan dewasa. Ligan WNT kanonik
berikatan dengan kompleks reseptor lipoprotein densitas rendah (LRP) dan reseptor Frizzled
pada sel targetnya. Dengan tidak adanya sinyal WNT, β-catenin sitoplasma difosforilasi oleh
kompleks penghancuran multiprotein yang terdiri dari Axin, sel adenomatous

polyposis coli protein (APC), dan beberapa kinase, yang menyebabkan degradasi yang
dimediasi oleh ubiquitin. Setelah pengikatan ligan, kompleks penghancuran disembunyikan,
Naskah Pengarang
mengarah ke stabilisasi dan translokasi β-catenin sitoplasma ke nukleus, di mana ia

membentuk kompleks dengan faktor transkripsi keluarga TCF / LEF untuk mengatur ekspresi
gen hilir (MacDonald et al., 2009).
Selama morfogenesis, jalur WNT kanonik telah terbukti mengatur spesifikasi nasib nenek moyang
fibroblast menjadi berbagai garis keturunan, terutama di kulit. Pensinyalan WNT diaktifkan pada nenek
moyang fibroblast papiler dari lapisan kulit atas dan kemudian menjadi semakin terbatas pada apa yang
disebut sel kondensat dermal dari folikel rambut yang sedang berkembang (DasGupta dan Fuchs, 1999;
Zhang et al., 2009). Sel kondensat dermal akhirnya matang menjadi fibroblas DP dewasa, dan proses ini
gagal pada tikus dengan hilangnya fungsi dalam pensinyalan WNT (Millar, 2002). Di sisi lain, konsisten
dengan efek penghambatan yang diberikan oleh pensinyalan WNT pada diferensiasi adiposit sel
mesenkimalin vitro, aktivasinya dalam apa yang disebut fibroblas retikuler pada lapisan kulit bawah
Naskah Pengarang
menghambat pembentukan adiposit kulit dalam perkembangan (Mastrogiannaki et al., 2016) dan selama
regenerasi pada luka kulit dewasa (Plikus et al., 2017). Selain itu, pada luka kulit, aktivitas WNT sementara
pada myofibroblast mendorong penyembuhan regeneratif dengan folikel rambut baru (Lim et al., 2018),
sementara aktivitas kronisnya mendorong respons fibrotik dan kegagalan regenerasi rambut (Gay et al.,
2020). Dampak pensinyalan WNT pada perkembangan fibroblast dan respons cedera pada jaringan lain
masih kurang dipahami.
Pensinyalan mekanotransduksi
Seiring dengan faktor pertumbuhan terlarut, perilaku fibroblas sangat dipengaruhi oleh sifat
biokimia dan biomekanik dari ECM sekitarnya, yang bervariasi antara dan bahkan di dalam organ
yang sama. Perbedaan biomekanik dalam ECM dirasakan oleh fibroblas melalui adhesi fokus
Naskah Pengarang
terkait integrin (Balaban et al., 2001) dan ditafsirkan secara analog dengan sinyal biokimia. Isyarat
biomekanik dari ECM menginduksi aktivasi faktor transkripsi terkait miokardin (Huang et al., 2012)
dan kofaktor transkripsi YAP dan TAZ (Jorgenson et al., 2017), serta perubahan keadaan kromatin
(Le et al., 2016) . Merasakan input biomekanik mendorong proliferasi fibroblast dan dapat
menginduksi keadaan myofibroblast (Huang et al., 2012) dan perolehan identitas garis keturunan
pro-fibrotik (Mascharak et al., 2021), yang pada gilirannya dapat mengontrak ECM untuk
melepaskan TGFβ yang terikat ECM (Wipff et al., 2007), yang selanjutnya memperkuat respons.
Pemulihan sifat jaringan biomekanik menggunakan biomaterial serta penargetan farmakologis
langsung dari jalur mekanosensitif yang dapat mengesampingkan bentuk aktivasi fibroblas ini
dipandang sebagai strategi antifibrotik yang menjanjikan di masa depan (Mascharak et al., 2021;
Meli et al., 2020).
Naskah Pengarang
Pensinyalan DAMP
Sebagai faktor kunci dalam perbaikan jaringan, fibroblas sensitif terhadap serangkaian
sinyal pola molekul terkait kerusakan (DAMP) seperti makromolekul intraseluler, termasuk
RNA, DNA, histon, dan protein kejut panas, yang dilepaskan dari sel yang rusak serta
fragmen molekul ECM (Turner , 2016). Penginderaan DAMP dimediasi melalui aktivasi
reseptor pengenalan pola (PRR), seperti reseptor toll-like transmembran (TLRs) dan

reseptor seperti anggukan sitoplasma (NLRs) (Schaefer, 2014). Sementara PRR sebagian besar diekspresikan oleh sel imun bawaan, ada bukti yang muncul bahwa sistem DAMP juga aktif dalam
Naskah Pengarang
fibroblas (Bautista-Hernandez et al., 2017). Misalnya, komponen ECM tenascin-C dapat mengaktifkan pensinyalan TLR4 dalam fibroblas sinovial dan menginduksi produksi sitokin pro-inflamasi pada
model tikus rheumatoid arthritis (Midwood et al., 2009), sedangkan pensinyalan DAMP jantung mengaktifkan respon inflamasi dan profibrotik. oleh fibroblas jantung (Turner, 2016; Zhang et al.,
2015b). Fibroblas juga berkontribusi terhadap respons DAMP oleh sel imun bawaan di sekitarnya dan jenis sel penghuni jaringan lainnya dengan mempromosikan degradasi dan fragmentasi ECM
melalui sekresi enzim remodeling ECM. Memang, mengikuti pembelahan proteolitik, banyak fragmen ECM dapat berikatan dengan PRR (McQuitty et al., 2020). Misalnya, hyaluronan dengan berat
molekul rendah (LMW-HA) yang dibelah, polisakarida ekstraseluler yang melimpah, dapat berikatan dengan TLR2 / 4 dan mempromosikan produksi sitokin proinflamasi yang dimediasi NF-kB (Lee-
Sayer et al., 2015). Menariknya, DAMP yang diturunkan dari ECM juga dapat memediasi fungsi imunosupresif dan pro-perbaikan sel imun yang terkait dengan remodeling fibrotik (Frevert et al.,
2018). Misalnya, sementara LMW-HA meningkatkan peradangan dengan pensinyalan TLR2 yang menyiksa, hyaluronan dengan berat molekul tinggi (HMW-HA) menghambat pensinyalan TLR2 dan
dapat meningkatkan aksi sel pengatur T imunosupresif (Bollyky et al., 2007). Dengan demikian, fibroblas berkontribusi terhadap peradangan dan perbaikan jaringan melalui aktivasi dan
menanggapi sinyal DAMP. membelah hyaluronan dengan berat molekul rendah (LMW-HA), polisakarida ekstraseluler yang melimpah, dapat berikatan dengan TLR2 / 4 dan mempromosikan
produksi sitokin proinflamasi yang dimediasi NF-kB (Lee-Sayer et al., 2015). Menariknya, DAMP yang diturunkan dari ECM juga dapat memediasi fungsi imunosupresif dan pro-perbaikan sel imun
yang terkait dengan remodeling fibrotik (Frevert et al., 2018). Misalnya, sementara LMW-HA meningkatkan peradangan dengan pensinyalan TLR2 yang menyiksa, hyaluronan dengan berat molekul
tinggi (HMW-HA) menghambat pensinyalan TLR2 dan dapat meningkatkan aksi sel pengatur T imunosupresif (Bollyky et al., 2007). Dengan demikian, fibroblas berkontribusi terhadap peradangan
Naskah Pengarang
dan perbaikan jaringan melalui aktivasi dan menanggapi sinyal DAMP. membelah hyaluronan dengan berat molekul rendah (LMW-HA), polisakarida ekstraseluler yang melimpah, dapat berikatan
dengan TLR2 / 4 dan mempromosikan produksi sitokin proinflamasi yang dimediasi NF-kB (Lee-Sayer et al., 2015). Menariknya, DAMP yang diturunkan dari ECM juga dapat memediasi fungsi
imunosupresif dan pro-perbaikan sel imun yang terkait dengan remodeling fibrotik (Frevert et al., 2018). Misalnya, sementara LMW-HA meningkatkan peradangan dengan pensinyalan TLR2 yang
menyiksa, hyaluronan dengan berat molekul tinggi (HMW-HA) menghambat pensinyalan TLR2 dan dapat meningkatkan aksi sel pengatur T imunosupresif (Bollyky et al., 2007). Dengan demikian,
fibroblas berkontribusi terhadap peradangan dan perbaikan jaringan melalui aktivasi dan menanggapi sinyal DAMP. dapat mengikat TLR2 / 4 dan mempromosikan produksi sitokin proinflamasi
yang dimediasi NF-kB (Lee-Sayer et al., 2015). Menariknya, DAMP yang diturunkan dari ECM juga dapat memediasi fungsi imunosupresif dan pro-perbaikan sel imun yang terkait dengan remodeling fibrotik (Frevert et al., 2018). Misalnya, sementara
Fibroblas organ spesifik

Meskipun berbagi sifat yang serupa dan merespons banyak jalur transduksi sinyal
yang sama, fungsi dan garis keturunan fibroblast spesifik jaringan ada untuk
mendukung kebutuhan perkembangan, homeostatis, dan perbaikan organ
tertentu. Ini muncul selama perkembangan embrionik ketika beberapa garis
Naskah Pengarang
keturunan sel bertemu untuk membentuk fibroblas yang mengisi organ yang
timbul dari ketiga lapisan germinal somatik, seperti kulit dan kelenjar susu yang
diturunkan secara ektodermal, otot rangka atau jantung yang diturunkan secara
mesodermal, dan paru-paru yang diturunkan secara endodermal. Mayoritas
fibroblas dalam tubuh berasal dari prekursor mesoderm paraksial dan mesoderm
lempeng lateral, sedangkan fibroblas dalam struktur kraniofasial berasal dari
mesenkim puncak saraf (Herriges dan Morrisey, 2014; Soriano, 1997) (Gambar 5).
Di dalam hati,
Setelah fibroblas mengisi organ tertentu, mereka menghasilkan komponen mikroarsitektur, biofisik, dan
biokimia yang berbeda dari jaringan ikat. Di sini, kita akan fokus pada empat organ yang berkarakteristik
Naskah Pengarang
baik dengan beragam desain arsitektural dan fisiologi: dua organ kaya epitel – kulit dan paru-paru, dan
dua organ mesenkim – otot rangka dan jantung. Kami akan memperkenalkan organisasi organ-organ ini
ke dalam unit fungsionalnya, menggambarkan heterogenitas fibroblas, dan secara singkat membahas di
mana letak fibroblas dalam setiap unit dan mekanisme molekuler yang berkontribusi pada
perkembangan, fungsi, dan fibrosisnya.

Plikus et al. halaman 12
Fibroblas kulit
Naskah Pengarang
Fibroblas di kulit menghasilkan fondasi struktural yang tangguh secara mekanis, perekat namun elastis
yang mendukung keratinosit epitel dari epidermis bertingkat yang menghadap ke luar dan banyak
pelengkapnya, terutama folikel rambut dan kelenjar keringat. Fibroblast dan garis keturunan
mesenchymal lainnya di kulit membentuk tiga lapisan anatomis yang berbeda: dermis papiler dan
retikuler dan jaringan adiposa putih dermal (dWAT) (Gambar 5A). Epidermis dipisahkan dari dermis
papiler atas oleh selembar kolagen dan membran dasar kaya laminin yang diproduksi bersama oleh
keratinosit epidermal dan fibroblas papiler. Sementara pada tikus, dermis papiler di sebagian besar
bagian tubuh sangat tipis, pada manusia membentuk interdigitasi bergelombang yang kompleks dengan
epidermis, terutama di ujung jari. Fibroblas di dalam dermis retikuler yang seringkali sangat tebal
menghasilkan ECM padat yang memberi kulit kekuatan mekanisnya. Progenitor fibroblas juga
memproduksi dan mempertahankan dWAT, yang berisi ECM halus seperti jaring yang membungkus
kelompok adiposit berisi lipid. Ketiga lapisan dermal juga mengandung sel-sel kekebalan, pelengkap
Naskah Pengarang
epidermis, neuron sensorik, pembuluh darah dan limfatik, menciptakan jaringan komunitas sel yang
kompleks yang bersama-sama mendukung fungsi perlindungan kulit.
Selama perkembangan embrionik pada tikus, prekursor mesenkim awal memunculkan progenitor fibroblas kulit yang umum, ditandai dengan
ekspresi regulator transkripsi Engrailed 1 (En1) atau Hypermethylated pada kanker 1 (Hic1), atau transmembran Protein delta homolog 1 (Dlk1)
(Abbasi et al., 2020; Driskell et al., 2013; Rinkevich et al., 2015). Setelah membangun jaringan ikat yang baru lahir, progenitor fibroblas kulit
menjalani spesifikasi progresif menjadi garis keturunan fibroblas yang berbeda yang menganggap relung anatomis diskrit dan
mengekspresikan penanda molekuler yang berbeda. Secara khusus, fibroblas papiler pada kulit tikus neonatal mengekspresikan faktor
transmembran CD26 (juga dikenal sebagai Dpp4), Lrig1 dan integrin Itga8, serta Prdm1 penekan transkripsi (juga dikenal sebagai Blimp1).
Pada saat yang sama, prekursor fibroblas retikuler dan adiposit dermal mengekspresikan faktor transkripsional Pparγ, Ebf2 serta protein
transmembran Pdpn dan faktor pensinyalan multifungsi Sca1 (juga dikenal sebagai Atxn1) (Driskell et al., 2013). Ketika morfogenesis kulit
Naskah Pengarang
selesai pada waktu postnatal awal dan homeostasis dewasa terjadi, fibroblas mengalami pematangan dan mengubah pola ekspresi penanda
mereka (Driskell et al., 2013; Rognoni et al., 2016). Misalnya, tidak seperti pada kulit janin, regulator transkripsi Lef1 menjadi penanda gen
fibroblast papiler tikus dewasa (Phan et al., 2020). fibroblas menjalani pematangan dan mengubah pola ekspresi penanda mereka (Driskell et
al., 2013; Rognoni et al., 2016). Misalnya, tidak seperti pada kulit janin, regulator transkripsi Lef1 menjadi penanda gen fibroblast papiler tikus
dewasa (Phan et al., 2020). fibroblas menjalani pematangan dan mengubah pola ekspresi penanda mereka (Driskell et al., 2013; Rognoni et al.,
2016). Misalnya, tidak seperti pada kulit janin, regulator transkripsi Lef1 menjadi penanda gen fibroblast papiler tikus dewasa (Phan et al.,
2020).
Meskipun dermis papiler dan retikuler dengan jelas dibatasi satu sama lain, penelitian pada tikus
mengungkapkan distribusi fibroblas yang tumpang tindih secara transkripsi melintasi lapisan kulit
(Shook et al., 2018). Pengamatan ini menunjukkan bahwa fitur dan fungsi yang berbeda dari lapisan
dermal adalah hasil gabungan dari banyak tipe sel, dan beberapa tipe fibroblas yang bekerja bersama.
Naskah Pengarang
Studi scRNA-seq terbaru juga dengan cepat meningkatkan apresiasi kami terhadap heterogenitas
fibroblast pada kulit manusia. Ketika dibandingkan dengan hati-hati di beberapa set data scRNA-seq kulit
manusia independen, lebih dari 90% dari semua fibroblas dermal dapat ditugaskan ke salah satu dari
tiga kelompok bersama, ditandai dengan ekspresi anggota jalur WNTSFRP1 DanSFRP2, serta pengikat
lemakApolipoprotein E (APOE), masing-masing (Ascension et al., 2020). Masing-masing kelompok
fibroblas ini kemudian dapat dibagi lagi, dihasilkan secara kolektif

