USULAN TESIS

ANALISIS PEMBERIAN ASAM URSODEOKSIKOLAT

TERHADAP KADAR BILIRUBIN, ASPARTATE
TRANSMINASE, Dan ALANIN AMINOTRANFERASE Pada
PASIEN PEDIATRIK KOLESTASIS
(Penelitian dilakukan di IRNA Anak Rumah sakit Dr. Soetomo Surabaya)

DELVI DWI RATNASARI

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

DEPARTEMEN FARMASI KLINIS
SURABAYA
2019
 ii

USULAN TESIS

ANALISIS PEMBERIAN ASAM URSODEOKSIKOLAT

TERHADAP KADAR BILIRUBIN, ASPARTATE
TRANSMINASE, Dan ALANIN AMINOTRANFERASE Pada
PASIEN PEDIATRIK KOLESTASIS
(Penelitian dilakukan di IRNA Anak Rumah sakit Dr. Soetomo Surabaya)

DELVI DWI RATNASARI

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

DEPARTEMEN FARMASI KLINIS
SURABAYA
2019

ii
iii

DAFTAR ISI

HALAMAN
JUDUL ..........................................................................
.......................... ii
DAFTAR
ISI ............................................................................
...................................iii
DAFTAR
TABEL ..........................................................................
............................. iv
DAFTAR
GAMBAR .........................................................................
........................... v
DAFTAR
SINGKATAN ......................................................................
....................... vi
BAB I
PENDAHULUAN ....................................................................
........................ 1
1.1 Latar
Belakang .......................................................................
............................ 1
1.2 Rumusan
Masalah ........................................................................
...................... 3
1.3 Tujuan
Penelitian .....................................................................
.......................... 4
1.3.1 Tujuan
umum ...........................................................................
.................... 4
1.3.2 Tujuan
khusus..........................................................................
..................... 4
1.4 Manfaat
Penelitian .....................................................................
........................ 4
BAB II TINJAUAN
PUSTAKA ........................................................................
......... 5
2.1 Tinjauan Anatomi dan Fisiologi
Hati ................................................................ 6
2.2 Tinjauan
Kolestasis .....................................................................
....................... 6
2.2.1 Definisi
Kolestasis .....................................................................
................... 6
2.2.2 Epidemiologi
Kolestasis .....................................................................
.......... 6
2.2.3 Etiologi
Kolestasis .....................................................................
................... 7
2.2.4 Klasifikasi
Kolestasis .....................................................................
............. .8
2.2.5 Patofisiologi
Kolestasis .....................................................................
........... 9
2.2.6 Bilirubin Sebagai Marker
Kolestasis .......................................................... 10
2.2.7 Gambaran
Klinis..........................................................................
............... 10
2.2.8
Komplikasi .....................................................................
............................ 11
2.2.8.1
Pruritus .......................................................................
........................... 11
2.2.8.2
Hiperlipidemia .................................................................
...................... 11
2.2.8.3 Sirosis
Hati ...........................................................................
................. 11
2.2.9 Pemeriksaan Fisik dan
Penunjang .............................................................. 12
2.3 Tatalaksana
Terapi .........................................................................
.................. 13

iii
iv

2.4 Tinjauan Asam

Ursodeoksikolat ................................................................
...... 18
2.4.1 Asam
Ursodeoksikolat ................................................................
............... 18
2.4.2 Mekanisme
Kerja ..........................................................................
............. 18
2.4.3
Farmakokinetik .................................................................
.......................... 19
2.4.4
Farmakodinamik .................................................................
........................ 20
2.4.5 Efek Samping dan
Kontraindikasi .............................................................. 21
2.4.6 Interaksi
Obat ...........................................................................
.................. 21
2.5 Drug Utilization
Study ..........................................................................
........... 21
2.5.1
Tahapan ........................................................................
.............................. 22
2.6 Drug Related
Problem ........................................................................
............. 23
BAB III KERANGKA
KONSEPTUAL ....................................................................
27
3.1 Kerangka
Konseptual .....................................................................
.................. 27
3.2
Hipotesis ......................................................................
.................................... 30
BAB IV METODE
PENELITIAN .....................................................................
........ 31
4.1 Rancangan
Penelitian .....................................................................
.................. 31
4.2 Tempat dan Waktu
Penelitian......................................................................
... . 31
4.3 Populasi dan Sampel
Penelitian ................ ....................................................
...31
4.3.1 Populasi
penelitian ............................................................... .....
.................31
4.3.2 Sampel
penelitian .....................................................................
.................. 31
4.3.3 Kriteria
Inklusi ........................................................................
................... 31
4.3.4 Kriteria
Eksklusi .......................................................................
.................. 32
4.3.5 Perkiraan besar
sampel .........................................................................
...... 32
4.4 Instrumen
Penelitian .....................................................................
................... 32
4.5 Definisi Operasional Parameter
Penelitian ...................................................... 32
4.6 Tahap Pengumpulan
Data ...........................................................................
..... 33
4.7 Analisis
Data ...........................................................................
......................... 33
BAB V RANCANGAN PELAKSANAAN PENELITIAN .......................................
36
5.1 Fasilitas
Penelitian .....................................................................
...................... 36
5.2 Jadwal
Penelitian .....................................................................
........................ 36
5.3 Anggaran Dana
Penelitian .....................................................................
......... .36
DAFTAR
PUSTAKA ........................................................................
......................... 37

iv
v

DAFTAR TABEL
Tabel II.1 Etiologi kolestasis
neonatal .......................................................................
.. 8
Tabel II.2 Klasifikasi kolestasis berdasarkan
penyebabnya ......................................... 9
Tabel II.3 Manajemen nutrisi dan obat-obatan pada
kolestasis.................................. 15
Tabel II.4 Klasifikasi DRP menurut
PCNE ............................................................... 26

v
vi

DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Anatomi
hepar ..........................................................................
................ 7
Gambar 2.2 Algoritsma diagnosa
kolestasis............................................................... 12
Gambar 2.3 Tatalaksan terapi
kolestasis ....................................................................
17
Gambar 2.4 Struktur asam
ursodeoksikolat................................................................
19
Gambar 2.5 Mekansime asam ursodeoksikolat untuk terapi
kolestasis ..................... 19
Gambar 3.1 Kerangka
konseptual .....................................................................
......... 30
Gambar 4.1 Bagan kerangka
operasional ...................................................................
35

vi
 vii

DAFTAR SINGKATAN
BSEP : Bile Salt Export Pump
DRPs : Drug Related Problems
DTC : Drug and Therapy Commite
DUS : Drug Utilization Study
GCL : Glutamate Cysteine Ligase
LPD : Lembar Pengumpul Data
MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase
MPTP : Mitochondrial Permeability Transition Pore
MT : Metallothiorein
PKCα : Protein Kinase C-α
RR : Respiratory Rate
WHO : World Health Organization

vii
 BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Kolestasis adalah gangguan ekskresi empedu yang disebabkan oleh defek
produksi empedu intrahepatik atau gangguan transport transmembran empedu atau
obstruksi mekanik terhadap aliran empedu (Trihono dkk, 2013).
Kolestasis sampai saat ini masih sering menyerang bayi. Penderita
kolestasis
mengalami kegagalan dalam mensekresi bilirubin dan menghasilkan
hiperbilirubin
sehingga menjadi penyebab signifikan morbiditas dan mortalitas pada bayi
(Pereira
et al, 2010). Berdasarkan penelitian sebelumnya, diperoleh data insiden
kolestasis
berkisar 1:2500 kelahiran hidup sampai 1:5000 kelahiran hidup (Carneiro et
al,
2017). Di Instalasi Rawat Inap Anak RSUD Dr. Soetomo Surabaya pada periode
2013-2015 ditemukan 142 pasien yang terdiagnosa kolestasis yang meliputi 57%
adalah laki-laki dan 43% adalah perempuan (Hadi, 2017).
Seorang bayi dikatakan mengalami kolestasis ditandai dengan kadar
bilirubin
terkonjugasi > 1,0 mg/dL dan kadar bilirubin total serum < 5,0 mg/dL atau
kadar
nya > 20% dari bilirubin total jika kadar bilirubin total > 5,0 mg/dL
(Chowdhury,
2014). Manifestasi klinis lainnya pada pasien yang terdiagnosa kolestasis
adalah
ikterus, urin berwarna gelap, tinja acholic, hepatomegali, pruritus, dan
peningkatan
alkaline phospatase (Carneiro et al, 2017).
Etiologi kolestasis pada bayi bermacam – macam, salah satu penyebab
terbesar
disebabkan oleh atresia bilier yaitu berkisar antara 30-50% (Weiss et al,
2018).
Penyebab utama atresia bilier belum dapat diketahui, namun beberapa
penelitian
menyimpulkan etiologi atresia bilier meliputi infeksi, genetik, metabolik,
toksik,
hepatitis neonatal, dan imunologi (Trihono dkk, 2013). Dalam beberapa kasus,
atresia bilier bermanifestasi beberapa minggu setelah kelahiran yaitu setelah
terjadi
peradangan (inflamasi) pada saluran empedu baik ekstrahepatik atau
intrahepatik
dan jarang terjadi pada bayi prematur atau neonatus saat lahir (William et
al, 2015).
Atresia bilier merupakan keadaan dimana terjadi proses inflamasi yang
berkepanjangan yang menyebabkan kerusakan progresif pada duktus bilier
ekstrahepatik sehingga terjadi hambatan aliran empedu (kolestasis) yang
mengalami
kegagalan dalam mengekskresi bilirubin dan menghasilkan bilirubin
terkonjugasi

