Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
1926 peningkatan psikosis, disorganisasi, dan depresi—tetapi hal ini
memerlukan penelitian lebih lanjut.
KASUS 82-1
PERTANYAAN 1:JR adalah seorang wanita lajang berusia 26 tahun yang
dibawa ke unit gawat darurat (UGD) setelah polisi menemukannya berdiri di
jalan layang sambil berteriak “Jika saya tidak bisa melahirkan bayi saya, tidak
ada yang bisa!” Di UGD, dia tampak sangat gelisah, sering kali berteriak
kepada perawat dan dokter, “Kamu tidak akan pernah mengambil bayiku!”
Saat ditanyai, JR mengungkapkan bahwa suaminya yang berasal dari Mars
telah bekerja dengan pemerintah selama 2 tahun terakhir untuk merekrut
bayinya yang belum lahir ke dalam program luar angkasa. Dia baru
mengetahui ayah dan teman sekamarnya juga terlibat dalam konspirasi ini,
dan tidak lagi mempercayai mereka. Dia mengatakan sumber rahasianya
menyampaikan pesan-pesan ini melalui iklan majalah dan televisi. Dia
mengungkapkan bahwa suara ibunya yang telah meninggal itulah yang
“menyuruh saya mengakali para pencuri bayi dengan bunuh diri.”
JR tidak memiliki riwayat penyakit kejiwaan sebelumnya dan
belum pernah dirawat di rumah sakit. Dia menyangkal penyakitnya saat ini
dan berkata kepada pewawancara, “Kamu menggunakan ini sebagai alasan
untuk mengambil bayiku dariku!” JR menghabiskan sebagian besar masa
kecilnya diasuh oleh ayahnya karena ibunya sering dirawat di rumah sakit
karena episode psikosis. Teman sekamar JR selama 3 tahun terakhir
mengatakan kepada polisi bahwa perilakunya semakin aneh selama
beberapa bulan terakhir. JR bekerja sebagai programmer komputer, namun
belakangan ini, dia sering bolos kerja untuk tinggal di rumah dan menonton
Bagian 15
televisi dan menghabiskan uangnya untuk membeli pakaian bayi dan popok.
Dia tidak lagi berpartisipasi dalam kelompok gerejanya atau bertemu teman
atau keluarganya. Dia merokok 10 batang rokok/hari dan menyangkal
penggunaan alkohol atau obat-obatan terlarang.
Pemeriksaan fisik dan neurologis JR tidak tepat.
Gangguan Kejiwaan
dapat ditandai. Indeks massa tubuhnya adalah 27,2 kg/m22.
Pemeriksaan laboratorium yang dilakukan meliputi hitung darah
lengkap (CBC) dengan diferensial, panel chem-10, urinalisis, tes
fungsi hati (LFT), dan panel tiroid dalam batas normal. Panel
lipidnya tidak normal:
Kolesterol total, 248 mg/dL Lipoprotein
densitas tinggi (HDL), 34 mg/dL Trigliserida
(TG), 175 mg/dL
Lipoprotein densitas rendah (LDL), 179 mg/dL
Pemeriksaan obat urin dan tes kehamilan human chorionic
gonadotropin (hCG) keduanya negatif. Elektrokardiogram
(EKG) menunjukkan QTc 460 milidetik.
Dalam pemeriksaan status mental JR, dalam penampilan dan
perilaku JR ditemukan seorang wanita yang sedikit kelebihan berat
badan yang mengenakan pakaian compang-camping dengan banyak
noda. Dia mudah gelisah dengan banyaknya pertanyaan
pewawancara. Dia curiga padanya dan berulang kali bertanya, “Kamu
bekerja untuk siapa?” Di bawah kognisi dan memori, JR berorientasi
pada waktu, orang, tempat, dan situasi. Ingatan jangka pendeknya
sulit dinilai karena ketidakkooperatifannya; ingatan jangka panjangnya
tampaknya masih utuh. Di bawah suasana hati dan pengaruh, JR
merasa cemas dan frustrasi. Pengaruhnya tumpul, dengan tingkat
reaktivitas yang minimal terhadap emosinya. Dalam isi pikiran, JR
mendengar suara mendiang ibunya dan tampaknya merespons
rangsangan internal ini dengan melakukan percakapan dengan dirinya
sendiri. Dalam proses berpikir, tanggapan JR bersifat tangensial,
menjawab pertanyaan awal pewawancara, dan kemudian menyimpang
dari topik dengan pernyataan seperti “Teman sekamar saya
menginginkan bayi saya. Bayi saya suka musik. Musik favorit saya
adalah punk rock. Melakukan
kamu memainkan alat musik apa saja?” Berdasarkan wawasan dan penilaian,
keduanya miskin sebagaimana dibuktikan oleh penolakan JR terhadap penyakitnya
dan perilakunya baru-baru ini yang menyebabkan dia dirawat di rumah sakit.
Diagnosis sementara adalah skizofrenia tipe paranoid.
Apa gejala target skizofrenia yang ada
JR? Bagaimana gejala target digunakan untuk memantau pengobatan?
JR menunjukkan banyak gejala klasik skizofrenia,
antara lain gejala positif seperti delusi (rasa curiga, sedang hamil
dan terancam kehilangan bayinya, penyisipan pikiran menerima
pesan dari iklan majalah dan televisi), halusinasi pendengaran
mendengar suara ibu meninggal, disorganisasi (penampilan
acak-acakan, ucapan tangensial), dan gejala negatif (mengisolasi
diri, menghindari kelompok gereja dan bekerja). Gejala sasaran
lainnya termasuk agitasi, perubahan perilaku baru-baru ini,
respons terhadap rangsangan internal, dan gangguan wawasan
dan penilaian. Gejala target ini adalah dasar untuk menilai
perubahan status klinis dan memantau respons JR terhadap
pengobatan.
Kursus dan Hasil Khas
AWAL PENYAKIT
KASUS 82-1, PERTANYAAN 2:Bagaimana perjalanan penyakit
dan prognosis pasien skizofrenia?
Timbulnya skizofrenia dimulai dari fase prodromal yang diawali dengan
perubahan perilaku pertama dan berlangsung hingga timbulnya psikosis.28–30
Penyakit ini ditandai dengan timbulnya tanda dan gejala yang lambat dan
bertahap yang dapat berlangsung selama berminggu-minggu hingga bertahun-
tahun, namun biasanya bertahan setidaknya selama satu tahun.28Tanda-tanda
dan gejala prodromal yang umum termasuk kecemasan, afek tumpul, depresi
atau suasana hati disforik, mudah tersinggung, kehilangan inisiatif, energi
rendah, konsentrasi buruk, gangguan tidur, isolasi dan penarikan diri dari sosial,
dan rasa curiga. Gejala positif di bawah ambang batas atau dilemahkan dan
disorganisasi ringan (pemikiran yang menyimpang, kabur, terlalu abstrak, atau
konkret) dapat dimulai selama fase prodromal. Kemunduran fungsi secara
bertahap biasanya terjadi. Prodromenya sulit dikenali; namun, anggota keluarga
mungkin menafsirkan perubahan halus paling awal sebagai masa remaja
normal, suatu fase, masalah hubungan, depresi, atau penggunaan narkoba.
Beberapa peneliti memandang fase prodromal atau kondisi mental “berisiko”
sebagai titik optimal untuk memulai intervensi farmakologis.31
Penelitian menunjukkan bahwa banyak pasien yang sakit berbulan-bulan
atau bahkan bertahun-tahun sebelum mencari pengobatan;
keterlambatan pengobatan ini dapat mempengaruhi hasil jangka panjang
dan terjadinya remisi. Pengenalan dini terhadap prodromal dapat
mengarah pada intervensi yang menunda atau mencegah munculnya
psikosis. Akhirnya, karakteristik gejala fase aktif muncul (Tabel 82-1,
kriteria A), menandai gangguan tersebut sebagai skizofrenia.
KURSUS PENYAKIT
Berbeda dengan gagasan tentang kemunduran progresif skizofrenia yang
tak terhindarkan seperti yang diusulkan oleh Kraepelin, studi longitudinal
skizofrenia menunjukkan bahwa perjalanan penyakit sangat bervariasi
mulai dari remisi lengkap (yaitu, kembalinya fungsi pramorbid penuh
setelah satu episode psikotik) hingga psikopatologi dan disfungsi kognitif,
sosial, dan pekerjaan yang tak henti-hentinya.32–35Mayoritas menderita
eksaserbasi dan remisi episodik dengan gejala sisa pada tingkat tertentu.
32–35Dari pasien-pasien dengan gejala-gejala yang persisten, beberapa
pasien tampaknya memiliki perjalanan penyakit yang relatif stabil,
sedangkan pasien-pasien lainnya menunjukkan perburukan progresif
yang berhubungan dengan kecacatan berat. Tingkat remisi yang
dilaporkan berkisar antara 10% hingga 60%, dan a
Perkiraan yang masuk akal adalah bahwa 20% hingga 30% dari
seluruh pasien skizofrenia mampu menjalani kehidupan normal.
Sekitar 20% hingga 30% pasien terus mengalami gejala sedang, dan
40% hingga 60% pasien tetap mengalami gangguan signifikan
sepanjang hidupnya.32Pada awal penyakit, gejala negatif dapat
bermanifestasi sebagai gejala prodromal. Selanjutnya muncul gejala
positif. Karena gejala positif ini sangat responsif terhadap
pengobatan, gejala tersebut biasanya berkurang, namun pada
banyak individu, gejala negatif tetap ada di antara episode gejala
positif. Seiring bertambahnya usia pasien skizofrenia, frekuensi dan
tingkat keparahan episode akut dapat menurun; namun, gejala
negatif mungkin menjadi lebih menonjol, suatu keadaan yang sering
disebut sebagai “kelelahan”.33
PROGNOSA
Prediktor perbaikan hasil jangka panjang pada pasien dengan skizofrenia
termasuk jenis kelamin perempuan, riwayat keluarga yang positif
menderita gangguan afektif, riwayat skizofrenia keluarga yang negatif,
fungsi pramorbid yang baik, kecerdasan yang lebih tinggi, status
perkawinan menikah, timbulnya penyakit akut, lebih sedikit orang yang
menderita skizofrenia. dan episode yang lebih pendek, pola fase episode
dan remisi (yaitu, gejala sisa yang lebih sedikit), usia saat timbulnya
penyakit, komorbiditas minimal, subtipe paranoid, gejala yang sebagian
besar positif (delusi, halusinasi) dan tidak tidak teratur (gangguan berpikir,
perilaku tidak teratur) atau negatif, dan kesadaran serta wawasan tentang
gejalanya.32,36–38Meskipun ada kemajuan dalam pengobatan modern,
skizofrenia tetap menjadi penyakit parah dengan hasil yang relatif buruk.
Banyak pasien mengalami rawat inap berulang kali dan gejala bertambah
parah, dan upaya bunuh diri relatif umum terjadi. Individu dengan
skizofrenia memiliki harapan hidup 20% lebih pendek dibandingkan
populasi umum.32Hal ini sebagian disebabkan oleh peningkatan kejadian
penyakit medis umum (seperti diabetes dan penyakit kardiovaskular),
rendahnya perhatian terhadap faktor risiko kesehatan yang dapat
dimodifikasi (obesitas, hipertensi, dislipidemia, hiperglikemia, sindrom
metabolik, merokok, dan penyalahgunaan zat) dan bunuh diri.32,39Pasien
dengan skizofrenia memiliki sekitar 50% risiko seumur hidup untuk
melakukan upaya bunuh diri dan sebanyak 9% hingga 13% bunuh diri
total.40Peningkatan risiko bunuh diri telah diamati pada awal perjalanan
penyakit, sering kambuh, dan sekitar saat masuk rumah sakit atau segera
setelah keluar dari fasilitas psikiatri. Selain itu, periode peningkatan
psikosis, terutama ketika delusi paranoid menonjol, kurangnya wawasan,
dan ketakutan akan kemunduran mental tampaknya meningkatkan risiko
pada populasi ini. Faktor nonspesifik seperti depresi, keputusasaan,
kegelisahan dan agitasi motorik, impulsif, dan kecemasan meningkatkan
risiko bunuh diri pada skizofrenia, seperti yang terjadi pada penyakit
kejiwaan lainnya.
KASUS 82-1, PERTANYAAN 3:Faktor lain apa dalam riwayat JR
yang sesuai dengan diagnosis skizofrenia, dan apa
prognosisnya?
Faktor-faktor lain yang konsisten dengan skizofrenia pada JR termasuk
usia muda (usia timbulnya tipikal adalah remaja akhir hingga awal 30-an)
dan riwayat keluarga yang positif (kerabat tingkat pertama) dengan
skizofrenia. Selain itu, selama beberapa bulan terakhir, dia menunjukkan
gejala prodromal berupa hilangnya inisiatif, isolasi dan penarikan diri dari
sosial, serta rasa curiga. Prognosis JR cukup baik, karena ia memiliki faktor
risiko positif dan negatif untuk pemulihan yang baik. Meskipun ia masih
muda pada saat timbulnya penyakit, memiliki riwayat keluarga yang positif
mengidap skizofrenia, dan sedikit tidak teratur (ucapan tangensial), jenis
kelaminnya perempuan, fungsi pramorbidnya baik, dan subtipe
skizofrenia (paranoid dengan gejala utama positif) memperkirakan masa
hidup yang cukup lama. -prognosis jangka panjang. Dari beberapa faktor
prognostik yang mempengaruhi hasil, faktor terpenting yang dapat
dimodifikasi
adalah pengobatan yang tepat yang terdiri dari identifikasi dini, 1927
pengobatan dengan pengobatan yang tepat, edukasi keluarga, dan
rehabilitasi psikososial.32
PERLAKUAN
Skizofrenia adalah penyakit kronis yang belum ada obatnya.
Farmakoterapi dapat mengurangi gejala untuk meningkatkan fungsi sosial
dan kognitif; namun, pasien sering kali mengalami kekambuhan berulang
kali dan mengalami gejala sisa sepanjang hidup mereka. Pengobatan
dapat mengurangi gejala akut, mengurangi frekuensi dan tingkat
keparahan episode psikotik, dan mengoptimalkan fungsi psikososial antar
episode. Namun, banyak pasien memerlukan perawatan komprehensif
dan pengobatan seumur hidup. Perawatan komprehensif terdiri dari
pengobatan farmakologis, psikososial, dan rehabilitatif.
Tujuan Pengobatan
Pedoman Praktik Asosiasi Psikiatri Amerika untuk Pengobatan
Skizofrenia menjelaskan tiga fase penyakit—akut, stabilisasi, dan
stabil—untuk tujuan mengintegrasikan pengobatan.32Setiap fase
menggunakan strategi obat dan non-obat yang berbeda untuk
mencapai hasil terapeutik yang diinginkan. Fase-fase tersebut
tidak selalu berbeda atau terpisah, namun cenderung tumpang
tindih.
FASE AKUT
Selama fase akut penyakit, pasien menderita gejala psikotik seperti delusi
Bab 82
atau halusinasi, mengalami disorganisasi yang parah, dan biasanya
memerlukan rawat inap atau dirawat di rumah sakit dengan pengawasan.
Gejala negatif juga menjadi lebih parah selama fase ini. Tujuan
pengobatan awal adalah untuk menenangkan pasien yang gelisah yang
Skizofrenia
mungkin merupakan ancaman fisik terhadap diri mereka sendiri atau
orang lain. Pengobatan biasanya diperlukan untuk mencapai hasil ini,
meskipun intervensi non-obat seperti dukungan emosional dari staf dan
penggunaan tempat yang tenang juga dapat membantu. Antipsikotik
harus dimulai sesegera mungkin karena episode psikotik yang
berkepanjangan berhubungan dengan perjalanan penyakit yang
memburuk.32
FASE STABILISASI
Selama fase stabilisasi, gejala akut berangsur-angsur berkurang
tingkat keparahannya seiring dengan mulai stabilnya kondisi pasien.
Tujuan pengobatan selama fase stabilisasi penyakit adalah untuk
mengurangi kemungkinan eksaserbasi gejala dan mengembangkan
rencana pengobatan jangka panjang. Harapannya adalah pasien akan
kembali ke tingkat fungsi pramorbidnya, meskipun hal ini kecil
kemungkinannya. Pengobatan harus terdiri dari kombinasi strategi
farmakologis dan nonfarmakologis. Pedoman pengobatan
merekomendasikan pasien untuk melanjutkan pengobatan dan dosis
yang sama sesuai manfaat yang mereka peroleh selama fase akut
penyakit. Perawatan ini harus dilanjutkan setidaknya selama 6 bulan.
32Pada fase ini, individu paling rentan untuk kambuh. Kekhawatiran
lain selama fase stabilisasi adalah dokter, pasien, dan keluarga
mungkin salah menyimpulkan bahwa antipsikotik berhenti bekerja
jika gejala psikotik menetap selama fase ini. Misalnya, seorang pasien
mungkin menderita halusinasi yang keras dan menghina sebelum
memulai pengobatan; setelah 8 minggu pengobatan, suara-suara itu
mungkin tetap ada tetapi menjadi lebih pelan dan tidak
merendahkan. Karena antipsikotik telah terbukti memberikan
perbaikan bertahap selama beberapa bulan setelah episode awal
diobati, pengobatan saat ini harus dilanjutkan.
1928 FASE STABIL
Selama fase stabil, tingkat fungsi yang dianggap optimal untuk masing-
masing pasien tercapai. Meskipun resolusi gejala yang menyeluruh
diinginkan, banyak pasien tidak pernah mencapai tujuan ini. Gejala negatif
mungkin menetap dan pasien mungkin mengalami gejala nonspesifik
