Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Laring Auris Nasus 50 (2023) 521–533

Daftar isiTersedia diScienceDirect

Laring Auris Nasus

JouRnalhalaman rumah:w w w . e lSeaySaya e R . Com/ lHaiCAT e
/sebuahl

Kemanjuran dan keamanan larutan otic levofloxacin 1,5%

untuk pengobatan otitis media dalam studi multisenter, acak,
tersamar ganda, kelompok paralel, terkontrol plasebo, fase III✩
Masahiro TakahashiA, Satoshi IwasakiA,∗, Toshiro KawanoB, Ryo IkomaC,
Shigeru OkaD, MasakoTerasakie, Hiroaki SatoF, Shin KariyaG, Haruo TakahashiH
A
Departemen Otorinolaringologi, Universitas Kesehatan dan Kesejahteraan Internasional, rumah sakit Mita 1-4-3 Mita, Minato-ku,
Tokyo,108-8329, Jepang
B
Departemen Otolaringologi, Rumah Sakit Internasional Nishiyokohama, 56 Gumizawacho, Yokohama Totsuka-ku, Kanagawa, 245-0062,
Jepang
C
Departemen THT, Rumah Sakit Yokohama Minami Kyosai, 1-21-1 Mutsuurahigashi, Yokohama Kanazawa-ku, Kanagawa,236-0037,
Jepang
D
Klinik THT Oka, 21-31, Urayasunishimachi, Okayama Minami-ku, Okayama, 702-8025, Jepang
e
Departemen THT, Bedah Kepala dan Leher, Rumah Sakit Odawarashi, 46 Kuno, Odawara, Kanagawa, 250-8558, Jepang
F
Departemen THT, Bedah Kepala dan Leher, Universitas Kedokteran Iwate, 2-1-1 Idaidori, Shiwa-gun Yahaba-cho, Iwate,028-3695,
Jepang
G
Departemen Otolaringologi-Bedah Kepala & Leher, Fakultas Kedokteran Universitas Okayama, Kedokteran Gigi dan
Ilmu Farmasi, 2-5-1 Shikata-cho, Kitaku, Okayama 700-8558, Jepang
H
Departemen Otolaringologi, Pusat Medis Pelabuhan Nagasaki, 6-39 Shinchi-machi, Nagasaki, 850-8555, Jepang

ARTIKELINFOA BSTRAK

Riwayat artikel: Objektif:Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan larutan otik 1,5%
Diterima 2 Oktober 2022 levofloxacin (LVFX) untuk pengobatan pasien dengan otitis media.
Diterima 26 Desember 2022
Metode:Uji coba fase 3 multisenter, acak, tersamar ganda, kelompok paralel, terkontrol plasebo ini
Tersedia online 3 Januari 2023
dilakukan di 34 institusi di Jepang. Sebanyak 202 pasien dengan otitis media supuratif kronis
(OMSK) atau otitis media akut (AOM) diacak menjadi kelompok LVFX atau kelompok plasebo.
Kata kunci:
Sebanyak 6-10 tetes larutan otik 1,5% LVFX atau plasebo yang cocok diberikan di telinga yang
Otitis media
Levofloxacin sakit dua kali sehari, pada pagi dan sore hari hingga 10 hari. Gambar yang sesuai dengan tiga
Otic solution temuan klinis — otorrhea purulen, hiperemia (kemerahan), dan pembentukan jaringan granulasi di
Antimikroba telinga tengah dan membran timpani — untuk setiap telinga yang sakit dievaluasi menggunakan
Resolusi peradangan Uji endoskopi digital oleh komite peninjau independen pusat (BICRC) yang dibutakan pada setiap
klinis kunjungan setelah administrasi pengobatan.
Hasil:Secara total, data dari 201 peserta (kelompok LVFX, 99; kelompok plasebo, 102) dianalisis.
Proporsi pasien yang menghilang (tingkat perbaikan) dari ketiga temuan klinis pada akhir
pengobatan atau penghentian oleh BICRC adalah 46,5% (46/99) pada kelompok LVFX dan 23,5%
(24/102) pada kelompok plasebo, dan perbedaan (interval kepercayaan 95%) antara kelompok
adalah 22,0% (8,7, 34,2), dengan peningkatan yang jauh lebih tinggi

✩ID Uji Coba: ID Uji Coba Klinis JAPIC: JapicCTI-194730https://www.clinicaltrials.jp/cti-user/trial/ShowDirect.jsp?clinicalTrialId=33924

∗
Penulis koresponden di: Departemen Otorinolaringologi, Universitas Kesehatan dan Kesejahteraan Internasional, rumah sakit Mita, 1-4-3 Mita, Minato-ku,
Tokyo, 108-8329, Jepang.
Alamat email:iwasakis@iuhw.ac.jp (S.Iwasaki).

https://doi.org/10.1016/j.anl.2022.12.013
0385-8146/© 2022 Masyarakat Otorinolaringologi Jepang-Bedah Kepala dan Leher, Inc. Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini adalah artikel akses terbuka di bawah
lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
5
tingkat pada kelompok LVFX dibandingkan pada kelompok = plasebo (p 0,001; uji Cochran–
Mantel–Haenszel), menunjukkan kemanjuran LVFX. Tingkat pemberantasan bakteri masing-
masing adalah 93,9% (77/82) dan 12,5% (11/88) pada kelompok LVFX dan plasebo, dan angka
tersebut secara signifikan lebih tinggi pada kelompok LVFX dibandingkan pada kelompok
plasebo (p <0,001). Efek samping terkait pengobatan (AE) terjadi pada masing-masing 5,1%
(5/99) dan 7,8% (8/102) pasien pada kelompok LVFX dan kelompok plasebo, dan tidak ada
perbedaan signifikan yang dicatat dalam tingkat kejadian antara kelompok. Kesimpulan:
Kemanjuran klinis larutan otik LVFX 1,5% untuk OMSK dan OMA ditunjukkan dengan resolusi
peradangan di telinga tengah dan membran timpani serta melalui tingkat pemberantasan bakteri
yang diamati. Tidak ada kematian atau AE serius terkait pengobatan yang diamati.
© 2022 Perhimpunan Otorinolaringologi Jepang-Bedah Kepala dan Leher, Inc. Diterbitkan oleh
ElsevierBV
Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