1
berlebihan dalam aliran darah yang akan menyebabkan gejala kuning pada mata
atau kulit dan menurunkan garam empedu disaluran cerna akibatnya terjadi
malabsorbsi lemak dan vitamin yang larut dalam lemak yang menyebabkan
defisiensi vitamin, kurangnya nutrisi dan kegagalan dalam pertumbuhan yang
kemudian jika tidak ditangani segera dapat berkembang menjadi fibrosis hati,
sirosis
hati, hipertensi portal dengan distensi abdomen akibat asites, pendarahan
saluran
cerna dan gagal hati (Bisanto dkk, 2007; William et al, 2015).
Kolestasis merupakan penyakit yang bersifat progresif sehingga diperlukan
deteksi dini terkait diagnosa, manajemen medis yang cepat, optimalisasi nutrisi
dan
tata laksana terapi kolestasis agar pasien kolestasis dapat bertahan hidup dan
mencegah terjadinya kelainan hati atau kerusakan hati yang lebih parah (Catzola
et
al, 2017). Tatalaksana terapi yang sering digunakan untuk terapi kolestasis
adalah
Asam ursodeoksikolat (Roma et al, 2011).
Asam ursodeoksikolat merupakan asam empedu tersier endogen yang disintesis
di hepar dan sebagai First line therapy untuk pengobatan kolestasis yang mampu
meningkatkan aliran empedu, memiliki efek menstabilkan membran plasma terhadap
sitolisis oleh asam empedu yang terakumulasi dalam kolestasis, mengurangi efek
toksik dari asam empedu hidrofobik dan mempunyai sifat imunomodulator (Alvarez,
2008). Asam ursodeoksikolat diberikan dengan dosis 10-30 mg/kg/hari pada dosis
terbagi (Gourley et al, 2009). Rekomendasi pemberian asam ursodeoksikolat pada
pasien bayi dengan kolestasis telah dibuktikan pada berbagai penelitian
sebelumnya.
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Romero et al, (2009) kelompok I
dengan
pemberian asam ursodeoksikolat (10 mg/kg/hari) setiap 12 jam selama 7 hari pada
9
pasien bayi dengan kolestasis mampu menurunkan kadar serum bilirubin sampai 2,7
mg/ dL dibandingkan Kelompok II dengan pemberian Phenobarbital (3mg/kg/hari)
setiap 24 jam selama 7 hari pada 9 pasien bayi dengan kolestasis menunjukkan
tidak
ada efek pengurangan kadar serum bilirubin. Menurut studi penelitian lainnya
Lewis
et al, (2018) pada 31 pasien bayi kolestasis diberikan terapi asam
ursodeoksikolat (10
mg/kg/hari) mampu menurunkan kadar serum bilirubin direk sebesar 1,89 mg/dL
dibandingkan dengan kelompok yang diberikan Phenobarbital (1-3 mg/kg/hari) tetap
menunjukkan peningkatan serum bilirubin direk sebesar 0,76 mg/dL.

2
 Berdasarkan studi penelitian lainnya Rina dkk, (2014) pemberian asam
ursodeoksikolat (30mg/kg/hari) terbagi menjadi 3 dosis selama 7 hari pada 14
pasien
bayi dengan kolestasis menunjukkan penurunan nilai bilirubin total sebesar 2,2
mg/dL dibandingkan kelompok plasebo, sedangkan kematian terjadi pada 2 subjek
dengan kelompok pemberian asam ursodeoksikolat dibandingkan kelompok plasebo
yaitu 5 subjek. Kadar bilirubin dapat digunakan sebagai marker kesembuhan
kolestasis. Penurunan kadar serum bilirubin kemungkinan terkait dengan mekanisme
asam ursodeoksikolat berperan terhadap perubahan komposisi asam empedu yang
utama menjadi asam empedu yang kurang hidrofobik dan lebih hidrofilik sehingga
mengurangi potensi toksisitas empedu yang dapat memperburuk lesi duktus
kolestasis yang secara kompetitif akan berikatan dengan bagian apolar membran
tersebut dan melindungi hepatosit terhadap apaptosis yang disebabkan oleh
toksisitas
asam empedu yang melibatkan penghambatan transisi permeabilitas membran
mitrokondria. Pemberian asam ursodeoksikolat juga memberikan efek perlindungan
terhadap kolangiosit akibat toksik dari asam empedu hidrofobik dengan mediasi
oleh
Ca2+ dan protein kinase Ca(PKCa) dengan mekanisme independen yang mampu
merangsang sekresi empedu di hepatosit (Oswari et al, 2014). Disamping itu, asam
ursodeoksikolat dilaporkan mampu menurunkan 35% kadar serum
alanine
aminotransferase, penurunan 33% aspartate aminotransferase, 40% penurunan
alkaline phospate, dan 50% penurunan gamma glutamyl transpeptidase (Kotb,
2012).
Berdasarkan berbagai outcome dari penelitian sebelumnya, peneliti tertarik
untuk mempelajari pengaruh pemberian asam ursodeoksikolat terhadap kadar
bilirubin, kadar aspartate transminase dan alanine aminotransferase pada pasien
bayi dengan kolestasis dan diperlukan perhatian khusus terkait drug related
problem
yang mungkin terjadi selama pemberian obat. Penelitian ini dilakukan dengan
metode prospektif pada pasien bayi dengan kolestastis di IRNA Anak RSUD Dr.
Soetomo Surabaya sehingga dapat diketahui pengaruh pemberian
asam
ursodeoksikolat terhadap paramater fungsi hati dan profil penggunaan asam
ursodeoksikolat sebagai terapi kolestasis secara tepat dan efektif pada pasien
kolestasis.

3
1.2 Rumusan Masalah
1. Apakah ada pengaruh yang signifikan dengan pemberian Asam ursodeoksikolat
terhadap kadar bilirubin sebelum dan sesudah pemberian terapi pada pasien
kolestasis?
2. Bagaimana pola penggunaan Asam ursodeoksikolat pada pasien kolestasis di
RSUD Dr.Soetomo Surabaya?
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan Umum
Mengetahui pengaruh pemberian Asam ursodeoksikolat terhadap kadar
bilirubin
pasien kolestasis dan mengkaji pola penggunaan obat Asam ursodeoksikolat
pada pasien kolestasis.
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Mengetahui pengaruh pemberian obat Asam ursodeoksikolat terhadap parameter
fungsi hati (Bilirubin, aminotransferase atau transaminase, alkaline
phospate).
2. Mengkaji pola penggunaan obat asam ursodeoksikolat pada pasien kolestasis
berdasarkan dosis obat, rute pemberian, dan frekuensi pemakaian.
3. Mengkaji Drug Related Problem yang muncul dari penggunaan obat Asam
ursodeoksikolat untuk terapi kolestasis.
1.4 Manfaat Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat bagi:
1. Peneliti
Melatih untuk berpola pikir ilmiah, menyajikan dan membahas suatu
masalah, serta mempertanggung jawabkannya secara ilmiah. Selain itu juga
meningkatkan pengetahuan peneliti mengenai pola penggunaan
asam
ursodeoksikolat dan pengaruh pemberian Asam ursodeoksikolat pada pasien
kolestasis di RSUD Dr. Soetomo Surabaya.
2. Ilmu pengetahuan
Hasil penelitian ini diharapkan mampu memberikan informasi tentang
pola penggunaan dan pengaruh pemberian Asam ursodeoksikolat pada pasien
kolestasis di RSUD Dr. Soetomo Surabaya.

4
3. Instalasi terkait
Data yang dihasilkan diharapkan dapat menjadi masukan bagi klinisi
dan
farmasis dalam penggunaan Asam ursodeoksikolat pada pasien kolestasis di
RSUD Dr. Soetomo Surabaya.

5
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Tinjauan Anatomi dan Fisiologi Hati
Hepar adalah kelenjar yang paling besar dalam tubuh manusia dengan
berat 1500 gram atau 1,5 kg. Bagian superior dari hepar cembung dan
terletak
dibawah kubah kanan diafragma. Bagian inferior hepar cekung dan dibawahnya
terdapat ginjal kanan, gaster, pankreas, dan usus. Hepar dibagi menjadi 2
lobus
yaitu lobus kiri dan lobus kanan. Setiap lobus dari hepar dibagi dalam
struktur-
struktur yang disebut lobulus. Didalam lobulus terdapat sel-sel hepar
(hepatosit)
yang tersusun seperti lapisan-lapisan plat dan berbentuk sinar dan
mengelilingi
hepatikum dan terdapat sinusoid yang membawa darah dari cabang-cabang vena
porta dan arteria hepatika kedalam vena hepatika. Pada dinding sinusoid
terdapat
sel-sel fagosit yang disebut sel kupffer yang berfungsi menelan eritrosit
dan
leukosit yang mati, mikroorganisme, dan benda asing yang masuk ke dalam
hepar.
Sel-sel hepar menghasilkan empedu yang kemudian dialirkan melalui
kanalikuli.
Kanalikuli bergabung dan menjadi saluran yang besar yaitu duktus hepatikus
kiri
dan kanan. Duktus hepatikus kiri dan kanan bergabung dan membentuk duktus
hepatikus komunis. Duktus hepatikus komunis bergabung dan membentuk duktus
sistikus. Melalui duktus sistikus ini, empedu empedu masuk kedalam vesika
felea.
Empedu juga keluar dari vesika felea melalui duktus sistikus dan kemudian
ke
duktus koledukus. Duktus koledikus ini bermuara ke dalam duodenum,
sehingga
empedu akan masuk ke duodenum (Baradero dkk, 2008).