seperti ketegangan, kecemasan, atau ketidakstabilan suasana hati selama
fase stabil. Perawatan selama fase stabil atau pemeliharaan dirancang
untuk mengoptimalkan fungsi dan meminimalkan risiko dan konsekuensi
kekambuhan. Antipsikotik sangat efektif dalam mencegah kekambuhan.
Tidak ada prediktor yang dapat diandalkan mengenai kekambuhan pada
setiap pasien. Saat mengembangkan strategi jangka panjang untuk
mencegah kekambuhan dan rawat inap ulang, dosis dan jenis antipsikotik,
serta durasi terapi harus dipertimbangkan. Farmakoterapi jangka panjang
mengurangi risiko kekambuhan pada pasien skizofrenia dan juga dapat
mengurangi risiko kekambuhan yang disebabkan oleh lingkungan dan
stres dibandingkan pasien yang tidak diobati.41Efektivitas antipsikotik
dalam pencegahan remisi telah dibuktikan dalam penelitian di mana
pasien stabil dilanjutkan dengan antipsikotik atau diubah menjadi plasebo.
Dalam penelitian ini, tingkat kekambuhan dan kegagalan pengobatan
lebih tinggi pada pasien yang tidak tetap menggunakan antipsikotik. Hal
ini mendukung perlunya melanjutkan pengobatan antipsikotik pada
pasien setelah mereka pulih dari episode psikotik. Semua pasien
skizofrenia harus menerima terapi pemeliharaan setidaknya selama 1
tahun, kecuali obat antipsikotik tidak dapat ditoleransi atau diagnosisnya
tidak pasti. Jika seorang pasien hanya mengalami satu episode dengan
gejala dominan positif dan bebas gejala selama 1 tahun setelah episode
akut, maka penghentian pengobatan dengan tindak lanjut yang cermat
dapat dipertimbangkan.34
Bagian 15
Pasien dengan riwayat beberapa episode mungkin menjadi kandidat
untuk penghentian pengobatan setelah stabilitas terbukti selama 5 tahun.
32Perawatan seumur hidup diindikasikan pada pasien yang menimbulkan
risiko signifikan terhadap diri mereka sendiri atau orang lain jika tidak
diobati.32
Gangguan Kejiwaan
KASUS 82-1, PERTANYAAN 4:Apa tujuan pengobatan khusus
untuk JR?
Saat masuk rumah sakit dan selama fase akut penyakitnya, tujuan
pengobatan segera untuk JR adalah mengurangi kegelisahannya karena ia
dapat menjadi ancaman fisik bagi dirinya sendiri dan orang lain. Tujuan
antara selama fase stabilisasi adalah untuk melemahkan, atau
menghilangkan jika mungkin, gejala psikosis dan gangguan pikiran
dengan antipsikotik (setidaknya selama 6 bulan). Tujuan jangka panjang
selama fase stabil harus mencakup membantu JR dalam mengembangkan
sistem dukungan psikososial (misalnya, pengasuh, petugas kesehatan
mental, kelompok sebaya) untuk meningkatkan kepatuhan pengobatan,
memungkinkannya untuk hidup mandiri dan kembali bekerja.
Intervensi Nonfarmakologis
Intervensi nonfarmakologis sering dikombinasikan dengan pengobatan obat
dan dapat memberikan manfaat tambahan seperti pencegahan kekambuhan,
peningkatan keterampilan mengatasi masalah, fungsi sosial dan kejuruan yang
lebih baik, dan kemampuan untuk berfungsi lebih mandiri. Intervensi harus
dimulai sedini mungkin, bahkan selama penatalaksanaan episode akut. Ketika
pasien mulai stabil selama episode akut, strategi nonfarmakologis dapat
diterapkan.32,42,43Terapi individu (misalnya suportif, berorientasi pada wawasan,
berorientasi pada kenyataan) dapat meningkatkan wawasan terhadap
penyakitnya, meningkatkan kepatuhan pengobatan, mengajarkan cara
mengatasi efek samping pengobatan dan stres, dan membantu pasien
mengidentifikasi tanda-tanda peringatan dini kekambuhan. Terapi kelompok
dapat meningkatkan keterampilan sosialisasi. Pada pasien yang kurang stabil
dan yang mengkonsumsi
Jika gejala negatif terus muncul, terapi suportif umumnya lebih efektif
dibandingkan terapi kelompok atau terapi lain yang lebih kompleks
dan berorientasi wawasan. Terapi keluarga juga penting karena
anggota keluarga perlu belajar cara mengatasi penyakit yang sangat
parah ini dan bagaimana menjadi suportif terhadap orang yang
mereka cintai, namun tidak terlalu mengontrol. Pelatihan kejuruan
dapat bermanfaat bagi pasien yang mungkin memerlukan banyak
bantuan dalam mencari dan mempertahankan pekerjaan jangka
panjang. Pedoman praktik berbasis bukti untuk pengobatan
psikososial skizofrenia kini mencakup intervensi seperti pelatihan
keterampilan sosial, terapi kognitif atau kognitif-perilaku,
psikoedukasi keluarga, dan rehabilitasi kejuruan.42,43
KASUS 82-1, PERTANYAAN 5:Apakah terapi nonfarmakologis
diindikasikan untuk pengobatan JR?
JR harus ditempatkan di area bangsal rumah sakit dengan
kebisingan dan rangsangan dalam jumlah kecil sampai kegelisahannya
mereda. Dia memerlukan observasi yang cermat oleh staf sampai dia
benar-benar dinilai penyebab gejalanya dan tingkat ketajamannya. Jika tim
perawatan menentukan bahwa ia berisiko bagi dirinya sendiri atau orang
lain, ia mungkin memerlukan pengawasan tatap muka oleh seorang
anggota staf. Ketika perilakunya sudah tenang, JR dapat menerima lebih
banyak hak istimewa di lingkungannya dan harus mulai mengikuti terapi
kelompok. Terapi awal berfokus pada pendidikan tentang skizofrenia
sebagai kondisi penyakit dan pengobatannya. Isu-isu dasar yang berkaitan
dengan pendidikan pengobatan juga dibahas, termasuk gejala-gejala yang
ditangani dengan pengobatan dan pengenalan efek samping akut yang
umum. Sosialisasi dengan pasien dan staf lain juga harus didorong. Ketika
JR semakin membaik, terapi dan pendidikan dapat beralih ke keterampilan
mengatasi masalah, manajemen stres, pengenalan gejala prodromal dari
kekambuhan, efek samping jangka panjang, dan cara untuk meningkatkan
kepatuhan terhadap pengobatan. Terapi keluarga juga harus
dipertimbangkan jika JR mengizinkan terjadinya kontak, karena terapi ini
berfokus pada penurunan stres keluarga seputar penyakit, penyelesaian
masalah keluarga, dan komunikasi. Jika JR memasuki fase stabil setelah
keluar dari rumah sakit, strategi lain seperti klub psikososial untuk
meningkatkan sosialisasi, pelatihan keterampilan sosial, dan rehabilitasi
kejuruan dapat meningkatkan kualitas hidup dan produktivitasnya.
KASUS 82-1, PERTANYAAN 6:Bagaimana seharusnya staf dan
anggota keluarga berkomunikasi paling efektif dengan JR,
mengingat keadaan paranoidnya?
Komunikasi harus tenang dan tidak menghakimi pada pasien psikotik
akut dan gelisah. Pertanyaan terbuka harus digunakan, dan beralih ke
pertanyaan tertutup jika JR tidak mau menjawab. Waham paranoidnya
tidak boleh ditentang secara langsung karena dia mungkin merasa
diserang, menjadi marah, dan semakin gelisah. Daripada menentang
pemikiran delusi tersebut, para dokter harus mengakui bahwa JR yakin
bahwa dia hamil dan ada orang yang mencoba mencuri bayinya, namun
mereka tidak sependapat dengan keyakinannya. Kontak mata langsung
harus dilakukan secara berkala untuk menghindari pasien merasa
terancam. Jika JR melakukan kekerasan, ia harus diwawancarai di hadapan
setidaknya dua penyedia layanan kesehatan. Dokter tidak boleh bereaksi
terhadap provokasi pasien yang mengancam dan harus menghindari
penggunaan suara keras atau kata-kata agresif. Saat mewawancarai
pasien yang melakukan kekerasan, pertanyaan harus difokuskan pada isu-
isu yang memerlukan perhatian segera, seperti konsumsi obat-obatan dan
alkohol baru-baru ini, adanya kondisi medis, dan kepatuhan terhadap
pengobatan rawat jalan (jika ada).44Saat JR sudah tenang, kemungkinan
besar dia akan lebih kooperatif dalam menjawab pertanyaan dan
penilaian.
Penilaian
Karena diagnosis skizofrenia tidak dapat ditegakkan atau dipantau
melalui tes laboratorium atau fisik, dokter harus menggunakan gejala
sasaran yang dikumpulkan dari wawancara pasien dan catatan
riwayat untuk menilai respons pengobatan. Riwayat medis, psikiatris,
dan pengobatan yang lengkap, pemeriksaan fisik, panel laboratorium
(elektrolit; glukosa; tes fungsi hati, ginjal, dan tiroid; CBC dengan
diferensial; urinalisis; skrining toksikologi urin), dan EKG harus
diperoleh sesegera mungkin selama fase akut penyakit atau saat
pasien bersikap kooperatif (misalnya fase stabil). Evaluasi lengkap
diperlukan untuk menyingkirkan penyebab psikosis lainnya, untuk
mengidentifikasi kondisi komorbiditas yang memerlukan
pengobatan, dan untuk memberikan panduan dalam memilih
antipsikotik dan untuk menentukan lama pengobatan.
Mengingat kurangnya wawasan yang menjadi ciri khas pasien
skizofrenia, informasi tambahan harus dikumpulkan dari kerabat
pasien, teman, dan orang terdekatnya. Gejala yang menjadi sasaran
skizofrenia bersifat spesifik untuk masing-masing pasien, dan gejala
tersebut harus diidentifikasi dengan jelas serta didokumentasikan
sebelum dan selama pengobatan untuk menentukan respons
terhadap suatu intervensi. Tujuan pengobatan spesifik dan tingkat
fungsi dasar pasien sebelumnya harus ditetapkan dengan jelas pada
awal terapi obat. Data ini digunakan untuk memberikan arahan
pengobatan dan sebagai cara untuk menentukan apakah hasil telah
dicapai.
KASUS 82-1, PERTANYAAN 7:Jenis terapi obat antipsikotik apa yang
harus dipertimbangkan untuk JR? Ciri-ciri apa yang membedakan
berbagai pilihan pengobatan?
Intervensi Farmakologis
ANTIPSIKOTIK
KLASIFIKASI DAN NOMENKLATUR ANTIPSIKOTIK
Antipsikotik secara luas diklasifikasikan menjadi dua kelompok. Agen
yang lebih tua (yaitu, yang diperkenalkan di Amerika Serikat sebelum
tahun 1990) disebut sebagai antipsikotik tipikal atau konvensional
atau antagonis reseptor dopamin, dengan aktivitas farmakologis
yang dikaitkan dengan blokade reseptor dopamin sentral, khususnya
D.2subtipe reseptor. Agen-agen ini juga disebut sebagai obat
penenang utama, neuroleptik, dan antipsikotik generasi pertama.
Istilah obat penenang utama tidak tepat, karena obat ini, khususnya
obat dengan potensi tinggi, dapat memperbaiki psikosis tanpa
menimbulkan efek sedasi. Neuroleptik mengacu pada
kecenderungan obat-obatan ini menyebabkan efek samping
neurologis, khususnya gejala ekstrapiramidal (EPS). Antipsikotik
tipikal selanjutnya diklasifikasikan menjadi agen potensi tinggi atau
potensi rendah, berdasarkan kemampuan relatifnya untuk memblokir
reseptor dopamin. Obat-obatan ini juga dapat dikelompokkan
berdasarkan struktur kimianya (fenotiazin dan nonfenotiazin) dan
potensi efek samping yang umum (EPS, sedasi, antikolinergik, dan
efek kardiovaskular).45,46Contoh agen tipikal termasuk haloperidol,
fluphenazine, thiothixene, chlorpromazine, dan thioridazine.
Agen baru, biasa disebut antagonis serotonindopamin
atipikal, atau antipsikotik generasi kedua, terdiri dari
clozapine, risperidone, olanzapine, quetiapine, ziprasidone,
aripiprazole, paliperidone, iloperidone, asenapine, dan
lurasidone. Agen ini menunjukkan efek postsinaptik pada 5-
HT2Adan D2reseptor.19,47,48Baru-baru ini, agen atipikal terpilih
yang memiliki sifat agonis parsial pada reseptor serotonin
tertentu dalam kombinasi dengan 5-HT2Adan D2antagonisme
telah disebut sebagai antipsikotik generasi ketiga.49Contoh
termasuk aripiprazole dan lurasidone, yang memiliki 5-HT2Adan 5-HT1Asifat 1929
agonisme parsial, masing-masing. Beberapa karakteristik umum yang
dapat dianggap sebagai ciri antipsikotik atipikal termasuk tidak adanya
atau penurunan kejadian EPS dan tardive dyskinesia (TD), kurangnya efek
pada prolaktin serum, kemanjuran yang lebih besar untuk skizofrenia
refrakter, dan aktivitas yang lebih besar melawan gejala negatif.49Namun,
saat ini tidak ada karakteristik yang diterima secara luas yang
mendefinisikan antipsikotik “atipikal”, dan clozapine sebenarnya adalah
satu-satunya obat atipikal yang memenuhi semua kriteria yang disebutkan
di atas.
MEKANISME KERJA OBAT
Meskipun mekanisme kerja spesifik antipsikotik belum dijelaskan,
antipsikotik telah terbukti menyebabkan blokade postsinaptik
pada dopamin D.2dan serotonin 5-HT2Asitus reseptor. Secara
umum diterima bahwa D2antagonisme reseptor memainkan
peran penting dalam pengobatan gejala positif skizofrenia serta
dalam produksi EPS dan efek samping terkait hiperprolaktinemia.
Pengetahuan tentang jalur dopamin sentral di otak dapat
digunakan sebagai model untuk memahami terapi dan efek
samping antipsikotik. Sistem dopamin sentral terdiri dari empat
saluran: mesolimbik, mesokortikal, nigrostriatal, dan
tuberoinfundibular (Gbr. 82-1). Kerja obat dapat diprediksi jika
dokter memahami fungsi masing-masing saluran, serta afinitas
pengikatan suatu agen terhadap reseptor yang terletak di
saluran tersebut (Tabel 82-5, 82-6).
Blokade reseptor dopamin di saluran mesolimbik kemungkinan
besar bertanggung jawab untuk mengurangi gejala positif
skizofrenia. Blokade saluran dopamin lainnya sebagian besar
bertanggung jawab atas efek samping pengobatan antipsikotik.
Bab 82
Saluran mesokortikal bertanggung jawab atas pemikiran tingkat
tinggi dan fungsi eksekutif. Hipofungsi dopamin di area ini, baik
akibat gangguan skizofrenia itu sendiri atau karena tindakan
antipsikotik, mungkin bertanggung jawab atas gejala negatif. Saluran
nigrostriatal memodulasi pergerakan tubuh. Blokade akibat
Skizofrenia
antipsikotik di area ini menyebabkan EPS. Terakhir, blokade saluran
dopamin yang diinduksi antipsikotik di daerah tuberoinfundibular
hipofisis anterior menyebabkan hiperprolaktinemia.50Idealnya,
blokade dopaminergik selektif pada saluran mesolimbik lebih disukai.
Sayangnya, antipsikotik tipikal menghambat keempat jalur
dopaminergik ini. Penelitian telah menunjukkan bahwa efek
antipsikotik memerlukan striatal D2okupansi reseptor sebesar 65%
hingga 70%; D2okupansi reseptor lebih besar dari 80% secara
signifikan meningkatkan risiko EPS.51,52Selama pengobatan kronis
dengan agen antipsikotik tipikal, antara 70% dan 90% D2
reseptor di striatum biasanya ditempati.53Tidak
mengherankan, semua obat antipsikotik tipikal telah diamati
efektif dalam mengurangi gejala positif skizofrenia dan
semuanya dapat menyebabkan EPS dan TD.
Berbeda dengan agen antipsikotik tipikal yang mempengaruhi
keempat saluran dopamin, antipsikotik atipikal terutama mempengaruhi
saluran dopamin di sistem limbik dan disebut spesifik limbik.50Misalnya,
dosis terapeutik risperidone, olanzapine, dan ziprasidone menghasilkan
lebih dari 70% hunian di D2reseptor.54,55Namun, menghubungkan
kemanjuran antipsikotik hanya dengan D2Efek reseptor merupakan
penyederhanaan yang berlebihan karena banyak pasien tidak
memberikan respons terhadap pengobatan meskipun D2hunian.51Selain
itu, rendahnya kadar D2hunian reseptor striatal (<70%) telah diamati
dengan dosis terapeutik clozapine dan quetiapine.55,56Hal ini mungkin
menjelaskan rendahnya kecenderungan agen-agen ini untuk
menghasilkan EPS, namun juga menimbulkan pertanyaan mengenai
hunian reseptor minimum yang diperlukan untuk kemanjuran antipsikotik
seperti yang diusulkan untuk agen-agen tipikal.
Okupansi D yang tampaknya rendah2Namun, penggunaan clozapine
dan quetiapine dapat dengan mudah dijelaskan oleh fakta bahwa kedua
antipsikotik ini dengan cepat berdisosiasi dari D.2reseptor.56
1930
TABEL 8 2 - 5
Fungsi Saluran Neurotransmitter dan Pengaruh Antipsikotik Khas versus Atipikal