dalam sebanyak sepuluh sub-kelompok dengan kombinasi gen penanda yang berbeda. Pekerjaan di masa depan
Naskah Pengarang
diperlukan untuk menentukan peran fungsional dari populasi fibroblast yang heterogen ini.
Pelengkap kulit, terutama folikel rambut, dihuni oleh fibroblas yang sangat terspesialisasi yang fungsi
utamanya adalah mengatur aktivitas garis keturunan epitel, termasuk ketenangan, proliferasi, dan
diferensiasi sel punca. Pada folikel rambut, ini termasuk apa yang disebut fibroblas dermal papilla (DP)
yang membentuk gugus sel yang rapat di dasarnya, dan fibroblas selubung dermal (DS) yang
membungkus folikel rambut dari luar (Gambar 5A). Kedua jenis fibroblas berkembang selama
morfogenesis folikel rambut dari prekursor papiler embrionik melalui progenitor kondensat dermal
perantara (Mok et al., 2019; Sennett et al., 2015) dan setelah terbentuk sepenuhnya, mereka
mengekspresikan beberapa gen penanda spesifik (Driskell et al. , 2011; Rezza et al., 2016; Shin et al.,
2020) (Tabel 1, 2). Dibandingkan dengan fibroblas kulit lainnya, Fibroblas DP memiliki beberapa ciri khas.
Pertama, mereka sangat agregatif, termasukin vitro, di mana mereka membentuk koloni seperti
gundukan sebelum mencapai pertemuan (Jahoda dan Oliver, 1984). Kedua, mereka secara khusus
Naskah Pengarang
mengasosiasikan dan berfungsi sebagai ceruk pensinyalan untuk sel induk rambut epitel. Ketiga,
ekspresi gen mereka secara mencolok dan berkala berubah selaras dengan siklus pertumbuhan rambut
– proses pertumbuhan rambut berulang yang terdiri dari fase tidak aktif, aktif, dan regresi. Perubahan
yang dihasilkan dalam sekresi fibroblast DP secara kritis mendorong transisi antara fase siklus (Sennett
dan Rendl, 2012). Keempat, tidak seperti fibroblas kulit dewasa lainnya, fibroblas DP dapat menginduksi
pembentukan folikel rambut baru ketika digabungkan kembali dengan epitel kulit yang kompeten
(Guerrero-Juarez et al., 2018; Reynolds dan Jahoda, 1992). Terakhir, seperti folikel rambut itu sendiri,
Fibroblas DP sangat heterogen di seluruh wilayah tubuh dan di dalam wilayah yang sama. Misalnya
fibroblas DP tikus yang mengasosiasikan dengan bentuk rambut yang berbeda (misalnya lurusvs.zigzag)
menunjukkan pola ekspresi gen yang unik (Driskell et al., 2009; Rezza et al., 2016). Serupa dengan tikus,
fibroblas DP pada manusia memainkan peran penting dalam morfogenesis folikel rambut dan
pertumbuhan siklik (Higgins et al., 2013; Oh et al., 2016) dan perbedaan respons transkripsional oleh
Naskah Pengarang
fibroblas DP terhadap androgen di seluruh daerah kulit kepala yang mendasari patogenesis pola
kebotakan pria dan wanita (Chew et al., 2016).
Demikian pula, ekspresi gen oleh fibroblas DS berbeda dan, secara mencolok,
termasuk protein kontraktil (Tabel 1) (Heitman et al., 2020; Shin et al., 2020). Yang
terakhir ini penting selama penghentian pertumbuhan rambut, ketika kontraksi
seperti otot polos oleh DS membantu folikel rambut yang menyusut untuk
merombak dengan benar ke bentuk tidak aktifnya (Heitman et al., 2020). Di dekat
dasarnya, DS menyimpan apa yang disebut sel batang / progenitor folikel rambut
folikel yang memastikan pengisian DP dan DS dalam jangka panjang dengan
fibroblas baru (Rahmani et al., 2014; Shin et al., 2020). Dengan bertambahnya usia,
Naskah Pengarang
kapasitas pembaharuan diri sel induk dermal berkurang, menyebabkan kelelahan

dan atrofi folikel rambut permanen. Lebih-lebih lagi,
Mendasari dermis retikuler, progenitor fibroblast dengan potensi adipogenik memunculkan adiposit
sarat lipid dari lapisan dWAT, yang menampilkan beberapa sifat khas dibandingkan dengan depot
adiposa putih lainnya di dalam tubuh (Zwick et al., 2018) (Gambar 5A). Di dalam

Selain menanggapi perubahan ketersediaan nutrisi sistemik, dWAT juga secara mencolok menanggapi
Naskah Pengarang
sinyal lokal dari folikel rambut yang tumbuh secara siklis. Selama fase pertumbuhan rambut aktif, dWAT
berkembang dengan hipertrofi adiposit yang sudah ada sebelumnya dan hiperplasia dari sel induk
adiposa dermal (Festa et al., 2011; Zhang et al., 2016). Efek peningkatan pertumbuhan folikel rambut
pada dWAT dimediasi oleh sinyal, termasuk ligan BMP dan Hedgehog (Plikus et al., 2008; Zhang et al.,
2016). Mengikuti regresi pertumbuhan rambut, dWAT menyusut sebagian karena hilangnya lipid dan
mungkin melalui dedifferensiasi adiposit dewasa. sel dWAT juga mengerahkan beberapa efek timbal
balik pada folikel rambut. Selama fase istirahat, dWAT mendukung ketenangan sel induk rambut dengan
mengeluarkan ligan BMP (Plikus et al., 2008), sedangkan pada awal pertumbuhan rambut baru, dWAT
merangsang aktivitas fibroblast DP melalui ligan PDGF (Festa et al., 2011). Di luar pertumbuhan rambut,
nenek moyang dWAT secara aktif merasakan bakteri dan merespons dengan membedakan dan
mensekresi antimikroba peptida cathelicidin dengan cepat (Zhang et al., 2019; Zhang et al., 2015a),
sementara kandungan lipid dari adiposit dermal dewasa dapat memodulasi homeostasis ECM kulit
(Zhang et al., 2021).
Naskah Pengarang
Fibrosis kulit dapat terjadi sebagai respons terhadap banyak pemicu, termasuk luka bakar termal, trauma
mekanis, infeksi, radiasi atau pembedahan, atau terkait dengan penyakit sistemik, seperti skleroderma
dan penyakit graft-versus-host, dan dapat menyebabkan jaringan parut hipertrofik, keloid. jaringan parut
dan kontraktur yang dapat menghambat mobilitas dan reinnervasi kulit. Beberapa populasi fibroblas
dermal, sel perivaskular, serta adiposit dermal dewasa yang terdiferensiasi adalah sumber myofibroblast
teraktivasi dan fibrotik ECM pada kulit yang terluka atau berpenyakit (Dulauroy et al., 2012; Marangoni et
al., 2015). Ekspansi proliferatif fibroblast dermal adalah komponen umum dari fibrosis kulit, namun,
dalam konteks tertentu, seperti pada fibrosis yang diinduksi bleomycin pada tikus, jumlah fibroblast
dermal, pada kenyataannya, menurun (Shook et al., 2018). Hal ini menunjukkan bahwa fibrosis dapat
terjadi karena eksaserbasi produksi ECM dari lebih sedikit fibroblas yang sudah ada sebelumnya. Selain
itu, peningkatan proliferasi fibroblas dalam lingkungan luka yang permisif dapat dikaitkan dengan
Naskah Pengarang
peningkatan regenerasi, lebih lanjut menunjukkan bahwa kelebihan produksi fibroblas saja bukanlah
penentu utama fibrosis (Abbasi et al., 2020). Baik mutasi genetik, maupun pensinyalan inflamasi yang
menyimpang, dapat mendorong fibrosis kulit yang berlebihan. Misalnya, kulit pada pasien dengan
sklerosis sistemik menunjukkan peningkatan produksi interleukin IL-13 (Li et al., 2017), sedangkan pada
model tikus fibrosis kulit dapat didorong oleh interleukin IL-21 atau oleh matrix metalloproteinase
MMP12 (Taylor et al. , 2018). Berbagai jenis sel kekebalan telah terlibat dalam fibrosis kulit, terutama sel T
dan makrofag. Studi tentang pemicu fibrosis kulit imun dan non-imun, banyak di antaranya berada di
luar cakupan ulasan ini, menginformasikan pencarian terapi anti-fibrotik baru. Sebagai contoh, fibrosis
dermal dapat diperbaiki pada model tikus dengan penghambatan TGFβ yang mengaktifkan
myofibroblast dan pensinyalan integrin, seperti dengan antibodi penawar, atau dengan stimulasi
adipogenesis dermal dengan agonis PPARγ molekul kecil rosiglitazone (Shi-wen et al., 2010 ).
Naskah Pengarang
Fibroblast paru-paru
Sementara analog dengan kulit sebagai jaringan yang kaya epitel, paru-paru secara perkembangan,
arsitektural, dan fungsional berbeda yang berdampak pada sejauh mana populasi fibroblasnya berbeda
satu sama lain. Epitel kulit diturunkan secara ektodermal, dan jaringan ikatnya membentuk lapisan yang
berbeda dengan ECM yang tebal untuk menyediakan mekanik

ketangguhan. Sebaliknya, epitel paru-paru berasal dari endodermal dan

membentuk pohon bercabang tinggi yang berakhir pada kantung yang dapat
Naskah Pengarang
diperluas, yang disebut alveoli. Fungsi pertukaran gas paru sangat bergantung
pada epitel alveolar yang membentuk hubungan fisik yang erat dengan jaringan
kapiler yang luas, dan pada kemampuan paru yang berulang dan cepat untuk
mengembang dan berkontraksi. Fungsi-fungsi ini memerlukan ECM retikuler paru
yang secara optimal viskoelastik namun cukup kuat untuk menahan perubahan
tekanan udara dan mencegah ruptur alveolar dan barotrauma yang berpotensi
mematikan. ECM tersebut diproduksi oleh beragam kelompok sel mesenkim paru,
yang dalam perkembangannya berasal dari subset mesoderm jantung yang
bermigrasi (Peng et al., 2013) (Gambar 5B). Saat paru-paru matang,
Naskah Pengarang
Silsilah seluler dan kontribusi penyakit dari populasi paru-paru mesenkim heterogen ini sebagian besar
telah ditentukan pada tikus berdasarkan pelacakan garis keturunan genetik dan, baru-baru ini, dengan
scRNA-seq. Progenitor mesodermal awal yang memunculkan hampir semua sel mesenkim di paru-paru
orang dewasa yang tidak terluka dan berfungsi sebagai sumber αSMA+myofibroblast setelah cedera
paru dapat ditandai berdasarkan ekspresi faktor transkripsiTbx4(Arora et al., 2012). Pada tikus janin,
anggota jalur Hedgehog Gli1 memberi label sel paru-paru mesenkimal kecuali lipofibroblas (Li et al.,
2015). Ekspresi Gli1 pada nenek moyang ini secara fungsional penting karena mereka bergantung pada
pensinyalan Hedgehog untuk ekspansi (Kugler et al., 2017). Setelah pematangan Gli1+nenek moyang
meningkatkan ekspresi penanda fibroblast bersama PDGFRα (Rock et al., 2011). Heterogenitas
tambahan diakui dalam PDGFRα+fibroblast paru-paru dan itu termasuk subset responsif WNT,
diidentifikasi berdasarkan ekspresi Axin2 (Rock et al., 2011). Lipofibroblast yang mengandung droplet
lipid adalah populasi sel paru mesenchymal yang berbeda yang diperlukan untuk pengembangan yang
Naskah Pengarang
tepat dari sel epitel alveolar tipe 2, penyimpanan vitamin A dan produksi surfaktan (Al Alam et al., 2015).
Menariknya, masih belum jelas apakah populasi utama Gli1+/PDGFRα+fibroblas adalah sumber dominan
ECM paru. Kemungkinan populasi sel paru lainnya mengambil bagian dalam sintesis ECM, karena yang
terakhir sebagian besar tetap utuh setelah Gli1+pemangkasan sel
Setelah cedera, sel-sel epitel di paru-paru dewasa menurunkan regulasi pensinyalan Hedgehog, yang
mengaktifkan proliferasi epitel dan mesenkim yang biasanya diam (Peng et al., 2013). Sementara sel
induk epitel memperbaiki jalan napas dan jaringan alveolar, sel mesenkim memperbaiki dan
menyempitkan stroma interstisial. Studi tikus telah mengidentifikasi PDGFRα+/ Axin2+fibroblas yang
merespons cedera dengan berkembang biak di dalam ceruk alveolar, dan PDGFRα−/Axin2+fibroblas yang
Naskah Pengarang
sebagian besar berkontribusi untuk membentuk kumpulan miofibroblas parabronkial yang berbeda
secara anatomis. Di antara jalur lain, pensinyalan WNT adalah pendorong penting respons cedera oleh
fibroblas paru tikus, terutama oleh sel pengekspres Axin2, dan persyaratan pensinyalan ini dilestarikan
pada manusia, misalnya selama patogenesis limfangioleiomiomatosis paru, penyakit langka di mana
fibroblas dan lainnya sel membentuk nodul yang menyebabkan penurunan fungsi paru secara progresif
(Obraztsova et al., 2020).

Banyak bentuk fibrosis paru yang melibatkan pemusnahan progresif jaringan parenkim yang tak terhindarkan yang
Naskah Pengarang
pada akhirnya mengganggu pertukaran gas yang menyebabkan gagal napas dan kematian. Meskipun tidak ada
model hewan yang secara akurat merekapitulasi semua aspek fibrosis paru-paru manusia, cedera paru-paru yang
diinduksi bleomycin dapat secara sementara meningkatkan kelimpahan αSMA+
myofibroblast dan ECM di daerah alveolar (Rock et al., 2011). Penelusuran garis keturunan
dalam model tikus ini melibatkan banyak sel mesenkim sebagai sumber myofibroblast
fibrotik, termasuk PDGFRα+fibroblast, lipofibroblast, pericytes, dan WT1+
sel mesothelial (El Agha et al., 2017; Hung et al., 2013). Kontribusi kooperatif dari beberapa tipe sel
mesenkim residen jaringan terhadap fibrosis sejalan dengan pengamatan analog pada organ lain,
termasuk respons kulit terhadap luka. Menariknya, sebagian besar fibroblas paru penghasil
jaringan fibrotik dapat ditandai dengan dan diatur olehTbx4(Xie et al., 2016), faktor transkripsi
yang juga menandai progenitor paru mesodermal awal selama morfogenesis embrionik (Arora et
al., 2012). Ini menunjukkan koopsi regulator transkripsional perkembangan oleh fibroblas dewasa
untuk respons cedera. Penargetan sel-sel ini untuk pengobatan penyakit manusia tetap menjadi
Naskah Pengarang
area penyelidikan aktif.
Fibroblas otot rangka

Berbeda dari kulit dan paru-paru, otot lurik sukarela tidak memiliki struktur epitel dan sebagai gantinya terdiri dari susunan
paralel serat otot besar, berdiferensiasi tinggi, dan berinti banyak, yang fungsi utamanya adalah menghasilkan gaya melalui
kontraksi. Sementara beberapa serat otot berakhir di persimpangan tendon, banyak dari mereka berakhir di dalam jaringan ikat
intramuskular dan mentransmisikan kekuatan kontraktilnya secara lateral. Jaringan ikat intramuskular memiliki organisasi yang
kompleks dan hierarkis. Lapisan terdalamnya, yang disebut endomisium, mengelilingi serat otot individu dan mengandung
membran dasar yang kaya kolagen laminin dan tipe IV khusus. Bertindak melalui reseptor transmembrannya, laminin membantu
transduksi gaya mekanis dari aparatus kontraktil intraseluler ke lapisan endomisium luar, kaya akan kolagen tipe I dan III
(Chapman et al., 2016). Kelompok myofibers, yang disebut fascicles, dikelilingi oleh perimysium, yang membentuk kontinum
Naskah Pengarang
dengan tendon dan kaya akan apa yang disebut "kabel" perimysium - bundel jaringan ikat tebal yang terutama terdiri dari fibril
kolagen tipe I dan III yang padat. Akhirnya, seluruh otot diselimuti oleh lapisan ikat epimysium (Chapman et al., 2016). Peran
utama perimysium dalam transduksi gaya dan ECM yang berbeda didukung oleh fibroblas perimysial khusus yang
mengekspresikan trombospondin 1 dan 4 tingkat tinggi, dan tipe seluruh otot diselimuti oleh lapisan ikat epimysium (Chapman et
al., 2016). Peran utama perimysium dalam transduksi gaya dan ECM yang berbeda didukung oleh fibroblas perimysial khusus yang
mengekspresikan trombospondin 1 dan 4 tingkat tinggi, dan tipe seluruh otot diselimuti oleh lapisan ikat epimysium (Chapman et
al., 2016). Peran utama perimysium dalam transduksi gaya dan ECM yang berbeda didukung oleh fibroblas perimysial khusus yang
mengekspresikan trombospondin 1 dan 4 tingkat tinggi, dan tipe
XI kolagen. Fibroblast perimysial mengekspresikan sejumlah gen matrisome dan

non-matrisome yang dibagikan dengan tendon dan tulang rawan dan pada scRNA-
seq menampilkan heterogenitas tambahan yang substansial, yang signifikansi
fungsionalnya masih harus dipahami (Muhl et al., 2020). Jenis fibroblas perimysial
yang berbeda, yang mengekspresikan periostin tingkat tinggi, secara unik
Naskah Pengarang
terlokalisasi pada batas perimysium-endomysium dan pada scRNA-seq berbagi

kesamaan dengan konstelasi sel mesenchymal endomysial, yang meliputi fibroblas
perivaskular dan progenitor fibro-adipogenik, yang memiliki potensi garis
keturunan untuk berdiferensiasi ke arah adiposit yang sarat lipid (Gambar 5C).
Mirip dengan otot kulit dan jantung, yang kita bahas di bawah, fibroblas otot
rangka dengan sifat progenitor mengekspresikan Sca1 (Joe et al., 2010; Uezumi et
al., 2010),

