1

Levofloxacin-Terapi unggulan Fluoroquinolone

Setelah dua puluh tahun penggunaan, Levofloxacin tetap aman dan efektif

Fluoroquinolone merupakan antimicroba yang efektif dan digunakan luas di dunia, dengan
Levofloxacin sebagai satu dari obat-obat aman yang tersedia. Dengan riwayat penggunaan
luas dan jangka panjang yang sangat berguna dalam melawan patogen pada sistem saluran
pernapasan dan saluran kemih. Akhir-akhir ini, banyak dilakukan penilaian ulang pada
Fluoroquinolone karena kekhawatiran tentang keamanan obat ini meningkat, agar melihat
validitas issue ini, diselenggarakan lah pertemuan tiga ahli internasional yang
diselenggrakan pada 8 Juni 2013, di Yokohama, Jepang, saat diadakannya Kongres
Kemoterapi dan Infeksi Internasional ke 28. Moderator pada sesi tersebut adalah Profesor
Kurt. G. Naber, dari Jerman, Prof. Rafael Canton dari Spanyol, dan Prof. Lionel A.
Mandell dari Canada meninjau dan mendiskusikan data-data keamanan dan efikasi
mengenai Levofloxacin pada tahun-tahun terakhir. Mereka menyimpulkan bahwa
walaupun setelah dua puluh tahun penggunaan obat Levofloxacin sejak diedarkan tetap
merupakan obat basis terapi golongan Fluoroquinolone andalan yang paling bermanfaat
secara klinis.

Levofloxacin a Mainstay of FluoroquinoloneBased Therapy

Meninjau Keamanan Levofloxacin

Levofloxacin

mempertahankan

profil

rasio

Risiko-manfaat

yang

menguntungkan
Quinolon pertama kali dikenalkan pada tahun 1960 dan sejak saat itu Quinolone telah
mengalami sejumlah modifikasi struktural untuk menjadi terapi antimicroba unggulan.
Dari sejarah panjang penggunaan Quinolone, kekhawatiran tentang keamanannya
meningkat. Bagaimanapun selama dua puluh tahun terakhir, Levofloxacin terus digunakan
secara luas dan tampak mempertahankan efikasi nya. Akhir-akhir ini kekhawatiran
mengenai efek samping Levofloxacin meningkat terutama pada hepar dan ginjal. Untuk
mendiskusikan validitas berita-berita tersebut, ahli-ahli internasional bergantung untuk
membahas dan meninjau data-data keamanan Levofloxacin oleh presentasi Prof. Rafael
Canton dari Spanyol yang melaporkan berita-berita tersebut, kemudian Prof. Lionel A.
Mandell dari Kanada, yang meninjau penggunaan Levofloxacin pada sistem respiratori,
dan moderator Prof. Kurt. G. Naber dari Jerman yang menguraikan penggunaan
Levofloxacin pada sistem Urinaria. Levofloxacin telah sering digunakan di Jepang sejak
diedarkan pertama kali pada 1993, dengan efek samping mual (3,3%), pusing (3,1%),
penurunan

jumlah

WBC

(2,7%),

insomnia

(2,6%),

dan

peningkatan

Alanine

Aminotransferase (ALT) (1,7%). Menyokong bukti keamanan Levofloxacin dihasilkan

dari penelitian luas pasca pemasaran dilakukan dari Oktober 2009 sampai September 2010,
yang mana melaporkan problem keamanan yang tidak signifikan. Gangguan pencernaan
(0,64%), hasil lab abnormal (0,31%) dan kelainan jaringan kulit dan subkutan (0,19%),
keseluruhan rasio efek samping penggunaan Levofloxacin adalah 1,6% ( 482 pasien dari
29.880 pasien).

Levofloxacin a Mainstay of FluoroquinoloneBased Therapy

Levofloxacin telah digunakan secara luas di seluruh dunia, Levofloxacin telah diedarkan di
124 negara dengan lebih dari 851 juta resep. Bukti yang luas ini jelas menyokong
kegunaan Levofloxacin pada banyak kelompok pasien yang berbeda, keamanan dan efikasi
Levofloxacin telah dikonfirmasi pedoman praktik global. Pengawasan post marketing
sedang berjalan, menyediakan basis data yang berharga dan berkembang mengenai efek
samping potensial lain, memungkinkan dokter merasa aman mengenai keamanan obat
yang sangat bermanfaat ini.