Saluran Neurotransmitter Fungsi Klinis Efek Agen Khas Efek Agen yang Tidak Biasa

Dopamin-nigrostriatal Memodulasi EPS Potensi D2blokade menyebabkan EPS EPS minimal karena lebih besar
kekhususan untuk sistem mesolimbik
Dopamin-mesolimbik Memodulasi gairah, memori, Efektif mengobati gejala positif Efektif mengobati gejala positif
perilaku
Dopamin-mesokortikal Memodulasi
sosialisasi
negatif

Dopamin-tuberoinfundibular Mengatur hal

Serotonergik (5-HT2) 5-HT2blok

memperbaiki

EPS, efek samping ekstrapiramidal.

Sumber: Newman-Tancredi A. Pentingnya 5-H Nasrallah HA.
Antipsikotik metab yang diinduksi antipsikotik atipikal:
mencocokkan profil reseptor dengan individu
Bagian 15
Gangguan Kejiwaan

Inti
accumbens

Substansi
nigra
Hipotalamus

Tegmentum

GAMBAR 82-1Empat jalur dopamin di otak.Neuroanatomi jalur saraf dopamin di otak dapat menjelaskan efek terapeutik
dan efek samping dari agen antipsikotik yang diketahui. (1) Jalur dopamin nigrostriatal menonjol dari substansia nigra ke
ganglia basalis dan dianggap mengontrol pergerakan. (2) Jalur dopamin mesolimbik menonjol dari area tegmental ventral
otak tengah ke nukleus accumbens, bagian dari sistem limbik otak yang dianggap terlibat dalam banyak perilaku, seperti
sensasi menyenangkan dan euforia yang kuat dari penyalahgunaan obat-obatan, seperti serta delusi dan halusinasi
psikosis. (3) Jalur yang berhubungan dengan jalur dopamin mesolimbik adalah jalur dopamin mesokortikal. Ia juga
memproyeksikan dari area tegmental ventral otak tengah, namun mengirimkan aksonnya ke korteks limbik, di mana ia
mungkin berperan dalam memediasi gejala psikotik positif dan negatif atau efek samping kognitif dari obat antipsikotik
neuroleptik. (4) Jalur dopamin keempat yang menarik adalah jalur yang mengontrol sekresi prolaktin, yang disebut jalur
dopamin tuberoinfundibular. Ini menonjol dari hipotalamus ke kelenjar hipofisis anterior.
 1931
TABEL 8 2 - 6
Afinitas Pengikatan Reseptor Relatif dari Agen Antipsikotik Khas dan Atipikal

Reseptor D1 D2 5-HT2 α1 M1 H1

Agen Khas

Klorpromazin – +++ ++ +++ +++ ++

Flufenazin – +++ + + – –
Perphenazine – +++ ++ ++ – ++
Tioridazin + +++ ++ +++ +++ +
haloperidol ++ +++ + + – –
Agen yang Tidak Biasa

Klozapin ++ ++ +++ +++ +++ +

Risperidon – +++ +++ +++ – +
Olanzapin ++ ++ +++ ++ +++ ++
Quetiapin – + ++ +++ + +
Ziprasidone ± ++ +++ ++ – +
Aripiprazol + +++ ++ ++ – +
Paliperidone – +++ +++ +++ – +
Iloperidone + +++ +++ ++ – +
Asenapin +++ +++ +++ +++ – ++
Lurasidon – +++ +++ ++ – –

D1, dopamin subtipe 1; D2, dopamin subtipe 2; 5-HT2, serotonin subtipe 2;α1, alfa-1 adrenergik; M1, muskarinik (kolinergik) subtipe 1; H1, histamin subtipe 1;
- , tidak ada;± ,tidak jelas; +, minimal; ++, sedang; +++, tinggi.
Sumber: Fakta & Perbandingan eAnswers.http://online.factsandcomparisons.com/Viewer.aspx?buku=DFC & monoID=fandc-hcp15080. Diakses 19 Januari 2011; Saphris
[sisipan paket]. Whitehouse Station, NJ: Schering Corporation, anak perusahaan Merck & Co, Inc; Januari 2011; Latuda [sisipan paket]. Marlborough, MA: Sunovian
Pharmaceuticals, Inc. anak perusahaan Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd di AS; Oktober 2010.

Obat dengan disosiasi lebih cepat dari D2reseptor dapat lebih efektif diamati dengan aripiprazole terkait dengan aktivitas agonis

mencapai keseimbangan antara proses dinamis pengikatan reseptor
dengan latar belakang pengikatan dan pelepasan dopamin endogen
yang sedang berlangsung. Pada keadaan setimbang, obat dengan
disosiasi yang lebih cepat, seperti clozapine atau quetiapine, dapat
masuk dan keluar dari reseptor lebih sering dibandingkan
Bab 82
parsialnya di D2dan 5-HT1Areseptor dan aktivitas antagonis pada
serotonin 5-HT2Areseptor. Oleh karena itu, aripiprazole adalah
antagonis fungsional pada D2reseptor dalam kondisi
hiperdopaminergik tetapi menunjukkan sifat agonis fungsional dalam
kondisi hipodopaminergik.60Selain itu, antagonisme 5-HT2Areseptor

haloperidol. Dengan demikian, pelepasan clozapine dan quetiapine
dari D2reseptor dan penggantiannya dengan dopamin endogen akan
menyebabkan rendahnya D2okupansi reseptor yang ditunjukkan oleh
antipsikotik atipikal ini.56Disosiasi cepat dari D2reseptor telah
dilaporkan diperlukan untuk efek antipsikotik, tetapi tidak cukup
untuk menginduksi EPS dan hiperprolaktinemia.46,56,57
Blokade 5-HT2Areseptor, properti bersama dari agen atipikal,
telah diselidiki sehubungan dengan signifikansinya dalam
memediasi efek antipsikotik.19Pada dosis terapeutik, sebagian
besar agen atipikal menempati lebih dari 80% kortikal 5-HT2A
Skizofrenia
(dengan hanya sedikit aktivitas agonistik intrinsik) memungkinkan
aripiprazole mewujudkan 5-HT2Aatau D2sifat antagonis reseptor mirip
dengan agen atipikal lainnya.
Lurasidone adalah antagonis penuh pada D2dan 5-HT2Areseptor,
sifat yang dimiliki oleh sebagian besar antipsikotik generasi kedua.
Lurasidone juga memiliki afinitas tinggi terhadap serotonin 5-HT7
(ikatan in vitro relatif lebih tinggi dibandingkan D2dan 5-HT2A) dan
merupakan agonis parsial pada 5-HT1Areseptor; diyakini bahwa sifat-
sifat ini berpotensi terkait dengan efek pada kognisi dan
suasana hati.47,49,61

reseptor.55,58,59Blokade gabungan 5-HT2Areseptor dan D2reseptor
mungkin mendasari peningkatan kemanjuran terapeutik dan
rendahnya kecenderungan EPS yang diamati dengan antipsikotik
atipikal.47Serotonin mengatur pelepasan dopamin; 5-HT2A
antagonisme harus meningkatkan transmisi dopaminergik. Telah
dikemukakan bahwa kemanjuran antipsikotik untuk gejala negatif dan
kecenderungan rendah untuk menghasilkan EPS sebagian disebabkan
oleh peningkatan fungsi dopaminergik melalui 5-HT.2Ablokade di jalur
mesokortikal dan nigrostriatal dan spesifisitas limbik.50
Obat yang memiliki sifat agonis parsial telah digambarkan sebagai
antipsikotik generasi ketiga.49Agonis parsial adalah agen yang berikatan
dengan reseptor dan menginduksi sinyal yang agak berkurang
dibandingkan dengan ligan endogen. Keuntungan yang diharapkan dari
agonis parsial adalah bahwa ia dapat menstabilkan sistem
neurotransmitter dengan mengurangi jumlah sinyal ketika terdapat ligan
yang berlebihan dengan menempati reseptor dan mentransmisikan sinyal
yang berkurang dibandingkan dengan ligan endogen dan dengan
meningkatkan sinyal ketika aktivitasnya berkurang. dengan bertindak
sebagai agonis).
Pada dosis terapeutik, aripiprazole menempati sekitar 95%
striatal D2reseptor.47Diperkirakan bahwa EPS relatif kurang
Obat antipsikotik juga mempengaruhi reseptor lain, biasanya
menimbulkan efek samping daripada meningkatkan respon
terapeutik. Misalnya, histamin-1 (H1) blokade bertanggung jawab atas
sedasi dan kemungkinan penambahan berat badan. Blokade 5-HT2C
reseptor juga mungkin berperan dalam penambahan berat badan
yang terkait dengan beberapa agen atipikal.α1-Blokade adrenergik
menyebabkan hipotensi ortostatik dan berperan dalam disfungsi
seksual. Blokade reseptor muskarinik menyebabkan efek
antikolinergik klasik seperti mulut kering, penglihatan kabur,
sembelit, dan retensi urin. Pemahaman tentang sifat pengikatan
reseptor dari agen tipikal dan atipikal sangat membantu untuk
memprediksi profil efek samping obat tersebut.62,63Sifat antipsikotik
tipikal dan atipikal tercantum pada Tabel 82-6 dan 82-7.
Pemilihan Antipsikotik
Pada semua pasien, pemilihan agen antipsikotik spesifik harus
dilakukan secara individual. Pilihan obat tertentu biasanya didasarkan
pada sejumlah faktor seperti pengalaman sebelumnya (kemanjuran
dan efek samping), penyakit penyerta medis, kemudahan mencapai
dosis terapeutik, bentuk sediaan yang tersedia, pengobatan.
1932
TABEL 8 2 - 7
Insiden Relatif Efek Samping Obat Antipsikotik

Sedasi EPS Antikolinergik Ortostasis Kejang Peningkatan Prolaktin Pertambahan Berat Badan

Khas—Potensi Rendah

Klorpromazin ++++ +++ +++ ++++ +++ +++ ++

Tioridazin ++++ ++ ++++ ++++ ++ +++ +++
Khas—Potensi Tinggi

Trifluoperazin ++ ++++ ++ ++ +++ +++ ++

Flufenazin ++ +++++ ++ ++ ++ +++ ++
Tiotixena ++ ++++ ++ ++ ++ +++ ++
haloperidol + +++++ + + ++ +++ ++
loksapin +++ ++++ ++ +++ ++ +++ +
Molindone + ++++ ++ ++ ++ +++ +
Tidak khas

Klozapin ++++ + ++++ ++++ ++++C 0 ++++

Risperidon +++ +A ++ +++ ++ 0 hingga +++C ++
Olanzapin +++ +B +++ ++ ++ +C +++
Quetiapin +++ + ++ ++ ++ 0 ++
Ziprasidone ++ + ++ ++ ++ 0 +
Aripiprazol ++ + ++ ++ ++ 0 +
Paliperidone ++ + ++ ++ ++ 0 hingga +++C ++
IloperidoneD ++ + + ++ 0 hingga + 0 hingga +++ +
AsenapinD ++ + 0 ++ 0 hingga + + ++
LurasidonD + + + /0 ++ 0 hingga + +C +

ADosisnya sangat rendah<8mg/hari.