Otot rangka sangat regeneratif, suatu sifat yang didukung oleh apa yang disebut sel punca satelit, yang
Naskah Pengarang
bersifat miogenik dan mengekspresikan PAX7 (Relaix dan Zammit, 2012). Menanggapi cedera otot, baik
sel induk satelit dan fibroblas interstisial di sekitarnya aktif dan berkembang secara bersamaan.
Biasanya, sel-sel satelit harus mengembang lebih banyak untuk memunculkan myoblast baru yang
setelah fusi menghasilkan myofibers baru. Namun, karena kekurangan sel satelit yang dapat diinduksi
secara eksperimental pada tikus melalui cara genetik atau penuaan normal, regenerasi serat otot
menjadi kurang. Sebagai tanggapan, fibroblas - termasuk progenitor fibro-adipogenik - berkembang dan
menghasilkan ECM fibrotik yang berlebihan dan adiposit intramuskular yang berlebihan yang secara
kolektif merusak properti kontraktil otot. Sebaliknya, jika fibroblas habis, diferensiasi myoblast prematur,
myofibers lebih kecil, dan penipisan cepat cadangan sel satelit terjadi (Murphy et al., 2011). Oleh karena
itu, fibroblas tidak hanya bersaing untuk ruang jaringan dengan sel satelit, tetapi membentuk ceruk
pensinyalan, yang diperlukan untuk pemeliharaan jangka panjang dan dinamika seluler yang tepat dari
garis keturunan miogenik. Fungsi ceruk fibroblas otot sejajar dengan yang dimainkan oleh fibroblas DP
dalam konteks sel induk epitel folikel rambut.
Naskah Pengarang
Khususnya, sebagai respons terhadap cedera, fibroblas otot rangka yang teraktivasi mengalami
perubahan ekspresi gen dinamis yang serupa dengan yang ada di organ lain, seperti kulit atau
jantung. Pertama, mereka mengekspresikan sitokin dan faktor proinflamasi lainnya, diikuti oleh gen
yang terlibat dalam siklus sel dan ECM. Yang terakhir memungkinkan myofibroblast yang diaktifkan
untuk dengan cepat menyimpan matriks sementara, yang kemudian menyediakan perancah baru
untuk meregenerasi myofiber. Saat otot beregenerasi, matriks sementara menjadi cepat direnovasi
dan kemudian hampir sepenuhnya dihilangkan, menyisakan ruang untuk myofibers yang baru
berkembang (Joe et al., 2010; Scott et al., 2019). Dalam hal ini, regenerasi myofibers melalui ECM
sementara yang dengan cepat membentuk ulang sebagian paralel dengan kemampuan luka kulit yang
besar untuk meregenerasi folikel rambut dan adiposit baru,
Naskah Pengarang
Fibroblas jantung
Otot jantung adalah organ kontraktil yang kompleks secara anatomis dan
fisiologis, yang populasi sel utamanya, kardiomiosit, terhubung satu sama lain
untuk membentuk jaringan yang digabungkan secara elektrik melalui cakram
yang diselingi yang membentuk lapisan tengahnya yang disebut miokardium.
Jantung juga kaya akan fibroblas yang menghasilkan dan merombak jaringan
ECM yang kuat yang penting untuk konduktivitas listrik dan ritme detak jantung.
Selain miokardium, fibroblas menghuni lapisan epikardium terluar, yang
mengandung jaringan adiposa khusus, serta endokardium terdalam, yang
dibatasi oleh lapisan sel endotel. Berbeda dengan fibroblas di sebagian besar
organ lain yang berasal dari progenitor mesenkimal melalui spesifikasi progresif,
Naskah Pengarang
Seperti pada organ lain, fibroblas jantung dewasa bersifat heterogen, dan kontribusi garis
keturunannya berbeda. Studi transkriptomik sel tunggal pada fibroblas jantung murine dewasa
secara konsisten mengungkapkan dua populasi utama (Skelly et al., 2018) Populasi yang lebih kecil
dari fibroblas turunan endokardium mengekspresikan faktor pensinyalan WNTWif1Dan

Dkk3dan menghadirkan tanda tangan gen yang terkait dengan selebaran katup dan, yang menarik, spesifikasi
Naskah Pengarang
endokhondral menuju garis keturunan tulang. Populasi yang lebih besar dari fibroblas yang berasal dari
epicardial lebih lanjut dikotomisasi menjadi kelompok-kelompok yang dicirikan oleh ekspresi gen yang tinggi
yang terkait dengan metabolisme, atau gen yang terkait dengan migrasi sel. Populasi fibroblast sel tunggal yang
terakhir kemungkinan identik dengan populasi fibroblast yang diisolasi sebelumnya yang mengekspresikan
penanda PDGFRα dan Sca1 dan menampilkan sifat klonogenik yang tinggi (Chong et al., 2011).
Mempertimbangkan bahwa otot jantung kurang regeneratif, dan cedera biasanya menghasilkan perbaikan dengan bekas luka non-kontraktil yang tidak
berfungsi secara fungsional, banyak upaya difokuskan pada pemahaman fibroblas jantung dalam konteks fibrosis. Menanggapi cedera akut, seperti infark
miokard, fibroblas jantung dengan cepat mengaktifkan ekspresi sinyal kemoatraktan, proinflamasi, dan profibrotik (Forte et al., 2020). Adiposit epikardial
pada tikus juga dapat memicu peradangan, seperti melalui pelepasan asam lemak (Chang et al., 2018). Mirip dengan luka akut pada organ lain, seperti
kulit, fibroblast jantung murine di lokasi infark menjadi kontraktil (yaitu myofibroblast) dan berproliferasi sementara (Fu et al., 2018). Mereka memperoleh
rasio aspek memanjang dan mengekspresikan protein ECM yang berbeda, termasuk protein matriks oligomer kartilago (Comp) dan trombospondin 4,
yang biasanya terbatas pada elemen kerangka, seperti tulang, tendon, atau kartilago. Faktor-faktor ECM terkait ini dan lainnya dianggap memberi
Naskah Pengarang
kekuatan tambahan pada bekas luka jantung yang matang, yang sangat penting untuk umur panjangnya di dalam jantung yang terus berkontraksi. Saat
remodeling bekas luka jantung, populasi fibroblast di bagian distal otot yang mengalami infark juga menunjukkan perubahan yang konsisten dengan
fibrosis interstitial kompensasi, termasuk ekspresi protein ECM dan faktor remodeling matriks. yang sangat penting untuk umur panjangnya di dalam
jantung yang terus berkontraksi. Saat remodeling bekas luka jantung, populasi fibroblast di bagian distal otot yang mengalami infark juga menunjukkan
perubahan yang konsisten dengan fibrosis interstitial kompensasi, termasuk ekspresi protein ECM dan faktor remodeling matriks. yang sangat penting
untuk umur panjangnya di dalam jantung yang terus berkontraksi. Saat remodeling bekas luka jantung, populasi fibroblast di bagian distal otot yang
mengalami infark juga menunjukkan perubahan yang konsisten dengan fibrosis interstitial kompensasi, termasuk ekspresi protein ECM dan faktor
remodeling matriks.
Ketika garis keturunan dipertimbangkan, cedera pada miokardium mengaktifkan populasi fibroblast
yang berasal dari epikardial dan endokardium (Moore-Morris et al., 2014), namun asal seluler pasti dari
Naskah Pengarang
fibrosis jantung belum sepenuhnya terselesaikan. Peran penting PDGFRα+

fibroblas pada fibrosis jantung didukung oleh studi tikus di mana penghapusanHic1 di dalam
Pdgfra-mengekspresikan sel menghasilkan penebalan epikardium, fibrosis interstitial, dan
adipogenesis intra miokard tanpa adanya kerusakan (Soliman et al., 2020). Studi lain pada tikus
menunjukkan bahwa populasi PDGFRα yang heterogen+fibroblas penting untuk perkembangan
fibrosis jantung, termasuk Sca1 yang diturunkan dari epikardial+Gli1+(Farbehi et al., 2019; Soliman
et al., 2020), serta subset pengekspres α protein aktivasi fibroblast. Podoplanin penanda yang
relevan secara klinis (Pdpn) sangat diekspresikan pada pasien kardiomiopati iskemik manusia dan
ketika dihambat pada tikus, perbaikan pasca-infark dipromosikan (Cimini et al., 2019).
Terapi penargetan fibroblast

Naskah Pengarang
Mempromosikan penyembuhan regeneratif
Meskipun ada mekanisme yang kuat untuk memperbaiki cedera pada mamalia, mekanisme tersebut sering berujung
pada fibrosis, yang menghadirkan tantangan klinis utama. Terapi antifibrotik yang disetujui saat ini menargetkan
aktivasi fibroblas pada penyakit yang sudah ada dan tidak dapat memulihkan arsitektur dan fungsi jaringan yang sakit.
Dengan demikian, pengembangan strategi yang ditujukan untuk mempromosikan perbaikan jaringan yang terluka akan
secara signifikan memajukan bidang ini. Dalam hal ini, luka kulit kronis yang tidak dapat disembuhkan menawarkan
kesempatan untuk campur tangan karena dapat didiagnosis

pada tahap awal. Sampai saat ini, bagaimanapun, satu-satunya faktor pertumbuhan yang disetujui FDA untuk
Naskah Pengarang
ulkus kaki diabetik kronis adalah sediaan gel PDGF rekombinan dosis rendah, yang dalam studi klinis secara
signifikan mengurangi waktu penyembuhan (Steed, 2006). Namun, pengobatan ini memiliki dampak yang
terbatas pada bentuk lain dari tukak kulit yang tidak dapat disembuhkan, seperti tukak tekan (Yamakawa dan
Hayashida, 2019). Beberapa penelitian lain telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dengan faktor
pertumbuhan lain pada model hewan, tetapi uji klinis tidak terbukti efektif pada manusia, yang dapat
mengungkapkan perbedaan dalam strategi perbaikan jaringan antara kulit manusia dan murine (Yamakawa
dan Hayashida, 2019).
Ketegangan mekanis juga dapat menjadi target terapi untuk meningkatkan perbaikan jaringan dan mendorong
regenerasi. Penghapusan focal adhesion kinase (FAK) yang sensitif secara mekanis pada fibroblas dapat
mengurangi pembentukan bekas luka pada tikus. Menariknya, pembongkaran mekanis dapat meningkatkan
perbaikan luka pada babi (Gurtner et al., 2011) dan sebuah studi yang menghambat faktor transkripsi yang peka
secara mekanis Ya-associated protein (YAP) pada fibroblas kulit tikus mendorong penyembuhan luka tanpa
Naskah Pengarang
bekas luka dan regenerasi jaringan, termasuk regenerasi folikel rambut (Mascharak et al., 2021). Penghambatan
Yap juga telah terbukti membatalkan fibrosis hati, paru-paru, dan ginjal pada model hewan, menunjukkan
bahwa penargetan jalur sensitif secara mekanis dapat menggeser perbaikan jaringan parut ke proses
penyembuhan yang lebih regeneratif.
Sementara plastisitas fibroblas dapat menjadi masalah dalam konteks penyakit fibrotik, hal itu juga
menghadirkan peluang untuk intervensi regeneratif. Kesadaran ini telah mendorong upaya baru-baru
ini untuk memulihkan anatomi dan fungsi jaringan dengan memprogram ulang fibroblasin vivo di situ
melalui strategi molekuler, yang mencakup pemrograman ulang langsung. Dalam konteks luka kulit,
kemampuan bawaan fibroblas untuk mendukung regenerasi folikel rambut dapat diinduksi oleh
pemrograman ulang transkripsi. Misalnya, aktivasi supra-fisiologis yang diinduksi sementara dari
pensinyalan Hedgehog pada fibroblas luka pada tikus dapat berpotensi meningkatkan kemampuan
Naskah Pengarang
mereka untuk memperoleh identitas fibroblast DP, yang menghasilkan regenerasi sejumlah besar
struktur seperti folikel rambut baik pada luka besar maupun kecil (Lim et al., 2018). Hasil serupa juga
telah dicapai dengan menghapus penekan transkripsiHic1pada fibroblas (Abbasi et al., 2020) atau
setelah ekspresi berlebih spesifik fibroblastLef1(Phan et al., 2020). Pemrograman ulang trans-garis
keturunan fibroblas yang “lebih dalam” menjadi keratinosit pada luka kulitdi tempatdimungkinkan
pada transduksi virus dengan faktor transkripsi terkait garis keturunan keratinositDnp63a Grhl2,Tfap2a
DanMyc, menghasilkan epidermis yang berasal dari fibroblast dan meningkatkan re-epitelisasi luka
pada tikus (Kurita et al., 2018).
Contoh bukti prinsip yang analog dari terapiin vivopemrograman ulang fibroblas telah
ditunjukkan di hati dan jantung. Pengiriman virus faktor transkripsi, seperti
sebagaiFoxa3, Gata4, Hnf1aDanHnf4a, ke myofibroblast di hati memprogram ulang mereka menjadi sel
Naskah Pengarang
mirip hepatosit dan mengurangi tanda fibrosis hati pada model tikus (Rezvani et al., 2016; Song et al.,
2016). Demikian juga, disampaikan secara viralGata4, Mef2cDanTbx5menginduksi pemrograman ulang
langsung dari fibroblas penghuni jantung menjadi kardiomiositin vivo, menghasilkan pengurangan
fibrosis dan peningkatan fungsi jantung pada model tikus infark miokard (Miyamoto et al., 2018).
Contoh-contoh di atas dengan jelas menyoroti potensi terapeutik dari pemrograman ulang langsung
fibroblas penghuni jaringan ke dalam sel "pekerja" dan menyarankannya sebagai strategi penggantian
bekas luka yang baru. Namun, beberapa isu penting, termasuk efisiensi

pengiriman faktor pemrograman ulang menggunakan vektor non-integratif dan spesifisitas fibroblast
Naskah Pengarang
tinggi jika bukan eksklusivitas, perlu dipecahkan agar pendekatan yang menarik ini dianggap aman
untuk aplikasi klinis.
Kesimpulan dan Perspektif

