EFIKASI MEDIA Pneumococcal VAKSIN MELAWAN AKUT Otitis
EFIKASI Pneumococcal VAKSIN
MELAWAN otitis media akut
JUHANI ESKOLA, MD, TERHI KILPI, MD, ARTO Palmu, MD, JUKKA JOKINEN, NONAC., JAason HAAPAKOSKI, NONAC., ELJA HErva,
MD, ASAYA TIDAK TAkala, MD, HELENA KÄYHTY, PH.D., PEkka KARMA, MD, ROBERT KOHBERGER, PH.D., GGEORGE SIBER, MD,
DAN P. HELENA MAkela, MD, UNTUK FInnish HAITITIS MEDIA STudy Group*
ABSTRAK
Latar Belakang Otitis Media Akut adalah penyebab
umum penyakit selama dua tahun pertama kehidupan.
Vaksin konjugasi yang baru mungkin dapat mencegah
sebagian besar dari kasus otitis media akut yang
disebabkan oleh Streptococcus pneumoniae.
Metode Terdaftar 1662 bayi menggunakan random
sampling, khasiat percobaan double-blind vaksin
polisakarida konjugasi pneumo-coccal heptavalent di
mana protein pembawa adalah tidak beracun difteri-
toksin analog CRM197. Anak-anak menerima vaksin
pneumonia atau vaksin hepatitis B pada 2, 4, 6, dan 12
bulan. Diagnosis klinis otitis media akut berdasarkan
kriteria yang telah ditetapkan, dan diagnosis
bakteriologis didasarkan pada hasil kultur cairan telinga
tengah yang diperoleh miringotomi.
hasil Dari anak-anak yang terdaftar, 95.1 persen
selesai diuji. Dengan vaksin pneumokokus, ada reaksi
lokal yang lebih dibandingkan dengan vaksin hepatitis
B, tapi lebih sedikit daripada dengan gabungan seluruh
sel difteri-tetanus-pertussis dan Haemophilus
influenzae tipe b vaksin yang diberikan secara
bersamaan. Ada 2596 episode otitis media akut selama
periode follow-up diantara 6,5 dan 24 bulan. Vaksin
mengurangi jumlah episode otitis media akut dari sebab
apapun sebesar 6 persen (95 persen kepercayaan
antar-val, 14 sampai 16 persen [jumlah negatif
menunjukkan kemungkinan peningkatan jumlah
episode]), kultur terkonfirmasi bakteri pneumokokus
sebesar 34 persen (95 persen interval kepercayaan, 21
hingga 45 persen), dan jumlah episode karena serotipe
yang terdapat dalam vaksin dengan 57 persen (95
persen interval kepercayaan, 44-67 persen). Jumlah
episode dikaitkan dengan serotipe yang aktif dengan
orang-orang dalam vaksin berkurang 51 persen,
sedangkan jumlah episode karena semua serotipe
lainnya meningkat sebesar 33 persen.
kesimpulan Vaksin konjugasi poli-sakarida-CRM197
pneumokokus heptavalent aman dan berefikasi dalam
pencegahan otitis media akut yang disebabkan oleh
serotipe yang termasuk dalam vaksin. (N Engl J Med
2001; 344: 403-9.)
Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society.
K EJADIAN otitis media akut pada anak-anak terdapat
20 juta kunjungan kerumah sakit per tahun di
Amerika Serikat, dan 18 persen dari kunjungan
perawatan ambulatory antara anak-anak
prasekolah.1,2
Gangguan pendengaran dan perkembangan bicara
tertunda adalah efek jangka panjang yang paling sering
episode berulang otitis.3,4 Pengaruh ekonomi otitis
N Engl J Med, Vol. 344, No. 6 · 8 Februari 2014 · www.nejm.org ·403
Media Akut juga menunjukkan bahwa pencegahan
diperlukan. Perkiraan biaya tahunan terkait dengan
otitis adalah $ 138 juta di Finlandia (populasi, 5 juta) 5
dan $ 2 miliar menjadi $ 5,3 miliar di Amerika
Serikat.6-8
Streptococcus pneumoniae adalah bakteri penyebab
paling umum yang terjadi pada otitis media akut,
terhitung ada 28-55 persen kasus.9-12 Dari 90 serotipe
pneumococcal yang telah diidentifikasi sejauh ini,
yang paling umum yang menyebabkan otitis media
akut adalah 3, 6B, 9V, 14, 19F, dan 23F.13-15 Dalam
upaya pertama untuk mencegah otitis pneumokokus
pada anak-anak, vaksin polisakarida digunakan, namun
kemanjuran yang rendah.15-19
vaksin konjugasi multivalen adalah polisakarida
kapsuler pneumokokus kovalen digabungkan ke
molekul protein pembawa. Mereka telah membuktikan
pada bayi,20-26 merangsang kekebalan memori
imun21,25,27 dan pembentukan antibodi terdeteksi dalam
sekresi mukosa28 dan mengurangi terbawanya
pneumokokus ke nasofaring29-32 Dalam khasiat pertama
yang dicoba, dilakukan di California utara, vaksin ini
memiliki hampir 100 persen efikasi terhadap infeksi
pneumococcal invasif pada anak-anak.33 Kemanjuran
vaksin dalam mengurangi jumlah episode otitis media
dari setiap penyebab adalah 7 persen dan
kemanjurannya dalam mengurangi jumlah kunjungan
ke dokter karena otitis media itu 9 persen.33 Studi kami
mempelajari efikasi vaksin heptavalent pneumococcal
conjugate yang sama untuk mencegah serotipe spesifik
pneumokokus otitis media akut pada anak-anak.
METODE
Otitis Media Vaccine Trial adalah prospektif, simple random,
double-blind studi kohort dilakukan antara Desember 2008 dan
Maret 2013 dan awalnya dirancang untuk mengevaluasi efektivitas
dua vaksin konjugasi heptavalent dalam pencegahan otitis media
akut. Vaksin yang terkandung pneumococcal serotipe 4, 6B, 9V, 14,
18C, 19F, dan 23F, konjugasi baik ke difteri-nontoksin analog
CRM197 atau meningokokus kompleks protein membran luar.
Kedua vaksin dipelajari secara paralel dan dibandingkan dengan
vaksin kontrol yang sama (vaksin hepatitis B). Kami hadir di sini
hasil terkait dengan keampuhan dan keamanan vaksin pneumococcal
conjugate-CRM197.
Dari Institut Nasional Kesehatan Masyarakat, Helsinki, Finlandia (JE, TK,
AP, JJ, JH, EH, AT, HK, PHM); Universitas Helsinki Central Hospital,
Helsinki, Finlandia (PK); dan Wyeth Lederle Vaksin, Pearl Riv-er, NY (RK,
GS). permintaan alamat cetak ulang Dr Kilpi di Institut Nasional Kesehatan
Masyarakat, 00.300 Helsinki, Finlandia, atau terhi.kilpi@ktl.fi.
Penulis lain yang Stephen Lockhart, DM, Wyeth Lederle Vaksin, Berkshire,
Inggris Raya; dan Mervi Eerola, Ph.D., National Institute Kesehatan
Masyarakat, Helsinki, Finlandia.
* Anggota lain dari kelompok studi tercantum dalam Lampiran.
 The New England Journal of Medicine
Klinik studi dan Subjek
Delapan klinik studi, masing-masing dengan studi yang terlatih
khusus, didirikan di komunitas Tampere (penduduk, 191.000),
Kangasala (22.000), dan Nokia (27.000), Finlandia. Keluarga yang
tinggal di komunitas ini diberitahu tentang studi di klinik kesehatan
prenatal, serta dengan kesehatan publik di pusat-pusat kesehatan
anak selama kunjungan pertama setelah kelahiran anak. Orangtua
tertarik berpartisipasi membuat janji di klinik studi di daerah mereka