Bagian 15

BDengan dosis<20mg/hari.
CTerkait dosis.
DBerdasarkan data uji klinis.
0, tidak berpengaruh; +, sangat rendah; ++, rendah; +++, sedang; ++++, tinggi; +++++, sangat tinggi; EPS, efek samping ekstrapiramidal.
Sumber: Fakta & Perbandingan eAnswers.http://online.factsandcomparisons.com/Viewer.aspx?buku=DFC & monoID=fandc-hcp15080. Diakses 19 Januari 2011; Saphris
[sisipan paket]. Whitehouse Station, NJ: Schering Corporation, anak perusahaan Merck & Co, Inc; Januari 2011; Latuda [sisipan paket]. Marlborough, MA: Sunovian
Pharmaceuticals, Inc. anak perusahaan Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd di AS; Oktober 2010.
Gangguan Kejiwaan

riwayat kepatuhan, perencanaan pengobatan jangka panjang, dan
pertimbangan formularium atau biaya.31,64Salah satu prediktor respons
terbaik adalah respons pasien sebelumnya terhadap antipsikotik tertentu,
atau respons positif pada kerabat tingkat pertama. Jika pasien
memberikan respons yang buruk terhadap antipsikotik di masa lalu, obat
lain harus diresepkan. Selain itu, jika pasien memiliki keengganan tertentu
terhadap efek samping antipsikotik, obat-obatan dengan profil efek
samping serupa harus dihindari.
Meskipun semua agen antipsikotik telah terbukti berkhasiat
pada skizofrenia, penggunaan antipsikotik atipikal yang lebih
diutamakan dibandingkan antipsikotik tipikal tidak dapat
dibuktikan. Meskipun demikian, antipsikotik atipikal (kecuali
clozapine) telah menjadi obat pilihan pertama untuk pengobatan
skizofrenia. Alasan untuk praktik ini didasarkan pada rendahnya
risiko EPS dan TD dengan agen atipikal dan peningkatan
tolerabilitas subjektif.65
KEMANJURAN
Antipsikotik secara konsisten ditemukan lebih unggul daripada
plasebo dalam uji coba pengobatan pasien skizofrenia.66
Meskipun semua obat antipsikotik tipikal diyakini sama efektifnya bila
digunakan dalam dosis yang setara, permasalahan apakah
antipsikotik atipikal lebih unggul dibandingkan antipsikotik tipikal dan
apakah obat atipikal spesifik mungkin lebih unggul dibandingkan
obat atipikal lainnya masih diperdebatkan. Keuntungan teoretis yang
disebabkan oleh perbedaan mekanisme kerja yang terkait dengan
antipsikotik atipikal (generasi kedua dan generasi ketiga)
dibandingkan dengan antipsikotik tipikal (generasi pertama) belum
menghasilkan manfaat yang diamati secara konsisten dalam meta-
analisis atau uji klinis komparatif. Dalam analisis 72 secara acak
uji coba terkontrol yang melibatkan 16.556 pasien yang menderita
eksaserbasi akut atau kekambuhan skizofrenia, Institut Nasional
untuk Kesehatan dan Keunggulan Klinis tidak menemukan perbedaan
kemanjuran yang signifikan secara klinis antara antipsikotik tipikal
dan atipikal yang diberikan secara oral.67Geddes dkk.,68dalam meta-
analisis dari 52 uji coba terkontrol secara acak, tidak ditemukan
perbedaan kemanjuran ketika membandingkan antipsikotik atipikal
generasi kedua (termasuk clozapine, risperidone, quetiapine) dengan
antipsikotik tipikal generasi pertama (haloperidol atau klorpromazin)
jika dosis obat tipikalnya adalah dipertimbangkan. Dalam analisis lain,
olanzapine sedikit lebih unggul dibandingkan aripiprazole,
quetiapine, risperidone, dan ziprasidone, dan risperidone lebih
manjur dibandingkan quetiapine dan ziprasidone. Namun, perbedaan
ini mencerminkan perbaikan gejala positif dibandingkan gejala
negatif.69
Uji coba National Institute of Mental Health Clinical
Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) adalah
uji klinis acak yang mengevaluasi 1.460 pasien skizofrenia. Uji
coba CATIE Fase I membandingkan efektivitas antipsikotik
atipikal (quetiapine, risperidone, olanzapine, dan ziprasidone)
dengan perphenazine, antipsikotik tipikal dengan potensi
sedang.70Olanzapine ditemukan paling kecil kemungkinannya
untuk dihentikan dibandingkan dengan antipsikotik lainnya.
Tingkat penghentian (hasil utama) untuk antipsikotik lain
termasuk perphenazine dan antipsikotik atipikal lainnya
(quetiapine, risperidone, dan ziprasidone) serupa. Olanzapine
dikaitkan dengan lebih banyak penghentian karena penambahan
berat badan atau efek metabolik dan perphenazine lebih sering
dihentikan karena EPS, bahkan setelah pasien dengan TD
dikeluarkan dari menerima obat. Potensi
keuntungan terapeutik olanzapine harus diimbangi dengan
pertimbangan efek samping.
Mirip dengan CATIE, Utilitas Biaya Obat Antipsikotik Terbaru
dalam Studi Skizofrenia (CUtLASS) adalah uji coba lebih kecil yang
dilakukan di Inggris yang membandingkan pengobatan dengan
antipsikotik generasi pertama atau antipsikotik generasi kedua
(tidak termasuk clozapine).71Percobaan CUtLASS 1 melibatkan
227 peserta dengan skizofrenia yang sudah mapan yang
perubahan obat antipsikotiknya dianggap terindikasi secara klinis
karena respons yang buruk atau efek samping terhadap
pengobatan sebelumnya. Selama masa tindak lanjut 1 tahun,
tidak ada kerugian nyata antara kelompok pengobatan dalam hal
kualitas hidup, gejala, atau biaya perawatan terkait.
Ada bukti jelas yang menunjukkan kemanjuran clozapine yang lebih
unggul dibandingkan dengan antipsikotik lain termasuk obat generasi
pertama dan generasi kedua lainnya. Dalam studi penting yang dilakukan
oleh Kane et al., 30% subjek yang diobati dengan clozapine versus 4%
subjek yang diobati dengan klorpromazin memenuhi kriteria respons pada
6 minggu, dan tren ini ditunjukkan dalam penelitian lain.72,73
Dua uji coba yang dilakukan baru-baru ini menemukan bahwa clozapine
lebih unggul dibandingkan agen generasi kedua. CATIE fase 2E
membandingkan clozapine label terbuka dengan antipsikotik generasi
kedua lainnya seperti olanzapine, risperidone, dan quetiapine.74Clozapine
memiliki waktu yang lebih lama untuk menghentikan semua penyebab
dibandingkan olanzapine, quetiapine, dan risperidone. Clozapine juga
dikaitkan dengan waktu penghentian yang jauh lebih lama karena
kurangnya kemanjuran dibandingkan ketiga obat pembanding.
CUtLASS 2 membandingkan clozapine dengan olanzapine, quetiapine, dan
risperidone pada 136 pasien yang tidak memberikan respon yang baik terhadap
dua atau lebih obat sebelumnya.75Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat
agen.76,77Manfaat yang diharapkan ini perlu diimbangi dengan risiko 1933
seperti efek samping, interaksi obat-obat, dan biaya perolehan obat.
78–80Pedoman pengobatan terbaru tidak mendukung penggunaan
polifarmasi antipsikotik secara rutin.31,64
BENTUK DOSIS
Farmakoterapi selama fase akut diberikan secara oral (dalam bentuk
kapsul, tablet, atau konsentrat cair) atau secara intramuskular (IM),
tergantung pada kesediaan pasien untuk minum obat, risiko bahaya
yang akan terjadi, dan ketersediaan bentuk sediaan.
TABLET DISINTEGRASI LISAN
Teknologi terbaru yang tersedia adalah tablet disintegrasi
oral (ODT). ODT dapat berbentuk tablet terkompresi, tablet
cetakan kompresi, dan wafer beku-kering (terliofilisasi) yang
larut atau hancur dalam hitungan detik bila diletakkan di
lidah. Dari agen atipikal, risperidone, olanzapine, aripiprazole,
dan asenapine tersedia dalam bentuk ODT.
SUNTIK TINDAKAN PENDEK
Meskipun semua antipsikotik tersedia dalam formulasi oral, hanya sedikit
yang tersedia dalam bentuk suntikan. Sediaan antipsikotik IM jangka
pendek mungkin lebih disukai daripada obat oral jika pasien gelisah dan
tidak mau kooperatif (lihat Tabel 82-8). Sediaan IM menghindari
metabolisme lintas pertama dan mempunyai permulaan kerja yang lebih
cepat. Misalnya, sebagian besar antipsikotik IM mencapai kadar plasma
maksimum dalam waktu 30 hingga 60 menit dan pasien biasanya
mengalami ketenangan yang signifikan dalam waktu 15 menit.81Secara
historis, tidur dianggap penting dalam pengobatan agitasi akut. Hal ini
tidak lagi berlaku, meskipun beberapa fasilitas mungkin masih

keuntungan yang signifikan dari clozapine dalam perbaikan gejala selama 1
tahun dan pasien secara signifikan lebih menyukainya.
Terakhir, meskipun kurangnya bukti pendukung yang pasti, strategi
yang semakin populer dalam praktik klinis adalah penggunaan dua atau
lebih antipsikotik secara bersamaan. Alasan dokter untuk polifarmasi
Bab 82
menggunakan hal ini sebagai titik akhir atau tujuan.82Dari agen
shortacting yang tersedia untuk penggunaan IM, sebagian besar
pengalaman klinis adalah dengan obat antipsikotik tipikal potensi tinggi
seperti haloperidol atau fluphenazine. Haloperidol dan fluphenazine
memiliki keuntungan karena bersifat menenangkan tanpa menimbulkan

antipsikotik termasuk menghindari titrasi silang obat yang memakan
waktu, mencoba memperluas jangkauan aktivitas reseptor, memberikan
augmentasi terapi, dan meminimalkan efek samping dengan
menggunakan dosis individu yang lebih rendah.
Skizofrenia
efek sedatif, namun dapat menyebabkan EPS yang parah.
Jika penenangan cepat diperlukan pada pasien yang mengalami
agitasi akut dan menunjukkan perilaku berbahaya, kombinasi IM
haloperidol dan IM lorazepam tampaknya lebih efektif dibandingkan

TABEL 8 2 - 8
Agen untuk Mengobati Agitasi Akut

Pengobatan Bentuk Dosis Dosis Serangan Setengah hidup Durasi Aksi

Lorazepam PO (tablet), IM, IV 1–2mg 60–90 menit 12–15 jam 8–10 jam
Antipsikotik Khas

haloperidol PO (tablet), IM, IV 5–10mg 30–60 menit 12–36 jam Hingga 24 jam
Antipsikotik Atipikal

Olanzapin PO (tablet), IM, ODT PO 10mg 15–45 menit 30 jam 24 jam

Risperidon (tablet, cair), ODT PO 2mg 60 menit 20 jam Tidak tersedia
Ziprasidone (tablet), IM 20mg 30–60 menit 2–5 jam 4 jam
Aripiprazol PO (tablet, cair), IM, ODT 9,75 mg 1–3 jam 75–94 jam Tidak tersedia