1. Perkenalan
Pemberian antibiotik adalah metode pengobatan yang
paling umum untuk otitis media supuratif kronis (OMSK) dan
otitis media akut (OMA). Antibiotik dapat diberikan baik
secara sistemik maupun topikal, dan penggunaan topikal
dianggap menguntungkan dalam hal mencapai konsentrasi
topikal yang lebih tinggi dari obat ini. Secara klinis,
pencapaian konsentrasi antibiotik per dosis yang lebih tinggi
di telinga tengah merupakan faktor kunci yang dapat
mengurangi resistensi bakteri di antara patogen yang didapat
dari komunitas dan rumah sakit, yang terkait dengan
penggunaan antibiotik sistemik yang tidak tepat.
Sebagai metode pengobatan antibiotik topikal untuk
OMSK dan OMA, lima larutan otik telah disetujui sebagai
obat resep di Jepang: ofloxacin, lomefloxacin hydrochloride,
cefmenoxime hydrochloride, fosfomycin sodium, dan
chloramphenicol. Di antaranya, ofloxacin (Tarivid® Otic
Solution 0,3%), yang diindikasikan untuk banyak spesies
bakteri, bersifat rasemat, sedangkan bentuk optis aktifnya (S-
(-)), levofloxacin (LVFX), memiliki aktivitas antibakteri kira-
kira dua kali lipat. ofloksasin in vitro. Terlepas dari
keunggulan teoretis LVFX ini, tidak ada solusi lain yang
dikembangkan[1–4]. Penerapan konsentrasi topikal yang lebih
tinggi dari zat aktif biasanya penting untuk larutan telinga
kuinolon karena dihipotesiskan bahwa “area di bawah kurva
konsentrasi-waktu darah (AUC) terhadap rasio konsentrasi
penghambatan minimum (MIC) (AUC/MIC)” sebagian besar
berkorelasi dengan kemanjuran terapeutik dan bahwa
"konsentrasi darah maksimum (Cmax) terhadap rasio MIC
(Cmax/MIC)" sebagian besar berkorelasi dengan
penghambatan resistensi[5–7].
Baru-baru ini, CEOLIA Pharma Co. Ltd. (Tokyo, Jepang)
mengembangkan solusi otik baru, yang mengandung 1,5%
LVFX, sebagai pilihan pengobatan untuk OMSK dan AOM.
Secara teoritis, solusi ini memberikan konsentrasi 10 kali lipat
lebih tinggi (konsentrasi lima kali lebih banyak dan dua kali
karena rasemisasi) dari agen aktif daripada solusi otic
ofloxacin yang ada. Di sini, kami melaporkan studi kelompok
paralel multisenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo,
untuk mengevaluasi secara objektif kemanjuran dan keamanan
larutan otik LVFX 1,5% untuk pengobatan otitis media.
2. pasien dan metode
2.1. Desain studi
Uji coba multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol
plasebo, kelompok paralel, fase 3 ini dilakukan di 34 institusi
di Jepang dari Mei 2019 hingga Juni 2021 sesuai dengan
Good Clinical Practice. Protokol penelitian dan dokumen
relevan lainnya ditinjau dan disetujui oleh dewan peninjau
kelembagaan di semua pusat yang berpartisipasi.
Komite peninjau independen pusat (BICRC) yang
dibutakan, tidak termasuk peneliti percobaan, didirikan untuk
mengevaluasi gambar endoskopi digital dari membran timpani
dan rongga timpani.
2.2. Populasi
Pasien yang didiagnosis dengan OMA atau OMSK dan
yang mengalami perforasi membran timpani, otorrhea purulen
persisten, dengan atau tanpa tabung ventilasi, pembentukan
jaringan granulasi, atau erosi dimasukkan. Semua peserta
berusia 15 tahun yang
≥ memberikan persetujuan tertulis untuk
berpartisipasi dalam penelitian ini terdaftar. Untuk pasien
berusia <20 tahun, informed consent tertulis juga diperoleh
dari orang tua atau wali mereka. Pasien yang memenuhi
kriteria berikut dikeluarkan dari penelitian ini: (i) pasien yang
tidak memenuhi syarat untuk pengobatan antibiotik, seperti
pasien dengan otitis media eosinofilik, kolesteatoma, otitis
media kronis dengan efusi, atau otitis media dengan antibodi
sitoplasma antineutrofil- vaskulitis terkait; (ii) pasien otitis
media dengan tanda infeksi jamur, Mycobacterium
tuberculosis, atau infeksi virus; (iii) pasien dengan mastoiditis
atau pasien yang telah menunjukkan peningkatan ambang
konduksi tulang nada murni yang progresif; (iv) pasien
dengan implan koklea atau alat bantu dengar implan lainnya;
(v) pasien dengan riwayat alergi terhadap agen antibiotik
LVFX hydrate atau quinolone; dan (vi) pasien yang dinilai
tidak memenuhi syarat oleh penyidik percobaan.
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
2.3. Pengacakan dan penyamaran
Kode pengacakan disiapkan oleh manajer alokasi (EPS
Corp., Tokyo, Jepang). Pasien yang memenuhi kriteria
kelayakan didaftarkan melalui sistem pendaftaran berbasis
internet dan secara acak dialokasikan ke obat yang diteliti
(yaitu, LVFX) atau kelompok plasebo dalam rasio 1:1
menggunakan alokasi dinamis dengan pendekatan
minimalisasi dengan fasilitas. dan telinga yang sakit sebagai
faktor alokasi untuk meminimalkan bias. Semua peneliti
percobaan, pasien, dan personel studi, termasuk sponsor dan
perwakilan mereka, tetap tidak mengetahui detail tentang
alokasi pengobatan selama masa studi dan sampai setelah
penguncian database. Obat yang diteliti adalah larutan otik
LVFX 1,5%, dan obat plasebo adalah larutan otik 5 mL tanpa
bahan aktif. Kedua larutan disediakan dalam wadah polietilen
tembus hijau yang digunakan untuk aplikasi otik. Label nomor
pengacakan ditempelkan pada kotak luar yang berisi enam
wadah, dan secara visual identik.
2.4. Prosedur
Sebanyak 6 hingga 10 tetes larutan otik LVFX 1,5% atau
plasebo yang cocok diberikan di telinga yang sakit dua kali
sehari, pada pagi dan sore hari. Setelah mengoleskan obat
tetes telinga ke telinga, pasien disarankan untuk memiringkan
kepala selama 10 menit. Jumlah tetes pada dosis awal untuk
peserta yang dievaluasi farmakokinetik (PK) (yaitu, transfer
darah) ditetapkan menjadi 10 tetes per dosis. Obat studi
diberikan hingga 10 hari. Penerapan obat dihentikan ketika
peneliti menilai bahwa pengobatan telah berhasil dan
pengobatan lebih lanjut tidak diperlukan.
2.5. Penghentian studi
Para peserta bebas untuk menarik diri dari penelitian setiap
saat. Mereka yang memenuhi kriteria berikut ditarik dari
penelitian ini: (1) pasien yang gejalanya memburuk, dengan
peneliti percobaan mempertimbangkan bahwa pengobatan
alternatif diperlukan (penghentian karena kurangnya khasiat);
(2) pasien yang mengalami efek samping terkait pengobatan
(AE) sedang atau berat; (3) pasien yang tercatat melakukan
pelanggaran besar terhadap protokol; dan (4) pasien yang
diminta untuk menghentikan studi ini sesuai kebijaksanaan
peneliti.
2.6. Terapi bersamaan
Selama masa penelitian, pengisapan hanya diperbolehkan
untuk otore, dan irigasi kavum timpani dilarang. Pembedahan
terkait otologi (kecuali penyisipan selang ventilasi dan
timpanostomi) juga dilarang. Selain itu, pengisapan tidak
dilakukan sebelum selesainya endoskopi digital dari membran
timpani dan rongga timpani. Penggunaan bersamaan dari
solusi otic, antibiotik sistemik, dan kortikosteroid dilarang.
5
2.8. Penilaian
2.8.1. Temuan membran timpani dan rongga timpani
Para peneliti percobaan mengevaluasi resolusi peradangan
menggunakan endoskopi digital berdasarkan temuan berikut:
otorrhea purulen, hiperemia (kemerahan), dan pembentukan
jaringan granulasi di telinga tengah dan membran timpani
untuk setiap telinga yang sakit. Penilaian dilakukan pada saat
screening, pada visit 1 (hari awal pemberian), visit 2 (hari ke 3
sampai 6 pemberian), visit 3 (hari ke 7 sampai ke 9
pemberian), visit 4 (1 sampai 4 hari setelah pemberian
selesai. , termasuk pasien yang pengobatannya dihentikan atau
diakhiri), dan kunjungan 5 (9 sampai 14 hari setelah selesai
pemberian). Selain itu, hilangnya atau bertahannya semua
temuan dievaluasi sesuai dengan “kriteria resolusi” (evaluasi
keseluruhan).
Temuan pencitraan membran timpani dan rongga timpani
diperoleh dengan menggunakan endoskopi digital pada
skrining dan setiap kunjungan (termasuk pasien yang telah
menghentikan atau menghentikan pengobatan) diserahkan ke
BICRC. BICRC mengevaluasi kemanjuran obat berdasarkan
temuan endoskopi digital secara buta. Temuan dievaluasi
untuk setiap pengukuran menggunakan kriteria yang
tercantum dalamTabel 1.
2.8.2. Waktu untuk penghentian otorrhea purulen
Tanggal pertama didefinisikan sebagai tanggal inisiasi
pengobatan, dan acara didefinisikan sebagai tanggal