sendiri. personil studi kemudian memberikan informasi rinci tentang
desain studi dan prosedur, dan orang tua yang bersedia ikut
menandatangani formulir persetujuan untuk mendaftarkan anak
mereka dalam studi.
Penelitian ini dilakukan sesuai dengan ketentuan Deklarasi
Helsinki (sebagaimana telah diubah di Hong Kong, 1989). Protokol
penelitian dievaluasi sebelum dimulainya sidang oleh komite etika
Nasional Kesehatan Masyarakat Institut Finlandia, oleh Badan
Nasional Obat, dan oleh otoritas kesehatan setempat yang relevan
(komite etik dan dewan kesehatan Tampere , dan papan kesehatan
Kangasala dan Nokia). Sebuah komite penasihat mantan ternal
diangkat untuk memberikan nasihat kepada investigator dan untuk
meninjau kemajuan studi dan keselamatan mata pelajaran.
Vaksin dan Vaksinasi
Vaksin pneumokokus disiapkan oleh Wyeth Lederle Vaksin (Pearl
River, NY) terdiri dari 2 mg setiap kapsuler polysaccha-wahana
serotipe pneumokokus 4, 9V, 14, 19F, dan 23F, 4 mg dari serotipe
6B polisakarida, dan 2 ug serotipe 18C oligosac-charide, masing-
masing terkonjugasi secara individual dengan protein CRM197.
Vaksin hepatitis B, yang disiapkan oleh Merck Sharp & Dohme
(West Point, Pa.), Terdapat 5 mg hepatitis B protein permukaan
rekombinan.
Penelitian vaksin diberikan kepada anak-anak secara
intramuskular pada usia sekitar 2 bulan (6-13 minggu), 4 bulan (14
sampai 21 minggu), 6 bulan (22-29 minggu), dan 12 bulan (11
sampai 14 bulan). Selang waktu 6 sampai 11 minggu diperlukan
antara vaksinasi pertama dan kedua dan antara vaksinasi kedua dan
ketiga.
Vaksin kombinasi yang mengandung whole-cell difteri-teta-nus-
pertusis (DTP) dan Haemophilus influenzae tipe b itu diberikan di
paha sebaliknya pada kunjungan yang sama seperti vaksin pneumo-
coccal di dua, empat, dan enam bulan usia. Dalam setengah dari
klinik studi, protein pembawa dalam vaksin DTP dan H. influenzae
adalah CRM197 (Tetramune, Wyeth Lederle Vaksin), dan di
setengah lainnya itu tetanus toksoid (TetrAct-HIB, Pasteur Mérieux
serum et Vaccins, Lyons, Perancis). Vaksin poliovirus tidak aktif
(Imovax, Pasteur Mérieux serum et Vaccins) diberikan pada usia 7
bulan dan lagi pada waktu yang sama dengan dosis keempat vaksin
studi di usia 12 bulan. vaksin MMR diberikan pada 18 bulan.
definisi
otitis media akut merupakan membran timpani yang tampak tidak
normal dalam hal warna, posisi, atau mobilitas, menunjukkan efusi
telinga tengah; ditambah setidaknya salah satu gejala atau tanda-
tanda infeksi akut berikut: demam, sakit telinga, lekas marah, diare,
muntah, otorrhea akut tidak disebabkan oleh otitis eksterna, dan
gejala lain dari infeksi pernapasan.34
Episode otitis media akut diklasifikasikan dalam beberapa cara
tumpang tindih: semua episode; budaya, episodes patogen spesifik;
episode karena serotipe yang termasuk dalam vaksin, untuk serotipe
yang bereaksi silang dengan serotype lain, dan serotipe pneu-
mococcal lain dan kelompok; episode karena H. influenzae; dan
episode karena catarrhalis Moraxella. Untuk kategori secara
keseluruhan dan pato-gen spesifik, episode baru dianggap telah
dimulai jika setidaknya 30 hari telah berlalu sejak awal episode
sebelumnya. Untuk kategori didefinisikan menurut jenisnya, episode
baru dianggap telah dimulai jika 30 hari telah berlalu sejak awal
episode karena jenis yang sama
404 · N Engl J Med, Vol. 344, No. 6 · 8 Februari 2014 · www.nejm.org
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada tanggal 10 April, 2018. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
jenis, atau jika interval setiap awal episode menjadi serotipe yang
berbeda. Jika lebih dari satu serotipe itu pulih dari cairan telinga
tengah pada saat yang sama, hanya satu episode dianggap sudah
mulai (ada lima kasus seperti pada kelompok kontrol-vaksin). Otitis
media akut yang berulang didefinisikan sebagai setidaknya tiga
episode dalam waktu enam bulan atau empat atau lebih episode
dalam satu tahun.
Periode lanjut untuk analisis sesuai perlakuan yang diterima (per-
protokol analisis) mulai 14 hari setelah injeksi ketiga dari vaksin
pneumokokus (sekitar 6,5 bulan usia), dan periode follow-up untuk
pemantauan pada hari dosis pertama vaksin pneumokokus diberikan.
Kedua periode berakhir pada hari kunjungan akhir pada usia 24
bulan atau, jika tindak lanjut dihentikan, pada hari penghentian.
Follow-up
Semua anak menghadiri salah satu klinik studi untuk pendaftaran
di usia 2 bulan dan setelah itu pada 4, 6, 7, 12, 13, 18, dan 24 bulan.
Tindak lanjut untuk otitis media akut dilakukan di klinik ini. Di
antara anak-anak terdaftar di Kangasala, sampel darah diambil pada
2, 4, 6, 7, 12, 13, dan 24 bulan.
Semua anak yang diamati di klinik studi selama minimal 15 menit
setelah vaksinasi masing-masing. Orang tua kemudian memberi tahu
reaksi negatif pada anak dalam waktu 24, 48, dan 72 jam setelah
vaksinasi pada personil studi setiap kali mereka reaksi merugikan
terkait vaksin muncul pada anak mereka. Reaksi yang merugikan
dinilai serius jika itu fatal, mengancam jiwa, atau permanent atau
jika mengharuskan rawat inap. Dan efek samping yang tercatat
sepanjang periode tindak lanjut.
Orang tua didorong untuk membawa anak mereka ke klinik studi
untuk evaluasi gejala yang menunjukkan infeksi pernapasan atau
otitis media akut. Miringotomi dan aspirasi cairan telinga tengah
dilakukan jika otitis media akut didiagnosis.
Metode laboratorium
Sampel cairan telinga tengah segera disebar pada pemeriksaan
selektif agar sheep’s blood yang mengandung gentamisin (5 ug per
mililiter) dan pada agar coklat yang diperkaya. S. pneumoniae
diidentifikasi atas dasar kerentanan terhadap ethylhydrocupreine
(optochin); H. di-fluenzae dan M. catarrhalis diidentifikasi dengan
standar proce-prosedur-. Serotipe dilakukan dengan cara
counterimmuno-elektroforesis dan lateks aglutinasi35dan
dikonfirmasi oleh reaksi quellung bila perlu, dengan antiserum yang
diperoleh dari Statens Serum Institut, Kopenhagen, Denmark.
Konsentrasi antibodi IgG terhadap ketujuh serotipe vaksin pneu-
mococcal diukur dengan cara enzim immunoassay.20,21
Analisis statistik
Analisis efikasi primer didasarkan pada tindak lanjut follow up
ditetapkan untuk analisis per-protokol. Risiko relatif otitis media