Beberapa dekade terakhir telah melihat kemajuan luar biasa dalam pemahaman biologi
fibroblast di seluruh organ dan kondisi. Bidang ini telah berkembang dari studi fenotip sel
kultur yang dilakukan lebih dari seabad yang lalu menjadi pengamatan genetik dan fungsional
yang kompleksin vivoyang telah difasilitasi oleh metode dan teknik baru. Kemajuan ini telah
mengungkapkan kesamaan tak terduga dan karakteristik unik fibroblas di berbagai organ
seperti kulit, paru-paru, jantung, dan otot rangka yang saat ini sedang dimanfaatkan untuk
pengobatan penyakit manusia.
Naskah Pengarang
Terlepas dari kemajuan ini, masih banyak pertanyaan dan peluang. Misalnya, upaya berkelanjutan yang
menggunakan teknologi genomik multi-omik dan spasial sel tunggal akan memberikan wawasan kunci
tentang heterogenitas fibroblast di dalam dan di seluruh jaringan serta kemampuannya untuk
mengasumsikan berbagai keadaan fungsional sebagai respons terhadap pemicu fisiologis atau
penyakit. Karena apresiasi kami terhadap fungsi fibroblas esensial jauh melampaui sintesis ECM, begitu
pula kegembiraan atas kemungkinan terapeutik baru yang memodulasinya.di tempatdapat membawa
spektrum penyakit yang luas yang ditandai dengan penuaan, remodeling patologis, dan fibrosis
jaringan. Area penyelidikan yang muncul, termasuk pengaturan silang antara fibroblas luka, sel imun,
dan sistem saraf tepi akan sangat penting untuk memahami cara mengembalikan jaringan ke keadaan
sebelum cedera. Akhirnya, terjemahan klinis yang efektif akan membutuhkan verifikasi yang ketat
dalam jaringan manusia asli dan dalam model mirip manusia seperti kultur organotipik, xenograft, dan
organoid turunan sel berpotensi majemuk. Kemajuan ini dan lainnya akan memungkinkan pendekatan
Naskah Pengarang
baru untuk pencegahan, pengobatan, dan mungkin pembalikan kondisi fibrotik dengan pencapaian
perbaikan yang tepat dan terkontrol.
Terima kasih
MVP didanai oleh hibah NSF DMS-1951144, hibah NIH U01-AR073159, yayasan LEO hibah LF-OC-20– 000611 dan LF-
AW_RAM-19–400008; VH didanai oleh NIH, NIAMS memberikan R01-AR076938, R01-AR0695505, R01-AR075412. ELH
didukung oleh penghargaan NIH NHLBI R01-HL152677, R01-HL109233, dan DOD PR170078P1 dan Greenfield
Foundation. RRD didanai oleh NIH, hibah NIAMS R01AR078743–01. JB didukung oleh hibah CIHR PJT-159487 dan
Lembaga Perawatan Luka Bakar Pemadam Kebakaran Calgary. SS didukung oleh Beasiswa CIHR-Vanier dan Killam. SMT
didukung oleh Beasiswa Barry M Goldwater. Angka dibuat menggunakan BioRender.
Referensi
Abbasi S, Sinha S, Labit E, Rosin NL, Yoon G, Rahmani W, Jaffer A, Sharma N, Hagner A, Shah
Naskah Pengarang
P. et al. (2020). Program Regulasi Berbeda Mengontrol Potensi Regeneratif Laten Dermal Fibroblast
selama Penyembuhan Luka. Sel Induk Sel 27, 396–412 e396. [PubMed: 32755548]
Al Alam D, El Agha E, Sakurai R, Kheirollahi V, Moiseenko A, Danopoulos S, Shrestha A, Schmoldt
C, Quantius J, Herold S. et al. (2015). Bukti keterlibatan faktor pertumbuhan fibroblast 10 dalam
pembentukan lipofibroblast selama perkembangan paru-paru embrionik. Pengembangan 142, 4139–4150.
[PubMed: 26511927]
Armulik A, Genove G, dan Betsholtz C (2011). Pericytes: perkembangan, fisiologis, dan
perspektif patologis, masalah, dan janji. Sel Pengembang 21, 193–215. [PubMed: 21839917]

Arora R, Metzger RJ, dan Papaioannou VE (2012). Berbagai peran dan interaksi Tbx4 dan Tbx5
dalam perkembangan sistem pernapasan. PLoS Genet 8, e1002866. [PubMed: 22876201]
Naskah Pengarang
Ascension AM, Fuertes-Alvarez S, Ibanez-Sole O, Izeta A, and Arauzo-Bravo MJ (2020). Manusia

subpopulasi fibroblast dermal dilestarikan di seluruh studi sekuensing RNA sel tunggal. J Investasikan
Dermatol.
Asli NS, Xaymardan M, Forte E, Waardenberg AJ, Cornwell J, Janbandhu V, Kesteven S,
Chandrakanthan V, Malinowska H, Reinhard H. et al. (2018). Pensinyalan PDGFRα dalam fibroblas jantung
memodulasi ketenangan, metabolisme, dan pembaruan diri, serta mendorong perbaikan anatomis dan
fungsional. bioRxiv, 225979.
Balaban NQ, Schwarz AS, Riveline D, Goichberg P, Tzur G, Sabanay I, Mahalu D, Safran S,
Bershadsky A, Addadi L. et al. (2001). Kekuatan dan rakitan adhesi fokus: hubungan dekat dipelajari
menggunakan substrat micropatterned elastis. Nat Cell Biol 3, 466–472. [PubMed: 11331874]
Bautista-Hernandez LA, Gomez-Olivares JL, Buentello-Volante B, dan Bautista-de Lucio VM (2017).
Fibroblas: Sentinel Tak Dikenal yang Menimbulkan Respon Kekebalan Terhadap Mikroorganisme. Eur J
Mikrobiol Immunol (Bp) 7, 151–157. [PubMed: 29034104]
Bechtel W, McGoohan S, Zeisberg EM, Muller GA, Kalbacher H, Salant DJ, Muller CA, Kalluri R,
Naskah Pengarang
dan Zeisberg M (2010). Metilasi menentukan aktivasi fibroblas dan fibrogenesis di ginjal. Nat
Med 16, 544–550. [PubMed: 20418885]
Bernard K, Logsdon NJ, Ravi S, Xie N, Persons BP, Rangarajan S, Zmijewski JW, Mitra K, Liu
G, Darley-Usmar VM, dkk. (2015). Pemrograman Ulang Metabolik Diperlukan untuk Kontraktilitas
dan Diferensiasi Myofibroblast. J Biol Chem 290, 25427–25438. [PubMed: 26318453]
Biressi S, Miyabara EH, Gopinath SD, Carlig PM, dan Rando TA (2014). Sumbu Wnt-TGFbeta2
menginduksi program fibrogenik dalam sel induk otot dari tikus distrofi. Sci Transl Med 6,
267ra176.
Bollyky PL, Lord JD, Masewicz SA, Evanko SP, Buckner JH, Wight TN, dan Nepom GT (2007).
Canggih: hyaluronan dengan berat molekul tinggi mempromosikan efek supresif sel T regulator
CD4+CD25+. J Immunol 179, 744–747. [PubMed: 17617562]
Buechler MB, Pradhan RN, Krishnamurty AT, Cox C, Calviello AK, Wang AW, Yang YA, Tam L,
Caothien R, Roose-Girma M. et al. (2021). Organisasi lintas jaringan dari garis keturunan fibroblast.
Alam.
Burrows MT, dan Neymann CA (1917). STUDI METABOLISME SEL IN VITRO :
Naskah Pengarang
I. TOKSISITAS ASAM Alfa-AMINO UNTUK SEL EMBRIONAL AYAM. J Exp Med

25, 93–108. [PubMed: 19868081]
Cajal SR (1896). Manual Patologi Anatomi Umum : mendukung resume mikroskopis
aplicada la histología y bacteriología patológicas, 2nd edn (Madrid: N. Moya).
Candille SI, Van Raamsdonk CD, Chen C, Kuijper S, Chen-Tsai Y, Russ A, Meijlink F, and Barsh
GS (2004). Pola dorsoventral dari mantel tikus oleh Tbx15. PLoS Biol 2, E3. [PubMed:
14737183]
Cappato S, Gamberale R, Bocciardi R, dan Brunelli S (2020). Genetik dan Heterotopik yang Didapat
Osifikasi: Kisah Terjemahan Tikus dan Manusia. Biomedis 8.
Carrel A (1912). Tentang Kehidupan Permanen Jaringan di Luar Organisme. J Exp Med 15, 516–528.
[PubMed: 19867545]
Chang HX, Zhao XJ, Zhu QL, Hou Q, and Li Y (2018). Penghapusan jaringan adiposa epikardial setelah
infark miokard meningkatkan fungsi jantung. Herz 43, 258–264. [PubMed: 28378031]
Chang HY, Chi JT, Dudoit S, Bondre C, van de Rijn M, Botstein D, dan Brown PO (2002). Keberagaman,
Naskah Pengarang
diferensiasi topografi, dan memori posisional pada fibroblas manusia. Proc Natl Acad Sci USA 99,
12877–12882. [PubMed: 12297622]
Chapman MA, Meza R, dan Lieber RL (2016). Fibroblas otot rangka dalam kesehatan dan penyakit.
Diferensiasi 92, 108–115. [PubMed: 27282924]
Chew EGY, Tan JHJ, Bahta AW, Ho BS, Liu X, Lim TC, Sia YY, Bigliardi PL, Heilmann S, Wan
ACA, dkk. (2016). Ekspresi Diferensial antara Sel Papilla Dermal Manusia dari Kulit Kepala yang Botak dan
Tidak Botak Mengungkapkan Kandidat Gen Baru untuk Androgenetic Alopecia. J Investasikan Dermatol
136, 1559–1567. [PubMed: 27060448]

Chong JJ, Chandrakanthan V, Xaymardan M, Asli NS, Li J, Ahmed I, Heffernan C, Menon MK,
Scarlett CJ, Rashidianfar A. et al. (2011). Sel induk seperti MSC residen jantung dewasa dengan
Naskah Pengarang
asal proepicardial. Sel Induk Sel 9, 527–540. [PubMed: 22136928]

Cimini M, Garikipati VNS, de Lucia C, Cheng Z, Wang C, Truongcao MM, Lucchese AM, Roy R,
Benediktus C, Goukassian DA, dkk. (2019). Netralisasi podoplanin meningkatkan remodeling dan
fungsi jantung setelah infark miokard akut. Wawasan JCI 5.
Crider BJ, Risinger GM Jr., Haaksma CJ, Howard EW, dan Tomasek JJ (2011). Terkait dengan miokardin
faktor transkripsi A dan B adalah pengatur utama fibroblast yang diinduksi TGF-beta1 menjadi diferensiasi
myofibroblast. J Investasikan Dermatol 131, 2378–2385. [PubMed: 21776010]
DasGupta R, dan Fuchs E (1999). Berbagai peran untuk kompleks transkripsi LEF/TCF yang diaktifkan
selama perkembangan dan diferensiasi folikel rambut. Pengembangan 126, 4557–4568. [PubMed:
10498690]
de Lima JE, Blavet C, Bonnin MA, Hirsinger E, Comai G, Yvernogeau L, Bellenger L, Mella S,
Nassari S, Robin C. dkk. (2020). Pensinyalan BMP mengarahkan konversi fibroblast-ke-myoblast pada
antarmuka jaringan ikat / otot untuk membentuk otot tungkai. bioRxiv, 2020.2007.2020.211342.
Demaria M, Ohtani N, Youssef SA, Rodier F, Toussaint W, Mitchell JR, Laberge RM, Vijg J, Van
Naskah Pengarang
Steeg H, Dolle ME, dkk. (2014). Peran penting sel-sel tua dalam penyembuhan luka yang optimal
melalui sekresi PDGF-AA. Dev Cell 31, 722–733. [PubMed: 25499914]
Dempsey TM, Sangaralingham LR, Yao X, Sanghavi D, Shah ND, and Limper AH (2019). Klinis
Efektivitas Obat Antifibrotik untuk Fibrosis Paru Idiopatik. Am J Respir Crit Care Med
200, 168–174. [PubMed: 31150266]
Denton CP, Khan K, Hoyles RK, Shiwen X, Leoni P, Chen Y, Eastwood M, and Abraham DJ (2009).
Penghapusan TbetaRII spesifik garis keturunan yang dapat diinduksi dalam fibroblas menentukan peran pengaturan penting
selama penyembuhan luka kulit orang dewasa. J Investasikan Dermatol 129, 194–204. [PubMed: 18563179]
Desmouliere A, Chaponnier C, dan Gabbiani G (2005). Perbaikan jaringan, kontraksi, dan

myofibroblast. Perbaikan Luka Regen 13, 7–12. [PubMed: 15659031]
Dhouailly D, dan Sengel P (1975). [Sifat pembentuk bulu dan rambut dari sel kulit gundul
kulit dari burung dan mamalia]. CR Acad Hebd Seances Acad Sci D 281, 1007–1010. [PubMed:
813865]
Dobaczewski M, Bujak M, Li N, Gonzalez-Quesada C, Mendoza LH, Wang XF, and Frangogiannis
NG (2010). Pensinyalan Smad3 secara kritis mengatur fenotipe fibroblast dan berfungsi dalam
Naskah Pengarang
penyembuhan infark miokard Sir Res 107, 418–428. [PubMed: 20522804]

Driskell RR, Clavel C, Rendl M, dan Watt FM (2011). Sel-sel papilla dermal folikel rambut sekilas. J
Sel Sci 124, 1179–1182. [PubMed: 21444748]
Driskell RR, Giangreco A, Jensen KB, Mulder KW, dan Watt FM (2009). papilla dermal Sox2-positif
sel menentukan jenis folikel rambut pada epidermis mamalia. Pengembangan 136, 2815–2823. [PubMed:
19605494]
Driskell RR, Lichtenberger BM, Hoste E, Kretzschmar K, Simons BD, Charalambous M, Ferron SR,
Herault Y, Pavlovic G, Ferguson-Smith AC, dkk. (2013). Garis keturunan fibroblast yang berbeda menentukan
arsitektur dermal dalam perkembangan dan perbaikan kulit. Alam 504, 277–281. [PubMed: 24336287]
Dulauroy S, Di Carlo SE, Langa F, Eberl G, dan Peduto L (2012). Penelusuran garis keturunan dan ablasi genetik
sel perivaskular ADAM12(+) mengidentifikasi sumber utama sel profibrotik selama cedera jaringan
akut. Nat Med 18, 1262–1270. [PubMed: 22842476]
Duong TE, dan Hagood JS (2018). Regulasi Epigenetik Fenotipe Myofibroblast pada Fibrosis.
Curr Pathobiol Rep 6, 79–96. [PubMed: 30271681]
Naskah Pengarang
Ebeling AH (1913). Kehidupan Permanen Jaringan Ikat Di Luar Organisme. J Exp Medi 17,
273–285. [PubMed: 19867643]
El Agha E, Moiseenko A, Kheirollahi V, De Langhe S, Crnkovic S, Kwapiszewska G, Szibor M,
Kosanovic D, Schwind F, Schermuly RT, dkk. (2017). Konversi Dua Arah antara Fenotipe
Fibroblastik Lipogenik dan Myogenik Menandai Progresi dan Resolusi Fibrosis Paru. Sel
Induk Sel 20, 571.
Farbehi N, Patrick R, Dorison A, Xaymardan M, Janbandhu V, Wystub-Lis K, Ho JW, Nordon RE,
dan Harvey RP (2019). Profil ekspresi sel tunggal mengungkapkan fluks dinamis sel stroma jantung, pembuluh
darah, dan kekebalan dalam kesehatan dan cedera. Elif 8.