Levofloxacin a Mainstay of FluoroquinoloneBased Therapy

Pendekatan Microbiologi untuk manajemen Pneumonia Komuniti

didapat: Levofloxacin tetap aktif melawan Patogen major termasuk patogen
yang resisten terhadap antimicroba lain
Pilihan terapi antimikroba untuk pneumonia komunitas (Community Acquired Pneumonia)
bergantung pada patogen penyebab dan ketahanan tubuh pasien. Dengan pemikiran ini,
Prof Canton membuktikan peninjauan yang jelas dari tren etiologi dan resistensi bakteri
dan bagaimana hal tersebut mempengaruhi penanganan yang optimal. Beliau menyatakan
bahwa ketika antimikroba resisten terhadap Streptokokus pneumonia, Haemophilus
influenza, dan Pseudomonas aeruginosa telah diketahui, sekarang juga diketahui makrolid
resistensi sedang berkembang di strain Mikoplasma pneumoniae. Hal ini merupakan
masalah di Cina, dimana 90% M. pneumoniae yang diisolasi resisten terhadap makrolid.
Saat meresepkan antimikroba penting untuk memikirkan resistensi bakteri pada suatu
wilayah seperti karakteristik pasien (yang mana orang tanpa faktor resiko memiliki
kemungkinan rendah untuk terkena patogen yang resisten dibandingkan dengan orang
yang dirawat di RS atau ICU). Lagipula perkembangan alat-alat diagnostik telah dapat
mengidentifikasi kejadian tinggi infeksi campuran sehingga memerlukan antimikroba
dengan spektrum luas. Hal ini didukung oleh hasil penggunaan alat penelitian molekular
dan metagenomik yang baru, yang mana menunjukan peningkatan infeksi polimikrobial
infeksi CAP (Community Acquired Pneumonia). Karena itu florokuinolon khususnya
obat-obat untuk saluran respiratori seperti Levoflokasasin sangat bermanfaat pada keadaan
ini sebab Levofloksasin memiliki aktivitas antimikroba spektrum luas yang dapat melawan
infeksi campuran. Untuk identifikasi patogen yang bertanggung jawab dalam
menyebabkan CAP diperlukan pemantauan pola resistensi.

Prof. Canton menyatakan bahwa saat rasio S. pneumoniae yang resisten penislin stabil atau
menurun dibeberapa daerah yang sebelumnya angka resistensinya tinggi itu disebabkan
masih adanya variasi regional yang luas. S. Pneumoniae yang resisten terhadap makrolid
juga masih menjadi permasalahan walaupun beberapa penelitian telah menunjukan
penurunan jumlah. Bagaimanapun Prof.Canton mengatakan bahwa hal tersebut sangat
bergantung wilayah dan hasil dari penelitian Spanyol terbaru menunjukan bahwa angaka
penurunanya tidak signifikan secara statistik. Prof. Canton juga mengatakan bahwa
penyebaran MRSP dengan mekanisme resistensi ganda saat ini menjadi perhatian klinis.

Levofloxacin a Mainstay of FluoroquinoloneBased Therapy

Sedangkan resistensi terahadap levoflokasasin tetap rendah dan levoflokasasin terus

direkomendasikan untuk mengobati infeksi Penislin Resisten S. pneumoniae (PRSP).
Mengenai H. influenza Prof.Canton mengemukakan bahwa kemunculan isolat H.influenza
dengan mutasi penislin binding protein merupakan kekhawatiran para klinisi, karena isolat
tersebut telah berhubungan dengan resistensi ampisilin yang bukan dimediasi
betalaktamase seperti resistensi amoksisilin-klavulanat. Dan juga strain H.influenza yang
resistensi azitromisin telah dilaporkan karena mutasi ribosom, yang memberi resistensi
intrinsik terhadap makrolid lainya. Dalam kondisi yang berlawanan, hanya beberapa isolat
H.influenza

yang

resistensi

terhadap

florokuinolon,

dan

levoflokasasin

telah

direkomendasikan untuk digunakan melawan patogen-patogen tersebut.