akut diperkirakan dengan cara Cox Model regres-sion umum dengan
metode yang kuat untuk memperkirakan varians.36 Efek dari vaksin
dalam mencegah episode pertama dan berikutnya otitis media
dievaluasi dengan cara model Cox yang memungkinkan dua efek ini
harus dipisahkan dalam model risiko yang sama.37 Jumlah anak-anak
dengan otitis media akut berulang pada kedua kelompok vaksin
dibandingkan untuk menurunkan risiko relatif dan interval
kepercayaan tepat 95 persen.38 khasiat vaksin diperkirakan sebagai 1
minus risiko relatif.
Uji chi-square digunakan untuk membandingkan tingkat reaktoge-
nik pada kelompok pneumokokus-vaksin dengan yang di kelompok
kontrol-vaksin, dan Uji McNemar untuk pasangan yang cocok
digunakan dalam perbandingan kehadiran atau tidak adanya reaksi
setelah setiap dosis vaksin pneumokokus dengan vaksin lain yang
diberikan secara bersamaan. Tingkat keseluruhan efek samping yang
serius per orang pertahun dalam dua kelompok vaksin dibandingkan
untuk mendapatkan perkiraan risiko relatif, dengan interval
kepercayaan 95 persen.
 EFIKASI MEDIA Pneumococcal VAKSIN MELAWAN AKUT Otitis
HASIL
Karakteristik demografi Anak
Sebanyak 2497 anak-anak, yang mewakili 55 persen
dari anak-anak yang memenuhi syarat dalam
komunitas studi, yang terdaftar antara 1 Desember
2008, dan 30 April 2013. Dari total terdaftar, 831
anak-anak ditugaskan untuk menerima pneumokokus-
CRM197 con-jugate vaksin dan 831 kontrol (hepatitis
B) vaksin; sisanya 835, yang tidak dimasukkan dalam
analisis dilaporkan di sini, menerima vaksin konjugasi
pneumococcal lainnya. Dari anak-anak yang terdaftar,
786 pada kelompok ditugaskan untuk vaksin
pneumococcal- CRM197 konjugasi (94,6 persen) dan
794 pada kelompok kontrol-vaksin (95,5 persen)
menyelesaikan tindak lanjut sebagaimana ditentukan
dalam protokol. Tidak ada perbedaan besar dalam
karakteristik demografi atau distribusi faktor risiko
antara pneumo-coccal-vaksin dan kelompok kontrol-
vaksin (Tabel 1).
Efikasi Vaksin
Sebanyak 2596 episode akut klinis otitis media
didiagnosis antara 1662 anak-anak di pneumokokus-
vaksin dan kelompok kontrol vaksin selama protokol
yang ditentukan pada usia 6,5-24 bulan (Tabel 2).
Insiden keseluruhan otitis media akut adalah 1,16
episode perorang pertahun pada kelompok
pneumokokus-vaksin dan 1,24 episode per orang
pertahun pada kelompok kontrol-vaksin. The efikasi
dari vaksin terhadap otitis media akut akibat penyebab
apa pun adalah 6 persen (95 persen interval
kepercayaan, 14 sampai 16 persen, nilai negatif indi-
Cates kemungkinan peningkatan episode otitis media).
Sebuah sampel cairan telinga tengah diperoleh dari
kultur bac-terial selama 93 persen dari kunjungan
karena otitis media akut. Dalam analisis per-protokol,
ada 271 episode budaya-dikonfirmasi pneumokokus
akut otitis media selama masa follow up dalam
kelompok pneumokokus-vaksin dan 414 pada
kelompok kontrol-vaksin. Penurunan tingkat episode
adalah 34 persen (95 persen interval kepercayaan, 21
hingga 45 persen).
Titik akhir primer dari penelitian ini adalah jumlah
episode otitis media akut karena serotipe pneumo-
coccal termasuk dalam vaksin. Dalam analisis per-
protokol, ada total 107 seperti ep-isodes pada
kelompok pneumokokus-vaksin dan 250 pada
kelompok kontrol-vaksin selama masa tindak lanjut,
cor-menanggapi perkiraan titik untuk keampuhan
vaksin dari 57 persen ( 95 persen interval kepercayaan,
44-67 persen). Perbedaan antara kedua kelompok
vaksin bertahan sepanjang follow-up (Gambar. 1).
Yang sesuai estimasi dalam niat-to-treat Analy-sis
adalah 54 persen (95 persen interval kepercayaan, 41-
64 persen). Vaksin ini juga dikurangi dengan 51 persen
(95 persen interval kepercayaan, 27-67 persen)
frekuensi episode karena serotipe yang bereaksi silang
dengan orang-orang dalam vaksin (serotipe
N Engl J Med, Vol. 344, No. 6 · 8 Februari 2014 · www.nejm.org ·405
TABEL 1. Characteristics DAN FAKTOR RESIKO.
PNEUMOCOCCAL- Control-VACCINE
VACCINE Group Group
VARIABLE (N = 831) (N = 831)
Laki laki (%) 52 52
usia kehamilan <37 minggu saat lahir
(%) 5 6
tidak memiliki saudara kandung 0,7 0,7
pendidikan ibu setidaknya 71 69
Sekolah menengah atau perguruan
tinggi (%)
penitipan di luar rumah (%)
Pada 12 mo 16 12
Pada 18 mo 32 27
Menyusui untuk »6 mo (%) 53 53
6A, 9N, 18B, 19A, dan 23A). Pada saat yang sama,
ada 33 persen lebih episode terhadap semua ser-otypes
lainnya (95 persen interval kepercayaan, ¡1-80 persen)
pada kelompok pneumokokus-vaksin dibandingkan
pada kelompok kontrol-vaksin (125 vs 95 episode) .
Perkiraan efikasi vaksin untuk jenis individu yang
termasuk dalam vaksin berkisar antara 25 persen
(untuk serotipe 19F) ke 84 persen (untuk serotipe 6B)
(Tabel 2).
Khasiat vaksinasi untuk pencegahan episode
pertama dari otitis disebabkan oleh salah satu dari jenis
yang termasuk dalam vaksin adalah 52 persen (95
persen interval kepercayaan, 39-63 persen), dan untuk
pencegahan episode berikutnya khasiat itu 45 persen
(95 persen interval kepercayaan, 5 sampai 69 persen).
Khasiat dihitung untuk periode antara dosis pertama
dan kedua adalah 21 persen (95 persen interval
kepercayaan, ¡75-65 persen); antara dosis kedua dan
ketiga, 43 persen (95 persen interval kepercayaan, ¡10-
71 persen); diantara ketiga dan keempat dosis, 57
persen (95 persen interval kepercayaan, 36-72 persen);
dan diantara dosis keempat dan akhir follow up, 56
persen (95 persen interval kepercayaan, 41-68 persen).
Menurut analisis, risiko penyakit berulang (setidaknya
tiga episode dalam waktu enam bulan atau setidaknya
empat episode dalam satu tahun) selama periode
follow-up berkurang 9 persen (interval kepercayaan 95
persen , ¡12-27 per sen); penyakit berulang terjadi di
158 dari 831 anak dalam kelompok pneumokokus-
vaksin, dibandingkan dengan 174 dari 831 anak-anak
di kelompok kontrol-vaksin. Menurut analisis per-
protokol, risiko relapsnya akut otitis media berkurang
16 persen (95 persen interval kepercayaan, ¡6-35
persen), proporsi relatif menjadi 123 di 811 anak-anak
dan 149 di 821 anak, masing-masing .
imunogenisitas
konsentrasi antibodi rata-rata geometris diukur pada
tujuh bulan dalam serum dari 115 anak-anak di
 The New England Journal of Medicine