Gambar 2.1 Anatomi Hepar

6
 Fungsi dari hati di dalam tubuh meliputi :
a. Memetabolisme tubuh dalam mengubah zat makanan yang diabsorbsi
oleh usus dan disimpan didalam tubuh
b. Mengubah zat beracun agar mudah diekskresi ke dalam empedu dan
urin
c. Berfungsi sebagai gikogenik yaitu sel hati menghasilkan glikogen
dari
konsentrasi glukosa yang diambil dari makanan karbohidrat dan zat
ini
disimpan semestara oleh hati dan diolah kembali menjadi glukosa
oleh
enzim jika diperlukan oleh tubuh
d. Mensekresi empedu yang mengandung garam empedu, pigmen empedu,
bilirubin yang dibentuk di dalam sistem retikulo endotelium dan
dialirkan ke dalam empedu oleh hati
e. Penyimpanan dari lemak, vitamin, dan besi
f. Berfungsi dalam pertahanan suhu tubuh,
g. serta berfungsi sebagai detoksifikasi (Pearce, 2009).
2.2 Tinjauan Kolestasis
2.2.1 Definisi Kolestasis
Kolestasis adalah hambatan aliran empedu dan bahan-bahan yang harus
diekskresikan oleh hati, yang menyebabkan terjadinya peningkatan bilirubin
direk
dan penumpukan garam empedu yang terjadi mulai dari membran basolateral
dari
hepatosit sampai tempat masuk saluran empedu ke dalam duodenum yang
menyerang bayi pada usia tiga bulan pertama kehidupan dan menyebabkan
kerusakan pada hepatosit (Jeffrie dkk, 2009l; Merry dkk, 2011).
Karakteristik
utama pada kebanyakan kasus kolestasis neonatal adalah peningkatan
bilirubin
terkonyugasi atau bilirubin direk. Berdasarkan rekomendasi North American
Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition,
parameter
pasien yang mengalami kolestasis apabila kadar bilirubin direk lebih dari
1 mg/dL
bila bilirubin total kurang dari 5 mg/dL, atau bilirubin direk lebih 20%
dari
bilirubin total bila kadar bilirubin total lebih 5 mg/dL (NASPGHAN, 2004).
2.2.2 Epidemiologi Kolestasis
Kolestasis terjadi karena terganggungnya aliran empedu atau
ekskresi.
Kolestasis bukan merupakan penyebab utama kematian, melainkan penyebab

7
 morbiditas yang cukup besar. Kolestasis dapat mempengaruhi sebanyak 10-20%
dari populasi umum (Pollock et al, 2017). Secara umum insidensi kolestasis
kurang lebih 1:2500 kelahiran hidup (Juffrie dkk, 2009). Pada kelompok usia
anak-anak dan remaja lebih rentan terhadap kolestasis karena
ketidakmatangan
dari fungsi organ hati tersebut. Tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam
prevalensi kolestasis antara pria dan wanita. Namun, wanita memiliki resiko
atresia bilier sedikit lebih tinggi dibandingkan laki-laki (Shah, 2018).
Prevalensi
kejadian kolestasis di seluruh dunia meliputi 50% di populasi India dan
Amerika,
15-20% di populasi Eropa, 10% di Asia, dan sisanya di Afrika (Liu et al,
2016).
Meskipun penyebab kolestasis sangat beragam, atresia bilier ekstrahepatik
telah
diidentifikasi sebagai penyebab tersering yaitu berkisar > 33% (Juffrie
dkk, 2009).
Insiden atresia bilier di Asia lebih tinggi berkisar 1:6750
kelahiran hidup
(Trihono dkk, 2013). Atresia bilier merupakan keadaan tidak adanya lumen
pada
traktus bilier ekstrahepatik yang menyebabkan hambatan aliran empedu yang
terjadi karena proses inflamasi yang berkepanjangan dan menyebabkan
kerusakan
progresif pada duktus bilier ekstrahepatik (Julinar dkk,2009).
2.2.3 Etiologi Kolestasis
Penyebab kolestasis luas dari penyakit genetik dan
gangguan
perkembangan normal dari anatomi ekskresi empedu (Boyer, 2006). Kolestasis
dapat disebabkan oleh gangguan fungsional hepatosit dalam sekresi empedu
dan
obstruksi pada setiap tingkat ekskresi empedu dari tingkat sel parenkim
hepatik
pada membran basolateral (sinusoidal) dari hepatosit ke duodenum (Shah,
2018).
Penyebab kolestasis secara umum dapat dilihat pada tabel dibawah ini,
Tabel II.1 Etiologi kolestasis neonatal (Trihono dkk, 2013)
1. Kolestasis ekstrahepatik
Atresia bilier ekstrahepatik
Kista duktus koledokus
Inspissated bile/mucous plug
Kolelitiasis atau biliary sludge
Perforasi spontan duktus biliaris
2. Infeksi
Virus
HIV, virus sitomegalo, herpes, rubella, parvovirus B19, echovirus

8
 Bakteri
Infeksi saluran kemih, sepsis, sifilis
Protozoa
Toksoplasma
3. Metabolik / penyakit genetik
Idiopatik
Sindrom Alagille
Nonsyndromic paucity of the interlobular bile ducts
Congenital hepatic fibrosis
Galaktosemia
Fruktosemia
Kelainan metabolisme karbohidrat, asam amino, lemak
Zellweger syndrome
Fibrosis kistik
Kelainan mitokondria
Citrin defisiency
Alpha-1-antitrypsindeficiency
Tirosinemia
4. Toksik obat atau nutrisi parenteral
5. Alloimune
6. Lain-lain
Neonatal hepatitis idiopatik
Syok/hipoperfusi
Obstruksi usus

2.2.4 Klasifikasi Kolestasis

Kolestasis adalah kondisi hepatobilier akut atau kronis dimana
pembentukan, sekresi, atau aliran empedu terganggu.
Kolestasis dapat
diklasifikasikan berdasarkan lokasi dimana aliran empedu terganggu yang
meliputi :
a. Kolestasis intrahepatik
Kolestasis yang terjadi ketika aliran empedu terhambat atau terganggunya
sekresi empedu atau aliran dalam hati akibat disfungsi dari hepatosit
atau elemen
duktus biliaris yang ada kelainan pada saluran empedu intrahepatik.
b. Kolestasis ekstrahepatik
Kolestasis yang terjadi ketika ada kelainan mekanik atau struktural
antara duktus
hepatika dan ampula vater yang menyebabkan obstruksi saluran empedu
ekstrahepatik baik total atau parsial (Juffrie dkk, 2009; Pollock et al,
2017).

9
Tabel II.2 Klasifikasi kolestasis berdasarkan penyebabnya (Mews, 1994)
Kolestasis ekstrahepatik Kolestasis Intrahepatik
Atresia bilier, kista duktus Infeksi virus,
gangguan
koledokus, paucity kandung metabolik, kelainan
endokrin,
empedu, neonatal sclerosing bahan toksik, dan
kelainan
cholangitis, inspissated bile sistemik, genetik / kromosomal,
syndrome, batu kandung empedu, dan Hepatitis neonatal
idiopatik
cystic fibrosis, dan Caroli
disease, stenosis duktus biliaris,
dan sludge dan batu atau
kolelitiasis

2.2.5 Patofisiologi Kolestasis

Kolestasis merupakan terganggunya sekresi berbagai subtansi yang
seharusnya
disekresikan ke dalam duodenum, sehingga menyebabkan tertahannya bahan-bahan
atau
subtansi di dalam hati dan menimbulkan kerusakan hepatosit (Juffrie, 2009). Pada
kondisi kolestasis, asam empedu terakumulasi di dalam hepatosit atau di dalam
darah.
Asam empedu yang terakumulasi tersebut bersifat hidrofobik dan dapat merusak
hepatosit yang memicu masuknya bilirubin ke dalam sirkulasi sistemik. Asam
empedu
hidrofobik yang terakumulasi di dalam hepatosit berikatan dengan lapisan lemak
di
membran plasma yang menyebabkan apoptosis sel hepar dan hepatotoksisitas. Asam
empedu hidrofobik juga memicu kaskade apoptosis melalui 2 jalur meliputi jalur
pertama pembentukan MPTP (mitochondrial permeability transition pore) yang
menyebabkan peningkatan permeabilitas membran mitokondria sehingga mengalami
pelepasan sitokrom c ke sitosol dan terjadi aktivasi kasdase apoptosis. Jalur
kedua,
melalui stress pada retikulum endoplasma yang memicu pelepasan kalsium ke
sitosol
dan memicu terjadinya aktivasi kasdase apoptosis. Hal ini dapat menyebabkan
proliferasi kolangiosit matur dan proliferasi hepatosit yang akan memicu
terbentuknya
fibrosis. Selain itu, kondisi kolestasis menyebabkan terjadinya nekrosis
hepatosit akibat
inflamasi pada sel hepar, hal ini terjadi karena ligasi duktus koledukus
menyebabkan
ruptus duktus biliaris dan terpaparnya hepatosit dengan asam empedu yang