Ferrer RA, Saalbach A, Grunwedel M, Lohmann N, Forstreuter I, Saupe S, Wandel E, Simon JC,
dan Franz S (2017). Dermal Fibroblast Mempromosikan Aktivasi Makrofag Alternatif Meningkatkan Penyembuhan
Naskah Pengarang
Luka yang Terganggu. J Investasikan Dermatol 137, 941–950. [PubMed: 28017830]
Festa E, Fretz J, Berry R, Schmidt B, Rodeheffer M, Horowitz M, dan Horsley V (2011). Adiposit
sel garis keturunan berkontribusi pada ceruk sel induk kulit untuk mendorong siklus rambut. Sel 146, 761–771.
[PubMed: 21884937]
Forte E, Skelly DA, Chen M, Daigle S, Morelli KA, Sayang O, Philip VM, Costa MW, Rosenthal NA,
dan Furtado MB (2020). Respons Sel Interstisial Dinamis selama Infark Miokard Memprediksi Ketahanan
terhadap Pecah pada Tikus yang Beragam Secara Genetik. Rep Sel 30, 3149–3163 e3146. [PubMed:
32130914]
Frank-Bertoncelj M, Trenkmann M, Klein K, Karouzakis E, Rehrauer H, Bratus A, Kolling C, Armaka
M, Filer A, Michel BA, dkk. (2017). Keragaman anatomi fibroblas sinovial yang digerakkan secara epigenetik
memandu fungsi fibroblas spesifik sendi. Nat Commun 8, 14852. [PubMed: 28332497]
Frevert CW, Felgenhauer J, Wygrecka M, Nastase MV, and Schaefer L (2018). Terkait Bahaya
Pola Molekul Berasal Dari Matriks Ekstraseluler Memberikan Kontrol Temporal Imunitas
Bawaan. J Histochem Cytochem 66, 213–227. [PubMed: 29290139]
Naskah Pengarang
Friedman SL, Sheppard D, Duffield JS, dan Violette S (2013). Terapi untuk penyakit fibrotik: mendekati
garis awal. Sci Transl Med 5, 167sr161.
Fu X, Khalil H, Kanisicak O, Boyer JG, Vagnozzi RJ, Maliken BD, Sargent MA, Prasad V, Valiente
Alandi I, Blaxall BC, dkk. (2018). Keadaan terdiferensiasi fibroblast khusus mendasari pembentukan bekas
luka di jantung tikus yang mengalami infark. J Clin Investasikan 128, 2127–2143. [PubMed: 29664017]
Gallini R, Lindblom P, Bondjers C, Betsholtz C, and Andrae J (2016). PDGF-A dan PDGF-B menginduksi
fibrosis jantung pada tikus transgenik. Exp Cell Res 349, 282–290. [PubMed: 27816607]
Gay D, Ghinatti G, Guerrero-Juarez CF, Ferrer RA, Ferri F, Lim CH, Murakami S, Gault N, Barroca V,
Rombeau I. dkk. (2020). Fagositosis inhibitor Wnt SFRP4 oleh makrofag luka lanjut mendorong aktivitas Wnt
kronis untuk penyembuhan kulit fibrotik. Sci Adv 6, eaay3704.
Ge Y, Gomez NC, Adam RC, Nikolova M, Yang H, Verma A, Lu CP, Polak L, Yuan S, Elemento O.
et al. (2017). Ketidaksetiaan Silsilah Sel Induk Mendorong Perbaikan Luka dan Kanker. Sel 169, 636–650
e614. [PubMed: 28434617]
Gittenberger-de Groot AC, Vrancken Peeters MP, Mentink MM, Gourdie RG, and Poelmann RE
(1998). Sel-sel yang berasal dari epikardium menyumbangkan populasi baru ke dinding miokard dan
Naskah Pengarang
bantalan atrioventrikular. Sir Res 82, 1043–1052. [PubMed: 9622157]

Gonzalez R, Moffatt G, Hagner A, Sinha S, Shin W, Rahmani W, Chojnacki A, and Biernaskie J
(2017). Pensinyalan faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit memodulasi pemeliharaan sel induk folikel
rambut dewasa dan pembaharuan diri. NPJ Regen Med 2, 11. [PubMed: 29302347]
Gospodarowicz D (1974). Lokalisasi faktor pertumbuhan fibroblast dan efeknya sendiri dan bersama
hidrokortison pada pertumbuhan sel 3T3. Alam 249, 123–127. [PubMed: 4364816]
Gouveia L, Betsholtz C, and Andrae J (2018). Pensinyalan PDGF-A diperlukan untuk alveolar sekunder
septasi dan mengontrol proliferasi epitel di paru-paru yang sedang berkembang. Pembangunan 145.
Guerrero-Juarez CF, Astrowski AA, Murad R, Dang CT, Shatrova VO, Astrowskaja A, Lim CH,
Ramos R, Wang X, Liu Y. et al. (2018). Defisit Regenerasi Luka pada Tikus Berkorelasi dengan Potensi
Morfogenetik Rendah dan Profil Transkriptom Epidermis yang Berbeda. J Investasikan Dermatol 138, 1409–
1419. [PubMed: 29317265]
Guerrero-Juarez CF, Dedhia PH, Jin S, Ruiz-Vega R, Ma D, Liu Y, Yamaga K, Shestova O, Gay DL,
Yang Z. dkk. (2019). Analisis sel tunggal mengungkapkan heterogenitas fibroblast dan progenitor
Naskah Pengarang
adiposit turunan myeloid pada luka kulit murine. Nat Commun 10, 650. [PubMed: 30737373]
Gurtner GC, Dauskardt RH, Wong VW, Bhatt KA, Wu K, Vial IN, Padois K, Korman JM,
dan Longaker MT (2011). Meningkatkan pembentukan bekas luka kulit dengan mengendalikan
lingkungan mekanis: studi hewan besar dan fase I. Ann Surg 254, 217–225. [PubMed: 21606834]
Hata A, dan Chen YG (2016). Pensinyalan TGF-beta dari Reseptor ke Smads. Pelabuhan Musim Semi Dingin
Perspektif Biol 8.
Heitman N, Sennett R, Mok KW, Saxena N, Srivastava D, Martino P, Grisanti L, Wang Z, Ma'ayan A,
Rompolas P. dkk. (2020). Kontraksi selubung dermal menggerakkan relokasi ceruk sel punca selama regresi
siklus rambut. Sains 367, 161–166. [PubMed: 31857493]

Herriges M, dan Morrisey EE (2014). Perkembangan paru-paru: mengatur generasi dan

regenerasi organ yang kompleks. Pengembangan 141, 502–513. [PubMed: 24449833]
Naskah Pengarang
Higgins CA, Chen JC, Cerise JE, Jahoda CA, and Christiano AM (2013). lingkungan mikro
pemrograman ulang dengan kultur tiga dimensi memungkinkan sel papilla dermal untuk menginduksi pertumbuhan folikel
rambut manusia secara de novo. Proc Natl Acad Sci USA 110, 19679–19688. [PubMed: 24145441]
Hinz B (2007). Pembentukan dan fungsi myofibroblast selama perbaikan jaringan. J Investasikan Dermatol
127, 526–537. [PubMed: 17299435]
Hinz B (2010). Myofibroblast: paradigma untuk sel yang aktif secara mekanis. J Biomech 43, 146–155.
[PubMed: 19800625]
Hinz B, Celetta G, Tomasek JJ, Gabbiani G, and Chaponnier C (2001). Aktin otot halus alfa
ekspresi meningkatkan aktivitas kontraktil fibroblast. Mol Biol Sel 12, 2730–2741. [PubMed:
11553712]
Hinz B, Phan SH, Thannickal VJ, Prunotto M, Desmouliere A, Varga J, De Wever O, Mareel M,
dan Gabbiani G (2012). Perkembangan terkini dalam biologi myofibroblast: paradigma untuk
remodeling jaringan ikat. Am J Pathol 180, 1340–1355. [PubMed: 22387320]
Hogue MJ (1919). Pengaruh Larutan Hipotonik dan Hipertonik pada Fibroblas Embrio
Naskah Pengarang
Chick Heart in Vitro. J Exp Med 30, 617–648. [PubMed: 19868382]

Huang X, Yang N, Fiore VF, Barker TH, Sun Y, Morris SW, Ding Q, Thannickal VJ, dan
Zhou Y (2012). Diferensiasi myofibroblast yang diinduksi kekakuan matriks dimediasi oleh
mekanotransduksi intrinsik. Am J Respir Cell Mol Biol 47, 340–348. [PubMed: 22461426]
Hung C, Linn G, Chow YH, Kobayashi A, Mittelsteadt K, Altemeier WA, Gharib SA, Schnapp LM,
dan Duffield JS (2013). Peran pericytes paru-paru dan fibroblas residen dalam
patogenesis fibrosis paru. Am J Respir Crit Care Med 188, 820–830. [PubMed: 23924232]
Hynes RO, dan Naba A (2012). Tinjauan tentang matrisome--inventaris matriks ekstraseluler
konstituen dan fungsi. Cold Spring Harb Perspect Biol 4, a004903. [PubMed: 21937732]
Ito M, Liu Y, Yang Z, Nguyen J, Liang F, Morris RJ, dan Cotsarelis G (2005). Sel induk di rambut
tonjolan folikel berkontribusi pada perbaikan luka tetapi tidak pada homeostasis epidermis. Nat Med
11, 1351–1354. [PubMed: 16288281]
Jahoda CA, dan Oliver RF (1984). Perilaku agregatif sel papilla dermal Vibrissa in vivo dan in
vitro. J Embryol Exp Morphol 79, 211–224. [PubMed: 6716045]
Naskah Pengarang
Joe AW, Yi L, Natarajan A, Le Grand F, So L, Wang J, Rudnicki MA, and Rossi FM (2010). Otot
cedera mengaktifkan progenitor fibro / adipogenic penduduk yang memfasilitasi myogenesis. Nat Cell Biol 12,
153–163. [PubMed: 20081841]
Jorgenson AJ, Choi KM, Sicard D, Smith KM, Hiemer SE, Varelas X, and Tschumperlin DJ (2017).
Aktivasi TAZ mendorong pertumbuhan fibroblast spheroid, ekspresi sinyal parakrin profibrotik, dan
ekspresi gen ECM yang bergantung pada konteks. Am J Physiol Cell Physiol 312, C277–C285. [PubMed:
27881410]
Junker JP, Sommar P, Skog M, Johnson H, dan Kratz G (2010). Adipogenik, khondrogenik dan
diferensiasi osteogenik dari fibroblas kulit manusia yang diturunkan secara klonal. Sel Jaringan Organ 191,
105–118. [PubMed: 19641298]
Kazlauskas A (2017). PDGF dan reseptornya. Gen 614, 1–7. [PubMed: 28267575]
Kruglikov IL, dan Scherer PE (2017). Transisi adiposit-myofibroblast mungkin
langkah patofisiologis pada alopesia androgenetik. Exp Dermatol 26, 522–523. [PubMed:
28482134]
Kugler MC, Loomis CA, Zhao Z, Cushman JC, Liu L, and Munger JS (2017). Landak Sonic
Naskah Pengarang
Pensinyalan Mengatur Fungsi Myofibroblast selama Pembentukan Septum Alveolar di

Murine Paru Postnatal. Am J Respir Cell Mol Biol 57, 280–293. [PubMed: 28379718]
Kuppe C, Ibrahim MM, Kranz J, Zhang X, Ziegler S, Perales-Paton J, Jansen J, Reimer KC, Smith JR,
Dobie R. dkk. (2020). Menguraikan asal mula myofibroblast pada fibrosis ginjal manusia. Alam.
Kurita M, Araoka T, Hishida T, O'Keefe DD, Takahashi Y, Sakamoto A, Sakurai M, Suzuki K, Wu
J, Yamamoto M. et al. (2018). Pemrograman ulang in vivo sel penghuni luka menghasilkan
jaringan epitel kulit. Alam 561, 243–247. [PubMed: 30185909]

Lakos G, Takagawa S, Chen SJ, Ferreira AM, Han G, Masuda K, Wang XJ, DiPietro LA, and Varga
J (2004). Gangguan pensinyalan TGF-beta/Smad3 yang ditargetkan memodulasi fibrosis kulit pada
Naskah Pengarang
model tikus skleroderma. Am J Pathol 165, 203–217. [PubMed: 15215176]

Le HQ, Ghatak S, Yeung CY, Tellkamp F, Gunschmann C, Dieterich C, Yeroslaviz A, Habermann B,
Pombo A, Niessen CM, dkk. (2016). Regulasi mekanis dari transkripsi mengontrol pembungkaman gen
yang dimediasi Polycomb selama komitmen garis keturunan. Nat Cell Biol 18, 864–875. [PubMed:
27398909]
Lee-Sayer SS, Dong Y, Arif AA, Olsson M, Brown KL, and Johnson P (2015). Di mana, kapan, bagaimana,
dan mengapa hyaluronan mengikat sel imun. Front Immunol 6, 150. [PubMed: 25926830]
Lemos DR, dan Duffield JS (2018). Sel stroma mesenchymal residen jaringan: Implikasi untuk
terapi antifibrotik spesifik jaringan. Sci Transl Med 10.
Li C, Li M, Li S, Xing Y, Yang CY, Li A, Borok Z, De Langhe S, and Minoo P (2015). Nenek moyang
myofibroblast crest sekunder secara perkembangan dilakukan di mesoderm paru-paru awal. Sel
Punca 33, 999–1012. [PubMed: 25448080]
Li G, Larregina AT, Domsic RT, Stolz DB, Medsger TA Jr., Lafyatis R, and Fuschiotti P (2017).
Memori Efektor Residen Kulit Sel T CD8(+)CD28(−) Menunjukkan Fenotipe Profibrotik pada Pasien
Naskah Pengarang
dengan Sklerosis Sistemik. J Investasikan Dermatol 137, 1042–1050. [PubMed: 28012718]

Lim CH, Sun Q, Ratti K, Lee SH, Zheng Y, Takeo M, Lee W, Rabbani P, Plikus MV, Cain JE, dkk.
(2018). Landak merangsang neogenesis folikel rambut dengan menciptakan dermis induktif selama
penyembuhan luka kulit murine. Nat Commun 9, 4903. [PubMed: 30464171]
Lodyga M, dan Hinz B (2020). TGF-beta1 - Faktor pertumbuhan yang benar-benar mengubah fibrosis dan
kekebalan. Semin Cell Dev Biol 101, 123–139. [PubMed: 31879265]
Lu P, Takai K, Weaver VM, dan Werb Z (2011). Degradasi dan remodeling matriks ekstraseluler
perkembangan dan penyakit. Cold Spring Harb Perspektif Biol 3.
MacDonald BT, Tamai K, dan He X (2009). Pensinyalan Wnt/beta-catenin: komponen, mekanisme,
dan penyakit. Sel Pengembang 17, 9–26. [PubMed: 19619488]
Marangoni RG, Korman BD, Wei J, Wood TA, Graham LV, Whitfield ML, Scherer PE, Tourtellotte
WG, dan Varga J (2015). Myofibroblast pada fibrosis kulit murine berasal dari progenitor
intradermal positif adiponektin. Arthritis Rheumatol 67, 1062–1073. [PubMed: 25504959]
Mascharak S, desJardins-Park HE, Davitt MF, Griffin M, Borrelli MR, Moore AL, Chen K, Duoto B,
Chinta M, Foster DS, dkk. (2021). Mencegah aktivasi Engrailed-1 pada fibroblas menghasilkan regenerasi
Naskah Pengarang
luka tanpa jaringan parut. Sains 372.

Pijat J (2012). Pensinyalan TGFbeta dalam konteks. Nat Rev Mol Cell Biol 13, 616–630. [PubMed:
22992590]
Mastrogiannaki M, Lichtenberger BM, Reimer A, Collins CA, Driskell RR, dan Watt FM (2016).
Stabilisasi beta-Catenin pada Fibroblas Kulit Menyebabkan Lesi Fibrotik dengan Mencegah Diferensiasi
Adiposit pada Dermis Retikuler. J Investasikan Dermatol 136, 1130–1142. [PubMed: 26902921]
McGee HM, Schmidt BA, Booth CJ, Yancopoulos GD, Valenzuela DM, Murphy AJ, Stevens S, Flavell
RA, dan Horsley V (2013). IL-22 mempromosikan perbaikan luka yang dimediasi fibroblast di kulit. J Investasikan
Dermatol 133, 1321–1329. [PubMed: 23223145]
McQuitty CE, Williams R, Chokshi S, dan Urbani L (2020). Peran imunomodulator dari
Matriks Ekstraseluler Dalam Lingkungan Mikro Penyakit Hati. Front Immunol 11, 574276.
[PubMed: 33262757]
Meli VS, Atcha H, Veerasubramanian PK, Nagalla RR, Luu TU, Chen EY, Guerrero-Juarez CF,
Yamaga K, Pandori W, Hsieh JY, dkk. (2020). Mekanotransduksi yang dimediasi YAP menyetel
Naskah Pengarang
respons inflamasi makrofag. Ilmu Adv 6.