TABEL 2. KEJADIAN OTITIS MEDIA AKUT DARI BERBAGAI GEJALA DAN ESTIMATES DARI PROTECTIVE EFFICACY DARI PNEUMOCOCCAL-CRM197
CONJUGATE VACCINE SELAMA FOLLOW-Up. *

PENYEBAB OTITIS MEDIA AKUT VACCINE EFFICACY (%)

pneumokokus KONTROL TITIK
MEMPERKIRAK
VAKSIN VAKSIN AN† 95% CI

Apa saja 1251 1345 6 ¡4 untuk16

Terkonfirmasi adanya cairan di telinga tengah 1177 1267 7 ¡5 sampai17

Hasil kultur terkonfirmasi pneumococcus 271 414 34 21-45

Disebabkan oleh serotipe pneumokokus
terdapat dalam vaksin
Semua tujuh jenis vaksin dikombinasikan 107 250 57 44 untuk67
4 2 4 49 ¡176 untuk91
6B 9 56 84 62 untuk93
9V 5 11 54 ¡48 untuk86
14 8 26 69 20 untuk88
18C 7 17 58 ¡4 untuk83
19F 43 58 25 ¡14 untuk51
23F 33 82 59 35 untuk75
Disebabkan oleh serotipe pneumokokus cross
reaktif

semua dikombinasikan 41 84 51 27 untuk67

6A 19 45 57 24 untuk76
9N 2 8 75 ¡24 untuk95
18B 2 1 ¡103 ¡213 untuk82
19A 17 26 34 ¡26 untuk65
23A 1 4 75 ¡151 untuk97
Disebabkan oleh serotipe lainnya
semua dikombinasikan 125 95 ¡33 ¡80 untuk1
3 13 13
11 32 24
15 24 23
16 5 3
22 7 7
33 6 0
35 14 10
38 7 3
Kasar 6 2
Lainnya (7, 10, 12, 28, 34, Renang G§) 11 11
Disebabkan oleh H. influenzae 315 287 ¡11 ¡34 untuk8
Disebabkan oleh M. catarrhalis 379 381 ¡1 ¡19 untuk15