10
menyebabkan neutrofil masuk ke hepatosit sehingga memproduksi zat oksidan yang
menyebabkan terjadinya stress oksidatif pada hepatosit dan memicu nekrosis sel
yang
lebih parah. Stress oksidatif juga diakibatkan oleh ketidakseimbangan zat
oksidan dan
zat antioksidan. Kerusakan hepatosit menyebabkan terjadinya penurunan ekspresi
protein transpor ke membran kanalikular dan peningkatan ekspresi protein
transpor ke
membran sinusoid. Hal ini juga memicu terjadinya konstituen empedu lebih banyak
yang mengalir ke sirkulasi darah dibandingkan ke intestinum dan terjadi
peningkatan
kadar bilirubin darah (Boyer, 2006; Liu, 2016).
2.2.6 Bilirubin sebagai Marker Kolestasis
Kolestasis menyebabkan peningkatan bilirubin dalam darah atau disebut
dengan
hiperbilirubinemia. Hiperbilirubinemia terbagi menjadi
hiperbilirubinemia tak
terkonjugasi dan hiperbilirubinemia terkonjugasi. Hiperbilirubinemia tak
terkonjugasi
merupakan peningkatan bilirubin direk yang disebabkan oleh peningkatan
hemolisis.
Sedangkan bilirubinemia konjugasi merupakan peningkatan bilirubin direk tanpa
disertai dengan peningkatan asam empedu. Pada kolestasis, terjadi kegagalan
transpor
empedu ke duodenum dan menyebabkan akumulasi empedu (termasuk bilirubin) pada
kanalikuli biliaris. Akumulasi ini pada akibatnya mencapai batas antar hepatosit
dan
terjadi perpindahan empedu dari kanalikuli biliaris ke darah sinusoid hepar.
Nekrosis
dan apoptosis hepatosit pada kolestasis juga menyebabkan peningkatan masuknya
asam
empedu ke dalam sinusoid hepar. Pada kolestasis terdapat juga perubahan protein
transpor pada membran hepatosit dan berakibat pengalihan aliran empedu ke
sinusoid
(MRP2 membran sinusoid). Hal ini dapat diambil kesimpulan bahwa keparahan
kerusakan dari hepar dapat dilihat dari kadar bilirubin total maupun kadar
bilirubin
direk (Trihono dkk, 2013).
2.2.7 Gambaran Klinis
Pada umumnya kolestasis memberikan gejala pada saat postnatal yang
disebabkan oleh obliterasi sistem bilier ekstrahepatik. Pada kasus tertentu
ditemukan
anomali kongenital yang disertai dengan atresia duodenal, malrotasi, sistem
vaskuler
yang abnormal, dan polisplenia. Bayi dengan kolestasis tidak menunjukkan gejala
pada
saat lahir sampai usia 3-8 minggu, dimana telah terjadi peningkatan bilirubin
direk.

11
 Namun berikut adalah gambaran klinis pasien kolestasis yang sering muncul
pada bayi :
1. Kulit bayi berwarna kuning pada usia lebih dari 2 minggu
2. Urin berwarna kuning sampai oranye-cokelat
3. Kotoran berwarna terang dan terjadi perubahan warna tinja
4. Hepatomegali dan splenomegali (Amato et al, 2016).
5. Keletihan
6. Pruritus
7. Kelainan enzim hati kolestasis (Pollock et al, 2017)
8. Gagal tumbuh (Juffrie dkk, 2009).
2.2.8 Komplikasi
2.2.8.1 Pruritus
Pruritus merupakan morbiditas yang penting dan sering terjadi baik pada
kolestasis intrahepatik atau ekstrahepatik. Daerah predileksinya meliputi
seluruh bagian
tubuh dengan daerah telapak tangan dan kaki, permukaan ekstensor ekstremitas,
wajah,
telinga, dan trunkus superior memiliki tingkat pendarahan yang lebih tinggi.
Mekanisme
pruritus masih belum diketahui secara pasti. Akumulasi garam empedu di kulit
diketahui memiliki efek pruritogenik secara langsung. Pruritus juga disebabkan
karena
konsentrasi garam empedu yang tinggi di hati yang menyebabkan kerusakan hati
sehingga terjadi pelepasan substansi yang bersifat pruritogenik.
2.2.8.2 Hiperlipidemia
Hiperlipidemia merupakan komplikasi yang sering terjadi pada penderita
kolestasis intrahepatik. Pada kolestasis terjadi gangguan aliran empedu yang
akan
menyebabkan meningkatnya kadar lipidoproteindi sirkulasi
sehingga terjadi
hiperkolesterlemia. Hal ini akan menyebabkan terakumulasinya koelsterol pada
kulit,
membran plasma, dan arteri.
2.2.8.3 Serosis Hati
Serosis hati merupakan penyakit hati kronik yang mengakibatkan kerusakan
sel
hati dan sel tersebut digantikan dengan jaringan parut sehingga terjadi
penurunan
jumlah jaringan sel normal. Hal ini sering disebabkan karena keterlambatan dalam
mendiagnosa kolestasis (Jeffrie, 2009).

12
2.2.9 Pemeriksaan Fisik dan Penunjang
Pemeriksaan ini bertujuan untuk mencari etiologi atau ada tidaknya
komplikasi
akibat kolestasis. Pemeriksaan fisik meliputi pemeriksaan fasies dismorfik,
mata,
thoraks, abdomen, dan kulit (Juffrie, 2009). Sedangkan untuk pemeriksaan
penunjang
meliputi :
1. Tes darah : hitung darah lengkap-makrositosis, trombositopenia atau
ureum
yang rendah ditemukan pada penyakit hati kronis. Natrium yang
rendah
adalah tanda prognostik yang buruk
2. Tes fungsi hati : Trasminase parameter adanya ikterus terutama terjadi
karena penyebab hepatoseluler (SGOT dan SGPT) atau fosfatase alkali
atau
γGT (gamma-glutamyl transferase > SGOT) .
3. Profil antibodi dan imunoglobulin
4. USG hati untuk menegakkan diagnosa klinis karena bis menunjukkan
abnormalitas hati fokal.
5. USG abdomen pada penderita kolestasis atresia bilier dan parenkim
hepar
yang mulai mengarah ke sirosis hepatis.
6. ERCP merupakan tes definitif untuk menentukan obstruksi terjadi
intraluminal atau ekstraluminal.
7. Biopsi hati merupakan pemeriksaan definitif untuk ikterus
hepatoseluler dan
kasus ikterus kolestasis.
8. Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan bilirubin serum tinggi
melebihi
20 mg/dl, enzim transminase melebihi 500 U/L. Selain itu ,
didapatkan
peningkatan enzim penanda kolestasis yaitu ALP, 5’-NT, dan GGT
(Patrick,
2003)

Gambar 2.2 Algoristma diagnosa kolestasis (Bisanto, 2011).

13
2.3 Tatalaksana Terapi
Tujuan dari penatalaksanaan terapi kolestasis ini adalah :
1. Perlindungan terhadap kolangiosit yang rusak akibat efek toksik dari
asam
empedu
2. Menstimulasi sekresi empedu yang terganggu
3. Menstimulasi detoksifikasi asam empedu yang hidrofobik,
4. serta menghambat apoptosis hepatosit.
Secara garis besar tata laksana pasien dengan kolestasis adalah
pemberian
terapi obat :
a. Kausal
Terapi spesifikpada kolestasis bergantung pada penyebabnya. Operasi
kasai
dan transplantasi hati dapat dilakukan pada atresia bilier.
b. Suportif
Terapi ini bertujuan untuk menunjang pertumbuhan dan perkembangan
seoptimal mungkin serta meminimalkan akibat komplikasi kolestasis.
Terapi
suportif pada kolestasis meliputi :
1. Asam ursodeoksikolat
Umumnya digunakan sebagai obat pilihan pertama pada pruritus yang
disebabkan oleh kolestasis. Asam ursodeoksikolat adalah asam
empedu
hidrofilik yang bekerja pada bile pool dengan menggantikan asam
empedu hidrofobik serta meningkatkan aliran empedu dan dosis yang
digunakan adalah 10-20 mg/kg/hari.
2. Kolestramin
Obat ini dapat mengikat asam empedu di lumen usus sehingga
digunakan
untuk mencegah sirkulasi enterohepatik dan meningkatkan ekskresi
serta
dapat menurunkan umpan balik negatif ke hati, memacu konversi
kolesterol menjadi bile acids cholic acid yang berperan sebagai
koleretik.
dosis 0,25-0,5 g/kg/hari.