M. pneumoniae secara intrinsik resistensi terhadap antimikroba betalaktamase. Dan juga,

strain dengan rsistensi terhadap makrolid yang didapat telah muncul, dan telah menyebar
di Eropa, AS, dan Asia terutama > 90% di Cina isolatnya resistensi terhadap eritromicin
dan azitromicin. Namun, M. pneumoniae menunjukan tidak resisten flurokuinolon secara
in vivo. Peningkatan resistensi di Cina juga terjadi dengan S.pneumoniae dengan resiko
tinggi resistensi penisilin dan eritromisin (sekitar 80-90% isolat S. pneumonia di Cina
sekarang resistensi terhadap makrolid). Program pengawasan telah didemonstrasikan
dengan prevalensi rendah S. pneumonia yang resistensi flurokuinolon dan flurokuinolon
tetap aktif melawan PRSP walaupun sering digunakan. Agar menghasilkan pengobatan
yang optimal pada patogen CAP ini, sejumlah lembaga profesional menerbitkan pedoman
untuk manajemen infeksi pernapasan yaitu pada tahun 2007 Infectious Disease Society of
America (IDSA)/ America Thoracic Society (ATS) dan laporan terlihat dari The Joint
Task Force of The European Respiratory Society dan European Society of Clinical
Microbiology dan Infectious disease diterbitkan pada tahun 2011.

Pedoman-pedoman ini menunjukan rekomendasi untuk dewasa dengan CAP dan

merekomendasikan levofloksasin sebagai treatment pada pasien dengan komunitas dan
yang mendapatkan perawatan RS/ICU untuk mengobati patogen spesifik, mereka
menuliskan levoflokasasin sebagai antibiotik yang berguna untuk mengobati S. pneumonia
resistensi, methicillin susceptible Staph. aureus (MSSA), ampisilin resistensi H. influenza,
M. pneumonia, Clamidya pneumoniae, Legionela spp. dan Coxiella burnetii.

Levofloxacin a Mainstay of FluoroquinoloneBased Therapy

Prof.Canton

menyimpulkan

bahwa

aktivitas

spektrum

luas

dan

kontinu

dari

levoflokasasin, dengan efikasi dalam melawan banyak patogen yang resistensi terhadap
antimikroba lainya, membuat levoflokasasin sebagai obat penting dalam pengobatan CAP.

Levofloksasin:

mempertahankan

efikasi

dalam

pengobatan

Community Acquired Pneumonia (CAP)

CAP tetap merupakan satu dari penyakit-penyakit infeksi yang signifikan, dengan
pengaruh besar pada individual dan sistem pelayanan kesehatan. Di AS saja, 5,6 juta
kasus/tahun, dengan lebih dari 1 juta orang memerlukan perawatan RS dan sekitar 55.000
meninggal dunia. Sementara pengaruh ke ekonomi diperkirakan kurang lebih 12 miliar/
tahun, menyoroti kebutuhan perkembangan dan mempertahankan regimen antimikroba
yang optimal. Prof. Mandell menyajikan gambaran mengenai situasi saat ini mengenai
strategi terapi terbaik pada pasien CAP.

Menggunakan pedoman IDSA/ATS, Prof. Mandell melaporkan bahwa terapi optimal

bergantung pada klasifikasi pasien pada kelompok-kelompok berdasarkan kemungkinan
patogen dan tingkat keparahan penyakit, untuk orang-orang yang sebelumnya sehat, tanpa
antibiotik dalam 3 bulan terakhir. Bakteri patogen paling sering yang menyebabkan
penyakit adalah S. pneumoniae atau mikoplasma sp. Pasien-pasien dengan ini dapat di
tangani dengan makrolid atau doxycyclin, Sementara flurokuinolon sangat efektif pada
pasien-pasien ini, Prof. Mandell merekomendasikan bahwa flurokuinolon

digunakan

untuk mengobati penyakit-penyakit yang lebih serius, seperti pada pasien dengan
komorbiditas atau pasien yang menggunakan antibiotik dalam 3 bulan terakhir. Pasien
tersebut harus diobati dengan flurokuinolon monoterapi (biasanya levofloksasin 750 mg
satu kali/hari) atau, jika mereka sudah mendapat flurokuinolon dalam 3 bulan terakhir,
Prof. Mandell akan menggunakan betalaktamase+makrolid. Pada wilayah-wilayah dengan
proteksi kejadian tinggi MRSP, flurokuinolon atau bektalaktamase dan regimen makrolid
harus dipikirkan. Untuk pasien CAP membutuhkan peawatan RS, tapi bukan di ICU,
Prof.Mandell merekomendasikan monoterapi flurokuinolon, yang punya keunggulan terapi
1 kali/hari, dengan dosis 750 mg. Pilihan lain pada pasien ini betalaktamase+makrolid.
Untuk pasien CAP yang membutuhkan ICU, terapi kombinasi agresif direkomendasikan
bila tidak ada resiko P. aeruginosa, betalaktamase (cefotaxim, ceftrixone, ampisilin)