IM, secara intramuskular; IV, secara intravena; ODT, tablet penghancur oral; PO, secara lisan.
Sumber: Battaglia J. Penatalaksanaan farmakologis agitasi akut.Narkoba.2005;65:1207; Garza-Trevino ES dkk. Khasiat kombinasi antipsikotik intramuskular dan obat penenang-
hipnotik untuk mengendalikan agitasi psikotik.Apakah J Psikiatri.1989;146:1598; Altamura AC dkk. Persiapan antipsikotik intramuskular: kegunaan dan relevansi dalam praktik
klinis.Narkoba.2003;63:493; Brook S dkk. Ziprasidone intramuskular dibandingkan dengan haloperidol intramuskular dalam pengobatan psikosis akut. Kelompok Studi IM
Ziprasidone.J Klinik Psikiatri.2000;61:933; Andrienza R dkk. Aripiprazole intramuskular untuk pengobatan agitasi akut pada pasien dengan skizofrenia atau gangguan
skizoafektif: perbandingan double-blind, terkontrol plasebo dengan haloperidol intramuskular.Psikofarmakologi (Berl).2006;188:281; Currier GW dkk. Pengobatan akut agitasi
psikotik: perbandingan acak pengobatan oral dengan risperidone dan lorazepam versus pengobatan intramuskular dengan haloperidol dan lorazepam.J Klinik Psikiatri.
2004;65:386; Lesem MD dkk. Ziprasidone intramuskular, 2 mg versus 10 mg, dalam pengelolaan jangka pendek pasien psikotik yang gelisah [koreksi yang dipublikasikan
muncul diJ Klinik Psikiatri.2001;62:209].J Klinik Psikiatri.2001;62:12; Breier A dkk. Perbandingan respon dosis double-blind, terkontrol plasebo dari olanzapine intramuskular dan
haloperidol dalam pengobatan agitasi akut pada skizofrenia.Psikiatri Jenderal Agung.2002;59:441; Abilify (aripiprazole) [sisipan paket]. Princeton, NJ: Bristol Myers Squibb; 2011;
Geodon (ziprasidone HCI) [sisipan paket]. New York, NY: Pfizer; 2010; Zyprexa (olanzapine) [sisipan paket]. Indianapolis, IN: Eli Lilly dan Perusahaan; 2010.
1934 salah satu saja.83Namun, penenangan cepat belum tentu lebih efektif
dibandingkan metode pemberian dosis tradisional, dan dikaitkan
dengan insiden efek samping akut yang lebih besar seperti reaksi
distonik.84,85Tranquilization yang cepat dapat dicapai ketika suntikan
IM berulang antipsikotik potensi tinggi atau benzodiazepin diberikan
sampai pasien cukup tenang, dosis harian maksimum yang
direkomendasikan tercapai, atau efek samping yang membatasi dosis
seperti distonia akut (akibat antipsikotik), ataksia, atau tidak jelas.
bicara (karena benzodiazepin) terjadi. Regimen yang paling umum
digunakan adalah haloperidol 2 hingga 5 mg dikombinasikan dengan
lorazepam 2 mg yang disuntikkan IM setiap 30 hingga 60 menit
hingga maksimal tiga dosis.86Pasien harus dipantau untuk
mengetahui adanya efek samping yang parah, terutama pasien
dengan masalah medis atau neurologis yang mendasarinya. Tanda-
tanda vital harus dipantau dan dosis harus dipertahankan jika terjadi
efek samping yang signifikan secara klinis.31,85
Konsep penenangan cepat tidak boleh disamakan dengan
neuroleptisasi cepat, yang berarti penggunaan antipsikotik dosis
tinggi (yaitu, pemberian serangkaian dosis IM dengan jarak yang
berdekatan selama periode beberapa jam) untuk menghasilkan
remisi gejala psikotik yang lebih cepat. .86Praktek neuroleptisasi yang
cepat menyebabkan insiden EPS yang lebih tinggi tanpa keuntungan
dalam hal kemanjuran bila dibandingkan dengan pemberian obat
yang sama dengan dosis yang lebih rendah, dan karenanya tidak lagi
direkomendasikan.31Karena risiko neurologis yang terkait dengan
agen yang khas, penggunaan formulasi IM atipikal telah meningkat.
Penelitian telah menunjukkan bahwa formulasi obat atipikal
(olanzapine, aripiprazole, dan ziprasidone) yang disetujui oleh Badan
Bagian 15
Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) tampaknya lebih dapat
ditoleransi dibandingkan obat biasa dan sama efektifnya dengan
haloperidol dan lorazepam dalam pengobatan akut penyakit akut.
agitasi pada pasien skizofrenia.86–91
KASUS 82-1, PERTANYAAN 8:Bagaimana seharusnya farmakoterapi
Gangguan Kejiwaan
digunakan untuk mengobati skizofrenia fase akut pada JR, dan apa
yang harus dilakukan pertama kali untuk menangani gejala akutnya?
JR kemungkinan besar menolak pengobatan karena paranoidnya
gejala; oleh karena itu, formulasi IM adalah pilihan yang baik untuk
pengobatan akut. Aripiprazole injeksi 9,75 mg dapat diberikan pada JR
agar dapat dilakukan penilaian lebih lanjut. Aripiprazole adalah pilihan
yang baik karena bersifat menenangkan dibandingkan obat penenang,
dan memiliki kecenderungan lebih rendah terhadap EPS dan TD
dibandingkan dengan obat biasa. Selain itu, tidak seperti IM ziprasidone,
IM aripiprazole tidak dikaitkan dengan perpanjangan QTc juga tidak
dikaitkan dengan hipotensi, bradikardia dengan atau tanpa hipotensi,
takikardia, dan sinkop, seperti pada olanzapine IM.92–94Lorazepam 0,5
hingga 1 mg secara oral (PO) atau IM setiap 4 hingga 6 jam sesuai
kebutuhan dapat diberikan kepada JR untuk mengendalikan agitasi yang
sedang berlangsung; namun, sedasi yang lebih besar dan hipotensi
ortostatik telah diamati dengan kombinasi lorazepam dan aripiprazole IM
dibandingkan dengan aripiprazole IM saja.92Dosis aripiprazole IM
selanjutnya dapat diberikan setiap 2 jam jika diperlukan untuk agitasi,
hingga maksimal 30 mg/hari.
KASUS 82-1, PERTANYAAN 9:JR diberi aripiprazole dosis
tunggal 9,75 mg IM. Kegelisahannya merespons suntikan
pertama, namun terus terjadi secara intermiten, dan Anda
diberi tahu bahwa pengobatan ini tidak ditanggung oleh
rencana asuransi kesehatan JR. Obat apa selanjutnya yang
Anda rekomendasikan untuk JR?
Karena kegelisahan JR yang terus-menerus, ia masih memerlukan
antipsikotik alternatif yang tersedia dalam bentuk sediaan IM. Ziprasidone
bukanlah pilihan yang baik untuknya karena dia sudah mengalami
perpanjangan QTc, dan ziprasidone dapat semakin meningkatkan interval
ini dan berpotensi menyebabkan aritmia yang mengancam jiwa. Olan-
zapine juga tidak cocok untuk JR karena kecenderungannya yang tinggi
menyebabkan penambahan berat badan, dislipidemia, dan resistensi
insulin. Haloperidol 5 mg IM dapat diberikan setiap 1 jam sesuai
kebutuhan JR untuk mengendalikan agitasinya yang sedang berlangsung.
Tidak ada dosis harian maksimum untuk haloperidol IM. Dosis haloperidol
tergantung pada respons dan tolerabilitas pasien (yaitu oversedasi, EPS,
efek samping antikolinergik).
SUNTIK TINDAK PANJANG
Antipsikotik suntik jangka panjang tidak dianjurkan untuk episode
psikotik akut karena obat ini membutuhkan waktu berbulan-bulan
untuk mencapai konsentrasi stabil dan dieliminasi dengan sangat
lambat.32Oleh karena itu, sulit untuk menghubungkan efek klinis
dengan dosis, dan sangat sulit untuk melakukan penyesuaian dosis
untuk mengelola efek samping. Namun, antipsikotik suntik jangka
panjang dapat berguna untuk terapi pemeliharaan pada pasien
dengan riwayat ketidakpatuhan terhadap pengobatan oral dan pada
mereka yang lebih menyukai kenyamanan suntikan jangka panjang.95
Selain itu, terdapat beberapa bukti bahwa pasien yang diberikan
suntikan antipsikotik jangka panjang akan bertahan dengan terapi
untuk jangka waktu yang lebih lama dibandingkan dengan obat oral
yang diresepkan.95Dalam situasi ini, obat oral jangka panjang harus
diberikan terlebih dahulu. Jika bentuk oral telah terbukti aman dan
efektif, pasien dapat dialihkan ke bentuk jangka panjang.
Fluphenazine, haloperidol, risperidone, paliperidone, dan olanzapine
tersedia sebagai suntikan jangka panjang. Manfaat antipsikotik suntik
jangka panjang mencakup pemberian obat yang konsisten dan
bioavailabilitas yang dapat diprediksi. Namun, sebagian besar pasien
merasa bahwa suntikan jangka panjang menyebabkan lebih banyak
rasa malu dan lebih menimbulkan stigma dibandingkan antipsikotik
oral dan mereka merasa kehilangan kendali ketika obat oral diganti
dengan suntikan.96Kekhawatiran pasien lainnya termasuk nyeri di
tempat suntikan dan fobia jarum suntik.
Salah satu efek samping penting yang unik pada olanzapine suntik
jangka panjang adalah sindrom sedasi delirium pasca injeksi (PDSS).97
Sindrom ini diyakini berhubungan dengan masuknya sebagian dosis
ke dalam intravaskular secara tidak sengaja, kemungkinan besar
terjadi setelah cedera pembuluh darah selama proses injeksi.
Pelepasan cepat sebagian dosis ke dalam aliran darah menghasilkan
konsentrasi olanzapine sistemik yang lebih tinggi dari perkiraan.98
Pasien yang terkena mengalami gejala yang konsisten dengan
overdosis olanzapine (yaitu, sedasi, kebingungan, bicara tidak jelas,
perubahan gaya berjalan, atau tidak sadarkan diri). Permulaan gejala
berkisar antara 3 sampai 5 jam setelah penyuntikan, dengan waktu
timbulnya rata-rata 25 menit setelah penyuntikan. Pasien biasanya
pulih dalam waktu 1,5 hingga 72 jam dan tidak ada faktor risiko yang
jelas yang teridentifikasi. PDSS yang diinduksi olanzapine jarang
terjadi, terjadi pada sekitar 0,07% suntikan atau 1,4% pasien.99Karena
risiko PDSS setelah setiap suntikan, pasien yang menerima suntikan
olanzapine jangka panjang harus diobservasi setidaknya selama 3
jam di fasilitas terdaftar dengan akses siap ke layanan tanggap
darurat. Selain itu, obat hanya tersedia melalui program distribusi
terbatas yang memerlukan pendaftaran pembuat resep, fasilitas
layanan kesehatan, pasien, dan apotek.99
FARMAKOKINETIK DAN INTERAKSI OBAT
Pertimbangan dosis juga mempunyai pengaruh besar pada pemilihan
antipsikotik yang aman dan efektif. Faktor spesifiknya mencakup
berapa kali sehari suatu obat perlu diberikan, perbedaan antara dosis
awal dan dosis terapeutik “target” (yaitu, diperlukan titrasi), dan risiko
interaksi obat-obat. Waktu paruh yang lama (12-24 jam) dan
metabolit aktif dari sebagian besar obat antipsikotik oral
memungkinkan pemberian dosis sekali sehari hingga dua kali sehari.
100Kebanyakan antipsikotik mencapai konsentrasi stabil dalam 4
sampai 7 hari, namun penting untuk dipahami bahwa timbulnya efek
antipsikotik tidak berhubungan dengan pencapaian kondisi stabil.
Efek farmakologis seringkali bertahan lebih lama dari
 1935
TABEL 8 2 - 9
Perbandingan Farmakokinetik Antipsikotik

Agen Antipsikotik Waktu Paruh Berarti (jam) Jalur Sitokrom P-450 Utama Rentang Konsentrasi Plasma

Klorpromazin 24 2D6 Tidak terdefinisi dengan baik

Tioridazin 24 2D6 Tidak terdefinisi dengan baik

Perphenazine 9–12 2D6 Tidak terdefinisi dengan baik

Flufenazin 18 2D6 0,2–2,8 ng/mL

Flufenazin dekanoat 8 hari 2D6 0,2–2,8 ng/mL
Tiotixena 34 2D6 2–15 ng/mL
haloperidol 18 2D6 4–12 ng/mL
Haloperidol dekanoat 21 hari 2D6 4–12 ng/mL
loksapin 8 Tidak ada Tidak terdefinisi dengan baik

Trifluoperazin 18 Tidak terdefinisi dengan baik

Klozapin 16 1A2, 3A4 350–420 mcg/mL disarankan Tidak

Risperidon 22 2D6 terdefinisi dengan baik
Olanzapin 30 1A2 > 23,2 ng/mL pada 12 jam setelah
Quetiapin 7 3A4 pemberian dosis Tidak jelas
Ziprasidone 4–5 3A4 Tidak terdefinisi dengan baik

Aripiprazol 75–94 2D6, 3A4 Tidak terdefinisi dengan baik

Paliperidone 23 Terbatas 2D6, 3A4 Tidak terdefinisi dengan baik

Iloperidone 18–33 2D6, 3A4 Tidak terdefinisi dengan baik

Asenapin 24 UGT1A4, 1A2 Tidak terdefinisi dengan baik

Lurasidon 18 3A4 Tidak terdefinisi dengan baik

UGT1A4, keluarga uridin difosfat glukuronosiltransferase 1, polipeptida A4.

Sumber: Fakta & Perbandingan eAnswers.http://online.factsandcomparisons.com/Viewer.aspx?buku=DFC & monoID=fandc-hcp15080. Diakses 19 Januari 2011; Saphris
[sisipan paket]. Whitehouse Station, NJ: Schering Corporation, anak perusahaan Merck & Co, Inc; Januari 2011; Latuda [sisipan paket]. Marlborough, MA: Sunovian
Pharmaceuticals, Inc. anak perusahaan Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd di AS; Oktober 2010.

farmakokinetik akan berarti. Dalam beberapa kasus, pengobatan keuntungan teoritis dibandingkan agen biasa sebanding dengan

dimulai dengan dosis subterapeutik dan secara bertahap dititrasi
hingga mencapai dosis efektif. Pendekatan ini diambil untuk
memungkinkan pasien mengembangkan toleransi terhadap efek
samping seperti sedasi atau hipotensi ortostatik. Dalam kasus agitasi
akut, dosis antipsikotik juga sering dibagi, meskipun waktu paruh
Bab 82
peningkatan biaya dalam pengelolaan skizofrenia.104Pada tahun 2005,
pengeluaran tahunan untuk antipsikotik generasi kedua di Amerika Serikat
berjumlah $11,6 miliar dan mewakili sekitar 10% dari seluruh pengeluaran
kesehatan mental AS.104,105Beberapa, namun tidak semua, studi
farmakoekonomi dengan antipsikotik atipikal menunjukkan bahwa obat ini

obat ini lama, sehingga efek sedatifnya tetap terjaga sepanjang hari.
Ketika pasien telah stabil atau menjadi toleran terhadap efek
samping, tujuannya adalah memberikan obat sekali sehari, biasanya
sebelum tidur, untuk meningkatkan kepatuhan pengobatan dan
meningkatkan tolerabilitas.
Interaksi obat farmakokinetik dan farmakodinamik dapat
terjadi dengan agen antipsikotik. Enzim sitokrom P-450 (CYP),
terutama isoenzim 1A2, 2D6, dan 3A4, bertanggung jawab atas
metabolisme banyak antipsikotik. Induksi atau penghambatan
enzim-enzim ini oleh obat lain dapat mengakibatkan interaksi
obat yang penting secara klinis. Tabel 82-9 merangkum jalur
metabolisme obat antipsikotik yang umum digunakan. Dalam
kasus clozapine, kejang dapat terjadi ketika interaksi obat
menyebabkan konsentrasi serum clozapine meningkat secara
signifikan. Contoh obat yang berpotensi menyebabkan interaksi
serius dengan antipsikotik antara lain fluvoxamine (inhibitor
CYP1A2), eritromisin, ketoconazole, dan ritonavir (inhibitor
CYP3A4), quinidine, fluoxetine, dan paroxetine (inhibitor CYP2D6),
dan cimetidine (inhibitor beberapa enzim).101Sebaliknya,
penginduksi metabolisme obat seperti karbamazepin atau
merokok (menginduksi CYP1A2) dapat menurunkan konsentrasi
obat antipsikotik dalam plasma.102,103
Interaksi farmakodinamik dapat terjadi ketika obat dengan
sifat serupa yang tidak diinginkan (misalnya hipotensi
ortostatik, efek antikolinergik, sedasi) diresepkan secara
bersamaan. Informasi farmakokinetik dan dosis antipsikotik
disajikan pada Tabel 82-9 dan 82-10.
PERTIMBANGAN FARMAKOEKONOMI
Biaya perolehan obat untuk antipsikotik atipikal bisa 100 kali lipat lebih tinggi
dibandingkan antipsikotik tipikal dan kekhawatiran telah dikemukakan mengenai biaya
antipsikotik atipikal dan apakah obat tersebut memiliki efek yang sama.
Skizofrenia
setidaknya netral dari segi biaya dan mungkin menawarkan keunggulan
biaya dibandingkan dengan obat tradisional ketika total biaya kesehatan
mental dipertimbangkan.5,106,107Tergantung pada studi individu, biaya
yang lebih tinggi terkait dengan antipsikotik atipikal diimbangi dengan
penurunan jumlah rawat inap di rumah sakit, lama rawat inap, dan jumlah
kunjungan rawat jalan. Oleh karena itu, biaya obat tidak boleh menjadi
satu-satunya faktor yang dipertimbangkan ketika memilih antipsikotik.
Pemilihan obat harus bersifat individual dan faktor-faktor seperti
kemanjuran, efek samping, penerimaan pasien, dan total biaya perawatan
kesehatan harus dipertimbangkan.31,64,104
DAMPAK BURUK
Faktor penting dalam pemilihan antipsikotik adalah potensi risiko
efek samping seperti EPS, efek samping antikolinergik, efek
kardiovaskular, efek metabolik, dan hiperprolaktinemia. Tabel
82-7 membandingkan agen antipsikotik sehubungan dengan
risiko relatif dari efek samping tersebut.
Dokter, ketika menghadapi efek samping apa pun, harus mengenali potensi
manfaat antipsikotik yang ada saat ini dalam mengelola gejala, tingkat
keparahan efek samping pada pasien, dan potensi risiko serta manfaat
intervensi apa pun, terutama jika terjadi peralihan ke pengobatan antipsikotik.
sedang dipertimbangkan. Untuk efek samping ringan yang menyebabkan
sedikit tekanan, pasien dan dokter dapat memilih untuk tidak melakukan
perubahan dan hanya memantau situasinya. Dengan efek samping yang lebih
parah atau menyusahkan, pilihannya mungkin termasuk mengurangi dosis
antipsikotik atau meresepkan obat untuk mengatasi efek samping (misalnya,
obat antikolinergik untuk mengobati parkinsonisme yang disebabkan oleh
antipsikotik), perubahan gaya hidup (misalnya, perubahan pola makan untuk
sembelit yang disebabkan oleh antipsikotik). oleh antipsikotik), atau peralihan ke
antipsikotik alternatif dengan kemungkinan lebih rendah menyebabkan efek
samping yang dimaksud. Beralih ke yang lain
1936
TABEL 8 2 - 1 0
Potensi Relatif Antipsikotik dan Dosis Dewasa

Awal Biasa Fase Akut Pemeliharaan atau Stabil

Kelas Obat dan Kimia Kesetaraan Dosis Dosis (mg/hari) Dosis (mg/hari) Dosis Fase (mg/hari)

Agen Khas—Fenotiazin

Tipe alifatik
Klorpromazin 100 50–200 300–1.500A 150–800
(Thorazin)
Tipe piperidin
Tioridazin (Mellaril) 100 50–200 300–800 150–600
Jenis piperazin
Perphenazine (Trilafon) 10 4–16 32–64A 8–48
Trifluoperazine (Stelazine) 5 2–10 10–80 5–30
Fluphenazine (Proliksin) 2 2–10 5–80 2–20
Agen Khas—Nonfenotiazin

Tioksanten
Tiotixena (Nawan) 4 2–10 5–60A 5–30
Butirofenon
Haloperidol (Haldol) 2 2–10 5–100 2–20
Dibenzoksazepin
Loksapin (Loksitan) 10 10–20 50–250 25–100
Dihidroindolon
Difenilbutilpiperidin
Pimozida (Orap) 1 1–2 10–30 2–6
Agen yang Tidak Biasa

Risperidone (Risperdal) 2 1–2 2–16 2–8

Bagian 15

Klozapin (Clozaril) 50 12.5–25 150–900 150–600

Olanzapin (Zyprexa) 5 5–10 10–20 10–20
Quetiapine (Seroquel) 75 50–100 300–750 400–600
Ziprasidon (Geodon) 60 40–80 80–200 80–160
Aripiprazole (Abilify) 7.5 10–15 10–30 15–30
Paliperidone (Invega) 3 6 6–12 6–12
T/A 2
Gangguan Kejiwaan