14
3. Metilprednisolon
Obat ini digunakan dalam jangka pendek untuk mengatasi keluhan
pruritus dapat menetap berbulan-bulan yang digunakan pada dosis 0,7-
1,66mg/kgBB
4. Rifampicin
Rifampicin berfungsi menghambat uptake asam empedu oleh hepatosit
serta menstimulasi pelepasan enzim-enzim hepar.
5. Phenobarbital
Phenobarbital dapat meningkatkan aliran asam empedu, meningkatkan
sintesis asam empedu, menstimulasi pelepasan enzim-enzim hepar,
sehingga dapat menurunkan kadar asam empedu dalam sirkulasi.
6. Vitamin yang larut dalam lemak
Vitamin A: 5000-25.000 IU
Vitamin D: calcitriol 0,05-0,2 mcg/kg/hari
Vitamin E 25-200 IU/kk/hari
Vitamin K: 2,5-5 mg selama 2-7x/minggu
Pemberian vitamin ini untuk mencegah komplikasi akibat defisiensi
vitamin-vitamin tersebut perlu diberikan suplementasi oral yang
diberikan minimal sampai 3 bulan bebas ikterus.
7. Mineral dan trace element: Ca, P, Mn, Zn, Se, Fe
8. Terapi komplikasi lain:
Hiperlipidemia/xantelasma: obat HMG-CoA reductase inhibitor
contohnya colestipol, simvastatin.
9. Nutrisi
Terapi ini bertujuan untuk menjaga tumbuh kembang bayi seoptimal
mungkin yang digunakan formula khusus dengan jumlah kalori 120-
150% dari kebutuhan normal, serta vitamin, mineral, trace element.
Intake kalori dan protein yang cukup, meliputi
a. Kebutuhan kalori umumnya dapat mencapai 125% kebutuhan bayi
normal sesuai dengan berat badan ideal.
b. Kebutuhan protein berkisar 2-3 g/kgBB/hari

15
 c. Sebagai tambahan dapat diberikan lemak rantai sedang (medium
chain triglyceride) karena tidak memerlukan pelarutan oleh
garam
empedu sebelum diabsorbsi usus.
10. Dukungan psikologis dan edukasi keluarga terutama penderita
dengan
kelainan hati yang progresif yang memerlukan transplatasi hati.
Tabel II.3 Manajemen nutrisi dan obat-obatan pada kolestasis (Bhatia et al,
2014).
Obat Dosis Efek samping

Asam ursodeoksikolat 10-20mg/kg/hari Diare, hepatotoksik

Rifampicin 10mg/kg/hari Hepatotoksik, interaksi obat

Phenobarbital 3-10 mg/kg/hari Sedatif, gangguan perilaku

Kolestiramin 0,25-0,5g/kg/hari Konstipasi, Asidosis

metabolik,
hiperkloremik

Vitamin A 5000-25.000 Hepatotoksik, hiperkalsemia

IU/hari

Vitamin D 3-5 mcg/kg/hari Hiperkalsemia, nefrokalsinosis

atau 400-1200
IU/hari

Vitamin E 50-400 IU/hari

atau 15-25
IU/kg/hari

Vitamin K 2,5-5 mg/hari Defisiensi vitamin K, diare

IM, SC, IV
selama 4 minggu

Kalsium 20-100
mg/kg/hari

Fosfor 25-50 mg/kg/hari

16
Zinc 1 mg/kg/hari

Mg 1-2 mEq/kg/hari

Iron 5-6 mg/kg/hari

17
Gambar 2.3 Tatalaksana terapi kolestasis ((NASPGHAN, 2004)

18
2.4 Tinjauan Asam Ursodeoksikolat
2.4.1 Asam Ursodeoksikolat

Gambar 2.3 Struktur asam ursodeoksikolat (Kotb, 2012).

Asam ursodeoksikolat adalah asam 3α, 7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oic
yang
merupakan contoh asam empedu sekunder yang memiliki sifat hidrofilik yang
diproduksi tubuh dan berjumlah kira-kira 3% dari keseluruhan asam empedu di
tubuh
(Kotb, 2012). Asam ursodeoksikolat adalah asam empedu
steroid yang
direkomendasikan untuk digunakan sebagai obat pilihan pertama penyakit
kolestasis
karena memilki sifat hepatoprotektor (Copaci et al, 2005; Kotb, 2012). Asam
ursodeoksikolat dilaporkan mampu menurunkan 25% serum bilirubin, penurunan 35%
serum alanine aminotransferase, penurunan 33% aspartate aminotransferase, 40%
penurunan alkaline phospate, dan 50% penurunan gamma glutamyl transpeptidase
(Kotb, 2012).
2.4.2 Mekanisme Kerja
Mekanisme Asam ursodeoksikolat dalam pengobatan kolestasis terbagi menjadi
tiga
mekanisme utama:
a. Perlindungan sel duktus biliaris dari asam empedu hidrofobik yang
sitotoksik
dengan adanya struktur misel yang terdiri dari gabungan asam empedu dan
fosfolipid. Asam ursodeoksikolat berperan mengatur komposisi struktur
misel
melalui perantaraan Ca 2+ dan protein kinase c-α (PKCα).
b. Stimulasi sekresi hepatobilier (koleretik) dengan melalui peningkatan
sekresi
asam empedu yaitu melalui peningkatan jumlah dan aktivitas protein
karier
untuk sekresi empedu pada membran kanalikular dan peningkatan jumlah
protein karier dapat terjadi melalui stimulasi asam ursodeoksikolat
pada ekspresi
mRNA, terbukti juga asam ursodeoksikolat mampu meningkatkan BSEP( Bile

19
 Salt Export Pump), dan MRP2. Efek ini merupakan efek jangka panjang
untuk
meningkatkan aliran empedu.
c. Perlindungan hepatosit dari apoptosis yang dipicu asam empedu
(anti-
apoptosis) melalui aktivasi protein Ras dan MAPK (Mitogen-Activated
Protein
Kinase) (Copaci et al, 2005)

Gambar 2.5 Mekanisme Asam ursodeoksikolat untuk terapi kolestasis

(Paumgartner,
2004).
2.4.3 Farmakokinetik
Asam ursodeoksikolat dibentuk oleh 7b-epimerisasi
chenodeoxycholic
merupakan asam empedu primer dalam bakteri usus (Kotb, 2012). Dosis harian
13-15
mg/kgBB Asam ursodeoksikolat meningkatkan kadar Asam ursodeoksikolat di asam
empedu sejauh 40-50% pada pasien. Pada administrasi oral, 90% sebagian besar
Asam
ursodeoksikolat diserap di intestinum tenue melalui transpor aktif dan
sebagian kecil di
intestinum crassum melalui mekanisme difusi pasif non-ionik. Kapasitas
absorbsi Asam
ursodeoksikolat meningkat pada konsumsi bersama makanan dan menurun pada
pasien
kolestasis. Asam ursodeoksikolat berkompetisi dengan asam empedu endogen
untuk
absorpsi di intestinum. Setelah absorbsi, Asam ursodeoksikolat ditranspor ke
hepar
melalui vena porta untuk mengalami metabolisme lintas pertama konjugasi
dengan
glisin dan taurin. Asam ursodeoksikolat-terkonjugasi disekresikan ke empedu
secara
aktif. Asam ursodeoksikolat-terkonjugasi inilah yang merupakan zat aktif
dalam

20
pengobatan kolestasis. Asam ursodeoksikolat yang tidak terabsorbsi berlanjut ke
intestinum crassum untuk mengalami dekonjugasi dan konversi menjadi asam
litokolat
(hidrofobik) oleh bakteri. Sebagian asam litokolat diserap dan dikembalikan ke
hepar
untuk mengalami sulfasi kemudian diekskresikan lewat feses. Hampir seluruh
proses
eliminiasi Asam ursodeoksikolat terjadi lewat feses (Copaci et al, 2005).
2.4.4 Farmakodinamik
Kolestasis mengalami terjadinya penumpukan empedu di lumen biliaris.
Pemberian Asam ursodeoksikolat akan merubah proporsi asam empedu hidrofilik pada
empedu yang stasis. Empedu yang kaya Asam ursodeoksikolat bersifat lebih
hidrofilik
dan kurang sitotoksik sehingga mengurangi derajat kerusakan sel duktus biliaris,
inflamasi porta, dan proliferasi duktus yang ditimbulkan karena kolestasis.
Selain
penumpukan di lumen biliaris, empedu juga tertumpuk di hepar. Perlindungan Asam
ursodeoksikolat pada hepatosit terjadi melalui peningkatan sekresi asam empedu
sehingga komponen toksik empedu tidak tertumpuk. Untuk meningkatkan sekresi asam
empedu, diperlukan peningkatan jumlah dan aktivitas protein karier untuk sekresi
empedu pada membran kanalikular. Peningkatan jumlah protein karier dapat terjadi
melalui stimulasi Asam ursodeoksikolat pada ekspresi mRNA dan MRP2. Peningkatan
aktivitas protein karier dapat terjadi melalui peningkatan molekul transpor yang
tersedia
di membran kanalikular dan aktivasi pompa asam empedu (Copaci et al, 2005).
Pada kolestasis, terjadi kerusakan insersi protein transpor (yang berada
dalam
vesikel) ke membran kanalikular. Terbukti bahwa TUDCA (Asam Ursodeoksikolat
yang terkonjugasi dengan taurin) dapat menstimulasi eksositosis vesikel
hepatobilier
dan insersi protein transpor ke membran kanalikular hepatosit melalui 2 jalur
utama.
Jalur pertama adalah melalui peningkatan ion Ca2+. Jalur kedua adalah melalui
aktivasi
protein Ras dan MAPK (mitogen-activated protein kinase) (Copaci et al, 2005).
Pada kolestasis terjadi inflamasi hepatosit. Proses inflamasi melibatkan
peningkatan neutrofil ke hepar. Neutrofil memproduksi zat oksidan yang merusak
mitokondria hepatosit. Asam ursodeoksikolat ditemukan mampu mencegah stress
oksidatif di mitokondria melalui klirens zat oksidan dari hepatosit. Selain itu,
Asam
ursodeoksikolat juga ditemukan meningkatkan kadar zat antioksidan seperti GSH
tetapi
tidak mempengaruhi kadar superoksida dismutase, glutathione peroksidase, dan