penghentian otorrhea purulen yang dikumpulkan melalui buku
harian pasien (gejala subyektif telinga). Jika peserta memiliki
penyakit bilateral, acara tersebut didefinisikan sebagai tanggal
penghentian nanti. Jika penghentian dikonfirmasi
menggunakan buku harian pasien, peneliti percobaan
memastikan tidak adanya otorrhea purulen dengan endoskopi
digital pada kunjungan terakhir pasien. Jika hal ini tidak dapat
dikonfirmasi oleh penyidik percobaan, penelitian dilanjutkan.
Jika penghentian tidak dikonfirmasi oleh buku harian pasien
dan peneliti percobaan mengkonfirmasi tidak adanya otorrhea
purulen dengan endoskopi digital pada setiap kunjungan,
tanggal kunjungan tersebut dianggap sebagai kejadian. Untuk
peserta yang otorrheanya tidak berhenti pada akhir penelitian,
tanggal pengamatan terakhir ketika penyidik percobaan
mengkonfirmasi adanya otorrhea purulen dengan endoskopi
digital dianggap sebagai tanggal penyensoran. Bagi mereka
yang menghentikan pengobatan karena kurang efektif, tanggal
penghentian atau tanggal observasi terakhir juga dianggap
sebagai tanggal sensor.
2.8.3. Tes bakteriologis
Sekresi telinga tengah (otorrhea) dikumpulkan pada
skrining dan pada akhir pengobatan atau penghentian (EOT)
(jika sekresi telinga tengah tetap ada) dengan menempatkan
ujung kapas ke dalam rongga telinga tengah dan kemudian
langsung ke transportasi. media kultur (BD BBL Culture
Swab Plus, Becton Dickinson Japan, Inc., Tokyo, Japan).
Sampel dikirim ke BML Corp. (Saitama, Jepang).
Mikroorganisme patogen diisolasi dan diidentifikasi, dan MIC
LVFX ditentukan menggunakan pelat beku sesuai dengan
metode pengenceran cairan jejak, metode standar dari
Japanese Society of Chemotherapy[8]. Jika otorrhea hadir
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
5
dalam liang telinga eksternal dengan perforasi membran
timpani,
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
Tabel 1.Kriteria evaluasi otorrhea purulen dan temuan pada mukosa telinga tengah dan membran timpani.
Gejala Temuan di mukosa telinga tengah dan membran timpani
Otorrhea purulen
Kriteria evaluasi Tidak ada
Otorrhea selain purulen
Otorrhea purulen
Jika temuan mukosa telinga tengah dan membran timpani tidak dapat dikonfirmasi dan/atau gambar tidak dapat diperoleh dengan menggunakan endoskopi digital
karena otorrhea dalam jumlah besar, hal itu dinilai sebagai "tidak dapat dinilai".
otorrhea yang sudah ada sebelumnya dibersihkan terlebih
dahulu dengan penyedotan atau penyeka, dan otorrhea yang
baru bocor dari rongga telinga tengah dikumpulkan untuk
menghindari kontaminasi flora bakteri normal dan organisme
lain.
2.8.4. Konsentrasi plasma levofloxacin
Sampel darah dikumpulkan dari pasien yang memberikan
persetujuan tertulis untuk mengukur konsentrasi plasma
LVFX mereka sebelum pemberian (pagi) pertama dan pada
30, 60, 120, 240, dan 360 menit setelah pemberian. Setelah
pengumpulan, darah segera disentrifugasi pada suhu 4°C
selama 10 menit pada 3000 rpm, dan komponen plasma
dipisahkan dan dibekukan dalam freezer di bawah -20°C
sambil menunggu analisis. Konsentrasi plasma LVFX
ditentukan menggunakan kromatografi cair yang divalidasi di
laboratorium pusat (SNBL Ltd., Kagoshima, Jepang).
2.8.5. Audiometri
Penilaian audiologi dengan menggunakan audiometri nada
murni dilakukan pada skrining dan pada penyelesaian studi
atau penghentian pengobatan. Ambang batas untuk setiap
frekuensi menggunakan metode adaptif 5-dB standar
ditentukan pada 125, 250, 500, 1000, 2000, 4000, dan 8000
Hz.
2.8.6. Tes fungsi keseimbangan
Nystagmus tatapan dan non-tatapan (pemeriksaan frontal
duduk di bawah kacamata Frenzel) dinilai pada skrining dan
pada penyelesaian atau penghentian studi.
2.8.7. Penilaian keamanan
Keamanan dinilai berdasarkan AE, yang mencakup temuan
klinis dan perubahan abnormal dalam tes laboratorium selama
masa studi. Di antara AE, mereka yang dinilai “terkait”
dengan obat studi dianggap sebagai AE terkait pengobatan.
2.9. Hasil
2.9.1. Titik akhir primer
Titik akhir primer adalah proporsi pasien dengan hilangnya
ketiga temuan klinis otore purulen, hiperemia (kemerahan),
dan pembentukan jaringan granulasi pada mukosa telinga
tengah dan membran timpani, yang dinilai oleh BICRC pada
EOT (tingkat perbaikan). Jika penyakit bilateral, penyelesaian
semua temuan secara bilateral diperlukan.
2.9.2. Kriteria resolusi (kemanjuran klinis)
Kemanjuran klinis dari setiap gejala ditentukan menurut
kriteria berikut.
5
Hiperemia (kemerahan) Granuloma
Tidak ada Tidak ada
Sebagian Tanpa otorrhea purulen
Utuh Dengan otorrhea purulen
(1)Otorrhea purulen teratasi: Ketika otorrhea purulen
ditingkatkan menjadi "tidak ada" atau "otorrhea selain
purulen" dalam evaluasi gejala setelah pengobatan,
kasus ini diklasifikasikan sebagai "terselesaikan".
(2)Hiperemia (kemerahan) teratasi pada mukosa telinga
tengah dan membran timpani:
1) Jika tidak ada temuan pada skrining atau kunjungan 1
dan tidak ada temuan baru yang berkembang setelah
pengobatan, kasus tersebut diklasifikasikan sebagai
“tidak ada”.
2) Jika temuan "sebagian" atau "keseluruhan" pada
pemeriksaan atau kunjungan 1 dan temuan telah
meningkat menjadi "tidak ada" setelah pengobatan,
kasus tersebut diklasifikasikan sebagai "terselesaikan".
3) Temuan tidak dapat dinilai pada skrining dan kunjungan
1 karena otorrhea, dan evaluasi temuan dinilai setelah
pengobatan; jika temuannya "tidak ada", kasus tersebut
diklasifikasikan sebagai "diselesaikan".
(3)Granulasi diselesaikan di mukosa telinga tengah dan
membran timpani:
1) Jika tidak ada pembentukan jaringan granulasi pada
skrining atau kunjungan 1, dan tidak ada jaringan
granulasi baru yang berkembang setelah perawatan,
kasus tersebut diklasifikasikan sebagai “tidak ada”.
2) Jika pasien mengalami “pembentukan jaringan granulasi
tanpa otorrhea purulen” saat skrining atau kunjungan 1
dan granulasi tetap “jaringan granulasi tanpa otorrhea
purulen” dan tidak ada peningkatan lesi granulasi
setelah perawatan, kasus tersebut diklasifikasikan
sebagai "tidak berubah"; dan jika "tidak ada granulasi",
kasus tersebut diklasifikasikan sebagai "terselesaikan".
3) Jika pasien memiliki "pembentukan jaringan granulasi
dengan otorrhea purulen" saat skrining atau kunjungan 1
dan evaluasi temuan setelah perawatan menunjukkan
"jaringan granulasi tanpa otorrhea purulen" dan tidak
ada peningkatan lesi granulasi, kasus tersebut
diklasifikasikan sebagai “diperbaiki”; jika pasien “tidak
memiliki pembentukan jaringan granulasi” setelah
perawatan, kasusnya diklasifikasikan sebagai
“terselesaikan.”
4) Jika temuan pada skrining dan kunjungan 1 tidak dapat
dinilai dan evaluasi temuan menjadi dapat dinilai setelah
pengobatan karena hilangnya otorrhea purulen, dan jika
temuan adalah "pembentukan jaringan granulasi tanpa
otorrhea purulen" atau "tidak ada granulasi," kasus
diklasifikasikan sebagai "diselesaikan".
Evaluasi keseluruhan ditentukan sesuai dengan kriteria yang
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
5
ditunjukkan padaMeja 2.
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
5
Meja 2.Kriteria evaluasi keseluruhan untuk kemanjuran klinis. Tabel 3.Demografi dan karakteristik dasar dari subjek yang terlibat dalam
penelitian ini
Gejala Kriteria resolusi (Efikasi klinis)
Karakteristik kelompok Grup plasebo
Levofloksasin
(1) Otorrhea purulen teratasi Tidak ada, otorrhea selain
(n = 99) (n = 102)
purulen
(2) Hiperemia (kemerahan) Tidak ada, diselesaikan Jenis Kelamin, n (%)
teratasi pada mukosa Pria 55 (55.6) 50 (49,0)
telinga tengah dan timpani Perempuan 44 (44.4) 52 (51,0)
selaput Umur, rata-rata (SD), y 65.1 (16.2) 66.8 (15.1)
Telinga yang sakit
(3) Granuloma sembuh di Tidak berubah, ditingkatkan, Satu sisi 96 (97,0) 96 (94.1)
mukosa telinga tengah dan diselesaikan atau tidak ada Kedua sisi 3 (3.0) 6 (5.9)
membran timpani Diagnosa
otitis media akut 8 (8.1) 7 (6.9)
Evaluasi secara keseluruhan Jika semua gejala memenuhi otitis media kronis 91 (91,9) 95 (93.1)
kriteria di atas, diklasifikasikan Kultur mikrobiologi
sebagai “Menghilang” Positif 82 (82.8) 88 (86.3)
Negatif 17 (17.2) 14 (13.7)