* Karena definisi episode bervariasi dengan penyebabnya, jumlah episode karena serotipe individual
tidak ditaambahkan ke jumlah episode serotipe gabungan, dan jumlah gabungan episode karena vaksin,
cross reaktif, dan serotype lainnya tidak ditambahkan ke jumlah episode pneumokokus. CI menunjukkan
selang kepercayaan.
† Perkiraan berasal dari Model Cox yang umum.
‡ serotipe dilakukan hanya untuk tingkat serogrup.
§Pool G terdiri dari serogrup atau jenis berikut: 29, 34, 35, 42, dan 47.

kohort di mana serologi follow up adalah Keamanan

menyelenggarakan secara konsisten lebih tinggi pada
kelompok pneumokokus-vaksin dibandingkan pada
kelompok kontrol-vaksin (data tidak ditampilkan).
Pada kelompok pneumokokus-vaksin, geo-metrik
konsentrasi rata-rata adalah antara 1,7 dan 6,3 mg per
mililiter, tergantung pada serotipe. Dalam setidaknya
85 persen anak-anak, konsentrasi mencapai 0,3 ug per
mililiter; dalam setidaknya 83 persen mereka mencapai
0,5 ug per mililiter; dan dalam setidaknya 67 persen
mereka mencapai 1,0 ug per mililiter. Geometris
berarti bila konsentrasi dosis keempat berkisar 2,6-10,8
ug per mililiter (Tabel 3), mewakili di-lipatan 50-350
persen dari tingkat diukur setelah imunisasi primer.
Vaksin pneumokokus-CRM197 conjugate
menyebabkan reaksi lokal selama tiga hari setelah
dosis masing-masing lebih sering daripada vaksin
hepatitis B (data tersedia di http://www.nejm.org) tapi
kurang sering daripada kombinasi secara bersamaan
diberikan DTP- H. vaksin influenzae (P <0,01 untuk
semua perbandingan) (data tidak ditampilkan). Setelah
masing-masing tiga dosis pertama, dengan suhu lebih
tinggi dari 39 ° C lebih umum pada kelompok
pneumokokus-vaksin dibandingkan kelompok con-
trol-vaksin, tetapi perbedaannya signifikan secara
statistik hanya setelah dosis ketiga (2,0 persen vs 0,5
persen, P = 0,01).
 EFIKASI MEDIA Pneumococcal VAKSIN MELAWAN AKUT Otitis
Kumulatif Bahaya
0,3
vaksin hepatitis B
0,2
0,1
mengkonjugasikan
Pneumokokus-CRM197J
0.0
6 12 18 24
Umur (bulan)
Gambar 1. Hazard kumulatif dalam Grup Pneumococcal-Vaksin
dan di Control-Vaksin Kelompok Episode Otitis Media Akut Karena
Serotipe Termasuk dalam Pneumococcal Conjugate Vaccine-
CRM197.
Bahaya kumulatif adalah jumlah kumulatif episode otitis media
akut dibagi dengan jumlah anak-anak beresiko pada saat itu.
masa tindak lanjut yang digunakan adalah bahwa ditentukan
dalam protokol (dari sekitar 6,5 sampai 24 bulan usia).
Sepuluh efek samping serius atau tak terduga yang
Terjadi dalam waktu tujuh hari setelah vaksinasi dinilai
oleh dokter studi mungkin terjadi terkait dengan vaksin
studi. Enam dari ini terjadi pada kelompok
pneumokokus-vaksin; mereka urtikaria (tiga kasus),
ruam (satu), menangis berlebihan (satu), dan sementara
granulositopenia (satu).
Satu anak meninggal selama periode penelitian dari
obstruksi usus, nekrosis, dan shock pada usia delapan
bulan, 85 hari setelah pemberian dosis ketiga vaksin
pneumococcal conjugate-CRM197. Otopsi
mengungkapkan cacat mesenterika dengan volvulus
dan anomali kongenital lainnya. Kematian dinilai tidak
berhubungan dengan vaksin studi.
Perbedaan statistik yang signifikan dalam tingkat
terjadinya efek samping yang serius adalah angka yang
lebih rendah dari infeksi diduga membutuhkan
penanganan rumah sakit pada kelompok
pneumokokus-vaksin (4 kasus) dibandingkan
kelompok kontrol-vaksin (13 kasus), re -sulting dalam
risiko relatif 0,31 (interval kepercayaan 95 persen,
0,10-0,95). Hanya ada satu infeksi pneumokokus
invasif pada kelompok pneumokokus-vaksin
(bakteremia dengan S. pneumoniae serogrup 7),
dibandingkan dengan tiga infeksi tersebut dalam
kelompok control-vaksin (dua kasus meningitis, satu
ser-otype 23F dan satu serogrup 15, dan satu kasus
bac-teremia, serotipe 19F).
DISKUSI
Kami melakukan ini prospektif, acak, studi double-blind
vaksin konjugasi pneumokokus pada populasi yang tidak
dipilih dari anak-anak di Finlandia. Semua anak-anak
diikuti di klinik studi, dan kriteria standard yang
digunakan dalam evaluasi klinis mereka. Ketika efusi
telinga tengah dicurigai dan pengumpulan cairan telinga
tengah dicoba oleh myringotomy, tingkat keberhasilan
memperoleh sampel tinggi (97,2 per-sen), yang
menunjukkan bahwa diagnosis itu dapat diandalkan.
Vaksin pneumococcal dikaitkan dengan
penurunan 6 persen jumlah episode otitis media akut,
dibandingkan dengan jumlah antara anak-anak yang tidak
menerima vaksin ini. Penurunan ini secara statistik tidak
signifikan tapi es-sentially sama dengan pengurangan
jumlah episode otitis klinis dalam sidang California di
mana vaksin pneumokokus yang sama digunakan dalam
populasi yang dipertimbangkan lebih besar (38.000) tapi
tanpa standard dari diagnosis otitis media.33Dari semua
terjadi penurunan kasus sebanyak 6 persen dan
tampaknya kecil, tetapi seperti dalam sidang California,
vaksin dikaitkan terjadi penurunan 9 per-
 TABEL 3. Konsentrasi Serum dan Persentase Dari 57 Anak yang Sudah Memiliki Antibodi Pneumococcal Dan Sudah
Mencapai Umur 7 Dan 13 Bulan