21
katalase. Kadar mRNA Glutamate Cysteine Ligase (GCL) dan metallothionein (MT)
juga ditemukan meningkat pada hepatosit pasien yang diterapi Asam
ursodeoksikolat.
Asam empedu hidrofobik memicu pembentukan mitochondrial permeability transition
pore (MPTP) dan merusak integritas mitokondria. MPTP menyebabkan pelepasan
sitokrom c ke sitosol sehingga jalur apoptosis teraktivasi. Efek anti-apoptosis
Asam
ursodeoksikolat ditandai dengan penurunan jumlah MPTP dan penurunan jumlah
sitokrom c yang dilepas (Copaci et al, 2005; Roma et al, 2011; Kotb, 2012).
2.4.5 Efek Samping dan Kontraindikasi
Efek samping dari Asam usodeoksikolat meliputi mual, muntah, diare,
pruritus,
ruam kulit, kulit kering, gangguan pencernaan makanan, nyeri abdomen,
konstipasi,
pusing, lelah, batuk, rinitis, hepatitis, kolangitis, asites, sindrom salura
empedu,
kegagalan sel hati, diare, penumonia, disuria, penekanan kekebalan, efek
mutagenik
(Kotb, 2012).
Asam ursodeoksikolat dikontraindikasikan untuk pasien ibu hamil, kandung
empedu yang tidak berfungsi, kolon yang mengganggu sirkulasi enterohepatik
garam-
garam empedu, penderita batu empedu, kolestasis akut, kolangitis (McEvoy, 2011).
2.4.6 Interaksi Obat
Pemberian asam ursodeoksikolat bersama dengan colestyramine, colestimide,
colestipol, aluminium hydroxide, dapat mengganggu penyerapan
dari asam
ursodeoksiklat. Sedangkan interaksi obat metabolik terjadi pada pemberian asam
ursodeoksikolat bersama substrat sitokrom P4503A, siklosporin, nitrendipin, dan
dapson (Hempfling et al, 2003). Pemberian bersama kontrasepsi oral atau estrogen
dapat meningkatkan sekresi kolesterol hati dan memicu pembentukan batu empedu
(McEvoy, 2011).
2.5 Drug Utilization Study (DUS)
Studi Penggunaan Obat atau Drug Utilization Study berdasarkan WHO (1977)
adalah studi yang mencakup pemasaran, pendistribusian, peresepan, dan penggunaan
obat kepada masyarakat yang difokuskan khususnya pada konsekuensi ekonomi,
sosial,
dan kesehatan. DUS merupakan sistem yang sistematis untuk mengevaluasi
penggunaan
obat berdasarkan kriteria tertentu untuk menjamin obat-obatan yang digunakan
telah
sesuai. DUS tertata secara sistematis, sehingga mampu menilai proses peresepan,

22
dispensing, pemberian obat, dan penggunaan obat meliputi pemilihan obat yang
sesuai
dengan klinis, indikasi, dosis, interaksi obat, dll secara aktual. Tujuan dari
DUS adalah
untuk mencapai terapi obat yang optimal dan menjamin terapi obat yang diberikan
sesuai dengan standar penyembuhan (WHO, 2003).
2.5.1 Tahapan
Tahapan-tahapan yang harus dilalui untuk melaksanakan DUS antara lain (WHO,
2003) :
1. Menetapkan tanggung jawab
DUS merupakan tanggung jawab dari Drug and Therapy Commite (DTC).
Komite inilah yang akan menetapkan prosedur untuk implementasi DUS serta
melakukan monitoring pelaksanaannya.
2. Mengembangkan ruang lingkup kegiatan
Ruang lingkup DUS bisa sangat luas atau hanya terfokus pada aspek tunggal
pada terapi obat dan tergantung tipe problem yang teridentifikasi.
Dikarenakan
besarnya jumlah obat yang tersedia di rumah sakit, DTC harus
berkonsentrasi
pada obat dengan potensi tinggi timbulnya masalah. Prioritas tinggi
tersebut
antara lain :
a. Obat-obatan dengan volume besar
b. Obat-obatan yang mahal
c. Obat-obatan dengan indeks terapi sempit
d. Obat-obatan dengan kejadian efek samping yang tinggi
e. Kategori terapi
f. Antimikroba
g. Obat-obatan untuk indikasi non-labelled
h. Obat-obatan untuk pasien resiko tinggi
i. Kondisi umum klinis yang sering ditangani dengan buruk
3. Menetapkan kriteria, penjelasan, dan batasan
mengenai penggunaan obat yang benar dengan memperhatikan berbagai
komponen. Kriteria tersebut meliputi:
a. Penggunaan (indikasi yang sesuai, kontraindikasi)
b. Pemilihan obat yang sesuai kondisi klinis

23
 c. Pendosisan
d. Interaksi
e. Preparasi untuk administrasi obat
f. Edukasi pasien
g. Monitoring (klinis dan laboratorium).
h. Outcome
4. Mengumpulkan data dan mengolah hasilnya
Data dikumpulkan dari rekam medik pasien secara prospektif ataupun
retrospektif yaitu pada saat obat disiapkan atau diberikan.
5. Analisis data
Data yang diperoleh dianalisis sesuai kriteria yang telah ditetapkan,
disesuaikan
dengan batasannya.
6. Mengembangkan rekomendasi dan rencana kerja
Setelah hasil analisis disampaikan, maka DTC perlu menyimpulkan tentang
perbedaan yang terjadi antara harapan dengan kenyataan terkait pemberian
terapi (bagaimana bisa hasil nyata yang tercapai berbeda dengan batasan
yang
diinginkan). Kemudian memutuskan langkah spesifik apa yang harus diambil
untuk memberikan penyelesaian masalah yang terkait penggunaan obat.
7. Mengadakan follow up DUS
Follow up penting dilakukan untuk memastikan langkah yang diambil sesuai
untuk penyelesaian masalah yang terjadi. Aktivitas DUS harus dilakukan
secara
berkelanjutan sehingga bila menemukan suatu obat tidak memiliki efek
yang
signifikan maka perlu dilakukan redesigned dengan tujuan memberikan
perbaikan yang terukur
2.6 Drug Related Problem
Drug related problem (DRP) adalah beberapa kejadian yang tidak
diinginkan,
dialami seorang pasien yang melibatkan atau diduga melibatkan terapi obat
sehingga
dapat mengganggu tercapainya tujuan terapi yang diinginkan,
Berdasarkan
penyebabnya DRP dikategorikan menjadi tujuh kategori, yaitu :
1. Pasien mengalami kondisi medis yang membutuhkan obat baru atau terapi
tambahan obat

24
2. Pasien menerima obat yang tidak penting untuk kondisinya saat itu
3. Pasien mendapatkan obat yang salah
4. Pasien menerima dosis yang terlalu rendah
5. Pasien mengalami reaksi samping dari obat yang digunakan
6. Pasien menerima dosis yang terlalu tinggi
7. Pasien mengalami kondisi medis karena tidak patuh dalam penggunaan obat
(Cipolle et al, 2007).

25
 Tabel II.4 Klasifikasi DRP menurut PCNE versi 6.2 (2010)
Klasifikasi DRPs Kode 6.2 Domain Primer
Klasifikasi P-1 Efektivitas terapi
Permasalahan Terkait Timbulnya masalah yang potensial
Obat (DRPs) terkait obat
P-2 Efek samping
Pasien menderita atau mungkin akan
menderita efek obat yang merugikan
P-3 Biaya pengobatan
Terapi obat lebih mahal daripada yang
diperlukan
P-4 Lain-lain
Klasifikasi Penyebab C-1 Pemilihan obat
Permasalahan Terkait Penyebab DRPs berkaitan dengan
Obat (DRPs) pemilihan obat
C-2 Bentuk sediaan obat
Penyebab DRPs berkaitan dengan
pemilihan bentuk sediaan obat
C-3 Pemilihan dosis
Penyebab DRPs berkaitan dengan
pemilihan dosis dan jadwal
penggunaan obat
C-4 Durasi terapi
Penyebab DRPs berkaitan dengan
durasi terapi
C-5 Proses penggunaan obat
Penyebab DRPs berkaitan dengan
cara pasien menggunakan obat di luar
instruksi penggunaan pada etiket
C-6 Persediaan atau logistik

26
 Penyebab DRPs berkaitan dengan
ketersediaan obat saat dispensing
C-7 Pasien
Penyebab DRPs berkaitan dengan
kepribadian atau perilaku dari pasien
C-8 Lain-lain
Klasfikasi Intervensi I-0 Tidak ada intervensi
Permasalahan Terkait I-1 Pada tahap peresepan
Obat (DRPs) I-2 Pada tahap pasien
I-3 Pada tahap pengobatan atau terapi
I-4 Intervensi lain
Outcome dari intervensi O-0 Outcome intervensi tidak diketahui
Permasalahan Terkait O-1 Masalah terselesaikan
Obat (DRPs) O-2 Sebagian Masalah terselesikan
O-3 Masalah tidak terselesaikan