Singkatan: SD, standar deviasi.

2.9.3. Titik akhir sekunder
Titik akhir sekunder termasuk kemanjuran klinis
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SAS
berdasarkan resolusi telinga tengah dan membran timpani
versi 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA), dan analisis PK
yang dinilai oleh peneliti percobaan di EOT, kemanjuran
dilakukan dengan menggunakan WinNonlin versi 8.1 (Certara
klinis pada kunjungan 5 (9 hingga 14 hari setelah penghentian
Inc., Princeton, NJ, USA). AE diklasifikasikan menurut
pengobatan), waktu penghentian otorrhea purulen, tingkat
Kamus Kedokteran untuk Kegiatan Regulasi terjemahan
pemberantasan bakteri, MIC untuk organisme patogen, dan
bahasa Jepang versi 24.0.
tingkat perubahan sifat otorrhea.

2.10. Analisis statistik
Tingkat peningkatan OMSK untuk kelompok LVFX dan
plasebo diasumsikan masing-masing 60% dan 35%, dengan
perbedaan 25% dengan mengacu pada penelitian yang
diterbitkan sebelumnya.[9]. Berdasarkan asumsi tingkat alfa
0,5 dan kekuatan 0,9 dan memungkinkan penarikan 20%
peserta, total 200 peserta (100 per kelompok) diperkirakan
diperlukan.
Manajemen data dan analisis statistik dilakukan oleh
vendor independen (EPS Corp.). Populasi analisis untuk titik
akhir primer dan titik akhir sekunder serupa adalah set analisis
lengkap (FAS). Populasi analisis untuk pemberantasan bakteri
adalah mikroba FAS. Data diringkas dengan statistik
deskriptif. Tingkat dan interval kepercayaan 95% (CI) dua sisi
yang sesuai untuk setiap kelompok perlakuan dihitung.
Perbedaan antara kelompok perlakuan dan dua sisi 95% CI
juga dihitung. Selain itu, untuk analisis primer, perbedaan laju
dan CI dua sisi 95% disesuaikan dengan metode Mantel-
Haenszel menggunakan telinga yang sakit sebagai faktor
stratifikasi dihitung dan dibandingkan antara kedua kelompok
menggunakan metode Cochran-Mantel- Tes Haenszel.
Populasi analisis untuk waktu penghentian otorrhea purulen
adalah niat untuk mengobati. Metode Kaplan-Meier
digunakan untuk memperkirakan waktu penghentian otore.
Tes log-rank bertingkat, dengan telinga yang sakit sebagai
strata, digunakan untuk perbandingan antar kelompok.
Set analisis MICs untuk organisme patogen adalah mikroba
niat-untuk-mengobati. Daftar karakteristik (frekuensi, rentang
MIC, MIC50, MIC80, dan MIC90 oleh organisme patogen)
MIC untuk LVFX telah disiapkan.
3. Hasil
3.1. Peserta
Sebanyak 202 pasien terdaftar dalam penelitian ini, dengan
99 pasien diacak ke dalam kelompok LVFX dan 103 ke dalam
kelompok plasebo. Satu pasien dalam kelompok plasebo tidak
menerima obat plasebo; oleh karena itu, 201 pasien (kelompok
LVFX, 99; kelompok plasebo, 102) akhirnya dimasukkan
dalam penelitian ini. Secara total, masing-masing 96 dan 97
pasien dalam kelompok LVFX dan plasebo, menyelesaikan
pengobatan. Akhirnya, masing-masing 89 dan 66 pasien
dalam kelompok LVFX dan plasebo, menyelesaikan tindak
lanjut (kunjungan 5) (Gambar 1).
Tiga dan lima pasien dalam kelompok LVFX dan plasebo,
masing-masing, menghentikan pengobatan selama penelitian.
Di antara penghentian pada kelompok LVFX, satu pasien
mengalami reaksi obat yang tidak diinginkan sedang, dan
mengenai dua pasien yang tersisa, peneliti penelitian
menganggap bahwa tidak tepat untuk melanjutkan penelitian.
Pada kelompok plasebo, empat pasien mengalami gejala yang
memburuk, dan peneliti percobaan memilih untuk melakukan
pengobatan alternatif. Selain itu, satu pasien yang tersisa
dalam kelompok plasebo mengalami AE sedang atau berat,
dan peneliti percobaan memilih untuk menghentikan
pengobatan. Karakteristik demografis dan nilai dasar lain
untuk FAS ditunjukkan padaTabel 3.
3.2. Kemanjuran
Titik akhir utama dari penelitian ini, proporsi pasien
dengan hilangnya ketiga temuan klinis otorrhea purulen,
hiperemia (kemerahan), dan pembentukan jaringan granulasi
pada mukosa telinga tengah dan membran timpani, dinilai
oleh BICRC pada EOT , adalah 46,5% (46/99) di
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
5

Gambar 1.Diagram alir Konsolidasi Standar Pelaporan Uji Coba.

A
Jika pengobatan pasien selesai dan pengobatan alternatif diperlukan, kunjungan tindak lanjut tidak dilakukan.
Singkatan: AE, efek samping; MIC, konsentrasi penghambatan minimum; FAS, kumpulan analisis lengkap; ITT, niat untuk mengobati; mFAS, perangkat analisis
lengkap mikroba; SAF, perangkat analisis keselamatan

kelompok LVFX dan 23,5% (24/102) pada kelompok plasebo.
Perbedaan (95% CI) dalam tingkat perbaikan antara LVFX
dan kelompok plasebo, disesuaikan dengan metode Mantel-
Haenszel dengan telinga yang sakit sebagai faktor stratifikasi,
adalah 22,0% (8,7, 34,2), dengan signifikansi statistik
dikonfirmasi oleh Cochran Uji –Mantel–Haenszel (p 0,001)
(Gambar 2A). =
Selain itu, menurut penilaian penyidik percobaan, tingkat
perbaikan pada EOT adalah 62,6% (62/99) pada kelompok
LVFX dan 24,5% (25/102) pada kelompok plasebo. Dengan
penyakit telinga sebagai faktor stratifikasi, perbedaan (95%
CI) dalam tingkat perbaikan antara kedua kelompok,
disesuaikan dengan metode Mantel-Haenszel, adalah 38,0%
(24,5, 49,6), dengan perbedaan yang signifikan secara statistik
(p <0,001) , dan ini merupakan peningkatan yang lebih besar
daripada evaluasi BICRC (Gambar 2B). Selanjutnya, tingkat
perbaikan untuk setiap temuan individu, seperti otorrhea
purulen, hiperemia, dan
loma, oleh BICRC dan penyelidik percobaan, ditampilkan
diGambar 2A dan B. Tingkat perbaikan otorrhea purulen dan
hiperemia pada kelompok LVFX, seperti yang dievaluasi oleh
penyidik percobaan, lebih tinggi daripada yang dievaluasi oleh
BICRC.
Mengenai kemanjuran klinis pada kunjungan 5 (tindak
lanjut) oleh BICRC, tingkat peningkatan 61,8% (55/89) pada
kelompok LVFX secara signifikan lebih tinggi daripada
31,8% pada kelompok plasebo (21/66) (p < 0,001).
Waktu rata-rata (95% CI) untuk penghentian otore purulen
dalam penilaian BICRC yang diperkirakan dengan metode
Kaplan-Meier berbeda secara signifikan antara kedua
kelompok (7,0 [7,0, 8,0] hari pada kelompok LVFX vs. 22,0
[14,0 , tidak dapat diperkirakan] hari pada kelompok plasebo,
uji log-rank, p <0,001). Selain itu, rasio hazard (95% CI)
diperkirakan menggunakan pemodelan Fine-Gray dengan
penarikan studi sebagai risiko yang bersaing adalah 2,949
(2,099, 4,143) oleh BICRC. Tes Gray menunjukkan
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
5

Gambar 2.A) Tingkat peningkatan yang dievaluasi oleh BICRC. B) Tingkat peningkatan dievaluasi oleh penyelidik percobaan.
Tingkat peningkatan rata-rata dan dua sisi 95% CI (skor Wilson) pada populasi FAS di setiap kelompok ditunjukkan.
Tingkat perbaikan efek klinis secara keseluruhan dihitung berdasarkan resolusi peradangan di telinga tengah dan membran timpani pada EOT di masing-masing
kelompok: otorrhea purulen, hiperemia, dan granuloma.
Perbedaan dalam tingkat perbaikan dan dua sisi 95% CI yang disesuaikan dengan metode Mantel-Haenszel, menggunakan telinga yang sakit sebagai faktor
stratifikasi, dihitung. Metode Cochran–Mantel–Haenszel, dengan telinga sakit sebagai faktor stratifikasi, digunakan untuk membandingkan kedua kelompok.
Mengenai peningkatan granulasi, tingkat kejadian tidak ada pembentukan jaringan granulasi dan “tidak dapat dinilai” pada skrining adalah 57,8% (57/99) dan
21,2% (21/99) pada kelompok LVFX dan 58,8% (60/102) dan 22,5% (23/102) masing-masing pada kelompok plasebo. Istilah "tidak dapat dinilai" dapat
mengandung beberapa indikasi tidak adanya kasus granulasi. Secara khusus, hal ini karena granulasi tidak hadir pada skrining; oleh karena itu, tingkat
peningkatan yang tinggi dianggap relatif dicatat pada kedua kelompok.
Singkatan: FAS, kumpulan analisis lengkap; CI, interval kepercayaan; EOT, akhir pengobatan atau penghentian; BICRC, komite peninjau independen pusat yang
buta
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
5