Iloperidone (Fanapt) 12–24 12–24

Asenapin (Safris) T/A 10 10–20 10–20
Lurasidon (Latuda) T/A 40 40–80 40–80

ADosis dapat dilampaui dengan hati-hati, namun terapi dosis tinggi jarang diperlukan.
Sumber: Fakta & Perbandingan eAnswers.http://online.factsandcomparisons.com/Viewer.aspx?buku=DFC & monoID=fandc-hcp15080. Diakses 19 Januari 2011; Saphris
[sisipan paket]. Whitehouse Station, NJ: Schering Corporation, anak perusahaan Merck & Co, Inc; Januari 2011; Latuda [sisipan paket]. Marlborough, MA: Sunovian
Pharmaceuticals, Inc. anak perusahaan Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd di AS; Oktober 2010.

antipsikotik harus dilakukan dengan hati-hati karena potensi manfaat dan risiko
perubahan pengobatan tidak dapat diprediksi.
Jika perubahan dalam pengobatan antipsikotik diperlukan karena efek
samping atau kemanjuran yang tidak mencukupi, strategi yang dapat
dilakukan meliputi peralihan secara tiba-tiba (penghentian obat yang ada
secara tiba-tiba, dengan pemberian obat baru secara tiba-tiba sesuai dosis
terapeutik yang diharapkan), peralihan secara bertahap (penyesuaian
secara perlahan ke bawah). dari dosis obat saat ini, dengan penyesuaian
dosis obat baru secara perlahan ke atas) atau peralihan yang tumpang
tindih (pengenalan obat baru secara tiba-tiba tumpang tindih dengan obat
saat ini, diikuti dengan penyesuaian dosis obat sebelumnya ke bawah).108
Tak satu pun dari strategi ini yang terbukti lebih unggul dibandingkan
strategi lain dalam hal efikasi atau keamanan, dan strategi peralihannya
bergantung pada gambaran klinisnya.
EFEK SAMPING EKSTRAPIRAMIDAL DAN
SINDROM TARDIVE
EPS adalah istilah luas yang menggambarkan beberapa jenis gangguan
pergerakan akut dan kronis akibat obat. Distonia akut, parkinsonisme, dan
akathisia semuanya terjadi pada awal pengobatan, sedangkan TD, distonia
tardif, dan akatisia tardif memiliki onset yang lambat, biasanya setelah
bertahun-tahun pengobatan. Bentuk akut EPS biasanya berkembang
segera setelah penggunaan antipsikotik
bergantung pada dosis, dan umumnya reversibel segera setelah
penghentian agen penyebab.34Diperkirakan 60% pasien yang
menerima antipsikotik tipikal mengalami beberapa bentuk EPS
secara akut.32Secara umum, agen tipikal lebih mungkin
menyebabkan EPS dibandingkan agen atipikal bila obat ini
digunakan pada dosis terapeutik biasa. Di antara agen
antipsikotik yang tersedia saat ini, clozapine dan quetiapine
dikaitkan dengan risiko terendah sedangkan antipsikotik tipikal
potensi tinggi dikaitkan dengan risiko tertinggi terjadinya EPS.64
Meningkatnya jumlah resep antipsikotik atipikal (dan penurunan
penggunaan obat antipsikotik tipikal) telah secara signifikan
mengurangi kejadian EPS. Demikian pula, risiko TD yang
diinduksi antipsikotik disarankan lebih rendah pada obat atipikal
dibandingkan dengan obat tipikal.64,109,110Sebagian besar bukti
yang mendokumentasikan penurunan insiden TD dengan agen
atipikal berasal dari data dan pengalaman klinis dengan
clozapine, risperidone, olanzapine, dan quetiapine.
DISTONIA AKUT
KASUS 82-1, PERTANYAAN 10:JR menerima empat dosis
haloperidol 5 mg IM selama 24 jam dan diubah menjadi

15 mg PO sebelum tidur. Kegelisahannya teratasi, namun pada
hari ke 2 masuk rumah sakit, ia mengeluh leher kaku dan lidah
menonjol. Selain itu, perawatnya mencatat bahwa dia melihat
mata JR berputar kembali ke kepalanya. JR menjadi sangat kesal
dan ingin meninggalkan rumah sakit dan tidak pernah meminum
obat tersebut lagi. Tidak ada kondisi medis lain yang dicatat. Bukti
apa yang menunjukkan bahwa JR mengalami reaksi distonik akut?
Distonia akut mempunyai gejala EPS yang paling awal timbul.
Kebanyakan kasus terjadi dalam beberapa jam atau hari pertama
setelah inisiasi atau peningkatan dosis obat antipsikotik. Distonia
ditandai dengan kontraksi otot yang berkelanjutan. Gejala umum
distonia yang dipicu oleh antipsikotik meliputi postur tubuh abnormal
yang muncul secara tiba-tiba, singkat atau terus-menerus, termasuk
lidah menonjol, krisis okulogirik (mata berputar ke belakang), trismus
(kejang pada rahang), tortikolis (torsi pada leher), opisthotonos
( lengkungan punggung), dan posisi yang tidak biasa pada batang
tubuh, tungkai, dan jari kaki. Distonia laring adalah distonia paling
serius dan berpotensi berakibat fatal. Distonia akut kemungkinan
besar disebabkan oleh disregulasi sistem dopamin dan
ketidakseimbangan sistem neurotransmitter setelah pemberian
antipsikotik akut.111Faktor risiko termasuk jenis kelamin laki-laki dan
riwayat distonia sebelumnya.32Kemunculan tiba-tiba leher kaku, lidah
menonjol, dan mata berputar kembali ke kepala pada JR konsisten
dengan distonia akut. Selain itu, usia JR yang masih muda dan
penggunaan obat antipsikotik tipikal berkekuatan tinggi juga
menempatkannya pada risiko tinggi mengalami reaksi distonik.
KASUS 82-1, PERTANYAAN 11:Bagaimana cara mengobati distonia
akut pada JR?
Tujuan awal pengobatan adalah untuk meringankan gejala
sesegera mungkin dengan benztropin 1 sampai 2 mg atau
diphenhydramine 25 sampai 50 mg melalui suntikan IM. Meskipun
rute intravena (IV) mempunyai onset kerja yang lebih cepat, namun
tidak diperlukan pada JR karena reaksinya tidak parah. Jika gejala
tidak hilang dalam waktu 15 sampai 30 menit, dosis harus diulang.
Jika terdapat kontraindikasi penggunaan obat antikolinergik, dapat
digunakan lorazepam 1 hingga 2 mg IM. JR harus diyakinkan bahwa
ini adalah kondisi sementara yang dapat dicegah dan diobati. Untuk
mencegah reaksi lain, sebaiknya JR diberikan obat antikolinergik oral
selama 2 minggu setelah reaksi distonik ini.112
KASUS 82-1, PERTANYAAN 12:Obat apa selanjutnya yang Anda
rekomendasikan untuk JR, dan faktor apa yang harus
dipertimbangkan ketika memilih antipsikotik untuk fase akut
dan stabilisasi?
Antipsikotik yang diresepkan dengan dosis terapeutik yang sesuai
dengan kebutuhan selama fase stabilisasi harus dimulai sekarang.
Untuk pengobatan farmakologis skizofrenia pada fase akut, salah
satu agen atipikal adalah pilihan yang tepat. Meskipun pengalaman
masa lalu dengan antipsikotik memprediksi keberhasilan terapi
dalam pemilihan rejimen, JR tidak memiliki riwayat pengobatan
psikotropika di masa lalu untuk memandu pemilihan obat. Karena
temuan dari pemeriksaan fisik dan laboratorium serta batasan
asuransinya, risperidone 2 mg sebelum tidur adalah pilihan yang
tepat untuk pengobatan fase akut JR. Beberapa pasien mungkin
memerlukan dosis awal risperidone yang lebih rendah (misalnya, 1
mg sebelum tidur ) karena masalah toleransi. Dosis kemudian dapat
dititrasi hingga mencapai respon klinis, meningkatkan dosis sebesar
1 hingga 2 mg/hari sesuai toleransi.
1937
KASUS 82-1, PERTANYAAN 13:JR telah distabilkan secara akut
dengan risperidone 4 mg/hari. Kapan gejala sasarannya mulai
merespons terhadap risperidone?
Sebagai aturan umum, agen antipsikotik harus dimulai dan
dititrasi selama beberapa hari pertama hingga mencapai dosis
terapeutik target rata-rata yang efektif kecuali status fisiologis atau
riwayat pasien menunjukkan bahwa dosis ini dapat mengakibatkan
efek samping yang tidak dapat diterima. Selama minggu pertama,
yang sering dikenal sebagai tahap kerja sama pengobatan, JR harus
merespons sifat menenangkan dari antipsikotik dan gejala agitasinya.
Selama 2 hingga 6 minggu berikutnya, tahap sosialisasi yang lebih
baik, JR harus mulai mematuhi peraturan rumah sakit, menghadiri
pertemuan bangsal, dan secara umum menjadi lebih ramah. Pasien
skizofrenia yang sakit parah dan menderita penyakit kronis mungkin
tidak akan pernah mencapai tahap ini. Penghapusan tahap gangguan
pikiran dapat terjadi dalam jangka waktu berapa pun, namun
biasanya memakan waktu setidaknya 2 hingga 3 minggu dan hingga
beberapa bulan untuk terjadi. Pada tahap ini, gejala inti skizofrenia
seperti delusi, halusinasi, dan gangguan berpikir membaik. Jika tidak
ada perbaikan yang diamati setelah 3 minggu pemberian risperidone
4 mg/hari, maka dosis harus ditingkatkan perlahan menjadi 5 atau 6
mg/hari dan JR harus diobservasi selama 3 sampai 4 minggu
berikutnya. Jika perlu, dosis dapat ditingkatkan hingga 8 mg/hari;
namun, dosis yang lebih besar dari 6 mg/hari dikaitkan dengan
insiden EPS yang lebih besar. Durasi minimum percobaan sebelum
dianggap tidak berhasil harus setidaknya 4 minggu dalam kondisi
ideal (yaitu, dosis terapi optimal dan kepatuhan pengobatan). Hal ini
didasarkan pada analisis data uji klinis yang menunjukkan bahwa
peningkatan klinis terbesar terlihat pada bulan pertama pengobatan
Bab 82
dan dapat terlihat pada awal 2 minggu pengobatan.113–116
Rekomendasi dosis antipsikotik disajikan pada Tabel
82-10.
Skizofrenia
KASUS 82-1, PERTANYAAN 14:Enam bulan kemudian, sebagian
besar gejala JR telah membaik. Dia tinggal bersama ayahnya
dan bekerja paruh waktu di tempat kerja sebelumnya.
Meskipun dia tidak mengalami efek samping apa pun, dia
merasa tidak ada gunanya melanjutkan pengobatannya.
Haruskah risperidone dihentikan? Apa pedoman praktik
terkini mengenai pengobatan jangka panjang?
JR jelas merespons risperidone dengan baik dan tidak memiliki efek samping
efek. Untuk meminimalkan risiko kekambuhan, ia harus melanjutkan
pengobatannya setidaknya selama 6 bulan. Jika gejalanya tetap stabil
dan fungsi psikososialnya tetap baik (yaitu terus bekerja, terus
melakukan kontak dekat dengan pekerja sosial, mengikuti kelompok
pengobatan), penghentian terapi dapat dipertimbangkan.32Bila JR
sudah stabil selama kurang lebih 1 tahun dengan risperidone 4 mg/
hari, dosis dapat dikurangi 20% setiap 3 sampai 6 bulan sampai
dihentikan atau terjadi kekambuhan. Jika dia menunjukkan gejala
skizofrenia atau dekompensasi yang berulang, maka dosisnya harus
ditingkatkan ke dosis efektif sebelumnya atau pengobatan harus
dimulai kembali jika dihentikan. Kebanyakan pasien skizofrenia
memerlukan pengobatan seumur hidup dengan antipsikotik. Untuk
semua pasien yang menerima antipsikotik, penting untuk
menentukan dosis efektif minimal untuk mencegah kekambuhan
sekaligus meminimalkan risiko efek samping.
KASUS 82-1, PERTANYAAN 15:Terlepas dari rekomendasi psikiaternya,
JR menghentikan penggunaan risperidone karena dia merasa
“sembuh” dan lelah meminum pil setiap hari. Tiga minggu kemudian,
dia dirawat kembali di rumah sakit karena penyakitnya kambuh
1938
TABEL 8 2 - 1 1 Suntikan Jangka
Panjang (LAI)

Dosis Frekuensi Tersedia Komentar

Haloperidol dekanoat 10–20×lisan Setiap 4 minggu 50mg/mL Suntikan pertama NTE 100 mg
Bulan 1: 20× 100mg/mL Maks: 3 mL/tempat suntikan
Bulan 2: 15× ∗Formulasi minyak wijen
Bulan 3: 10×
Flufenazin dekanoat 1.2×lisan Setiap 3 minggu 25mg/mL Titrasi dengan penambahan 12,5 mg
12,5–25mg Maks: 100 mg/dosis
∗Formulasi minyak wijen Tumpang
Konsta Risperdal 25mg Setiap 2 minggu 12,5mg tindih dengan PO×3 minggu
25mg ∗Suntikkan dalam waktu 2 menit setelah pembuatan
37,5mg ulang. Tunggu 4 minggu sebelumnya^dosis Harus
50mg didinginkan
Invega Sustenna Hari 1: 234 mg Setiap 4 minggu 39 mg/0,25 mL 3 mg oral = 39–78 mg IM
Hari 8: 156 mg 78 mg/0,50 mL 6 mg oral = 117 mg IM 12
Kemudian, 117 mg setiap bulan 117 mg/0,75 mL mg oral = 234 mg IM
156mg/1ml
234 mg/1,5 mL
Zyprexa Relprevv.dll Minggu 1–8: Setiap 2 minggu atau 210mg Delirium atau sedasi pasca injeksi mungkin terjadi
10 mg per oral: Setiap 4 minggu 300mg terjadi
210 mg setiap 2 minggu atau 405 mg Harus diberikan di fasilitas pelayanan kesehatan dengan
405 mg setiap 4 minggu 15 akses siap terhadap layanan tanggap
mg per oral: darurat. Pasien harus diawasi setidaknya
300 mg setiap 2 minggu 20 selama 3 jam oleh profesional kesehatan di
mg per oral: fasilitas setelah setiap suntikan.
300 mg setiap 2 minggu
> 8 minggu:
10 mg oral: 150 mg setiap
Bagian 15

2 minggu atau 300 mg

setiap 4 minggu
15 mg oral: 210 mg setiap
2 minggu atau 405 mg
setiap 4 minggu
20 mg per oral: setiap 300 mg
Gangguan Kejiwaan

2 minggu

IM, intramuskular; NTE, tidak melebihi; PO, melalui mulut.

Sumber: Zyprexa Relprevv (suspensi injeksi olanzapine extended release) [sisipan paket]. Indianapolis, IN: Eli Lilly dan Perusahaan; 2010; Risperdal Consta (injeksi kerja panjang
risperidone) [sisipan paket]. Titusville, NJ: Janssen, Divisi Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2011; Invega Sustenna [sisipan paket]. Titusville, NJ: Janssen, divisi Ortho-
McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc; Maret 2010.