27
 BAB III
KERANGKA KONSEPTUAL

3.1 Kerangka Konseptual

Kolestasis merupakan gangguan aliran cairan empedu. Kolestasis sering
menyerang bayi atau anak-anak karena kematangan fungsi hati belum terbentuk
sempurna. Pasien yang menderita kolestasis ditandai dengan ikterus, tinja
berwarna
pucat, dan urin berwarna kuning tua. Kolestasis menyebabkan peningkatan asam
empedu di dalam hepar. Akumulasi cairan empedu di
dalam
hepar tersebut bersifat hidrofobik yang dapat merusak sel hepar. Target
kerusakan
utama asam empedu di hepar adalah hepatosit dan sel duktus biliaris. Terdapat 3
mekanisme utama yang mendasari terjadinya kerusakan hati meliputi apoptosis,
nekrosis, dan stress oksidatif hepatosit. Kerusakan dari hepar ini menyebabkan
masuknya asam empedu ke sinusoid hepar sehingga terjadi peningkatan kadar
bilirubin
di sirkulasi sistemik yang disebut hiperbilirubin, sehingga kerusakan hepar
dapat dilihat
dari kadar bilirubin pasien tersebut. Kerusakan hati juga dapat dilihat
berdasarkan
pemeriksaan lab dengan parameter ALT dan AST.
Terapi yang digunakan untuk tatalaksana kolestasis adalah asam
ursodeoksikolat.
Asam ursodeoksikolat merupakan First line therapy untuk pengobatan kolestasis
yang
mampu meningkatkan aliran empedu, memiliki efek menstabilkan membran plasma
terhadap sitolisis oleh asam empedu yang terakumulasi dalam kolestasis,
mengurangi
efek toksik dari asam empedu hidrofobik dan mempunyai sifat imunomodulator.
Penurunan kadar serum bilirubin selama pemberian terapi obat asam
ursodeoksikolat
kemungkinan terkait dengan mekanisme asam ursodeoksikolat yang berperan terhadap
perlindungan sel duktus biliaris dari asam empedu hidrofobik yang sitotoksik
dengan
adanya struktur misel yang terdiri dari gabungan asam empedu dan fosfolipid.
Asam

2+
ursodeoksikolat berperan mengatur komposisi struktur misel melalui perantaraan
Ca
dan protein kinase c-α (PKCα), menstimulasi sekresi hepatobilier (koleretik)
dengan
melalui peningkatan sekresi asam empedu yaitu melalui peningkatan jumlah dan
aktivitas protein karier untuk sekresi empedu pada membran kanalikular dan
peningkatan jumlah protein karier dapat terjadi melalui stimulasi asam
ursodeoksikolat
pada ekspresi mRNA, terbukti juga asam ursodeoksikolat mampu meningkatkan BSEP(

28
Bile Salt Export Pump), dan MRP2. Efek ini merupakan efek jangka panjang untuk
meningkatkan aliran empedu, perlindungan hepatosit dari apoptosis yang dipicu
asam
empedu (anti-apoptosis) melalui aktivasi protein Ras dan MAPK (Mitogen-Activated
Protein Kinase). Namun tidak menutup kemungkinan penggunaan obat ini dapat
menimbulkan Drug Related Problem (DRP) ketika diberikan bersama penggunaan obat
lain, salah satunya adalah keluhan diare selama pasien mendapatkan terapi asam
ursodeoksikolat tunggal, sehingga diperlukan penanganan medis khusus untuk
mengatasi hal tersebut.
Sejauh ini, studi penatalaksanaan terapi kolestasis pada pediatrik belum
pernah
dilakukan di RSUD Dr Soetomo Surabaya. Dari latar belakang ini maka perlu
dilakukan
analisa terkait penggunaan asam ursodeoksikolat terhadap kadar bilurubin pada
pasien
kolestasis di RSUD Dr. Soetomo Surabaya.

29
 Manifestasi Klinis :
Kolestasis
Ikterus
Tinja berwarna pucat
Asam empedu hidrofobik
Urin berwarna kuning
tua

Apoptosis Nekrosis Stress oksidatif

Non farmakologi :
Gangguan hepatosit dan sel duktus biliaris

Operasi kasai

Transplantasi hati

Kerusakan sel hepar Terapi

ALT
Masuknya asam empedu ke

Farmakologi :
AST
sinosoid
Asam

ursodeoksikolat

Bilirubin masuk ke sistem sirkulasi

sistemik
Proteksi sel

Antiapoptosis
Hiperbilirubin
Antioksidan

Studi
penggunaan obat
1.
Dosis
Keterangan: 2.
Frekuensi pemberian
: Menghambat 3. Rute
pemberian
4. DRP

Gambar 3.1 Kerangka konseptual

30
3.2 Hipotesa
3.2.1 Terdapat penurunan kadar serum bilirubin yang bermakna pada kelompok
pasien
kolestasis setelah pemberian terapi obat asam ursodeoksikolat sebagai
hepatoprotektor.
3.2.2 Terdapat penurunan kadar aspartate transminase dan alanine
aminotransferase
yang bermakna pada kelompok pasien kolestasis setelah pemberian terapi obat
asam ursodeoksikolat.

31
 BAB IV
METODE PENELITIAN

4.1 Rancangan Penelitian

Penelitian yang dilakukan merupakan penelitian observasional dengan
pengambilan data dilakukan secara prospektif dan dianalisis secara
deskriptif.
Penelitian observasional yaitu peneliti tidak memberikan suatu perlakuan
apapun
atau intervensi pada pasien. Data diambil secara prospektif karena
pengambilan
data bersifat kedepan melalui RMK (Rekam Medik Kesehatan). sedangkan data
dianalisis secara deskriptif untuk memberikan gambaran secara lengkap dan
sistematis mengenai studi penggunaan asam ursodeoksikolat pada pasien
kolestasis. Tujuan penelitian ini adalah untuk mendeskripsikan profil
penggunaan
asam ursodeoksikolat dan menganalisa penggunaan asam ursodeosikolat
terhadap
kadar serum bilirubin, kadar aspartate transminase dan alanine
aminotransferase
pada pasien kolestasis di RSUD Dr. Soetomo Surabaya.
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian
Tempat penelitian di IRNA (Instalasi Rawat Inap) anak RSUD Dr.
Soetomo
Surabaya. Penelitian ini dilaksanakan 6 bulan mulai 01 Juli 2020 sampai 31
Desember 2020.
4.3. Populasi dan Sampel Penelitian
4.3.1 Populasi penelitian
Populasi penelitian adalah seluruh pasien yang terdiagnosa kolestasis
di
RSUD Dr. Soetomo Surabaya mulai 01 Juli 2020 sampai 31 Desember 2020.
4.3.2 Sampel penelitian
Sampel penelitian adalah pasien pediatrik laki-laki atau perempuan
yang
terdiagnosa kolestasis pada periode 01 Juli 2020 sampai 31 Desember 2020.
4.3.3 Kriteria inklusi
Pasien pediatrik laki-laki atau perempuan yang terdiagnosa kolestasis
dan
diberikan terapi obat asam ursodeoksikolat pada periode 01 juni 2020 sampai
31
desember 2020.

32
4.3.4 Kriteria eksklusi
Data pada RKM tidak lengkap meliputi data identitas pasien, data klinik,
data
laboraterium yang dibutuhkan, dan lain-lain.
4.3.5 Perkiraan besar sampling
Besar sampling yang diambil sebagai data menggunakan metode time limited
sampling, yaitu dengan cara setiap pasien pediatrik yang terdiagnosa
kolestasis
dan mendapatkan terapi asam ursodeoksikolat selama periode tertentu
dimasukkan sebagai sampel penelitian.
4.4 Instrumen Penelitian
Instrumen penelitian yang digunakan adalah LPD (Lembar Pengumpulan
Data) dan RMK (Rekam Medik Kesehatan).
4.5 Definisi Operasional Parameter Penelitian
Pasien:
Pasien yang dimaksud adalah pasien pediatrik yang terdiagnosa kolestasis dan
mendapatkan terapi asam ursodeoksikolat.
Data Demografi:
Data demografi merupakan data diri pasien yang berisi nama, umur, berat badan,
tinggi badan, riwayat alergi, jenis kelamin, tanggal masuk, obat yang sedang
dikonsumsi, penyakit komorbid, dan keluhan pasien saat masuk rumah sakit yang
diambil dari RMK pasien.
Data Klinik:
Data yang berhubungan dengan gejala klinis yang ditunjukkan oleh pasien
kolestasis
selama menjalani rawap inat meliputi tekanan darah, suhu badan, dan RR (Rate
Recovery), GCS (Glasglow Coma Scale), BAB kuning pucat, BAK kuning terang.
Data Laboratorium :
Data hasil analisis pemeriksaan laboratorium pada pasien kolestasis selama
menjalani
rawat inap meliputi kadar serum bilirubin, SGOT, SGPT, APTT, PTT, Hb,
leukosit,trombosit, serum elektrolit, dan lain-lain yang dibutuhkan.
Dosis:
Jumlah masing-masing obat dari penggunaan asam ursodeoksikolat pada terapi
kolestasis.

33
 Drug Related Problem :
Permasalahan terkait obat yang digunakan oleh pasien yang dapat mempengaruhi
outcome terapi, yaitu ketepatan dosis, ketepatan indikasi, efek samping obat,
interaksi
obat, dan kepatuhan pasien.
Efek Samping Obat :
Kondisi lain yang tidak diinginkan yang dihasilkan oleh penggunaan obat asam
ursodeoksikolat selama terapi kolestasis.

4.6 Tahap Pengumpulan Data

Tahapan pengumpulan data dalam penelitian ini meliputi:
1. Pengumpulan RMK pasien dan melihat daftar pasien kolestasis di IRNA
anak
RSUD Dr.Soetomo Surabaya
2. Peneliti melakukan pencatatan yang diperlukan dari RMK pasien ke
Lembar
Pengumpul Data (LPD) terkait data demografi meliputi nama, umut, berat
badan, tinggi badan, riwayat alergi, jenis kelamin, tanggal masuk,
penyakit
penyerta.
3. Peneliti mencatat terapi obat asam ursodeoksikolat yang diterima
pasien
dengan kombinasi obat lain yang digunakan, dosis, rute penggunaan, dan
frekuensi penggunaan
4. Peneliti mencatat data klinik dan data laboratorium pasien sebelum dan
sesudah pemberian asam ursoedoksikolat terutama data kadar serum
bilirubin,
kadar aspartate transminase dan alanine aminotransferase.
5. Peneliti melakukan pengamatan dan pencatatan data ke dalam Lembar
Pengumpul Data (LPD) dan mengikuti perjalanan penyakit pasien selama
di
rawat inap.