Gambar 3.Waktu penghentian otorrhea purulen diperkirakan dengan metode Kaplan-Meier (evaluasi oleh BICRC).
Median (interval kepercayaan 95%) waktu untuk penghentian otorrhea purulen yang diperkirakan dengan metode Kaplan-Meier pada populasi yang berniat untuk
diobati pada masing-masing kelompok diindikasikan. Gray test digunakan untuk membandingkan kedua kelompok.
Singkatan: BICRC, komite peninjau independen pusat yang buta

perbedaan sekecil 0% hingga 33,3% dari nilai yang diamati

perbedaan yang signifikan secara statistik antara kedua pada grup LVFX.
kelompok (hal
<0,001) (Gambar 3).
Karakteristik (frekuensi, rentang MIC, MIC50, MIC80, dan
MIC90 dari MIC oleh patogen) MIC untuk LVFX pada kedua
kelompok disajikan padaTabel 4. Tingkat pemberantasan
bakteri adalah 93,9% (77/82) pada kelompok LVFX dan
12,5% (11/88) pada kelompok plasebo. Perbedaan (95% CI)
pada tingkat pemberantasan bakteri antara kedua kelompok
adalah 81,4% (70,1, 87,8), dengan tingkat pemberantasan
bakteri secara signifikan lebih tinggi pada kelompok LVFX
dibandingkan pada kelompok plasebo (p <0,001) (Tabel 5).
Pada kelompok LVFX, 83,3% strain Staphylococcus aureus
(MRSA) yang resisten methicillin dan 88,9% strain P.
aeruginosa diberantas. Jika dilihat dengan MIC LVFX, hanya
satu dari empat galur dengan MIC 16 μg/mL dan hanya satu
dari lima galur dengan MIC > 64 μg/mL yang tidak
diberantas, sedangkan semua galur dengan
≤ MIC dari 8 μg /
mL diberantas. Saat diperiksa berdasarkan spesies, untuk
MRSA, ketiga ≤ galur dengan MIC 4 μg/mL, satu dari satu
galur dengan MIC
>64 μg/mL, dan satu dari dua galur dengan MIC 16 ≤
μg/mL dihilangkan. Untuk P. aeruginosa, keenam strain
denganMIC2≤ μg/mL dan dua dari tiga galur dengan MIC >
64 μg/mL diberantas. Pada kelompok plasebo, tingkat
pemberantasan bakteri berdasarkan spesies berkisar antara
0,0% hingga 100,0%. Di antara patogen bakteri yang
terdeteksi pada kelompok LVFX dan plasebo, tingkat
pemberantasan bakteri lebih tinggi pada LVFX daripada ≥
kelompok plasebo sebesar 60% untuk Achromobacter sp.,
Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, MRSA,
methicillin-susceptible S. aureus,
P.aeruginosa, Serratia marcescens, dan Staphylococcus
lugdunensis. Sebaliknya, tingkat pemberantasan 66,7% hingga
100% diamati pada Staphylococcus koagulase-negatif, seperti
Staphylococcus capitis, Staphylococcus epidermidis, dan
Staphylococcus caprae, pada kelompok plasebo, dengan
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
5
Tingkat perubahan sifat otorrhea adalah 85,9% (85/99)
pada kelompok LVFX dan 32,4% (33/102) pada kelompok
plasebo, dengan perbedaan (95% CI) sebesar 53,5% (40,9,
63,5) dalam jumlah penduduk. Uji Chi-Square menunjukkan
bahwa perbedaan ini signifikan secara statistik (p < 0,001)
(Tabel 6). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok LVFX dan plasebo dalam tes audiometri di EOT,
baik di
konduksi udara dan tulang.

3.3. Analisis farmakokinetik

LVFX terdeteksi dalam plasma keenam pasien dalam

kelompok LVFX. Empat dari enam pasien memiliki Cmax 30
menit setelah pemberian larutan telinga, dengan mean
(standar deviasi [SD]) sebesar 9,9 (14,5) ng/mL untuk Cmax.
Rata-rata (SD) konsentrasi LVFX dalam plasma 360 menit
setelah pemberian larutan telinga adalah 5,1 (7,5) ng/mL,
menunjukkan penurunan bertahap, dan rata-rata (SD) AUC0-
t dan AUC0-inf adalah
40,2 (59,4) ng•h/mL dan 98,7 (125,5) ng•h/mL.

3.4. Keamanan

Ringkasan AE yang dilaporkan disajikan diTabel 7. AE

terjadi pada 24 dari 99 pasien (30 peristiwa) pada kelompok
LVFX dan pada 23 dari 102 pasien (27 peristiwa) pada
kelompok plasebo, sedangkan tingkat kejadian (95% CI)
adalah 24,2% (16,2, 33,9)
dan 22,5% (14,9, 31,9), masing-masing. AE terkait
pengobatan terjadi pada lima dari 99 pasien (lima peristiwa)
pada kelompok LVFX dan pada delapan dari 102 pasien
(delapan peristiwa) pada kelompok plasebo, dengan tingkat
kejadian 5,1% (1,7, 11,4) dan 7,8% (3,4, 14.9), masing-
masing. Perbedaan (95% CI) pada tingkat kejadian antara
kelompok adalah 1,7% (–12,1, 15,7) untuk AE dan – 2,8% (–
16,7, 10,9) untuk AE terkait pengobatan; perbedaan kejadian
AE dan AE terkait pengobatan antara kelompok tidak
signifikan.
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
5
Tabel 4.Konsentrasi Penghambatan Minimal (MIC) Levofloxacin untuk setiap Patogen (MITT)A.

Organisme (Jumlah Jumlah MICjangkauanB MIC50C MIC80D MIC90e

strain) isolat (μg/ml) (μg/ml) (μg/ml) (μg/ml)
Gram- Stafilokokus (146)
positifbakteri MSSA (S.aureus) 82 0,06 - 64 0,25 0,5 4
MRSA (S.aureus) 13 0,125 - >64 8 16 64
Staphylococcus kapitis 16 0,125 - >64 4 8 >64
Staphylococcus caprae 13 0,06 - 64 8 8 32
Koagulase (- 10 0,125 - >64 2 16 64
) stafilokokus
Stafilokokus 6 0,06 - 64 0,25 64 64
epidermidis
Stafilokokus 4 0,25 - 1 0,25 1 1
lugdunensis
Staphylococcus auricularis 1 0,06 0,06 0,06 0,06
Stafilokokus 1 0,125 0,125 0,125 0,125
haemolyticus
Streptokokus (1)
Streptococcus dysgalactiae 1 1 1 1 1
Gram-negatif Pseudomonas (22)
bakteri Pseudomonas aeruginosa 19 0,06 - >64 0,5 >64 >64
Pseudomonas sp. 2 1-2 1 2 2
Pseudomonas fluorescens 1 0,5 0,5 0,5 0,5
Pseudomonas stutzeri 1 0,03 0,03 0,03 0,03
Serratia (7)
Serratia marcescens 7 0,06 - 0,25 0,06 0,125 0,25
Enterobacter(7)
Enterobacter cloacae 5 0,03 - 0,25 0,06 0,06 0,25
enterobakter aerogen 1 0,06 0,06 0,06 0,06
enterobacter gergoviae 1 <=0,015 <=0,015 <=0,015 <=0,015
Acinetobacter (5)
Acinetobacter sp. 3 0,06 - 0,25 0,06 0,25 0,25
Acinetobacter baumanii 2 0,03 - 0,06 0,03 0,06 0,06
Achromobacter (2)
Achromobacter sp. 2 2-4 2 4 4
Citrobacter (2)
Citrobacter koseri 2 0,03 - 0,06 0,03 0,06 0,06
Klebsiella (2)
Klebsiella pneumoniae 2 0,06 - 0,125 0,06 0,125 0,125
Stenotrophomonas (1)
Stenotrophomonas 1 1 1 1 1
maltophilia
A
Populasi analisis MIC untuk setiap patogen ditetapkan sebagai MITT. Daftar karakteristik (frekuensi, rentang MIC, MIC50, MIC80, dan MIC90 dari MIC oleh
patogen) MIC untuk levofloxacin disiapkan oleh kedua kelompok dalam populasi MITT.
B
Kisaran MIC, konsentrasi hambat minimal, dan maksimum di mana isolat dihambat. Jika nilai minimum dan maksimumnya sama, hanya satu
ditampilkan.
C
MIC50, konsentrasi hambat minimal di mana 50% isolat dihambat.
D
MIC80: konsentrasi hambat minimal di mana 80% isolat dihambat.
e
MIC90: konsentrasi hambat minimal di mana 90% isolat dihambat.

Tabel 5.Tingkat pemberantasan bakteri.

Hasil, n (%)A Kelompok Levofloxacin n=82 Grup plasebo n=88

Pemberantasan 77 (93,9) 11 (12.5)
Perbedaan tingkat pemberantasanB 81,4%
95% CI 70,1 hingga 87,8
Pnilai p <0,001

Singkatan: CI, selang kepercayaan.