Midwood K, Sacre S, Piccinini AM, Inglis J, Trebaul A, Chan E, Drexler S, Sofat N, Kashiwagi
M, Orend G. et al. (2009). Tenascin-C adalah aktivator endogen Toll-like receptor 4 yang penting
untuk menjaga peradangan pada penyakit sendi rematik. Nat Med 15, 774–780. [PubMed:
19561617]
Millar SE (2002). Mekanisme molekuler yang mengatur perkembangan folikel rambut. J Investasikan Dermatol 118,
216–225. [PubMed: 11841536]
Miyamoto K, Akiyama M, Tamura F, Isomi M, Yamakawa H, Sadahiro T, Muraoka N, Kojima
H, Haginiwa S, Kurotsu S. dkk. (2018). Pemrograman Ulang Langsung di Vivo dengan Virus Sendai

Vektor Meningkatkan Fungsi Jantung setelah Infark Miokard. Sel Induk Sel 22, 91–103 e105.
[PubMed: 29276141]
Naskah Pengarang
Mok KW, Saxena N, Heitman N, Grisanti L, Srivastava D, Muraro MJ, Jacob T, Sennett R, Wang Z,
Su Y. et al. (2019). Spesifikasi Nasib Ceruk Kondensat Dermal Terjadi Sebelum Pembentukan dan
Tergantung Progenitor Placode. Pengembang Sel 48, 32–48 e35. [PubMed: 30595537]
Moore-Morris T, Guimaraes-Camboa N, Banerjee I, Zambon AC, Kisseleva T, Velayoudon A, Stallcup
WB, Gu Y, Dalton ND, Cedenilla M. et al. (2014). Garis keturunan fibroblast residen memediasi fibrosis jantung
yang diinduksi oleh tekanan berlebihan. J Clin Investasikan 124, 2921–2934. [PubMed: 24937432]
Morrison SJ, dan Spradling AC (2008). Sel punca dan relung: mekanisme yang mempromosikan sel punca
pemeliharaan sepanjang hidup. Sel 132, 598–611. [PubMed: 18295578]
Muhl L, Genove G, Leptidis S, Liu J, He L, Mocci G, Sun Y, Gustafsson S, Buyandelger B, Chivukula
IV, dkk. (2020). Analisis sel tunggal mengungkap heterogenitas fibroblast dan kriteria untuk
identifikasi dan diskriminasi sel fibroblast dan mural. Nat Commun 11, 3953. [PubMed: 32769974]
Murphy MM, Lawson JA, Mathew SJ, Hutcheson DA, dan Kardon G (2011). Sel satelit, ikat
fibroblas jaringan dan interaksinya sangat penting untuk regenerasi otot. Pengembangan 138,
3625–3637. [PubMed: 21828091]
Naskah Pengarang
Naik S, Larsen SB, Gomez NC, Alaverdyan K, Sendoel A, Yuan S, Polak L, Kulukian A, Chai S,
dan Fuchs E (2017). Memori inflamasi membuat sel induk epitel kulit peka terhadap kerusakan jaringan.
Alam 550, 475–480. [PubMed: 29045388]
Nakajima H, Nakajima HO, Salcher O, Dittie AS, Dembowsky K, Jing S, and Field LJ (2000).
Fibrosis atrium tetapi bukan ventrikel pada tikus yang mengekspresikan transgen faktor pertumbuhan-beta (1) yang
bertransformasi mutan di jantung. Sir Res 86, 571–579. [PubMed: 10720419]
Nakaya M, Watari K, Tajima M, Nakaya T, Matsuda S, Ohara H, Nishihara H, Yamaguchi H,

Hashimoto A, Nishida M. dkk. (2017). Menelan myofibroblast jantung dari sel-sel mati memfasilitasi
pemulihan setelah infark miokard. J Clin Investasikan 127, 383–401. [PubMed: 27918308]
Obraztsova K, Basil MC, Rue R, Sivakumar A, Lin SM, Mukhitov AR, Gritsiuta AI, Evans JF,
Kopp M, Katzen J. et al. (2020). Aktivasi mTORC1 pada mesenkim paru mendorong penurunan struktur dan
fungsi paru yang bergantung pada jenis kelamin dan usia. Nat Commun 11, 5640. [PubMed: 33159078]
Oh JW, Kloepper J, Langan EA, Kim Y, Yeo J, Kim MJ, Hsi TC, Rose C, Yoon GS, Lee SJ, dkk
Al. (2016). Panduan Mempelajari Siklus Folikel Rambut Manusia Di Vivo. J Investasikan Dermatol 136,
Naskah Pengarang
34–44. [PubMed: 26763421]

Olson LE, dan Soriano P (2009). Peningkatan aktivasi PDGFRalpha mengganggu jaringan ikat
perkembangan dan mendorong fibrosis sistemik. Sel Pengembang 16, 303–313. [PubMed: 19217431]
Opalenik SR, dan Davidson JM (2005). Diferensiasi fibroblas dari sel-sel yang berasal dari sumsum tulang selama
perbaikan luka. FASEB J 19, 1561–1563. [PubMed: 16014399]
Pakshir P, Alizadehgiashi M, Wong B, Coelho NM, Chen X, Gong Z, Shenoy VB, McCulloch CA, and
Hinz B (2019). Kontraksi fibroblas dinamis menarik makrofag jarak jauh dalam matriks kolagen
fibrilar. Nat Commun 10, 1850. [PubMed: 31015429]
Pangas SA, dan Woodruff TK (2000). Jalur transduksi sinyal aktivin. Tren Metab Endokrinol
11, 309–314. [PubMed: 10996525]
Paus R, Ito N, Takigawa M, dan Ito T (2003). Folikel rambut dan hak istimewa kekebalan tubuh. J Investigasi
Dermatol Symp Proc 8, 188–194.
Peng T, Tian Y, Boogerd CJ, Lu MM, Kadzik RS, Stewart KM, Evans SM, and Morrisey EE (2013).
Koordinasi pengembangan bersama jantung dan paru-paru oleh progenitor kardiopulmoner
Naskah Pengarang
multipoten. Alam 500, 589–592. [PubMed: 23873040]

Phan QM, GM Baik, Salz L, Herrera GG, Wildman B, Driskell IM, dan Driskell RR (2020). Lef1
ekspresi dalam fibroblas mempertahankan potensi perkembangan pada kulit orang dewasa untuk meregenerasi luka.
Elif 9.
Phan QM, Sinha S, Biernaskie J, dan Driskell RR (2021). Analisis transkriptomik sel tunggal dari
luka kecil dan besar mengungkapkan organisasi spasial yang berbeda dari fibroblas regeneratif. Exp
Dermatol 30, 92–101. [PubMed: 33237598]

Pittenger MF, Discher DE, Peault BM, Phinney DG, Hare JM, dan Caplan AI (2019). Mesenkimal
perspektif sel induk: biologi sel untuk kemajuan klinis. NPJ Regen Med 4, 22. [PubMed:
Naskah Pengarang
31815001]
Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, Jaiswal RK, Douglas R, Mosca JD, Moorman MA, Simonetti
DW, Craig S, dan Marshak DR (1999). Potensi multilineage dari sel punca mesenkimal manusia
dewasa. Sains 284, 143–147. [PubMed: 10102814]
Plikus MV, Guerrero-Juarez CF, Ito M, Li YR, Dedhia PH, Zheng Y, Shao M, Gay DL, Ramos R, Hsi
TC, dkk. (2017). Regenerasi sel lemak dari myofibroblast selama penyembuhan luka. Sains 355,
748–752. [PubMed: 28059714]
Plikus MV, Mayer JA, de la Cruz D, Baker RE, Maini PK, Maxson R, and Chuong CM (2008).
Pensinyalan BMP dermal siklik mengatur aktivasi sel punca selama regenerasi rambut. Alam
451, 340–344. [PubMed: 18202659]
Rahmani W, Abbasi S, Hagner A, Raharjo E, Kumar R, Hotta A, Magness S, Metzger D, and
Biernaskie J (2014). Sel induk dermal folikel rambut meregenerasi selubung dermal, mengisi kembali papilla
dermal, dan memodulasi jenis rambut. Sel Pengembang 31, 543–558. [PubMed: 25465495]
Relaix F, dan Zammit PS (2012). Sel-sel satelit sangat penting untuk regenerasi otot rangka: sel
Naskah Pengarang
di tepi mengembalikan panggung utama. Pengembangan 139, 2845–2856. [PubMed: 22833472]
Rendl M, Polak L, dan Fuchs E (2008). Pensinyalan BMP dalam sel papilla dermal diperlukan untuk rambut mereka
sifat induktif folikel. Gen Dev 22, 543–557. [PubMed: 18281466]
Reynolds AJ, dan Jahoda CA (1992). Sel papilla dermal yang dikultur menginduksi pembentukan folikel dan
pertumbuhan rambut dengan transdifferensiasi epidermis dewasa. Pengembangan 115, 587–593. [PubMed:
1425341]
Rezvani M, Espanol-Suner R, Malato Y, Dumont L, Grimm AA, Kienle E, Bindman JG, Wiedtke E,
Hsu BY, Naqvi SJ, dkk. (2016). Dalam Pemrograman Ulang Vivo Hepatik Myofibroblast dengan
Vektor AAV sebagai Strategi Terapi untuk Fibrosis Hati. Sel Induk Sel 18, 809–816. [PubMed:
27257763]
Rezza A, Wang Z, Sennett R, Qiao W, Wang D, Heitman N, Mok KW, Clavel C, Yi R, Zandstra P.
et al. (2016). Jaringan Pensinyalan di antara Prekursor Sel Punca, Progenitor Penguat Transit, dan Celah
mereka dalam Mengembangkan Folikel Rambut. Rep Sel 14, 3001–3018. [PubMed: 27009580]
Rinkevich Y, Walmsley GG, Hu MS, Maan ZN, Newman AM, Drukker M, Januszyk M, Krampitz
GW, Gurtner GC, Lorenz HP, dkk. (2015). Fibrosis kulit. Identifikasi dan isolasi garis keturunan
Naskah Pengarang
dermal dengan potensi fibrogenik intrinsik. Sains 348, aaa2151.

Rinn JL, Bondre C, Gladstone HB, Brown PO, dan Chang HY (2006). Demarkasi anatomi oleh
variasi posisi dalam program ekspresi gen fibroblast. PLoS Genet 2, e119. [PubMed:
16895450]
Rivera-Gonzalez GC, Shook BA, Andrae J, Holtrup B, Bollag K, Betsholtz C, Rodeheffer MS,
dan Horsley V (2016). Pembaharuan Diri Sel Induk Adiposit Kulit Diatur oleh Sumbu Pensinyalan
PDGFA / AKT. Sel Induk Sel 19, 738–751. [PubMed: 27746098]
Rock JR, Barkauskas CE, Cronce MJ, Xue Y, Harris JR, Liang J, Noble PW, dan Hogan BL (2011).
Beberapa populasi stroma berkontribusi terhadap fibrosis paru tanpa bukti transisi epitel
ke mesenkimal. Proc Natl Acad Sci USA 108, E1475–1483. [PubMed: 22123957]
Rognoni E, Gomez C, Pisco AO, Rawlins EL, Simons BD, Watt FM, dan Driskell RR (2016).
Penghambatan pensinyalan beta-catenin pada fibroblas dermal meningkatkan regenerasi folikel rambut
selama penyembuhan luka. Pengembangan 143, 2522–2535. [PubMed: 27287810]
Sahai E, Astsaturov I, Cukierman E, DeNardo DG, Egeblad M, Evans RM, Fearon D, Greten FR,
Naskah Pengarang
Hingorani SR, Hunter T. dkk. (2020). Kerangka kerja untuk memajukan pemahaman kita tentang
fibroblas terkait kanker. Kanker Nat Rev 20, 174–186. [PubMed: 31980749]
Sava P, Ramanathan A, Dobronyi A, Peng X, Sun H, Ledesma-Mendoza A, Herzog EL, and Gonzalez
AL (2017). Pericytes manusia mengadopsi sifat myofibroblast di lingkungan mikro paru-paru IPF.
Wawasan JCI 2.
Schaefer L (2014). Kompleksitas bahaya: sifat beragam dari pola molekul terkait kerusakan.
J Biol Chem 289, 35237–35245. [PubMed: 25391648]

Scott RW, Arostegui M, Schweitzer R, Rossi FMV, and Underhill TM (2019). Hic1 Mendefinisikan Diam
Subpopulasi Progenitor Mesenchymal dengan Fungsi dan Nasib Berbeda dalam Regenerasi Otot
Naskah Pengarang
Rangka. Sel Induk Sel 25, 797–813 e799. [PubMed: 31809738]

Sennett R, dan Rendl M (2012). Interaksi mesenkim-epitel selama folikel rambut
morfogenesis dan siklus. Semin Cell Dev Biol 23, 917–927. [PubMed: 22960356]
Sennett R, Wang Z, Rezza A, Grisanti L, Roitershtein N, Sicchio C, Mok KW, Heitman NJ, Clavel
C, Ma'ayan A. et al. (2015). Atlas Transkriptom Terpadu dari Progenitor Folikel Rambut Embrio,
Ceruknya, dan Kulit yang Berkembang. Sel Pengembang 34, 577–591. [PubMed: 26256211]
Shi M, Zhu J, Wang R, Chen X, Mi L, Walz T, dan Springer TA (2011). Struktur TGF-beta laten dan
pengaktifan. Alam 474, 343–349. [PubMed: 21677751]
Shi-wen X, Eastwood M, Stratton RJ, Denton CP, Leask A, dan Abraham DJ (2010).
Rosiglitazone meredakan fenotipe fibrotik persisten dari fibroblas skleroderma kulit lesi.
Rheumatologi (Oxford) 49, 259–263. [PubMed: 20007285]
Shi-wen X, Parapuram SK, Pala D, Chen Y, Carter DE, Eastwood M, Denton CP, Abraham DJ,
dan Leask A (2009). Persyaratan mengubah faktor pertumbuhan beta-aktivasi kinase 1 untuk mengubah
ekspresi aktin otot alfa-otot halus yang diinduksi faktor pertumbuhan beta dan kontraksi matriks
Naskah Pengarang
ekstraseluler dalam fibroblas. Arthritis Rheum 60, 234–241. [PubMed: 19116914]

Shin W, Rosin NL, Sparks H, Sinha S, Rahmani W, Sharma N, Workentine M, Abbasi S, Labit E,
Stratton JA, dkk. (2020). Disfungsi Progenitor Mesenkimal Folikel Rambut Berkontribusi Terhadap
Kerontokan Rambut Terkait Usia. Dev Cell 53, 185–198 e187. [PubMed: 32315612]
Shook BA, Wasko RR, Mano O, Rutenberg-Schoenberg M, Rudolph MC, Zirak B, Rivera-Gonzalez
GC, Lopez-Giraldez F, Zarini S, Rezza A. dkk. (2020). Lipolisis Adiposit Dermal dan Konversi
Myofibroblast Diperlukan untuk Perbaikan Kulit yang Efisien. Sel Induk Sel 26, 880–895 e886.
[PubMed: 32302523]
Mengguncang BA, Wasko RR, Rivera-Gonzalez GC, Salazar-Gatzimas E, Lopez-Giraldez F, Dash BC,
Munoz-Rojas AR, Aultman KD, Zwick RK, Lei V. dkk. (2018). Proliferasi dan heterogenitas
myofibroblast didukung oleh makrofag selama perbaikan kulit. Sains 362.
Sinha M, Sen CK, Singh K, Das A, Ghatak S, Rhea B, Blackstone B, Powell HM, Khanna S, and
Roy S (2018). Konversi langsung sel myeloid situs cedera menjadi sel jaringan granulasi seperti
fibroblast. Nat Commun 9, 936. [PubMed: 29507336]
Skelly DA, Squiers GT, McLellan MA, Bolisetty MT, Robson P, Rosenthal NA, and Pinto AR (2018).
Naskah Pengarang
Pembuatan Profil Transkripsi Sel Tunggal Mengungkap Keanekaragaman Seluler dan Komunikasi di
Jantung Tikus. Rep Sel 22, 600–610. [PubMed: 29346760]
Smith CL, Baek ST, Sung CY, dan Tallquist MD (2011). epitel sel yang diturunkan dari epikardial
transisi mesenchymal dan spesifikasi nasib membutuhkan pensinyalan reseptor PDGF. Sir Res 108,
e15–26. [PubMed: 21512159]
Soliman H, Paylor B, Scott RW, Lemos DR, Chang C, Arostegui M, Low M, Lee C, Fiore D,
Braghetta P. dkk. (2020). Potensi Patogen dari Progenitor Stromal Jantung yang Mengekspresikan Hic1.
Sel Induk Sel 26, 205–220 e208. [PubMed: 31978365]
Lagu G, Pacher M, Balakrishnan A, Yuan Q, Tsay HC, Yang D, Reetz J, Brandes S, Dai Z, Putzer
BM, dkk. (2016). Pemrograman Ulang Langsung Myofibroblast Hepatik menjadi Hepatosit Di
Vivo Melemahkan Fibrosis Hati. Sel Induk Sel 18, 797–808. [PubMed: 26923201]
Sonnylal S, Denton CP, Zheng B, Keene DR, He R, Adams HP, Vanpelt CS, Geng YJ, Deng JM,
Behringer RR, dkk. (2007). Induksi postnatal dari transformasi pensinyalan faktor pertumbuhan
beta pada fibroblas tikus merekapitulasi gambaran klinis, histologis, dan biokimia skleroderma.
Naskah Pengarang
Arthritis Rheum 56, 334–344. [PubMed: 17195237]

Soriano P (1997). Reseptor alfa PDGF diperlukan untuk perkembangan sel puncak saraf dan untuk
pola normal dari somit. Pengembangan 124, 2691–2700. [PubMed: 9226440]
Kuda DL (2006). Evaluasi klinis faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit manusia rekombinan untuk
pengobatan ulkus ekstremitas bawah. Plast Reconstr Surg 117, 143S–149S; pembahasan 150S-151S.
[PubMed: 16799381]
Taylor DK, Mittereder N, Kuta E, Delaney T, Burwell T, Dacosta K, Zhao W, Cheng LI, Brown C,
Boutrin A. dkk. (2018). Sel mirip pembantu folikel T berkontribusi pada fibrosis kulit. Sci Transl Med 10.