Levofloxacin a Mainstay of FluoroquinoloneBased Therapy

ditambah flurokuinolon atau azitromicin. Pasien tersebut membutuhkan cakupan ganda

dengan antipneumococal, antipseudomonal betalaktam. Antipseudomonal betalaktam
seperti piperacillin atau meropenem, bersamaan dengan levofloksasin 750mg. Hal ini
penting bahwa durasi terapi optimal diberikan dan ini tergantung pada respon awal,
keparahan penyakit, dan kemungkinan patogen. Penelitian dengan baik telah menunjukan
CAP tanpa komplikasi pada pasien-pasien yang diobati dalam 5 hari (750mg)/hari pada
pasien CAP berat atau komorbiditas serius, pengobatan dapat diberikan selama 8 sampai
10 hari dan 2 minggu pengobatan dapat diberikan pada pasien dengan CAP disebabkan
oleh P. aeruginosa atau S. aureus jika didapatkan bakteremia.

Prof. Mandell melaporkan pada metaanalisis pengobatan CAP, yang membandingkan

makrolide atau betalaktam dengan flurokuinolon oral. Hasil menunjukan bahwa
flurokuinolon terbaru berhubungan dengan manfaat terapi dibandingkan dengan
pengobatan alternatif. Prof. Mandell juga melaporkan hasil dari 6 RCT membandingkan
levofloksasin dengan terapi kombinasi pada pasien CAP di RS. Beliau menekankan bahwa
levofloksasin monoterapi sama efektifnya dengan terapi kombinasi pada pasien CAP
sedang dan berat.

Hasil lainnya dari penelitian retrospektif menggunakan data pasien CAP di RS menyokong
penggunaan levofloksasain pada CAP. Penelitian ini membandingkan levofloksasin
dengan moxifloksasin dan menunjukan bahwa terapi inisial levofloksasin 750mg iv
berhubungan dengan pengurangan waktu perawatan di RS secara signifikan dibandingkan
moxifloksasin 400mg iv. Prof. Mandell menyampaikan bahwa pengurangan waktu
perawatan di RS berhubungan dengan levofloksasin yang menyebabkan perubahan pasien
dan hasil ekonomi. Prof.Mandell menyimpulkan bahwa levoflokasasin memiliki manfaat
yang signifikan pada pengobatan CAP, levofloksasin dapat diberikan baik secara oral atau
parenteral. Levofloksasin diresepkan sebagai regimen 1 kali/hari, memiliki bioavabilitas
tinggi dan konsentrasi di makrofag alveolus dan cairan epitel. Levofloksasin juga memiliki
cakupan terhadap pseudomonas dan dapat mempertahankan kerentanan pada level stabil
selama 20 tahun terakhir dengan kemampuan dan keamanan yang dibuktikan pada banyak
penelitian.

Levofloxacin a Mainstay of FluoroquinoloneBased Therapy

Levofloksasin- terapi awal pada pyelonephritis, ISK nosokomial &

komplikasi, dan prostatitis bakterial
Ada banyak laporan yang menyokong penggunaan flurokuinolon pada infeksi urologi
dengan Prof. Naber bahwa levofloksasin terutama berguna/bermanfaat karena cakupan
antimikroba yang luas, ekskresi saluran kemih dan memiliki profil farmakokinetik dan
farmakodinamik yang baik. Levofloksasin juga bermanfaat pada dosis tinggi (750mg)
yang mana mencapai hampir 2 kali puncak konsentrasi dalam plasma dibandingkan
dengan dosis 500mg. Sebagai antimikroba yang tergantung konsentrasi, semakin tinggi
dosis levofloksasin semakin tinggi area under curve yang diraih atau level puncak pada
rasio konsentrasi hambat minimal, yang mana berhubungan dengan kecepatan keefektifan
pemusnahan bakteri. Fitur ini berfungsi saat diberikan levofloksasin 750mg 1 kali/hari
selama 5 hari.

Prof. Naber menekankan keampuhan regimen levofloksasin dengan melaporkan hasil

percobaan membandingkan levofloksasin 750 mgiv/oral 1 kali/hari selama 5 hari dengan
400mg iv/500mg oral selama 10 hari 2 kali/hari pada pasien dengan ISK dan
pyelonephritis akut. Rasio eradikasi bakteri untuk levofloksasin

(86,0%) dan

ciprofloksasin (89,2%) pada perbandingan secara umum, namun pada subgrup dari pasien
yang dikateter, dosis tinggi levofloksasin menunjukan pencapaian eradikasi bakteri lebih
tinggi dibandingkan ciproloksasin selama 10 hari (78,9% vs 53,3%). Dan juga, Prof.Naber
menyampaikan bahwa levofloksasin 750mg selama 5 hari telah terbukti aman dan
bertoleransi baik seperti 500 mg, dengan jadwal 10 hari. Regimen levofloksasin 750mg
juga kurang cenderung menghasilkan resistensi, khususnya dibandingkan dengan dosis
rendah ciprofloksasin.