A
Persentase subyek dengan pemberantasan bakteri pada akhir pengobatan atau penghentian (EOT) (tingkat pemberantasan bakteri)
dihitung dalam populasi FAS mikroba di masing-masing kelompok.
B
Perbedaan tingkat pemberantasan dan dua sisi 95% CI (skor Newcombe) dihitung, dan uji chi-square
digunakan untuk perbandingan dua kelompok. Tingkat pemberantasan secara signifikan lebih tinggi pada kelompok levofloxacin
dibandingkan kelompok plasebo.
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
5
Tabel 6.Persentase perubahan sifat otorrhea.
Kelompok Levofloxacin n = 99 Grup plasebo n = 102
Persen perubahan (%)A 85.9 32.4
95% CIB 77,7 hingga 91,4 24.1 hingga 41.9
Selisih persen perubahanC 53,5%
95% CI 40,9 hingga 63,5
Pnilai p <0,001

Singkatan: CI, selang kepercayaan.

A
Populasi FAS digunakan sebagai perangkat analisis untuk menghitung persentase perubahan sifat otorrhea dari saat skrining
hingga akhir pengobatan atau penghentian: persentase subjek yang sifat otorrheanya berubah dari purulen menjadi mucinous,
serosa, atau tanpa otorrhea . Dalam kasus di mana kedua telinga terkena, salah satu dengan gejala yang paling parah diadopsi
dalam urutan "purulen> lendir> serosa> tidak ada otore".
B
Dua sisi 95% CI (skor Wilson) di setiap kelompok ditunjukkan.
C
Perbedaan persentase perubahan sifat otorrhea antara kedua kelompok dan dua sisi 95% CI (skor Newcombe) dihitung, dan uji
chi-square digunakan untuk perbandingan antara kedua kelompok.

AE yang paling umum adalah otitis eksterna, yang terjadi
pada 3,0% (3/99) pasien pada kelompok LVFX dan 0%
(0/102) pada kelompok plasebo. Ditentukan bahwa ini tidak
terkait dengan pengobatan.
Pada kelompok LVFX, tingkat kejadian AE terkait
pengobatan, termasuk jamur otitis eksterna, pusing, vertigo,
diare, dan nyeri di tempat aplikasi, adalah 1,0% (1/99). Semua
AE terkait pengobatan ringan, kecuali diare, yang sedang pada
satu pasien. Pasien dengan diare sedang ini, yang
diperlakukan sebagai reaksi obat merugikan yang signifikan
yang ditentukan sebelumnya dalam protokol, dikeluarkan dari
penelitian ini, dan diarenya sembuh setelah penghentian
pengobatan. Pada kelompok plasebo, pusing, vertigo, dan
pruritus telinga terjadi pada 2,0% pasien (2/102), dan otitis
jamur eksterna dan tinnitus terjadi pada 1,0% pasien (1/102),
semuanya adalah AE terkait pengobatan ringan. Vertigo dan
pruritus telinga terjadi pada kedua kelompok sebagai AE
terkait pengobatan, kemungkinan disebabkan oleh pemberian
larutan telinga, pada tingkat 1,0% (1/99) dan 2,0% (2/102)
masing-masing pada kelompok LVFX dan plasebo. Tidak ada
perbedaan yang diamati pada AE terkait pengobatan terkait
dengan situs aplikasi.
4. Diskusi
Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi kemanjuran
larutan otik LVFX 1,5% untuk pengobatan pasien OMSK dan
OMA, berdasarkan resolusi peradangan di telinga tengah dan
membran timpani, serta keamanan dan PK-nya.
Titik akhir utama dari penelitian ini adalah proporsi pasien
yang menghilang (tingkat perbaikan) dari ketiga temuan klinis
otorrhea purulen, hiperemia (kemerahan), dan pembentukan
jaringan granulasi pada mukosa telinga tengah dan membran
timpani pada temuan endoskopi digital. Akhirnya, tingkat
perbaikan EOT menurut BICRC adalah 46,5% pada kelompok
LVFX dan 23,5% pada kelompok plasebo, dengan tingkat
perbaikan yang jauh lebih tinggi pada kelompok LVFX
dibandingkan kelompok plasebo (p= 0,001), menunjukkan
kemanjuran dari LVFX.
Belum ada uji klinis Jepang sebelumnya yang menyelidiki
titik akhir yang serupa dengan yang diadopsi dalam penelitian
ini. Dalam evaluasi Jepang konvensional tentang kemanjuran
agen terapeutik untuk OMSK, gejala OMSK, seperti perasaan
tertutup di telinga dan mukosa telinga tengah dan membran
timpani.
brane hyperemia (kemerahan), sifat otorrhea, dan derajat
otorrhea dinilai, dan peningkatan temuan ditentukan oleh
tingkat penurunan skor[10]. Karena hanya satu dokter yang
memeriksa temuan otoskopi, hal ini membuat sulit untuk
menghitung “resolusi”. Dengan kata lain, ini membuat
standardisasi evaluasi secara teoritis menjadi sulit. Dalam hal
ini, kemungkinan bahwa perbedaan evaluasi di antara peserta
dapat mempengaruhi hasil tidak dapat dikesampingkan, dan
ini juga dapat membuat sulit untuk memverifikasi hasil di
masa mendatang. Oleh karena itu, dalam penelitian ini,
gambar membran timpani ditangkap dengan endoskopi digital,
dan hasilnya dievaluasi oleh komite evaluasi pusat.
Keuntungan dari metode ini adalah evaluasi oleh komite
evaluasi yang netral dan independen dapat mengurangi
beberapa bias yang disebabkan oleh evaluasi individual.
Sebaliknya, evaluasi mungkin berbeda tergantung pada
kondisi pencitraan; dengan demikian,
Studi sebelumnya telah melaporkan tingkat perbaikan 65%
sampai 95% untuk kemanjuran solusi telinga kuinolon untuk
OMSK [9,11–18]. Di sini, hasil titik akhir primer lebih rendah
daripada tingkat perbaikan yang dilaporkan dalam studi
tersebut. Alasan untuk tingkat perbaikan yang lebih rendah
dalam kumpulan data ini dapat dikaitkan dengan kriteria
evaluasi yang lebih ketat, yaitu, (1) “terselesaikan,”
didefinisikan sebagai hilangnya ketiga temuan klinis yang
dijelaskan di atas, dan (2) temuan primer evaluasi yang dinilai
oleh BICRC berdasarkan temuan endoskopi digital. Gambar
endoskopi digital memberikan sudut pandang yang lebih luas
daripada inspeksi visual konvensional atau mikroskop bedah
dan memungkinkan visualisasi area buta, seperti sudut kanal
auditori eksternal yang bengkok. Evaluasi berdasarkan gambar
dapat menyebabkan pengamatan yang lebih ketat dari temuan
membran timpani. Penilaian kesembuhan oleh peninjau
independen yang tidak terlibat dalam pengobatan umumnya
cenderung lebih ketat. Dalam penelitian ini, tingkat perbaikan
(95% CI) dari otorrhea purulen pada EOT yang dinilai oleh
peneliti percobaan adalah 85,9% (77,7, 91,4) pada kelompok
LVFX. Tingkat ini mirip dengan tingkat yang dilaporkan
dalam penelitian sebelumnya [9,11–18]. Selanjutnya,
kemungkinan bahwa hasil yang dilaporkan sebelumnya
dipengaruhi oleh bias evaluasi individu tidak dapat
dikesampingkan.
Waktu rata-rata (95% CI) untuk penghentian otore purulen
yang diperkirakan dengan metode Kaplan-Meier adalah 7,0
(7,0, 8,0) hari pada kelompok LVFX dan 22,0 (14,0, tidak
dapat diperkirakan)
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
5
Tabel 7.Ringkasan dari efek samping yang dilaporkan (SAF).

Levofloksasinkelo Grup plasebo

mpok (n = 99) (n = 102)
Kejadian yang merugikan Subyek, n (%)A
AE apapun 24 (24.2) 23(22.5)
Setiap AE terkait pengobatanB 5 (5.1) 8 (7.8)
AE dengan istilah yang disukaiC
Peristiwa Otik
Otitis media kronis 2 (2.0) 5 (4.9)
bakteri otitis media 0 1 (1.0)
Otitis media 0 1 (1.0)
Tinnitus 2 (2.0) 2 (2.0)
Otitis eksterna 3 (3.0) 0
Sakit telinga 2 (2.0) 1 (1.0)
jamur otitis eksterna 1 (1.0) 1 (1.0)
Cedera saluran telinga 1 (1.0) 1 (1.0)
Gatal telinga 0 2 (2.0)
Peristiwa non-notik
Nasofaringitis 2 (2.0) 1 (1.0)
Vertigo 1 (1.0) 2 (2.0)
Pusing 1 (1.0) 2 (2.0)
Sakit kepala 2 (2.0) 0
Faringitis 1 (1.0) 1(1,0)
Impetigo 1 (1.0) 0
Tonsilitis 1 (1.0) 0
Insomnia 1 (1.0) 0
Hematoma 1 (1.0) 0
Diare 1 (1.0) 0
Sakit perut 1 (1.0) 0
Stomatitis 1 (1.0) 0
Sakit leher 1 (1.0) 0
Pembengkakan 1 (1.0) 0
Rinosinusitis eosinofilik kronis 0 1 (1.0)
Radang gusi 0 1 (1.0)
Mual 0 1 (1.0)
Muntah 0 1 (1.0)
Infeksi kulit 0 1 (1.0)
Kejang otot 0 1 (1.0)
Luka memar 0 1 (1.0)
Singkatan: AE, efek samping; SAF, perangkat analisis keselamatan.
A
Jumlah subjek mengalami lebih dari 1 peristiwa dan kejadian AE di setiap kelompok diindikasikan.
B
AE dianggap terkait dengan studi obat.
C
Efek samping diklasifikasikan menggunakan MedDRA versi 24.0.