Thannickal VJ (2013). Hubungan mekanistik antara penuaan dan fibrosis paru. Biogerontologi 14, 609–
615. [PubMed: 23929205]
Naskah Pengarang
Todaro GJ, dan Green H (1963). Studi kuantitatif pertumbuhan sel embrio tikus dalam kultur
dan perkembangannya menjadi garis-garis yang sudah mapan. J Cell Biol 17, 299–313. [PubMed: 13985244]
Todaro GJ, Green H, dan Goldberg BD (1964). Transformasi Properti dari Sel Mapan
Baris oleh Sv40 dan Virus Polyoma. Proc Natl Acad Sci USA 51, 66–73. [PubMed: 14104605]
Tsai CC, Wu SB, Kau HC, dan Wei YH (2018). Peran penting pertumbuhan jaringan ikat
factor (CTGF) dalam mengubah transdifferensiasi myofibroblast yang diinduksi faktor
pertumbuhan-beta1 (TGF-beta1) dari fibroblast orbital Graves. Sci Rep 8, 7276. [PubMed: 29739987]
Tschumperlin DJ (2013). Fibroblas dan tanah tempat mereka berjalan. Fisiologi (Bethesda) 28, 380–
390. [PubMed: 24186933]
Turner NA (2016). Respon inflamasi dan fibrotik fibroblas jantung terhadap kerusakan miokard
pola molekul terkait (DAMP). Kardiol Sel J Mol 94, 189–200. [PubMed: 26542796]
Uezumi A, Fukada S, Yamamoto N, Ikemoto-Uezumi M, Nakatani M, Morita M, Yamaguchi
A, Yamada H, Nishino I, Hamada Y. dkk. (2014). Identifikasi dan karakterisasi progenitor
mesenkimal PDGFRalpha+ pada otot rangka manusia. Kematian Sel Dis 5, e1186.
Naskah Pengarang
[PubMed: 24743741]
Uezumi A, Fukada S, Yamamoto N, Takeda S, dan Tsuchida K (2010). Progenitor mesenkimal
berbeda dari sel satelit berkontribusi pada pembentukan sel lemak ektopik pada otot rangka. Nat Cell
Biol 12, 143–152. [PubMed: 20081842]
Van Linthout S, Miteva K, dan Tschope C (2014). Crosstalk antara fibroblas dan inflamasi
sel. Kardiovaskular Res 102, 258–269. [PubMed: 24728497]
Verrecchia F, Chu ML, dan Mauviel A (2001). Identifikasi target gen TGF-beta /Smad baru di
fibroblas kulit menggunakan pendekatan transaktivasi cDNA microarray / promotor. J Biol Chem
276, 17058–17062. [PubMed: 11279127]
Virchow R (1858). Die Cellularpathologie in ihrer Begründung auf physiologische und pathologische
Gewebelehre (A. Hirschwald).
von Bubnoff A, dan Cho KW (2001). Regulasi pensinyalan BMP intraseluler pada vertebrata: jalur atau
jaringan? Dev Biol 239, 1–14. [PubMed: 11784015]
Wang RN, Hijau J, Wang Z, Deng Y, Qiao M, Peabody M, Zhang Q, Ye J, Yan Z, Denduluri S. et
Naskah Pengarang
Al. (2014). Pensinyalan Bone Morphogenetic Protein (BMP) dalam perkembangan dan penyakit
manusia. Gen Dis 1, 87–105. [PubMed: 25401122]
Wei K, Korsunsky I, Marshall JL, Gao A, Watts GFM, Major T, Croft AP, Watts J, Blazar PE, Lange
JK, dkk. (2020). Pensinyalan takik mendorong identitas fibroblast sinovial dan patologi artritis.
Alam 582, 259–264. [PubMed: 32499639]
Wei P, Xie Y, Abel PW, Huang Y, Ma Q, Li L, Hao J, Wolff DW, Wei T, and Tu Y
(2019). Transforming growth factor (TGF)-beta1-induced miR-133a menghambat diferensiasi
myofibroblast dan fibrosis paru. Kematian Sel Dis 10, 670. [PubMed: 31511493]
Werner S, dan Alzheimer C (2006). Peran aktivin dalam perbaikan jaringan, fibrosis, dan inflamasi
penyakit. Faktor Pertumbuhan Sitokin Rev 17, 157–171. [PubMed: 16481210]
Wietecha MS, Pensalfini M, Cangkrama M, Muller B, Jin J, Brinckmann J, Mazza E, and Werner S
(2020). Perubahan transkriptom fibroblast dan matrisome yang dimediasi oleh aktivin
mengontrol sifat biomekanik luka kulit. Nat Commun 11, 2604. [PubMed: 32451392]
Wilkinson HN, Clowes C, Banyard KL, Matteuci P, Mace KA, and Hardman MJ (2019). Tinggi
Penuaan Lokal dalam Penyembuhan Luka Diabetes Terkait dengan Perbaikan Patologis melalui CXCR2.
Naskah Pengarang
J Invest Dermatol 139, 1171–1181 e1176. [PubMed: 30684552]

Wipff PJ, Rifkin DB, Meister JJ, dan Hinz B (2007). Kontraksi myofibroblast mengaktifkan laten
TGF-beta1 dari matriks ekstraseluler. Biol Sel J 179, 1311–1323. [PubMed: 18086923]
Xie T, Liang J, Liu N, Huan C, Zhang Y, Liu W, Kumar M, Xiao R, D'Armiento J, Metzger D. dkk.
(2016). Faktor transkripsi TBX4 mengatur akumulasi myofibroblast dan fibrosis paru. J Clin
Investasikan 126, 3626.
Xie T, Wang Y, Deng N, Huang G, Taghavifar F, Geng Y, Liu N, Kulur V, Yao C, Chen P. dkk. (2018).
Dekonvolusi Sel Tunggal Heterogenitas Fibroblast pada Fibrosis Paru Tikus. Perwakilan Sel 22,
3625–3640. [PubMed: 29590628]

Xie Y, Su N, Yang J, Tan Q, Huang S, Jin M, Ni Z, Zhang B, Zhang D, Luo F. dkk. (2020). FGF/
Pensinyalan FGFR dalam kesehatan dan penyakit. Target Transduksi Sinyal Ada 5, 181. [PubMed: 32879300]
Naskah Pengarang
Yamaguchi Y, Itami S, Watabe H, Yasumoto K, Abdel-Malek ZA, Kubo T, Rouzaud F, Tanemura

A, Yoshikawa K, dan Mendengar VJ (2004). Interaksi mesenkim-epitel pada kulit: peningkatan
ekspresi dickkopf1 oleh fibroblas palmoplantar menghambat pertumbuhan dan diferensiasi
melanosit. Biol Sel J 165, 275–285. [PubMed: 15117970]
Yamakawa S, dan Hayashida K (2019). Kemajuan dalam aplikasi bedah faktor pertumbuhan untuk luka
penyembuhan. Luka Bakar Trauma 7, 10. [PubMed: 30993143]
Yang S, Cui H, Xie N, Icyuz M, Banerjee S, Antony VB, Abraham E, Thannickal VJ, and Liu G
(2013). miR-145 mengatur diferensiasi myofibroblast dan fibrosis paru. FASEB J 27, 2382– 2391.
[PubMed: 23457217]
Yasuda M, Miyachi Y, Ishikawa O, dan Takahashi K (2006). Ekspresi spasial fibronektin dan
integrin oleh fibroblas dermal manusia dan hewan pengerat. Br J Dermatol 155, 522–531. [PubMed:
16911276]
Zhang B, Tsai PC, Gonzalez-Celeiro M, Chung O, Boumard B, Perdigoto CN, Ezhkova E, dan
Hsu YC (2016). Sel-sel penguat transit folikel rambut mengatur produksi adiposit dermal
Naskah Pengarang
bersamaan melalui Sonic Hedgehog. Gen Dev 30, 2325–2338. [PubMed: 27807033]
Zhang LJ, Chen SX, Guerrero-Juarez CF, Li F, Tong Y, Liang Y, Liggins M, Chen X, Chen H,
Li M. dkk. (2019). Hilangnya Fungsi Antimikroba Kekebalan Tubuh Lemak Dermal Terkait Usia
Dimediasi oleh Transforming Growth Factor Beta. Kekebalan 50, 121–136 e125. [PubMed:
30594464]
Zhang LJ, Guerrero-Juarez CF, Hata T, Bapat SP, Ramos R, Plikus MV, and Gallo RL (2015a). Bawaan
kekebalan. Adiposit dermal melindungi terhadap infeksi kulit invasif Staphylococcus aureus.
Sains 347, 67–71. [PubMed: 25554785]
Zhang W, Lavine KJ, Epelman S, Evans SA, Weinheimer CJ, Barger PM, and Mann DL (2015b).
Sel miokard nekrotik melepaskan pola molekul terkait kerusakan yang memicu aktivasi
fibroblast in vitro dan memicu peradangan miokard dan fibrosis in vivo. J Am Heart Assoc 4,
e001993. [PubMed: 26037082]
Zhang Y, Tomann P, Andl T, Gallant NM, Huelsken J, Jerchow B, Birchmeier W, Paus R, Piccolo S,
Mikkola ML, dkk. (2009). Persyaratan timbal balik untuk jalur pensinyalan EDA/EDAR/NF-kappaB dan Wnt/
beta catenin dalam induksi folikel rambut. Sel Pengembang 17, 49–61. [PubMed: 19619491]
Naskah Pengarang
Zhang YE (2017). Jalur Pensinyalan Non-Smad dari Keluarga TGF-beta. Perspektif Cold Spring Harb
Bio 9.
Zhang Z, Kruglikov I, Zhao S, Zi Z, Gliniak CM, Li N, Wang MY, Zhu Q, Kusminski CM,
dan Scherer PE (2021). Adiposit dermal berkontribusi pada regulasi metabolisme fibroblas
dermal. Exp Dermatol 30, 102–111. [PubMed: 32866299]
Zhao J, Shi W, Wang YL, Chen H, Bringas P Jr., Datto MB, Frederick JP, Wang XF, and Warburton
D (2002). Kekurangan Smad3 melemahkan fibrosis paru yang diinduksi bleomycin pada tikus
Am J Physiol Sel Paru Mol Physiol 282, L585–593. [PubMed: 11839555]
Ziegler E (1895). patologi umum; atau, Ilmu tentang sebab-sebab, sifat dan jalannya
gangguan patologis yang terjadi pada subjek hidup (New York: W. Wood and Company).
Zwick RK, Guerrero-Juarez CF, Horsley V, dan Plikus MV (2018). Anatomi, Fisiologi, dan
Keanekaragaman Fungsional Jaringan Adiposa. Sel Metab 27, 68–83. [PubMed: 29320711]
Naskah Pengarang

Naskah Pengarang
Naskah Pengarang
Gambar 1. Ringkasan output dan fungsi fibroblast.

Fungsi utama untuk fibroblas (ditampilkan di tengah) dan garis keturunan mesenkimalnya meliputi
sekresi dan remodeling matriks ekstraseluler (ECM).(A), sekresi faktor pensinyalan untuk sel-sel di
Naskah Pengarang
sekitarnya(B), generasi kekuatan mekanik(C), dan pengaturan metabolisme jaringan dan sekresi
metabolit(D). Fibroblas juga berfungsi sebagai sel progenitor untuk garis keturunan mesenkimal(E),
sebagai “pembuat” jaringan baru selama morfogenesis organ, perbaikan jaringan dan pada berbagai
kondisi patologis(F), sebagai sumber informasi posisi di seluruh wilayah anatomi yang berbeda dari
organ yang sama dan sebagai kontributor sinyal utama menuju relung sel punca
(G), serta sel target dan modulator timbal balik dari beragam fungsi imun bawaan dan
adaptif(H).
Naskah Pengarang

Naskah Pengarang
Naskah Pengarang
Naskah Pengarang
Gambar 2. Sejarah penemuan fibroblas.

A.Gambar pertama fibroblas oleh Rudolf Virchow as“berbentuk spindel”sel tertanam dalam
jaringan ikat embrio babi. Dimodifikasi dari Virchow (1858).B.Digambar oleh Ernst Ziegler, yang
pertama kali mengusulkan istilah "fibroblast" untuk menggambarkan sel yang menghasilkan
jaringan ikat baru setelah penyembuhan. Berbagai bentuk sel dalam jaringan granulasi baru
ditampilkan. Sel berbentuk fibroblas mononuklear berada di pojok kiri bawah. Dimodifikasi dari
Naskah Pengarang
Ziegler (1895).C.Gambar fibroblas sebagai sel fusiform di dalam jaringan ikat yang baru terbentuk
dari keloid yang “nyeri”. Dimodifikasi dari Cajal (1896).D.Mikrofotograf fibroblas yang terbentuk
dari eksplan jantung ayam embrionik. Sel setelah 75 bagian ditampilkan. Dimodifikasi dari Ebeling
(1913).

Naskah Pengarang
Naskah Pengarang
Naskah Pengarang
Gambar 3. Peran kunci jalur pensinyalan PDGF, TGFβ dan WNT dalam mengatur fungsi
fibroblast.
Pensinyalan faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF) (biru) mengatur beragam
aspek perkembangan fibroblas dan homeostasis, termasuk transisi epithelial-to-
mesenchymal (EMT) di jantung embrionik, pembaharuan diri jangka panjang, dan
proliferasi pada jaringan dewasa. Pensinyalan melalui superfamili faktor pertumbuhan
β (TGFβ) dari ligan mempromosikan aktivasi keadaan myofibroblast, termasuk protein
kontraktil dan ekspresi gen matriks ekstraseluler (ECM). Di antara efek lainnya,
pensinyalan superfamili TGFβ dapat menginduksi proliferasi fibroblast dan transisi garis
keturunan oleh sel lain menuju keadaan fibroblast, termasuk melalui EMT di paru-paru.
Pensinyalan WNT mengatur proliferasi fibroblast, migrasi, aktivasi keadaan
myofibroblast, dan deposisi ECM.
Naskah Pengarang

Naskah Pengarang
Naskah Pengarang
Gambar 4. Beragam sumber seluler myofibroblast.

Sel-sel mesenkim residen jaringan yang beragam, termasuk progenitor fibroblast khusus,
pericytes, dan adiposit dapat menjadi aktif dan mengalami konversi reversibel menuju
keadaan myofibroblast. Contoh paru-paru, otot rangka, dan kulit disediakan.
Naskah Pengarang
Naskah Pengarang

Naskah Pengarang
Naskah Pengarang
Naskah Pengarang
Gambar 5. Organisasi fibroblast spesifik organ dan hubungan garis keturunan.

A.Di kulit, beragam jenis fibroblas berada di dalam lapisan kulitnya, di jaringan adiposa putih kulit
dan berhubungan dengan folikel rambut. Selama perkembangan kulit, progenitor mesenkim yang
umum memunculkan progenitor fibroblas dermal yang selanjutnya menentukan ke arah fibroblas
papiler dan dermis retikuler dan fibroblas terkait folikel rambut, dan menjadi prekursor adiposit
dari jaringan adiposa dermal.B.Di paru-paru, beragam fibroblas berasosiasi dengan alveoli di
Naskah Pengarang
ujung epitel bercabang, bronkiolus, dan pembuluh darah. Selama perkembangan paru-paru,
progenitor kardiopulmoner yang umum menghasilkan beragam fibroblas, termasuk sel mesotel
pleura, fibroblas alveolar yang mendukung epitel pertukaran gas, lipofibroblas yang mengandung
tetesan lipid, sel otot polos peribronchiolar dan perivaskular.C.Fibroblas otot rangka, prekursor
fibro-adipogenik, dan perisit terletak di ruang antara serat otot. Beberapa progenitor mesenkim
embrionik yang berbeda secara perkembangan memunculkan prekursor fibro-adipogenik

yang, pada gilirannya, berfungsi sebagai sumber jangka panjang untuk fibroblas yang berhubungan
Naskah Pengarang
dengan otot serta adiposit pada saat penuaan dan keadaan sakit.D.Fibroblas jantung dan pericytes berada
di antara kardiomiosit. Selama perkembangan, fibroblas jantung terbentuk dari sel epitel epikardial dan
endokardium masing-masing melalui transisi epithelial-to-mesenchymal (EMT) dan endothelial-to-
mesenchymal transition (EndMT). Di dalamIKLANpanah menunjukkan hubungan garis keturunan.