SEROTYPE 7 Bulan 13 Bulan

ANAK-ANAK ANAK-ANAK ANAK-ANAK ANAK-ANAK ANAK-ANAK ANAK-ANAK
DENGAN »0,3 DENGAN »0,5 DENGAN »1,0 DENGAN »0,3 DENGAN »0,5 DENGAN »1,0
GMC (95% CI) ug / ml ug / ml ug / ml GMC (95% CI) ug / ml ug / ml ug / ml

ug / ml persen ug / ml persen

4 1,7 (1,32-2,20) 94.4 92.6 75,9 2.6 (2,00-3,28) 98,2 94,5 90,9
6B 2.0 (1,35-2,96) 85.2 83.3 66,7 9.0 (6,50-12,59) 98,2 96,4 92,7
9V 2,5 (1,97-3,11) 98,1 94.4 88,9 4.0 (3,20-4,91) 100.0 100.0 96,4
14 6.3 (4,78-8,23) 100.0 96,3 94.4 10,8 (8,30-14,09) 100.0 100.0 100.0
18C 3.6 (2,80-4,49) 100.0 100.0 94.4 6.5 (5,04-8,41) 100.0 100.0 96,4
19F 3.3 (2,57-4,18) 100.0 100.0 90,7 5.0 (3,86-6,37) 100.0 100.0 94,5
23F 2,5 (1,84-3,43) 94.4 92.6 77.8 6.3 (4,54-8,61) 100.0 100.0 94,5

* Data dari 57 anak-anak di subkelompok dari kelompok pneumokokus-vaksin yang serologi tindak lanjut dilakukan. GMC menunjukkan
konsentrasi rata-rata geometris, dan selang kepercayaan CI.

The New England Journal of Medicine

pneu-mococcal-vaksin (4) dibandingkan kelompok
kontrol-vaksin (13) bisa disebabkan masuknya dalam
sen di frekuensi akut otitis media yang berulang kategori ini dari penyakit demam di mana penyebab
spesifik itu tidak terdiagnosis dan kultur darah negatif.
selama masa tindak lanjut.
Beberapa dari infeksi tersebut mungkin telah pneumo-
57 persen terjadi penurunan kejadian otitis media coccal bakteremia, yang mungkin akan dicegah dalam
akut karena serotipe yang termasuk dalam vaksin, tapi penerima vaksin CRM197 konjugasi pneumococcal-.33
khasiat bervariasi dengan serotipe. Sta-tistically Temuan ini menunjukkan bahwa kejadian yang
khasiat yang signifikan ditunjukkan terhadap otitis sebenarnya dari invasif pneumokokus dis-kemudahan
karena serotipe 6B, 14, dan 23F, sedangkan efikasi bisa beberapa kali lebih tinggi dari itu indicat-ed
terhadap serotipe 19F jelas lebih sedikit. vaksin hampir dengan jumlah kasus dengan darah cul-membangun
memiliki efek yang sama pada otitis media akut struktur positif (tiga pada kelompok kontrol-vaksin).
dikaitkan dengan serotipe yang bereaksi silang dalam Meskipun perkiraan kemanjuran vaksin melawan otitis
vaksin (pengurangan 51 per-sen) seperti pada penyakit - 57 persen efikasi terhadap serotipe spesifik otitis media
dikaitkan dengan serotipe dalam vaksin sendiri; efikasi pneumokokus dan 6 persen efikasi terhadap otitis media
terhadap otitis disebabkan oleh cross-reaktif serotipe akut akibat penyebab apa pun - lebih rendah dari
6A bahkan signifikan secara statistik. Meskipun ada perkiraan khasiat anak lainnya
penurunan tingkat otitis karena serotipe vaksin dan
yang bereaksi silang dengan mereka, penggunaan
vaksin dikaitkan dengan peningkatan (dari 33 persen)
di tingkat otitis media akut disebabkan pneumococ-cal
serotipe lainnya. Ini tidak benar-benar tak terduga,
karena studi terbaru melaporkan perubahan yang sama
dalam nasopharyngeal, setelah vaksinasi dengan
pneumococcal conjugate untuk serotipe tidak termasuk
dalam vaksin.29-32 Temuan kami menunjukkan bahwa
serotipe tidak termasuk dalam vaksin memiliki potensi
patogen penting.
Ada respon imun yang cukup besar untuk masing-
masing tujuh serotipe pneumokokus di vaksin
konjugasi pneumokokus-CRM197 heptavalent, dengan
konsentrasi antibodi setelah system imun yang sedikit
lebih tinggi dari yang dilaporkan untuk vaksin yang
sama antara anak-anak di Amerika
Serikat.22,23Konsentrasi antibodi tidak langsung terkait
dengan keberhasilan. Sebagai contoh, ada
perlindungan yang baik tetapi relatif rendah berarti
konsentrasi geometris untuk serotipe 6B, berbeda
dengan tingkat yang jauh lebih rendah dari
perlindungan tetapi konsentrasi yang lebih tinggi untuk
serotipe 19F.
Seperti yang diharapkan,23vaksin ditoleransi dengan
baik. Sebagian besar reaksi yang ringan. Fakta bahwa
ada lebih sedikit infeksi dicurigai dalam kelompok