hari pada kelompok plasebo, mewakili pengurangan waktu
tiga kali lipat. Fakta ini diharapkan dapat mengarah pada dua
manfaat klinis. Pertama, mempersingkat masa tunggu sebelum
operasi. Pengobatan kuratif OMSK adalah rekonstruksi
membran timpani atau timpanoplasti, tetapi pembedahan harus
dilakukan setelah infeksi OMSK aktif teratasi. Selain itu,
karena penghentian otorrhea yang cepat diperkirakan akan
mempersingkat waktu tunggu untuk pembedahan, hal ini
dapat mengurangi beban sosial, termasuk pengurangan
frekuensi atau lamanya kunjungan ke rumah sakit. Selain itu,
hal ini dapat mencegah berkembangnya gangguan
pendengaran sensorineural, yang dapat diakibatkan oleh
masalah telinga tengah yang berlangsung lama. Karena
gangguan pendengaran sensorineural tidak dapat diubah,
pencegahannya sangat penting. Risiko kerusakan telinga
bagian dalam meningkat dengan proliferasi peradangan
piogenik di daerah telinga tengah. Oleh karena itu, resolusi
segera dari peradangan yang berkepanjangan penting untuk
meningkatkan kualitas hidup dan masa depan pasien[19].
Mengingat poin-poin ini, resolusi otorrhea yang cepat dengan
LVFX adalah tujuan klinis yang penting dari perspektif jangka
panjang.
Stafilokokusdan Pseudomonas adalah organisme patogen
yang paling sering terdeteksi pada otorrhea, dan meskipun
MIC90 untuk LVFX terhadap MRSA dan P. aeruginosa
masing-masing tinggi pada 64 μg/mL dan > 64 μg/mL, tingkat
pemberantasan tinggi pada 83,3% untuk MRSA dan 88,9%
untuk
P.aeruginosa, menunjukkan kemanjuran administrasi topikal.
Meskipun Streptococcus pyogenes, Streptococcus
pneumoniae, Moraxella catarrhalis, dan Haemophilus
influenzae, organisme patogen utama OMA, tidak diisolasi
dalam penelitian ini, MIC90 LVFX terhadap spesies ini adalah
4, 1, 0,06,
≤ dan 0,06 μg/mL pada tahun 2015, 2016, dan 2017,
masing-masing[20]. Oleh karena itu, pemberantasan bakteri
diharapkan sudah cukup.
Dalam hal PK, rata-rata ± konsentrasi SD plasma LVFX
meningkat menjadi 9,8 ± 14,5 ng/mL pada 30 menit setelah
pemberian obat dan kemudian menurun secara bertahap. Kami
menganggap bahwa LVFX sebagian diserap dari mukosa
telinga tengah atau saluran pencernaan melalui tuba
Eustachius karena perforasi membran timpani. Studi lain
tentang
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
orang dewasa yang sehat menunjukkan bahwa Cmax dan
AUC0–72 jam dari satu pemberian oral satu (500 mg) tablet
LVFX dalam keadaan puasa masing-masing adalah 8,04 1,98
μg/mL dan 50,86 6,46 μg-h/mL,± dan Cmax dan AUC0–72 jam
adalah 8,05
± 1,54 μg/mL dan 51,96 4,96 μg/jam/mL, masing-masing,
setelah
ter infus intravena tunggal LVFX 500 mg selama 60 menit
[21,22]. Dibandingkan dengan hasil ini, Cmax dan AUC0-t
larutan otic LVFX 1,5% dalam penelitian ini serendah kira-
kira 1/1000, dan konsentrasi yang diangkut ke dalam darah
dianggap sangat rendah dan tidak mungkin menyebabkan AE
yang memiliki telah dilaporkan dalam formulasi sistemik.
Mengenai keamanan, ada lima AE terkait pengobatan pada
lima pasien dalam kelompok LVFX dalam penelitian ini,
dengan tingkat kejadian (95% CI) sebesar 5,1% (1,7 hingga
11,4), dan angka ini tidak berbeda secara signifikan dengan
dari kelompok plasebo. AE ini termasuk jamur otitis eksterna,
pusing, vertigo, diare, dan nyeri di tempat aplikasi.
Semua AE terkait pengobatan ringan, kecuali diare, yang
sedang pada satu pasien yang dikeluarkan dari penelitian ini,
dan diare sembuh setelah penghentian. AE terkait pengobatan
pada kelompok plasebo adalah pusing, vertigo, dan pruritus
telinga pada 2,0% (2/102) dan otitis eksterna jamur dan
tinnitus pada 1,0% (1/102) pasien, dan semua AE ringan.
Vertigo atau pusing terjadi pada kedua kelompok sebagai
AE terkait pengobatan, kemungkinan disebabkan oleh
pemberian obat tetes telinga dingin. Tidak ada perbedaan
signifikan yang diamati pada AE terkait pengobatan terkait
dengan situs aplikasi. Tidak ada AE terkait pengobatan serius
yang diamati pada salah satu kelompok. AE pada kelompok
LVFX umumnya serupa dengan kelompok plasebo.
Tidak ada efek atau kerusakan kulit yang jelas pada telinga
luar pada kedua kelompok akibat obat tersebut. Obat-obatan
(baik LVFX dan plasebo) yang digunakan dalam penelitian ini
tidak mengandung benzalkonium klorida (BAK). Kurangnya
BAK di LVFX dan solusi plasebo mungkin terkait dengan
penurunan frekuensi AE kulit. BAK telah digunakan sebagai
antiseptik selama lebih dari 50 tahun di banyak produk.
Namun, iritasi kulit dan kemungkinan sensitisasi kontak
selanjutnya telah diamati setelah penggunaan BAK. Oleh
karena itu, BAK telah dianggap sebagai agen penyebab
dermatitis kontak alergi (ACD)[23]. Oleh karena itu,
keunggulan lain dari formulasi LVFX ini adalah tidak
menyebabkan ACD. Selain itu, kemungkinan ototoksisitas
yang berasal dari BAK, yang belum diteliti, dapat dihindari.
Tidak ada perubahan signifikan secara klinis lainnya yang
diamati di laboratorium, audiometri, atau uji fungsi
keseimbangan.
Dalam studi sebelumnya tentang ototoksisitas pada
marmut, larutan LVFX 0% (kendaraan), 1,5%, 3,0%, 6,0%
dan larutan gentamisin 4,0% (kontrol positif) diberikan di
rongga telinga tengah dengan dosis 0,1 mL / tubuh sekali
sehari selama 10 hari. Auditory brainstem response (ABR),
histopatologi telinga bagian dalam dan tengah menggunakan
mikroskop optik, dan sel rambut koklea dengan pemindaian
mikroskop elektron dinilai. Hasil menunjukkan bahwa larutan
LVFX 1,5%, 3,0%, dan 6,0% tidak memperburuk ABR, tanpa
perbedaan signifikan yang diamati pada temuan pemeriksaan
histologis.
5
dari telinga bagian dalam dan tengah dan temuan mikroskop
elektron dari sel-sel rambut koklea dibandingkan dengan yang
dicatat untuk kendaraan, menunjukkan bahwa tidak ada
ototoksisitas. Oleh karena itu, larutan otik LVFX 1,5%
dianggap aman dan dapat ditoleransi dengan baik untuk
pemberian otik.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan, seperti
kesulitan dalam mengevaluasi temuan inflamasi pada
membran timpani dan kavum timpani pada beberapa gambar
karena visibilitas yang buruk karena otorrhea, gambar yang
tidak fokus, atau penggunaan nada warna yang berbeda pada
setiap kunjungan. karena gambar endoskopi digital diperoleh
sebelum aspirasi otorrhea dan fokus otomatis, dan paparan
otomatis digunakan.
5. Kesimpulan
Penelitian ini menunjukkan bahwa larutan otik LVFX 1,5%
secara klinis efektif untuk keberhasilan pengobatan OMSK
dan OMA. Hal ini ditunjukkan dengan resolusi peradangan di
telinga tengah dan membran timpani dan tingkat
pemberantasan bakteri yang tinggi diamati. Tidak ada
kematian atau AE serius terkait pengobatan yang diamati.
Meskipun AE terkait pengobatan moderat (diare) diamati pada