Naskah Pengarang
Naskah Pengarang
Naskah Pengarang

Naskah Pengarang Naskah Pengarang Naskah Pengarang Naskah Pengarang
Tabel 1:
Murine dan Penanda Fibroblas Manusia
Keanekaragaman Fibroblas Kulit Tikus

Plikus et al.
subset fibroblas Penanda Referensi
Pan-fibroblast Pdgfrα+ Collins dkk. 2011; Driskell et al. 2013; Guerrero-Juarez dkk. 2019; Abbasi dkk. 2020; Phan et al. 2020
Dpt+
Col1a2+
Col3a1+
Memutar2+
Vimentin+
Fibro-adipogenik dermal umum diduga En1+ Rinkevich et al. 2016; Abbasi dkk. 2020; Driskell et al. 2013
nenek moyang Dlk1+
Hic1+
Fibroblas dermal papiler CD26/Dpp4+ Driskell et al. 2013; Wojciechowicz dkk. 2013; Egawa dkk. 2009
Dlk1neg
Sca1/Ly6aneg
balon udara1+
EphB2+
Lrig1+
Trps1+
Fibroblas dermal retikuler CD26/Dpp4neg

Dlk1+
Sca1/Ly6aneg
Fibroblast hipodermis CD26neg

Dlk1neg
Sca1/Ly6a+/−

Fibroblas selubung kulit SMA+ Collins dkk. 2011; Hagner dkk. 2020; Heitman dkk. 2020; Rahmani dkk. 2014; Shin dkk. 2020
Itgα8+
Itgα5+
Col11a1+
Kaleng+
CD200+
Myh10+
Mlck+
Myl9+
Fibroblas papila dermal Sox2+ Biernaskie et al. 2009; Driskell et al. 2009; Hagner dkk. 2020; Sennet et al. 2015; Kishimoto dkk. 1999;
Lef1+ Rendl et al. 2005
Kepiting1+
Rp3+
Corin+
Versican+
Alkali fosfatase+
Halaman 37
Sel punca dermal folikel rambut (hfDSC) Sox2+ Rahmani dkk. 2014; Hagner dkk. 2020; Shin dkk. 2020
SMA+
Plikus et al.
Itgα8+
Mgp+
Kaleng+
Keadaan fibroblas reversibel Status penanda Referensi
Myofibroblast SMA+ Plikus et al. 2017; Serini et al. 1998; Gabbiani dkk. 1973
Sm22+
ED-A fibronektin+
Kondisi kompeten regenerasi yang diinduksi oleh luka Kepiting1+ Guerrero-Juarez dkk. 2019; Abbasi dkk. 2020; Phan et al. 2020; Lim dkk. 2018
Desmin+
Prss35+
Keanekaragaman Fibroblas Kulit Manusia
Pan-fibroblast COL1A1+ Philippeos dkk. 2018; Sole-Boldo dkk. 2020; Vorstandlechner dkk. 2020
DCN+
CD90+
PDGFRα+
PDGFRβ+
LUM+
DCN+
MFAP5+
Vimentin+
Garis keturunanneg(CD31negCD45negE-cadneg)
Fibroblas dermal papiler COL6A5+ Philippeos dkk. 2018; Sole-Boldo dkk. 2020; Vorstandlechner dkk. 2020; Tabib dkk. 2018

APCDD1+
HSPB3+
CD39+
CD26/DPP4+/−
Fibroblas dermal retikuler CD36+

CTHRC1+
CD26/DPP4+/−
Fibroblas selubung kulit ITGα5+ Hagner dkk. 2020; Jahoda dkk. 1991
SMA+
Fibroblas papila dermal RUNX1+ Hagner dkk. 2020; Rutberg dkk. 2006; Eicheler dkk. 1998
VCAN+
reseptor androgen+
5-α-Reduktase+
Alkali fosfatase+
Halaman 38
Keadaan fibroblas reversibel Status penanda Referensi
Myofibroblast SMA+ Bagalad et al. 2017

Plikus et al.
ED-A fibronektin+
Keanekaragaman Fibroblas Paru Tikus
Nenek moyang fibroblast kardiopulmoner Wnt2+ Peng dkk. 2013

Gli1+
Isl1+
Progenitor fibroblas paru Tbx4+ Arora dkk. 2012; Xie dkk. 2016; Zhang dkk. 2013
fibroblas alveolar Pdgfrα+ Lao dkk. 2016; Tsukui dkk. 2020; Xie dkk. 2018
Col1a1+
Npnt+
Ces1d+
Fibroblas adventif Pdgfrα+

Col1a1+
Pi16+
CCl11+
Fibroblas peribronkial Pdgfrα+

Col1a1+
Hhip+
Lipofibroblas Vim+ Varisco dkk. 2012; El Agha dkk. 2017; Xie dkk. 2018; Park dkk. 2019; Chen dkk. 2012; Imamura dkk.
Col4a1+ 2002
hebat1+

hebat4+
Lpl+
hebat5+
Lipa+
Parg+
Plin2+
Progenitor miofibrogenik Axin2+ Zepp dkk. 2018
Keanekaragaman Fibroblast Otot Rangka Tikus
Prekursor fibro-adipogenik (FAP) Tcf4+ Murphy dkk. 2011; Scott dkk. 2019; Joe dkk. 2010; Kramann et al. 2015
Gli1+
Sca1/Ly6a+
Pdgfrα+
Hic1+
Halaman 39
Keanekaragaman Fibroblas Jantung Tikus

Plikus et al.
Progenitor fibroblast yang diturunkan dari epikardium Hic1+ Soliman et al. 2020; Deb & Ubil, 2014; Forte dkk. 2020
Gli1+
Pdgfrα+
Sca1/Ly6a+
Fibroblast turunan endotelium katup Wif1+

nenek moyang Dkk3+
Penanda Pericyte Tikus
Pericyte Pdgfrβ+ Lindahl dkk. 1997; Guimarães-Camboa dkk. 2017; Ozerdem dkk. 2001; Zhu dkk. 2008; Bondjers dkk.
Tbx18+ 2003; Cho dkk. 2003; Nehls dkk. 1992; Dermietzel & Krause, 1991
Ng2/CSPG4+
Glast1+
Rgs5+
Desmin+
SMA+/−
CD13/Anpep+

halaman 40
Meja 2:
Garis Tikus Transgenik Digunakan untuk Menandai Garis Fibroblast di Kulit, Jantung, Paru-paru, dan Otot Rangka
Kulit
Plikus et al.
Garis tikus Silsilah dan spesifisitas temporal Referensi
Pdgfra-H2B Pan-fibroblast Collins dkk. 2011
Pdgfra-CreER Pan-fibroblast Driskell et al. 2013
balon udara1-Cre Otot pili arrector / Fibroblas papiler / Sel papila dermal / Sel selubung dermal / Epidermis / Driskell et al. 2013
Pembuluh darah
Dlk1-CreER Fibroblas retikular/hipodermal (spesifik jika diberi label pada E16.5-P2) Driskell et al. 2013
En1-Cre Pan-fibroblast / Pericytes Atit dkk. 2006; Rinkevich et al. 2015
Putar2/Dermo1-Cre Pan-fibroblast Atit dkk. 2006; Phan et al. 2020
Adipoq-Cre dWAT / Jaringan adiposa Rivera-Gonzalez dkk. 2016; Schmidt & Horley,
Lrig1-CreER Dermis papiler / Epidermis (spesifik jika diberi label pada E16.5) Driskell et al. 2013
Hic1-CreER Perisit / Sel selubung dermal / Dermis papiler / Dermis retikuler / Hipodermis Abbasi dkk. 2020
Col1a2-CreER Pan-fibroblast Zimmermann et al. 2014; Matahari dkk. 2020
SMA-CreERT2 Sel selubung dermal / sel otot polos vaskular (vSMCs) / Otot pili arrector / myofibroblast Rahmani dkk. 2014
Tagln/Sm22-CreERT2 Sel selubung kulit / vSMCs / Arrector pili muscle / myofibroblasts Lim dkk. 2018
Px1-Cre Fibroblas dermal ventral Leavitt et al. 2020
Sox2:GFP Sel papila dermal / Sel selubung dermal Biernaskie et al. 2009; Driskell et al. 2009
Kaleng-CreERT2 Sel selubung kulit Heitman dkk. 2020

Corin-CreER Sel papila dermal / Sel selubung dermal Enshell-Seijffers dkk. 2010
Jantung
Col1a2-CreER Pan-fibroblast Ubil dkk. 2014; Pillai et al. 2017
S100a4/Fsp1-CreER Pan-fibroblast Pillai et al. 2017; Lagu dkk. 2012
Pdgfra-CreER Pan-fibroblast Soliman et al. 2020
Gli1-CreERT2 Nenek moyang kardiopulmoner / Nenek moyang mesenkim perivaskular Peng dkk. 2013; Kramann et al. 2015
Wnt2-CreERT2 Nenek moyang kardiopulmoner Peng dkk. 2013
Wt1-CreER dan -CreERT2 fibroblas yang diturunkan dari epikardial Forte dkk. 2020; Moore-Morris dkk. 2014; Ali dkk. 2014
Tie1-CreER Fibroblas jantung yang berasal dari endotelium/endokardium Zeisberg dkk. 2007
Halaman 41
Kulit
Tek/Tie2-CreER Fibroblas jantung yang berasal dari endotelium/endokardium Moore-Morris dkk. 2014; Ali dkk. 2014
Tbx18-CreER Fibroblas jantung yang diturunkan dari epikardial Ali dkk. 2014
Plikus et al.
Pax3-CreER Fibroblast jantung yang berasal dari neural crest Ali dkk. 2014
Memposting-CreER Fibroblas mengikuti penghinaan (yaitu, kelebihan tekanan, infark) Kaur dkk. 2016; Takeda et al. 2009
Paru-paru
Pdgfra-CreER Fibroblas interstisial paru dan lipofibroblas Ntokou et al. 2015; Li dkk. 2018; Xie dkk. 2018
Col1a2-CreER Pan-fibroblast Kitamura dkk. 2011; Hoyles dkk. 2010
S100a4/Fsp1-CreER Pan-fibroblast Li dkk. 2011
Fgf10-CreERT2 Progenitor lipofibroblast El Agha dkk. 2014
Foxd1-CreERT2 Fibroblas interstitial paru-paru dan progenitor pericyte Hung dkk. 2013
Wt1-CreER dan -CreERT2 Fibroblas interstisial dan teraktivasi cedera, sel otot polos alveolar/vaskular Karki et al. 2014; Dixit dkk. 2013; Que dkk. 2008; Cano et al. 2013
Tcf21-CreERT2 Fibroblas interstisial / lipofibroblas / progenitor otot polos Park dkk. 2019
Tbx2-Cre Fibroblast / Sel endotel / Mesothelium / Sel otot polos Wojahn dkk. 2019
Tek/Tie2-CreER Fibroblast yang berasal dari endotel setelah cedera Hashimoto dkk. 2010
SMA-CreER Myofibroblast / vSMCs Wu dkk. 2007
Fgf18-CreERT2 Miofibroblas alveolar / lipofibroblas / Mesothelium Hagan dkk. 2019
Tbx4-CreER (Myo) fibroblas dan progenitor otot polos pembuluh darah / Sel endotel langka Xie dkk. 2016

Otot Rangka
Hic1-CreER Progenitor mesenkimal otot rangka Scott dkk. 2019
Adam12-CreER Progenitor myofibroblast perivaskular Dulauroy et al. 2012
Tcf4-CreER Fibroblas otot rangka Mathew dkk. 2011
Px1-CreER Fibroblas jaringan ikat otot diafragma Merrell et al. 2015

Halaman 42

Nihms-1724803 en Id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Nihms-1724803 en Id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

Akses Publik HHS

Diterbitkan dalam bentuk edit akhir sebagai:

Sel. 2021 22 Juli; 184(15): 3852–3872. doi:10.1016/j.cell.2021.06.024.

Fibroblas: asal, definisi, dan fungsi dalam kesehatan dan

Maksim V. Plikus1,2,3,4,#,Xiao Jie Wang1,2,3,*,Sarthak Sinha5,*,Elvira Forte6,7,*,Sean M.

4Pusat Sistem Biologi Kompleks, Universitas California, Irvine, Irvine, CA 92697, AS

5Departemen Biologi Komparatif dan Kedokteran Eksperimental, Fakultas Kedokteran Hewan,

6Laboratorium Jackson, Bar Harbor, ME 04609, AS

8Sekolah Biosains Molekuler, Washington State University, Pullman, WA 99164, AS

9Departemen Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Yale, New Haven, CT 06520, AS

10Pusat Biologi Reproduksi, Washington State University, Pullman, WA 99164, USA

11DepartemenBedah, Fakultas Kedokteran Cumming, Universitas Calgary, Calgary, AB

13Institut Otak Hotchkiss, Universitas Calgary, Calgary, AB T2N4N1 Kanada

15Departemen Dermatologi, Fakultas Kedokteran Yale, New Haven, CT 06520, AS

diaktifkan secara menyimpang, mendorong gangguan fibrotik pada manusia.

Horsley eTOC secara singkat

Jerman Rudolf Virchow, yang menyebutnya“Spindelzelle des Binderewebes”–“sel berbentuk gelendong

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

Kesamaan lintas organ dalam biologi fibroblast

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

menguraikan fungsi bersama fibroblas di beberapa jaringan dan, di bagian terpisah,

Perancah dan pensinyalan: Fungsi fibroblast yang umum

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

Myofibroblasts: Kontraksi dan koordinasi perbaikan jaringan

Untuk memfasilitasi perbaikan jaringan, pensinyalan dan faktor fisik menginduksi

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

mengubah spesifisitas garis keturunannya dan menghasilkan myofibroblast (Gambar 4).

2014). Akhirnya, lipofibroblast di paru-paru tikus dapat mengadopsi fungsi myofibroblast

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

mengkodekan penghambat Ras oncoproteins, dan ini memungkinkan aktivasi sementara.RASAL1supresi

selanjutnya hipermetilasiRASAL1promotor, yang menyebabkan supresi transkripsi ireversibel, aktivasi

Pengaturan sinyal dari garis keturunan dan fungsi fibroblast

Peran pensinyalan PDGF

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

kinase, yang pada gilirannya menyebarkan pensinyalan ke efektor hilirnya.

Peran pensinyalan superfamili TGFβ

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

banyak dipelajari, maka akan dibahas secara rinci di bawah ini.

dan berkontribusi pada fibrosis.

Peran pensinyalan WNT

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

mengarah ke stabilisasi dan translokasi β-catenin sitoplasma ke nukleus, di mana ia

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

Fibroblas organ spesifik

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

kapasitas pembaharuan diri sel induk dermal berkurang, menyebabkan kelelahan

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

ketangguhan. Sebaliknya, epitel paru-paru berasal dari endodermal dan

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

diinduksi bleomycin dapat secara sementara meningkatkan kelimpahan αSMA+

area penyelidikan aktif.

Fibroblas otot rangka

mengekspresikan trombospondin 1 dan 4 tingkat tinggi, dan tipe

XI kolagen. Fibroblast perimysial mengekspresikan sejumlah gen matrisome dan

terlokalisasi pada batas perimysium-endomysium dan pada scRNA-seq berbagi

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 22 Juli.

fibrosis jantung belum sepenuhnya terselesaikan. Peran penting PDGFRα+

Terapi penargetan fibroblast

Mempromosikan penyembuhan regeneratif

Maksim V. Plikus1,2,3,4,#,Xiao Jie Wang1,2,3,,Sarthak Sinha5,,Elvira Forte6,7,*,Sean M.