vaksin, efek dari vaksin konjugasi pneumokokus
sangat besar. Atas dasar data kami, kami menghitung
bahwa hingga 1,2 juta dari 20 juta episode tahunan
otitis media akut di Amerika Serikat secara teoritis
dapat dicegah jika vaksin secara luas digunakan. Selain
itu, vaksin juga membantu untuk mencegah infeksi
invasif dan pneumonia karena S. pneumoniae.33,39
Didukung oleh Merck, Pasteur Mérieux Connaught, dan Wyeth Lederle
Vaksin dan Pediatrics.
Dr Eskola dan Dr. Kilpi telah menjabat sebagai konsultan untuk Wyeth
Lederle Vaksin.
Kami berhutang budi untuk kolaborasi mereka kepada komite
penasihat eksternal, termasuk Olli Ruuskanen (kursi), Paul Baik,
Jussi Mert-sola, Richard Moxon, Patrick Olin, dan Karin Prellner;
untuk Eliza-beth Horigan dan David Klein dari Institut Nasional
Alergi dan Penyakit Infeksi; untuk Ih Chang, Frank Gohs, Alan
Kimura, Frank Malinoski, dan Margaret Marshall dari Wyeth
Lederle Vaksin; untuk Tuija Keinonen dan Tuula Wallen dari
Medfiles; untuk Heikki Puhak-ka, Tapani Rahko, dan Markku Sipilä
Departemen Oto-ilmu penyakit hidung dan tenggorokan dan Bedah
Kepala dan Leher, Tampere University Hospital; dan untuk personil
di pusat-pusat kesehatan yang berpartisipasi di Tampere, Nokia, dan
Kangasala.
LAMPIRAN
Anggota lain dari Finlandia Otitis Media Study Group adalah fol-melenguh:
koordinasi studi - KS Lankinen dan P. Mattila; mengkoordinasikan perawat
studi - P.-R. Saranpää, A.-S. Leinonen, dan T. Rönkkö; Penelitian phy-sicians
- W. Bredenberg, K. Hattela, T.-L. Huupponen, M.-L. Hyypiä, E. Hyödynmaa,
P. Leinonen, P. Limnell, M. Mölsä, H. Rautio, A. Rasanen, P. Savikurki-
Heikkilä, H. Savolainen, A. Siro, R. Syrjänen, S. Vesa, dan S . Vikström;
408 · N Engl J Med, Vol. 344, No. 6 · 8 Februari 2014 · www.nejm.org
perawat studi - H. Holli, M.-L. Hotti, H. Jokinen, M.-R. Kaup-pinen, E.
Lahtinen, J. Laitinen, E. Lehto, T. Nissinen, S. Oikarinen, S.-L. Piirto, M.
Ranta, P. Siren, T. Suikkanen, dan P. Tervonen; vaksinator - E. Kujanne, H.
Salonen, dan M. Virkki; sampel laboratorium klinis - A. Katila dan M. Selin;
bakteriologi - M. Leinonen, T. Kaijalainen, A. Hokka, E.-L. Korhonen, dan H.
Ohukainen; imunologi - M. Anttila, M. Koivuniemi, S. Rapola, dan H.
Ahman; virologi - T. Hovi, S. Blomqvist, dan M. Kleemola; manajemen data -
M. Grönholm, E. Koskenniemi, S. Nah-kuri, E. Ruokokoski, dan M.
Sarjakoski; Sekretariat - U. Johannson dan P. Solukko.
REFERENSI
1. Berman S. Otitis Media pada anak-anak. N Engl J Med 1995; 332: 1560-5.
2. Freid VM, Makuc DM, Rooks RN. kunjungan perawatan kesehatan rawat
jalan oleh anak-anak: diagnosis pokok dan tempat kunjungan. Vital dan
kesehatan statistik. Series 13. No 137. Washington, DC: Government Printing
Office 1998. (.. Publikasi DHHS ada (PHS) 98-1798)
3. Teele DW, Klein JO, Chase C, Menyuk P, Rosner BA, Boston Otitis Media
Study Group. otitis media pada masa bayi dan kemampuan intelektual, prestasi
sekolah, pidato, dan bahasa pada usia 7 tahun. J Infect Dis 1990; 162: 685-94.
4. Ryding M, Konradsson K, Kalm O, Prellner K. Sequelae berulang akut
otitis media: sepuluh tahun tindak lanjut dari kohort prospektif mempelajari
anak-anak. Acta Paediatr 1997; 86: 1208-1213.
5. Niemela M, Uhari M, Möttönen M, Pokka T. Biaya yang timbul dari otitis
media. Acta Paediatr 1999; 88: 553-6.
6. Gates GA. pertimbangan efektivitas biaya dalam pengobatan otitis media.
Otolaryngol Kepala Leher Surg 1996; 114: 525-30.
7. Kaplan B, Wandstrat TL, Cunningham JR. biaya keseluruhan dalam
pengobatan otitis media. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: Suppl: S9-S11.
8. Bondy J, Berman S, Glazner J, Lezotte D. pengeluaran langsung yang
berkaitan dengan diagnosis otitis media: ekstrapolasi dari Medicaid kohort
pediatrik. Pediatrics 2000; 105: 1323. abstrak. (Lihat konten
http://www.pediatrics.org/cgi/ / penuh / 105/6 / e72.)
9. Johnson CE, Carlin SA, Super DM, et al. Cefixime dibandingkan dengan
amoksisilin untuk pengobatan otitis media akut. J Pediatr 1991; 119: 117-22.
10. Loutonen J, Hervà E, Karma P, Timonen M, Leinonen M, Makela PH.
Bakteriologi dari otitis media akut pada anak-anak dengan khusus merujuk-
ence untuk Streptococcus pneumoniae sebagai dipelajari oleh metode deteksi
bakteriologis dan anti-gen. Scand J Infect Dis 1981; 13: 177-83.
 EFIKASI MEDIA Pneumococcal VAKSIN MELAWAN AKUT Otitis
11. Bluestone CD, Stephenson JS, Martin LM. tinjauan sepuluh tahun
patogen otitis media. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: Suppl: S7-S11.
12. Blok SL. patogen penyebab, resistensi antibiotik dan pertimbangan terapi
di otitis media akut. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 449-56.
13. Karma P, Pukander J, Sipila M, et al. Pencegahan otitis media di chil-
Dren dengan vaksinasi pneumokokus. Am J Otolaryngol 1985; 6: 173-84.
14. Butler JC, Breiman RF, Lipman HB, Hofmann J, Facklam RR. distribusi
sero-jenis infeksi pneumoniae Streptococcus kalangan anak-anak pra-sekolah
di Amerika Serikat, 1978-1994: implikasi untuk vaksin conju-gate. J Infect Dis
1995; 171: 885-9.
15. Blok SL, Hendrick JA, Harrison CJ. serotipe pneumokokus dari otitis
media akut di pedesaan Kentucky. Dalam: Program dan abstrak Konferensi
Interscience ke-39 pada Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San
Francisco, September 26-29, 1999. Washington, DC: American Society for
Microbiology, 1999: 677. abstrak.