satu pasien, pasien sembuh setelah penghentian obat. Semua
AE terkait pengobatan lainnya ringan. Disimpulkan bahwa
penerapan larutan otik LVFX 1,5% adalah metode pengobatan
yang aman, dapat ditoleransi dengan baik, dan efektif untuk
OMSK dan AOM.
Pernyataan pengungkapan
Studi ini didanai oleh CEOLIA Pharma Co., Ltd. (Tokyo,
Jepang) dan NanoCarrier Co., Ltd. (Tokyo, Jepang).
Deklarasi Kepentingan Bersaing
Semua penulis telah menyatakan bahwa tidak ada konflik
kepentingan sehubungan dengan manuskrip ini.
Terima kasih
Para penulis berterima kasih kepada Dr. Kunihiro
Fukushima atas dukungannya dalam penelitian ini sebagai
seorang profesional medis. Penulis mengucapkan terima kasih
kepada peneliti berikut atas partisipasi mereka dalam
penelitian ini: Dr. Hidetoshi Ohshima (Rumah Sakit Sen-En
Rifu), Chihiro Nakagawa (Rumah Sakit Yokohama Sakae
Kyosai), Makiko Mori (Rumah Sakit Hiratsuka Kyosai),
Osamu Shiono (Yokohama Rumah Sakit Rosai), Takatoshi
Yashima (Klinik THT Oomori), Yutaka Fujimaki (Klinik
THT Fujimaki), Yusuke Akagi (Pusat Medis Organisasi
Rumah Sakit Nasional Okayama), Arata Horii (Rumah Sakit
Medis & Gigi Universitas Niigata), Ryusuke Hori, Tsuyoshi
Kojima ( Rumah Sakit Tenri), Katsumi Doi (Rumah Sakit
Universitas Kindai), Kikuko Naka (Rumah Sakit Kota
Fukuyama), Ikuo Inoguchi (Rumah Sakit Warga Hiroshima
Kota Hiroshima),
 M. Takahashi, S. Iwasaki, T. Kawano dkk. / Auris Nasus Larynx 50 (2023) 521–533
5
Horibe (Klinik Miyanomori), Sho Kanzaki (Rumah Sakit
Universitas Keio), Masatoki Takahashi (Pusat Medis Geriatri
Metropolitan Tokyo), Kanetaka Horibe (Klinik Daido),
Muneki Hotomi (Rumah Sakit Universitas Medis Wakayama),
Hiromitsu Hatakeyama (Pusat Medis Universitas Kota
Yokohama), Takahide Taguchi (Rumah Sakit Palang Merah
Minato Kota Yokohama), Yuuji Tanigaki (Rumah Sakit Kota
Fujisawa), Tomoyasu Tachibana (Rumah Sakit Perhimpunan
Palang Merah Jepang Himeji), Kazunori Nishizaki (Rumah
Sakit Universitas Okayama), dan Misato Hirai (Pusat Rawat
Jalan Okayama Saiseikai RSUD). Penulis mengucapkan
terima kasih yang tulus kepada Dr. Yukihiko Kanda, Dr.
Haruo Yoshida, Minoru Hara, Ryuichiro Yoshimi, dan
Shigeharu Yamanobe atas kontribusinya sebagai anggota
komite peninjau independen pusat yang buta. Penulis
mengucapkan terima kasih kepada Dr. Yasuo Oohashi dan Dr.
Referensi
[1] Hayakawa I, Atarashi S, Yokohama S, Imamura M, Sakano K,
Furukawa M. Sintesis dan aktivitas antibakteri ofloxacin yang aktif
secara optik. Antimicrob Agents Chemother 1986;29:163–4.
[2] Une T, Fujimoto T, Sato K, Osada Y. Aktivitas in vitro DR-3355,
ofloxacin yang aktif secara optik. Antimicrob Agents Chemother
1988;32:1336–40.
[3] Tanaka M, Otsuki M, Une T, Nishino T. Aktivitas in-vitro dan in-vivo
DR-3355, isomer ofloxacin yang aktif secara optis. J Antimicrob
Chemother 1990;26:659–66.
[4] Takahashi H, Hayakawa I, Akimoto T. [Sejarah perkembangan dan
perubahan agen antibakteri kuinolon]. Yakushigaku Zasshi
2003;38:161–79 [Artikel dalam bahasa Jepang].
[5] Craig WA. Apakah dosis itu penting? Clin Menginfeksi Dis
2001;33:S233–7.
[6] Totsuka K, Kohno S, Matsumoto T, Sunakawa K, Shiba K. Tinjauan
tentang dosis baru dan pemberian levofloxacin, 500 mg sekali sehari. Jpn
J Chemother 2009;57:411–22.
[7] Fujihara K, Hotomi M, Yamanaka N. Pemilihan agen antimikroba yang
tepat untuk otitis media yang sulit disembuhkan. Jpn J Chemother
2007;55:201–10.
[8] Goto S, Okada J, Oguri T, Kanno S, Yamaguchi K, Watanabe K. MIC
uji dengan pengenceran mikro (metode pengenceran mikro Broth).
Kemoterapi 1990;38:102–5 [Artikel dalam bahasa Jepang].
[9] Macfadyen C, Gamble C, Garner P, Macharia I, Mackenzie I, Mugwe P,
dkk. Kuinolon topikal vs antiseptik untuk mengobati otitis media
supuratif kronis: uji coba terkontrol secara acak. Trop Med Int Health
2005;10:190–7.
[10] Baba S, Kobayashi T, Saito S, Unno T, Yanagiuchi T, Watanabe A, dkk.
[Hasil studi komparatif double-blind larutan ofloxacin otic untuk pasien
dengan otitis media supuratif kronis atau eksaserbasi akut otitis media
supuratif kronis.]. Jibi to Rinsho 1990;36:564–89 [Artikel dalam bahasa
Jepang].
[11] Kasemsuwan L, Clongsuesuek P. A double blind, percobaan prospektif
ciprofloxacin topikal versus larutan garam normal dalam pengobatan
otore. Clin Otolaryngol Allied Sci 1997;22:44–6.
[12] De Miguel Martínez I, Vasallo Morillas JR, Ramos Macías A. Terapi
antimikroba pada otitis media supuratif kronis. Acta Otorrinolaringol
Esp 1999;50:15–19.
[13] Ramos A, Ayudarte F, de Miguel I, Cuyás JM, Cenjor C. Penggunaan
ciprofloxacin topikal pada otitis media supuratif kronis. Acta
Otorrinolaringol Esp 2003;54:485–90.
[14] Esposito S, D'Errico G, Montanaro C. Pengobatan topikal dan oral otitis
media kronis dengan ciprofloxacin. Sebuah studi pendahuluan. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg 1990;116:557–9.
[15] Kaygusuz SAYA,K a r l i d a g ˘T, Gök U, Yalçin S, Keles¸ E, Demirbag˘
E, dkk. Khasiat ciprofloxacin topikal dan tobramycin dalam kombinasi
dengan deksametason dalam pengobatan otitis media supuratif kronis.
Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg 2002;9:106–11 [Artikel dalam bahasa
Turki].
[16] Lorente J, Sabater F, Maristany M, Jimenez R, Menem J, Vinas J, dkk.
[Penelitian multisenter membandingkan efikasi dan toleransi
ciprofloxacin topikal (0,3%) versus gentamisin topikal (0,3%) dalam
pengobatan otitis media kronis non-kolesteatomatous sederhana pada
fase supuratif.]. An Otorrinolaringol Ibero Am 1995;22:521–33 [Artikel
dalam bahasa Spanyol].
[17] Nawasreh O, Fraihat A. Siprofloksasin topikal versus gentamisin topikal
untuk otitis media kronis. East Mediterr Health J 2001;7:26–30.
[18] Tutkun A, Ozagar A, Koc A, Batman C, Uneri C, Sehitoglu MA.
Pengobatan penyakit telinga kronis. Ciprofloxacin topikal vs gentamisin
topikal. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995;121:1414–16.
[19] Luntz M, Yehudai N, Haifler M, Sigal G, Kebanyakan T. Faktor risiko
gangguan pendengaran sensorineural pada otitis media kronis. Acta
Otolaryngol 2013;133:1173–80.
[20] Suzuki K, Kurono Y, Ikeda K, Hotomi M, Yano H. Pengawasan nasional
keenam dari isolat klinis dari pasien dengan enam infeksi bidang
otolaringologis dan pola kerentanan antimikroba pada patogen yang
diisolasi di Jepang. J Jpn Soc Menginfeksi Aerosol Otorhinolaryngol
2020;8:193–211.
[21] Bentuk wawancara Tablet CRAVIT®, butiran halus. edisi ke-16. Dai-
ichi Sankyo Co Ltd; 2019. revisi.
[22] Bentuk wawancara infus infus CRAVIT®. edisi ke-10 Daiichi Sankyo
Co Ltd; 2019. revisi.
[23] Wentworth AB, Yiannias JA, Davis MD, Killian JM. Benzalkonium
klorida: dikenal sebagai penyebab iritasi dan alergen baru. Dermatitis
2016;27:14–20.