Sebelum pasien mulai menggunakan formulasi injeksi jangka panjang,

dan diberikan kembali risperidone oleh tim perawatannya. Apakah JR
termasuk kandidat suntikan jangka panjang?
Pada pasien yang tidak patuh terhadap pengobatan, suntikan jangka
panjang menurunkan frekuensi dosis dan mengurangi rawat inap kembali
di rumah sakit. Karena riwayat ketidakpatuhannya, JR merupakan kandidat
yang baik untuk menerima produk depot. Haloperidol, fluphenazine,
risperidone, paliperidone, dan olanzapine semuanya tersedia dalam
formulasi jangka panjang. Karena riwayat reaksi distonik akut terhadap
haloperidol oral, haloperidol, fluphenazine dan antipsikotik potensi tinggi
lainnya harus dihindari. JR mempunyai respons yang baik terhadap
risperidone di masa lalu dengan efektivitas yang baik dan tanpa efek
samping; oleh karena itu formulasi risperidone jangka panjang adalah
pilihan yang baik. Paliperidone dan olanzapine dapat dipertimbangkan di
masa depan jika JR tidak lagi menerima manfaat atau mulai mengalami
efek samping dengan risperidone. Pilihan jangka panjang yang tersedia
dan parameter klinis terpilih tercantum pada Tabel 82-11.
pasien harus meminum obat dalam bentuk oral terlebih dahulu untuk
memastikan tolerabilitasnya. Karena JR sudah mengonsumsi risperidone
oral dengan efek yang baik dan tanpa efek samping, maka ia dapat
langsung menerima risperidone suntik jangka panjang. Dia harus
menerima risperidone kerja panjang 25 mg IM di gluteus atau deltoid
setiap 2 minggu sekali. Risperidone oralnya harus dilanjutkan dengan
dosis saat ini yaitu 4 mg/hari selama 3 minggu setelah injeksi jangka
panjang dan kemudian dihentikan. Tumpang tindih ini diperlukan untuk
memberikan cakupan sampai pelepasan risperidone jangka panjang telah
dimulai. Jika JR tidak merespon dosis ini, dosisnya dapat ditingkatkan
menjadi risperidone 37,5 mg IM setelah 4 minggu, hingga dosis
maksimum 50 mg IM setiap 2 minggu. Efek klinis dari titrasi dosis mungkin
tidak jelas selama 3 minggu karena waktu pelepasan suntikan jangka
panjang. Risperidone kerja panjang harus disimpan di lemari es sampai
siap untuk diberikan.117
PARKINSONISME

KASUS 82-1, PERTANYAAN 17:Karena ketidakmampuan JR untuk secara

KASUS 82-1, PERTANYAAN 16:JR telah setuju untuk menerima teratur mendapatkan transportasi ke klinik rawat jalan untuk suntikan
suntikan risperidone jangka panjang. Bagaimana cara risperidone jangka panjang yang dilakukan dua minggu sekali, dia
memulai pengobatan ini dan seberapa sering harus menjadi tidak patuh dan mengalami kembali gejala psikotiknya. Terapi
diberikan? risperidone oral dimulai kembali dengan dosis 4 mg
 1939
waktu tidur. Karena gejala penyisipan pikiran, penyiaran pikiran, TABEL 8 2 - 1 2
dan halusinasi pendengaran yang terus berlanjut, dosisnya Agen untuk Mengobati Parkinsonisme dan Akatisia yang Diinduksi
kemudian ditingkatkan menjadi 6 mg sebelum tidur. Tiga minggu Antipsikotik

setelah peningkatan dosis ini, JR kembali menyatakan bahwa Setara Dosis/Hari

“suaranya lebih lembut dan mudah diabaikan” tetapi dia Pengobatan Dosis (mg) (mg/hari)
mengeluh karena merasa “lambat”. Pada pemeriksaan fisik, Anda
melihat dia mengalami tremor pada kedua tangan saat istirahat, Antikolinergik
serta kekakuan roda gigi pada kedua lengan. Bisakah risperidone
Benztropin (Cogentin)A 0,5 2–8
menyebabkan parkinsonisme? Bukti apa yang menunjukkan
Biperiden (Akineton)A 0,5 2–8
bahwa JR menderita parkinsonisme akibat antipsikotik?
Difenhidramin 25 50–250
(Benadril)A
Gambaran klinis parkinsonisme yang dipicu oleh antipsikotik meliputi Prosiklidin (Kemadrin) 1.5 10–20
bradikinesia atau akinesia, yang mungkin berhubungan dengan Trihexyphenidyl (Artane) 1 2–15
penurunan ayunan lengan, wajah seperti topeng, air liur, penurunan Dopaminergik
kedipan mata, ucapan lembut dan monoton, tremor (biasanya tremor
ritmis dan istirahat), dan kekakuan otot. ekstremitas, leher, atau batang Amantadin — 100–300
tubuh (paling dapat diidentifikasi pada ekstremitas sebagai kekakuan GABAminergik
“roda gigi” selama gerakan pasif).111,112Gejala parkinsonisme akibat
antipsikotik dapat terjadi kapan saja, namun biasanya berkembang dalam Diazepam (Valium) 10 5–40
waktu 4 minggu setelah mulai menggunakan antipsikotik atau Klonazepam (Klonopin) 2 1–3
peningkatan dosis. Usia lanjut, dosis dan potensi antipsikotik, serta EPS
Lorazepam (Ativan)A 2 1–3
yang sudah ada sebelumnya merupakan faktor risiko utama Pemblokir Noradrenergik
parkinsonisme akibat antipsikotik.111
Propranolol (Inderal) — 30–120
Alasan keterlambatan timbulnya antara blokade reseptor,
yang terjadi dalam beberapa jam setelah memulai antipsikotik, ADosis oral atau injeksi intramuskular dapat digunakan.
dan perkembangan gejala belum dipahami dengan baik.111,112
Antipsikotik atipikal adalah andalan penatalaksanaan
farmakologis psikosis pada pasien yang rentan terhadap
perkembangan parkinsonisme akibat antipsikotik. KASUS 82-1, PERTANYAAN 19:JR diberikan benztropin 1 mg
Meskipun parkinsonisme yang dipicu oleh antipsikotik paling sering

terlihat pada penggunaan antipsikotik tipikal dengan potensi tinggi,
penyakit ini masih dapat terjadi pada obat atipikal juga. Risperidone
menyebabkan EPS terkait dosis, dengan frekuensi lebih tinggi diamati
pada dosis oral lebih besar dari 6 mg/hari. Gejala yang timbul dalam waktu
Bab 82
dua kali sehari, sehingga gejala parkinsonisme akutnya
teratasi. Apakah JR perlu dilanjutkan dengan benztropin?
Pengobatan jangka panjang parkinsonisme akibat antipsikotik