Prof. Naber kemudian mengalihkan perhatian pada ISK nosokomial dan komplikasi yang
mana pedoman European Association of Urology (EAU) 2013 merekomendasikan
mengobati infeksi tersebut dengan flurokuinolon. Terapi empiris pada prostatitis bakterial
harus dimulai dengan flurokuinolon dan atau obat betalaktamase, kemudian disesuaikan
dengan hasil uji kerentanan.

Levofloxacin a Mainstay of FluoroquinoloneBased Therapy

Flurokuinolon merupakan obat pilihan pada prostatitis bakterial karena disebabkan

kemampuan penetrasi yang baik pada jaringan prostat, levofloksasin dapat mencapai
jaringan dan konsentrasinya tinggi pada cairan dalam infeksi kronik ini. Secara nyata
levofloksasin 250mg mencapai konsentrasi 0,89mg/l pada cairan prostat dibandingkan
ciprofloksasin yang hanya 0,16mg/L pada dosis 250mg, levofloxacin 5,5 kali
konsentrasinya lebih tinggi.

Prof.Naber menyimpulkan bahwa pemberian levofloksasin memberikan hasil yang baik

pada ISK, terutama pyelonephritis, ISK komplikasi&nosokomial, dan prostatitis
bakterialis. Sementara dosis optimal dan durasi pengobatan perlu di nilai ulang, dosis
tinggi, jangka pendek penggunaan levofloksasin merupakan pilihan yang baik.

Diskusi
Pada beberapa tahun terakhir, kekhawatiran meningkat mengikuti berita/laporan mengenai
efek samping pada hepar dan ginjal yang berhubungan dengan Flurokuinolon termasuk
Levofloksasin. Tulisan ini menginvestigasi efek samping pada hepar yang dihasilkan di
MHRA (Medicines and Healthcare product Regulatory Agency) yang mana menerbitkan
tinjauan indikasi levofloksasin, membatasinya beberapa penggunaannya sebagai obat lini
pertama. Dalam menanggapi hal ini, CHMP (Committee for Medicinal Products for
Human Use) menyampaikan laporan resmi kepada European Medicines Agency (EMA).
Mereka menyimpulkan bahwa dibutuhkan harmonisasi informasi produk, rasio resiko dan
manfaat dari Levofloksasin dianggap menguntungkan. Untuk mengklarifikasi berita ini,
prof. Naber meninjau penelitian dan laporan bahwa pengaruh ke hepar dan ginjal mungkin
hanya efek kelas. Konsensus penemuan ini adalah bahwa profil resiko dan manfaat dari
levofloksasin tetap positif.

Rangkuman peninjauan peran Levofloksasin dalam mengobati Infeksi Saluran

Pernapasan dan Infeksi Saluran Kemih.

Levoflkosasin telah memiliki sejarah yang lama. Levofloksasin telah dipasarkan di 124
negara dengan lebih dari 851 juta pasien yang menggunakannya. Keamanan dan efikasinya
telah dikonfirmasi pedoman praktis global. Pada infeksi saluran nafas, termasuk resiko
resistensi seperti PRSP, MRSP, Ampisilin Resisten H.Influenza, Makrolid Resisten M.

Levofloxacin a Mainstay of FluoroquinoloneBased Therapy

10

pneumoniae dan multidrug resisten P.aeroginosa, flurokuinolon khususnya levofloksasin

menawarkan pilihan terapi yang penting berdasarkan pertimbangan risiko dan manfaatnya.

Pada kasus berat dan pengobatan ISK, flurokuinolon, terutama Levofloksasin menunjukan
hasil yang baik, berdasarkan aktivitas antimikroba yang hebat dan menawarkan pilihan
terapi penting berdasarkan pertimbangan risiko dan manfaatnya. Rasio manfaat dan resiko
obat ini dianggap menguntungkan dan sesuai dengan tujuan terapetik dokter.

Levofloxacin a Mainstay of FluoroquinoloneBased Therapy