16. Makela PH, Sibakov M, Hervà E, et al. vaksin pneumokokus dan media
oti-tis. Lancet 1980; 2: 547-51.
17. Teele DW, Klein JO, Bratton L, et al. Penggunaan vaksin pneumokokus
untuk pencegahan berulang akut otitis media pada bayi di Boston. Rev Dalam-
fect Dis 1981; 3: Suppl: S113-S118.
18. Howie VM, Ploussard J, Sloyer JL, Bukit JC. Penggunaan vaksin
polisakarida pneumokokus dalam mencegah otitis media pada bayi: hasil yang
berbeda antara kelompok ras. Pediatrics 1984; 73: 79-81.
19. Douglas RM, Miles HB. Vaksinasi terhadap Streptococcus pneumo-niae
di masa kecil: kurangnya manfaat dibuktikan di Australia chil-Dren muda. J
Infect Dis 1984; 149: 861-9.
20. Käyhty H, Ahman H, Rönnberg PR, Tillikainen R, Eskola J. Pneu-
mococcal protein membran luar vaksin konjugasi kompleks polisakarida-
meningokokus adalah imunogenik pada bayi dan anak-anak. J Infect Dis
1995; 172: 1273-8.
21. Ahman H, Käyhty H, Tamminen P, Vuorela A, Malinoski F, Eskola J.
pentavalent pneumokokus Vaksin oligosakarida konjugasi PncCRM adalah
ditoleransi dan dapat menginduksi respon antibodi pada bayi. Pediatr Infect
Dis J 1996; 15: 134-9.
22. Rennels MB, Edwards KM, Keyserling HL, et al. Keselamatan dan
immuno-genicity vaksin pneumokokus heptavalent konjugasi CRM197 di
Amerika Serikat bayi. Pediatrics 1998; 101: 604-11.
23. Shinefield HR, Black S, Ray P, et al. Keselamatan dan imunogenisitas
vaksin konjugasi pneumokokus CRM197 heptavalent pada bayi dan tod-dlers.
Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 757-63.
24. Leach A, Ceesay SJ, Banya WA, Greenwood BM. Pilot uji coba pena-
tavalent pneumokokus polisakarida / protein vaksin konjugasi pada bayi Gam-
bian. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: 333-9.
25. Ahman H, Käyhty H, Lehtonen H, Leroy O, Froeschle J, Eskola J.
Streptococcus pneumoniae kapsul polisakarida-difteri vaksin toksoid
konjugasi adalah imunogenik di awal masa bayi dan mampu menginduksi
memori imunologi. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 211-6.
26. Ahman H, Käyhty H, Vuorela A, Leroy O, Eskola J. Dosis
ketergantungan
N Engl J Med, Vol. 344, No. 6 · 8 Februari 2014 · www.nejm.org ·409
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada tanggal 10 April, 2018. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
dari respon antibodi pada bayi dan anak-anak untuk pneumokokus polysaccha-
wahana konjugasi toksoid tetanus. Vaksin 1999; 17: 2726-32.
27. Obaro SK, Huo Z, Banya WA, et al. Sebuah glikoprotein pneumokokus
bilangan prima vaksin konjugasi untuk tanggapan antibodi terhadap vaksin
poli-sakarida pneumokokus pada anak-anak Gambia. Pediatr Infect Dis J 1997;
16: 1135-
40.
28. Korkeila M, Lehtonen H, Ahman H, Leroy O, Eskola J, Käyhty H.
saliva antibodi anti-kapsuler pada bayi dan anak-anak diimunisasi dengan
Streptococcus pneumoniae polisakarida kapsuler konjugasi untuk diph-theria
atau tetanus toksoid. Vaksin 2000; 18: 1218-1226.
29. Dagan R, Melamed R, Muallem M, et al. Pengurangan kereta
nasopharyn-geal dari pneumokokus selama tahun kedua kehidupan dengan
vaksin pneumokokus konjugasi heptava-dipinjamkan. J Infect Dis 1996; 174:
1271-8.
30. Dagan R, Muallem M, Melamed R, Leroy O, Yagupsky P. Pengurangan
kereta nasofaring pneumokokus pada awal masa bayi setelah immuniza-tion
dengan vaksin pneumokokus tetravalen konjugasi baik toksoid tetanus atau
toksoid difteri. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 1060-4.
31. Obaro SK, Adegbola RA, Banya WS, Greenwood BM. Kereta dari
pneumokokus setelah vaksinasi pneumokokus. Lancet 1996; 348: 271-2.
32. Mbelle N, Huebner RE, Wasas AD, Kimura A, Chang I, Klugman KP.
Imunogenisitas dan berdampak pada kereta nasofaring dari vaksin
pneumococcal conjugate nonavalent. J Infect Dis 1999; 180: 1171-6.
33. Hitam S, Shinefield H, Fireman B, et al. Efikasi, keamanan dan immuno-
genicity vaksin konjugasi pneumokokus heptavalent pada anak-anak. Pedi-atr
Infect Dis J 2000; 19: 187-95.
34. Karma P, Palva T, Kouvalainen K, et al. Pendekatan Finlandia untuk
memperlakukan-ment dari otitis media akut: laporan dari Finlandia Konsensus
Konferensi. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl 1987; 129: 1-19.
35. Leinonen MK. Deteksi pneumokokus antigen kapsuler polisakarida oleh
aglutinasi lateks, counterimmunoelectrophoresis, dan radio-immunoassay di
eksudat telinga tengah di otitis media akut. J Clin Microbiol 1980; 11: 135-40.
36. Andersen PK, Gill RD. model regresi Cox untuk proses menghitung:
sebuah studi sampel yang besar. Ann Stat 1982; 10: 1100-1120.
37. Eerola M. peristiwa Repeatable dalam analisis riwayat hidup; efek
pemisahan anak-hood pada kesehatan mental di masa depan. Banteng Int Stat
Inst 1989; 53: 213-
25.
38. Breslow NE, Hari NE. metode statistik dalam penelitian kanker. Vol. 2.
Desain dan analisis studi kohort. Lyon, Prancis: Badan Internasional untuk
Penelitian Kanker, 1987. (. IARC publikasi ilmiah tidak ada 82.)
39. Hitam S, Shinefield H, Ray P, et al. Kemanjuran vaksin pneumokokus
heptavalent conjugate (Wyeth Lederle) di 37.000 bayi dan anak: im-pakta
pneumonia, otitis media, dan update pada penyakit invasif - re-sults dari
Northern California Kaiser Permanente khasiat Trial. Dalam: Pro-gram dan
abstrak Konferensi ke-39 Interscience pada Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, San Francisco, September 26-29, 1999. Wash-ington, DC:
American Society for Microbiology, 1999: 379. abstrak.