4.7 Analisis Data

Analisis data yang dilakukan meliputi:
1. Data-data yang diperoleh dalam lembar pengumpulan data dilakukan
rekapitulasi dan dianalisis dengan disajikan dalam bentuk tabel dan
narasi.
2. Mengkaji dan mendeskripsikan pemberian asam ursodeoksikolat terhadap
kadar serum bilirubin pada pasien pediatrik kolestasis.

34
3. Menganalisa kadar serum bilirubin, kadar aspartate transminase dan alanine
aminotransferase sebelum dan seduah pemberian terapi asam ursodeoksikolat
dengan uji t berpasangan.
4. Mengidentifikasi efek samping obat yang mungkin terjadi.

35
 Pengambilan data di RSUD Dr. Soetomo Surabaya mulai 01 juli 2020
sampai 31 desember 2020.

Populasi penelitian adalah seluruh pasien kolestasis di RSUD Dr. Soetomo

sional Surabaya mulai 01 juli 2020 sampai 31 desember 2020.

Sampel penelitian adalah pasien pediatrik laki-laki atau

perempuan yang terdiagnosa kolestasis dan medapatkan terapi asam
ursodeoksikolat selama perawatan rawap inap di RSUD Dr.Soetomo
Surabaya pada periode 01 Juli 2020 sampai 31 Desember 2020.
Pengumpulan dan pencatatan data ke LPD.

Data Demografi:
nama, umur, berat badan, tinggi badan, riwayat alergi, jenis kelamin, tanggal
masuk, penyakit penyerta, obat yang sedang dikonsumsi.

Data Klinik dan Laboratorium:

Tekanan Darah, denyut nadi, RR, kadar bilirubin, dan data lab fungsi hati
lainnya
Data Terapi Obat:
Rute pemberian, Frekuensi dan Dosis
obat
Analisis Data
Rekapitulasi data

Gambar 4.1 Bagan kerangka operasional

36
 BAB V
RANCANGAN PELAKSANAAN PENELITIAN
5.1 Fasilitas Penelitian
1. Ruang baca Fakultas Farmasi Universitas Airlangga Surabaya
2. Ruang baca Departemen Farmasi Klinis Fakultas Farmasi Universitas
Airlangga Surabaya
3. Perpustakaan Universitas Airlangga Surabaya
4. Instalasi Farmasi RSUD Dr. Soetomo Surabaya
5. Bagian Administrasi Medik RSUD Dr. Soetomo Surabaya
5.2 Jadwal Penelitian
Okto
Des Feb
2
2020 2020
Apr Mei Juni Juli Agu Sept Nov
Jan
Kegiatan 0
2020 2020 2020 2020 2020 2020 2020
2020
2
0
Studi pustaka
Persiapan
proposal
Ujian proposal
Sampling
Pengolahan data
Penyusunan
thesis
Ujian thesis

5.3 Anggaran Dana Penelitian

NO KEGIATAN Biaya
1 Pembuatan naskah usulan dan thesis Rp. 1.000.000, 00
2 Penelusuran dan cetak pustaka Rp. 1.000.000, 00
3 Biaya etik Rp. 800.000, 00
4 Biaya lain-lain Rp. 500.000, 00
Total Biaya Rp. 3.300.000, 00

37
 DAFTAR PUSTAKA

Alvarez, F.,2008. Treatments in chronic Cholestasis in Children. Journ Gastro,

Hepato, and Nutriti, Vol.66, P.127-135.
Amato et al., 2016. Cholestasis in Pediatrics. Rev Col Gastro, Vol.4, No31, P.
404-411.
Arief, Sjamsul.2010. Deteksi dini kolestasis neonatal. Divisi Hepatologi Bagian
Ilmu
Kesehatan Anak FK UNAIR/ RSUD Dr.Soetomo, Surabaya.
Bhatia et al, 2014. Management of Neonatal Cholestasis:Consensus Statement of
the
Pediatric Gastroenterology Chapter of Indian Academy of Pediatrics. Ind
Pediatr, Vol. 51, P.203-210.
Bisanto J, 2011. Kolestasis Intrahepatik pada Bayi dan Anak dalam Jurrie et al.
Buku
Aiar Gastroenterologi-Hepatologi. Jilid 1.Jakarta : Badan Penerbit IDAI,
hal.365-383.
Bisanto J.,2007. Evaluasi Diagnosis dan Tatalaksana Kolestasis pada Bayi. BKGAI
07 Kongres Nasional III, hal.75-89.
Boyer, James L., 2007. New Perspectives For The Treatment Of Cholestasis. J
Hepatol,
46(3): 365-371.
Carneiro et al., 2017. Cholestasis in the newborn :experience of a level III
Neonatal
Intensive Care Unit during 19 years. Journ of Pediatr and Neonat
Medicin,Vol.6, No.1,P.1-9.
Catzola et al., 2017. Management options for Cholestatic Liver Disease in
Children.
Journ Gastr & Hepato, Vol.11, P 1-10.
Chowdhury et al., 2014. Cholestatic Jaundice in Infant-An Experience in Tertiary
Care
Hospital. Journ of Colle of Physi and Surg, Vol.32, No.1,P.9-14.
Cipolle, R.J., Strand, L.M. &Morley, P.C., 2007. Pharmaceutical Care Practice:
The
Clinican’s Guide. 2nd Penyunt. New York: The McGraw Hill Co.
Copaci et al., 2005. New Therapeutical Indications of Ursodeoxycholic Acid.
Journ of
Gastro, Vol.14, No.3, P.259-266.
Gourley et al., 2009. Management of Neonatal cholestasis.Vol.6,No.1,P.75-81.
Hadi, Agrasenfani.,2017. Profil Bayi dengan Kolestasis Di SMF Kesehatan Anak
RSUD Dr Soetomo Surabaya. Jurn Skripsi Univeristas Airlangga.
Hempfling et al, 2003. Ursodeoxycholic Acid-Adverse Effects and Drug
Interactions. Aliment Pharmacol Ther, 18 (10): 963-72.
Kotb, Magd A.,2012. Molecular Mechanisms of Ursodeoxycholic Acid Toxicity & Side
Effects: Ursodeoxycholic Acid Freezes Regeneration & Induces Hibernation
Mode. Int J Mol Sci, p.8882-8914.
Lewis et al., 2018. Ursodeoxycholic Acid Versus Phenobarbital For Cholestasis in
the Nenonatal Intensive Care Unit. BMC Pediatr. Vol18, P.1-6.
Liu et al., 2016. Pathogenesis of Cholestasis. Graduate Indtitute of Traditional
Chinise
Medicine, P.1-14
McEvoy, G.K., 2011. AHFS Drug Information Essentials. Maryland: American
Society of Health-System Pharmacists.
Merry dkk., 2011. Kolestasis Ekstrahepatik Et Cause Atresia Bilier Pada Seorang
Bayi.
Jurn Biomed, Vol.3, No.2, Hal. 123-128.
Mews C, Sinatra F. Cholestasis in Infancy. Pediatr Rev.1994: 15:233-40.

38
NASPHAN., 2004. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants:
Recommendations of the North American Society for Pediatric
Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Journ of Pediatr Gastro and
Nutri, 39:115-128.
Oswari et al.,2014. Prognostic Value of BiochemicalLiver Parameter in Neonatal
Sepsis-Associated Cholestasis.J Pediatr Child Health;49;E6-11.
Patrick, Davey.,2003. At a Glance Medicine. Penerbit Airlangga : Gelora Aksara
Pratama , hal.45
Paumgartner, Gustav., 2004. Mechanisms of action and therapeutic efficacy of
Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease. Clin Liver Dis,
Vol.8 ,P67-81
Pereira et al., 2010. Pediatric Cholestasis Liver Disease : Diagnosis,
Assessment of
Disease Progression and Mechanisms of Fibrogenesis. Journ of Gastro
Pathophy, Vol.1, P.69-84.
Pollock et al., 2017. Diagnostic Considerations For Cholestasis Liver Disease.
Journ
Gastro & Hepato, Vol.32, No.7, P 1-10
Rina dkk.,2014. Ursodeoxycholic Acid in Neonatal Sepsis-Associated
Cholestasis.Pediatr Indones, Vol.54,No.4,P.206-212.
Roma et al., 2011. Ursodeoxycholic Acid in Cholestasis: Linking Action
Mechanisms
to Therapeutic Applications, Clin Scienc, 121, P.523-544.
Romero et al., 2009. Efectiveness of Ursodeoxycholic acid Vs Phenobarbitalfor
the
Treatment of Neonatal Cholestasis: A Cross- Randomized Clinical Trial.
Vol.67, P.418-424.
Shah, 2018. Cholestasis Jaundice. Penerbit : StatPerals,
Trihono dkk., 2013. Best Practice in Pediatric. Jakarta: Ikatan Dokter Anak
Inodonesia, Hal.108.
Weiss et al., 2018. Conjugated Hyperbilirubinemia in the Neonate and Young
Infant.
Pediatr Emergen Care, Vol.34, No.5, P.280-283.
World Health Organization. 2003. Introduction to Drug Utilization Research.

39