3 minggu setelah peningkatan dosis risperidone menunjukkan bahwa EPS
disebabkan oleh perubahan pengobatannya. Perasaan “lambat” mungkin
merupakan indikasi akinesia atau bradikinesia, dan gejala tremor bilateral
serta kekakuan roda gigi merupakan ciri parkinsonisme yang dipicu oleh
antipsikotik.
KASUS 82-1, PERTANYAAN 18:Bagaimana cara mengobati
parkinsonisme akibat antipsikotik JR?
Dalam kasus parkinsonisme ringan yang disebabkan oleh antipsikotik,
intervensi segera mungkin tidak diperlukan jika gangguan pergerakan
tidak mengganggu pasien. Untuk kasus-kasus yang menyusahkan, seperti
yang dialami JR, intervensi paling sederhana adalah dengan mengurangi
dosis antipsikotik ke tingkat efektif terendah atau mengganti obat lain
dengan kecenderungan lebih rendah menyebabkan EPS. Pada kasus JR,
karena respon parsialnya terhadap risperidone, pengurangan dosis
bukanlah pilihan yang optimal. Pendekatan alternatifnya adalah
menambahkan agen antiparkinson ke dalam rejimen obatnya. Tabel 82-12
memuat daftar obat yang digunakan untuk mengobati parkinsonisme dan
akatisia yang dipicu oleh antipsikotik.
Agen yang umum digunakan adalah antikolinergik. Semua agen
antiparkinson antikolinergik sama efektifnya untuk parkinsonisme yang
disebabkan oleh antipsikotik, meskipun obat tersebut berbeda dalam efek
samping dan durasi kerjanya. Trihexyphenidyl merupakan obat yang paling
tidak menimbulkan efek sedatif namun lebih rentan terhadap penyalahgunaan,
sedangkan diphenhydramine merupakan obat yang paling menimbulkan efek
sedatif. Benztropin memiliki durasi paling lama dan dapat digunakan sekali atau
dua kali sehari jika diperlukan, sedangkan obat lain biasanya digunakan tiga
hingga empat kali sehari. JR dapat dimulai dengan benztropin 1 mg dua kali
sehari secara oral. Alternatifnya, peralihan ke antipsikotik lain dengan risiko EPS
yang lebih rendah dapat meniadakan kebutuhan obat antiparkinson pada JR.
Skizofrenia
dengan obat antiparkinson masih kontroversial. Organisasi
Kesehatan Dunia menerbitkan pernyataan konsensus yang
merekomendasikan bahwa penggunaan profilaksis obat
antikolinergik pada pasien yang menerima antipsikotik harus
dihindari atau hanya digunakan dalam kasus di mana strategi
alternatif gagal.118Untuk JR, upaya untuk mengurangi dan
menghentikan pengobatan antiparkinson harus dimulai 6 minggu
hingga 3 bulan setelah gejala hilang. Sayangnya, banyak pasien yang
menunjukkan parkinsonisme akibat antipsikotik akan terus
mengalami gejala parkinson selama mereka tetap menggunakan
antipsikotik yang sama. Jika hal tersebut terjadi pada JR, potensi
manfaat peralihan ke agen yang tidak lazim dan memiliki risiko EPS
lebih rendah harus dipertimbangkan.
KASUS 82-1, PERTANYAAN 20:Risiko apa yang terkait dengan
pengobatan antikolinergik jangka panjang?
Risiko antikolinergik termasuk sembelit, retensi urin, penglihatan kabur, dan
mulut kering. Obat ini juga dapat menyebabkan gangguan memori, terutama
pada pasien lanjut usia. Beberapa pasien mengalami toleransi terhadap efek
samping ini sedangkan pasien lainnya tidak, bahkan dengan penggunaan
kronis. Pasien terkadang menyalahgunakan obat antikolinergik karena efeknya
yang meningkatkan suasana hati dan halusinogen. Penyalahgunaan mungkin
disalahartikan sebagai keengganan untuk menghentikan pengobatan
antiparkinson karena takut akan EPS berulang atau gejala yang berkelanjutan.
KASUS 82-1, PERTANYAAN 21:Efek samping tambahan apa
yang harus diwaspadai JR selama terapi obat antipsikotik?
1940 Akatisia
Akathisia adalah sindrom yang terdiri dari perasaan subjektif berupa
kegelisahan atau dorongan untuk bergerak dan komponen motorik
objektif yang diekspresikan sebagai gerakan semi-tujuan yang paling
sering melibatkan ekstremitas bawah ( mondar-mandir, bergoyang, dan
ketidakmampuan untuk duduk atau berdiri di satu tempat dalam waktu
lama. waktu). Akatisia diamati pada hingga 50% pasien yang diobati
dengan antipsikotik tipikal dan berkisar antara 5% hingga 15% pasien yang
diobati dengan agen atipikal.32Akatisia seringkali sangat menyusahkan
pasien, merupakan penyebab umum ketidakpatuhan terhadap
pengobatan dan dapat menyebabkan disforia dan kemungkinan perilaku
agresif atau bunuh diri.32Seringkali sulit membedakan agitasi psikomotor
dan psikosis yang memburuk. Oleh karena itu, dokter harus berhati-hati
agar tidak salah mendiagnosis akatisia karena peningkatan dosis
antipsikotik dapat memperburuk kejadian buruk ini. Biasanya berkembang
dalam beberapa hari hingga minggu setelah memulai terapi antipsikotik.
Patofisiologi akathisia tidak jelas, namun banyak perhatian
terfokus pada dua teori.111,112Salah satu teori menyatakan bahwa
blokade dopamin postsinaptik mesokortikal menyebabkan
peningkatan aktivitas lokomotor. Sebuah teori alternatif mengklaim
bahwa akathisia disebabkan oleh disregulasi saluran noradrenergik
yang diinduksi antagonis dopamin yang menonjol dari lokus seruleus
ke sistem limbik.
Akatisia kurang responsif terhadap pengobatan dibandingkan
parkinsonisme dan distonia yang diinduksi antipsikotik.32
Pendekatan farmakologis awal dalam pengelolaan akatisia yang
diinduksi antipsikotik adalah pengurangan dosis antipsikotik asli
jika memungkinkan. Jika gejala psikosis kembali muncul atau
Bagian 15
akathisia menetap, penambahan aβ-zat penghambat, obat
antikolinergik, atau benzodiazepin dapat dikonsumsi
diremehkan.32,111,112,119
Diskinesia Tardif
Gangguan Kejiwaan
TD adalah sindrom yang ditandai dengan gerakan koreoatetoid yang tidak
disengaja yang terjadi pada individu yang memakai antipsikotik jangka
panjang.120Wajah (bergerak, berkedip, meringis), lidah (mengunyah,
menonjol, gemetar, menggeliat), bibir (memukul, mengerucut, mengerut),
leher dan badan (torsi dan tortikolis), dan anggota badan (mengetuk jari
kaki, menggulung pil, dan menggeliat). ) umumnya terlibat. Gerakannya
mungkin bersifat koreiform (cepat, tersentak-sentak, tidak berulang),
athetoid (lambat, berliku-liku, terus-menerus), atau berirama (stereotip).
Usia lanjut adalah faktor risiko yang paling konsisten diamati untuk
perkembangan TD.120Tingkat kejadian tahunan terjadinya TD tiga kali lipat
hingga lima kali lipat lebih tinggi pada pasien berusia lebih tua
dibandingkan dengan pasien dewasa muda.121,122Faktor risiko lainnya
termasuk rata-rata dosis antipsikotik harian dan kumulatif yang lebih
tinggi, dan adanya EPS pada awal pengobatan.120–122Meskipun ada
beberapa indikasi bahwa risiko TD mungkin lebih tinggi pada wanita,
bukan kulit putih, pasien dengan gangguan kejiwaan afektif, dan pasien
yang menggunakan agen antikolinergik secara bersamaan, temuan ini
belum diamati secara konsisten.120
Bagi sebagian besar pasien, TD tampaknya tidak bersifat progresif atau
ireversibel; itu dapat dibalik dengan penghentian agen antipsikotik.
Namun, dalam beberapa kasus, TD tidak dapat diubah. Permulaan gejala
cenderung tidak kentara dengan perjalanan penyakit yang berfluktuasi.120
Sebagian besar kasus TD relatif ringan, namun sebagian pasien (5% –10%)
mungkin mengalami bentuk TD yang cukup parah hingga mengganggu fungsi.
123Diskinesia mulut yang parah dapat menyebabkan masalah gigi dan gigi palsu
yang dapat berkembang menjadi ulserasi dan infeksi pada mulut serta ucapan
yang teredam atau tidak dapat dipahami. TD orofacial yang parah dapat
mengganggu proses makan dan menelan, yang pada gilirannya dapat
menimbulkan masalah kesehatan yang signifikan. Gangguan gaya berjalan
akibat diskinesia ekstremitas dapat membuat pasien rentan terjatuh dan cedera.
Meskipun penyebab TD tidak diketahui, hipersensitivitas
dopaminergik, gangguan keseimbangan antara sistem dopamin
dan kolinergik, disfungsi sistem GABAergik dan noradrenergik,
dan neurotoksisitas melalui radikal bebas telah dikemukakan.120
TD yang dipicu oleh antipsikotik perlu dibedakan dari penyebab
lain yang mungkin muncul serupa. Sindrom Tourette, masalah
gigi, korea Huntington atau Sydenham, korea kehamilan, dan
lupus eritematosus sistemik adalah beberapa kelainan yang
dikaitkan dengan gerakan diskinetik. Selain itu, obat-obatan
seperti metoclopramide, amoxapine, bromocriptine, levodopa/
carbidopa, dan pramipexole juga dapat menyebabkan TD.121
Diskinesia spontan menyerupai TD tetapi dapat terjadi pada
pasien yang sebelumnya tidak pernah terpapar obat antipsikotik.
120Bentuk gerakan abnormal ini lebih sering terjadi pada pasien
lanjut usia. Penilaian gangguan pergerakan sangat penting
sebelum merawat pasien dengan obat antipsikotik untuk
menghindari potensi dilema diagnostik dalam membedakan
diskinesia spontan dari TD yang diinduksi antipsikotik.
Hubungan temporal antara perubahan dosis antipsikotik dan
tingkat keparahan gerakan harus dievaluasi saat melakukan
penilaian. Peningkatan dosis antipsikotik secara klinis dapat menekan
gejala, sedangkan penurunan dosis dapat secara sementara
mengungkap gerakan yang sering disebut “withdrawal dyskinesia.”122
,124Di sisi lain, peningkatan dosis dapat mengurangi keparahan
gerakan untuk sementara. Pasien yang memakai antipsikotik jangka
panjang harus dievaluasi TDnya setiap 3 sampai 6 bulan dan
temuannya didokumentasikan dalam catatan pasien untuk
memastikan kesinambungan perawatan.
Penatalaksanaan utama TD adalah pencegahan. Artinya, obat
antipsikotik harus disediakan untuk mengobati kondisi yang diketahui
dapat memberikan respons (misalnya gangguan psikotik seperti
skizofrenia, depresi berat dengan ciri psikotik, gangguan skizoafektif), dan
dosis total serta durasi pengobatan harus diminimalkan. Sejumlah
penelitian telah mengevaluasi berbagai pengobatan farmakologis TD,
namun hanya sedikit terapi yang menghasilkan manfaat lebih dari sedikit
hingga sedang dalam praktik klinis.125Dua strategi utama adalah
penghentian obat penyebab dan beralih ke obat dengan potensi risiko EPS
yang lebih rendah. Sayangnya, sebagian besar pasien skizofrenia
memerlukan pengobatan antipsikotik seumur hidup. Oleh karena itu,
peralihan ke obat dengan tanggung jawab TD yang lebih rendah seperti
clozapine atau quetiapine adalah hal yang umum terjadi jika TD cukup
parah sehingga memerlukan perubahan pengobatan.125–127Sejumlah agen
lain telah dipelajari untuk potensi efek terapeutiknya pada TD. Obat-
obatan yang meningkatkan neurotransmisi GABA (misalnya diazepam,
clonazepam, asam valproat), obat adrenergik (propranolol, clonidine),
pembasmi radikal bebas (vitamin E), dan toksin botulinum A semuanya
telah digunakan, dengan hasil yang terbatas atau tidak konsisten.120,125–128
Agen-agen ini mungkin berguna sebagai pengobatan tambahan ketika TD
tetap ada meskipun penggunaan agen atipikal.
EFEK ANTIKOLINergik
Efek antikolinergik lebih signifikan pada antipsikotik tipikal potensi rendah,
dan pada obat atipikal, clozapine dan olanzapine. Secara klinis, pasien
mengeluh sembelit, retensi urin, penglihatan kabur, dan mata, mulut, dan
tenggorokan kering. Mulut dan tenggorokan kering dapat menyebabkan
beberapa masalah tambahan, termasuk karies gigi dan penambahan berat
badan jika rasa haus dipuaskan dengan minuman tinggi gula. Infeksi
jamur mulut juga bisa terjadi jika permen karet atau cairan dengan
kandungan gula tinggi sering dikonsumsi. Komplikasi paling serius akibat
obat antikolinergik adalah delirium dan ileus adinamik. Menariknya,
clozapine menyebabkan hipersalivasi yang signifikan meskipun memiliki
efek antikolinergik. Mekanismenya tidak diketahui, tetapi mungkin terkait
dengan peningkatan reseptor adrenergik yang mengontrol air liur oleh
clozapine.129Meskipun efek antikolinergik merupakan masalah kecil pada
obat-obatan yang mempunyai potensi tinggi, beberapa pasien mungkin
mengalami masalah tersebut
masih mengalami masalah ketika agen antiparkinson antikolinergik
ditambahkan untuk mengobati EPS.
EFEK KARDIOVASKULAR
Hipotensi Ortostatik
Obat antipsikotik dapat menyebabkan berbagai komplikasi kardiovaskular,
namun masalah yang paling umum adalah ortostasis α1-blokade
adrenergik. Orthostasis kemungkinan besar terjadi selama beberapa hari
pertama pengobatan atau ketika dosis obat ditingkatkan. Meskipun
toleransi biasanya terjadi dalam 2 hingga 3 minggu, ortostasis
memerlukan titrasi dosis yang lambat pada awal pengobatan untuk pasien
yang sangat rentan terhadap efek samping ini.
Takikardia
Takikardia dapat terjadi akibat efek antikolinergik obat
antipsikotik pada penghambatan vagal, atau akibat
hipotensi ortostatik.32Clozapine menghasilkan takikardia
yang paling menonjol. Jika takikardia menetap atau
menjadi gejala, aβ-blocker seperti atenolol atau
propranolol dapat berguna setelah EKG menyingkirkan
penyebab medis lainnya.
Perubahan Elektrokardiografi
Perubahan EKG seperti pemanjangan interval QT dan PR, depresi
segmen ST, dan pendataran gelombang T telah diamati dengan
antipsikotik.130Perubahan potensial yang paling penting secara klinis
adalah pemanjangan interval QTc (yaitu interval QT yang disesuaikan
dengan detak jantung) dan telah menarik perhatian FDA.
Perpanjangan QTc dapat menyebabkan perkembangan takiaritmia
ventrikel seperti torsades de pointes dan fibrilasi ventrikel, yang
dapat menyebabkan sinkop, henti jantung, atau kematian jantung
mendadak. Semua antipsikotik berpotensi memperpanjang interval
QTc hingga derajat yang berbeda-beda. Pada tahun 2000, Pfizer,
dalam konsultasi dengan FDA, menyelesaikan penelitian yang
membandingkan interval QTc pasien yang memakai beberapa
antipsikotik dengan dosis terapeutik biasa dan dengan adanya
inhibitor metabolik (Gbr. 82-2).131Tioridazin ditunjukkan
Perubahan Rata-rata QTc dari Baseline (Steady State)
40
35.8
35
30
25
20.6
mdetik
20
14.5
15
10
5
0
Tioridazin Ziprasidone Quetiapin
GAMBAR 82-2Perbandingan perubahan QTc dengan antipsikotik. (Sumber: Komite Penasihat Obat Psikofarmakologis
FDA. 19 Juli 2000 Dokumen Pengarahan untuk Kapsul Zeldox [Ziprasidone HCl].http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/
00/backgrd/3619b1a.pdf. Diakses 29 Juni 2011.)
untuk memperpanjang interval QTc setidaknya 20 milidetik lebih lama 1941
dibandingkan haloperidol, risperidone, olanzapine, atau quetiapine. Hal ini
menyebabkan peringatan kotak hitam pada label produk yang disetujui
FDA yang menyatakan bahwa thioridazine telah terbukti memperpanjang
interval QTc dengan cara yang berhubungan dengan dosis dan
penggunaannya harus dibatasi pada pasien yang tidak dapat ditangani
dengan antipsikotik lain. Dalam penelitian yang sama, ziprasidone
memperpanjang interval QTc 5 hingga 15 milidetik lebih lama
dibandingkan haloperidol, risperidone, olanzapine, atau quetiapine.
Berbeda dengan thioridazine, efek ziprasidone tidak berhubungan dengan
dosis. Titik pasti dimana pemanjangan QTc menjadi berbahaya secara
klinis masih belum jelas. Karena sebagian besar kasus torsades de pointes
yang dilaporkan muncul pada individu dengan interval QT lebih besar dari
500 milidetik, penghentian agen yang dicurigai direkomendasikan jika
intervalnya secara konsisten melebihi 500 milidetik. Penting untuk dicatat
bahwa tidak ada pasien dalam penelitian ini yang memiliki interval QTc
melebihi 500 milidetik atau aritmia. Terlepas dari kenyataan bahwa tidak
ada peningkatan risiko aritmia atau kematian mendadak yang ditunjukkan
dengan ziprasidone, kehati-hatian diperlukan pada pasien dengan
beberapa jenis penyakit jantung dan dengan gangguan elektrolit yang
tidak terkontrol. Resep ziprasidone dengan obat lain yang
memperpanjang interval QT harus dihindari. Namun, dalam sebagian
besar keadaan klinis, ziprasidone dapat digunakan dengan aman tanpa
pemantauan EKG atau tindakan pencegahan khusus lainnya.
EFEK METABOLIK
Hiperprolaktinemia
Sebelum diperkenalkannya agen atipikal, peningkatan prolaktin
tidak dapat dihindari karena semua antipsikotik tipikal
Bab 82
meningkatkan prolaktin serum dengan menghalangi aksi
penghambatan tonik dopamin di saluran tuberoinfundibular.132
Perbedaan risiko terjadinya hiperprolaktinemia telah diamati
dengan obat atipikal. Menurut rekomendasi pengobatan dan
ringkasan pernyataan Tim Penelitian Hasil Pasien Skizofrenia,
Skizofrenia
risiko relatif peningkatan prolaktin dalam urutan menurun
adalah risperidone, paliperidone, antipsikotik tipikal, olanzapine,
ziprasidone, quetiapine, clozapine diikuti terakhir oleh
10
6.4
4.7
Risperidon Olanzapin haloperidol
1942 aripiprazol.64Hiperprolaktinemia mempunyai kepentingan klinis
karena dapat menyebabkan galaktorea, ginekomastia, amenore,
anovulasi, gangguan spermatogenesis pada pria, penurunan
libido dan gairah seksual, anorgasmia, dan osteoporosis.133
Hiperprolaktinemia tidak selalu berhubungan dengan gejala
klinis. Misalnya, Kleinberg dkk.134gagal menemukan hubungan
antara disfungsi seksual dan hiperprolaktinemia terkait
risperidone. Hal ini mungkin disebabkan oleh disfungsi seksual
yang bersifat multifaktorial atau keterbatasan metodologi dalam
pengumpulan data. Pasien sering kali tidak secara spontan
melaporkan gejala disfungsi seksual dan dokter harus ingat
untuk menanyakan potensi efek samping ini.135
KASUS 82-1, PERTANYAAN 22:Satu minggu setelah memulai
benztropin, tremor dan kekakuan JR membaik; namun, dia masih
merasakan respons parsial terhadap risperidone yang
diminumnya. Dosisnya ditingkatkan menjadi risperidone 8 mg
sebelum tidur. Pada kunjungan lanjutannya 3 minggu kemudian,
JR melaporkan bahwa dia tidak lagi mendengar suara ibunya
seperti dulu, dan dia merindukannya. “Setidaknya saya tidak akan
kesepian setelah bayi saya lahir. Saya sangat senang bisa hamil!”
JR menyangkal melakukan tes kehamilan, namun terlambat
menstruasi 1 minggu dan sedang menyusui. Tes laboratorium
menunjukkan tes kehamilan hCG negatif dan peningkatan kadar
prolaktin 154 ng/mL. Apa yang bisa menjelaskan gejala seperti
kehamilan yang dialami JR?
JR mengalami hiperprolaktin-diinduksi antipsikotik
Bagian 15
emia, yang terlihat dari galaktorea, amenore, dan peningkatan kadar
prolaktin. Peningkatan prolaktin disebabkan oleh blokade reseptor
dopamin di saluran tuberoinfundibular dan tidak dapat dihindari
dengan antipsikotik tipikal. Risperidone dan antipsikotik atipikal
tertentu lainnya menghasilkan peningkatan kadar prolaktin yang
sama atau lebih besar daripada yang terlihat pada antipsikotik tipikal.
Gangguan Kejiwaan
KASUS 82-1, PERTANYAAN 23:Apa yang harus dilakukan terhadap
hiperprolaktinemia JR?
Meskipun hiperprolaktinemia umumnya disebabkan oleh antipsikotik,
tidak semua kasus memerlukan pengobatan. Wanita seperti JR, yang
berada dalam usia reproduksi, atau pria dengan hipogonadisme harus
menerima pengobatan untuk menurunkan kadar prolaktin. Karena delusi
psikotik JR tentang kehamilan diperkuat oleh hiperprolaktinemia yang
diinduksi risperidone dan dia hanya mengalami sebagian respons dari
gejala psikotik lainnya, yang terbaik adalah mengganti antipsikotiknya
dengan antipsikotik yang risikonya lebih kecil terhadap efek samping ini.
Kadar prolaktin kembali normal dalam waktu 2 sampai 3 minggu setelah
penghentian pengobatan oral dan dalam waktu 6 bulan setelah
penghentian formulasi intramuskular jangka panjang.
KASUS 82-1, PERTANYAAN 24:Apa risiko penambahan berat
badan dan kondisi terkait lainnya (misalnya diabetes,
dislipidemia) dengan terapi obat antipsikotik?
Pertambahan Berat Badan
Pertambahan berat badan muncul sebagai salah satu kekhawatiran paling signifikan
terkait dengan penggunaan antipsikotik, khususnya di kalangan obat atipikal.
Mekanisme penambahan berat badan yang disebabkan oleh antipsikotik masih belum
jelas, namun beberapa reseptor berbeda telah terlibat.136–138Semakin tinggi afinitas
pengikatannya terhadap H1reseptor, semakin besar kemungkinan agen tersebut
dikaitkan dengan penambahan berat badan.62
Mutasi pada 5-HT2Cgen reseptor dapat meningkatkan risiko penambahan berat
badan akibat antipsikotik atipikal. Sayangnya, tes genetik memprediksi pasien
mana yang akan mengalami kenaikan berat badan secara atipikal
antipsikotik tidak tersedia.62,137Teori lain adalah potensi penurunan
sinyal 5-HT2Adan 5-HT2C, peningkatan asupan kalori dan nafsu makan,
atau penurunan laju metabolisme.62,138Di antara antipsikotik,
penambahan berat badan paling umum terjadi pada clozapine dan
olanzapine dibandingkan dengan antipsikotik atipikal lainnya dan
antipsikotik tipikal potensi sedang dan tinggi.62,139
Sebaliknya, aripiprazole dan ziprasidone memiliki risiko rendah terhadap
penambahan berat badan, dan risikonya menengah jika dibandingkan dengan
risperidone, paliperidone, dan quetiapine.64,139Pertambahan berat badan yang
diamati dengan clozapine dan olanzapine tidak bergantung pada dosis dan
stabil 6 hingga 12 bulan setelah memulai pengobatan.140,141Sebagai alternatif,
penulis lain menyarankan bahwa meskipun kenaikan berat badan terkait
antipsikotik tidak terjadi dalam beberapa bulan pertama pengobatan dengan
risperidone, quetiapine, dan ziprasidone, hal ini dapat berlanjut selama
beberapa tahun untuk clozapine dan olanzapine.135Masalah penambahan berat
badan mempunyai implikasi klinis yang penting mengingat kaitannya dengan
gangguan toleransi glukosa dan diabetes tipe 2, hiperlipidemia, dan
peningkatan angka kematian.142,143
Hiperglikemia dan Diabetes Melitus
Hiperglikemia (dengan atau tanpa ketoasidosis, koma hiperosmolar,
atau kematian), serta diabetes mellitus baru telah dilaporkan pada
pasien yang diobati dengan antipsikotik atipikal. Secara umum, risiko
hiperglikemia dan diabetes melitus baru akibat berbagai antipsikotik
generasi kedua sebanding dengan hubungannya dengan
penambahan berat badan.64,144Oleh karena itu, olanzapine dan
clozapine lebih mungkin menyebabkan peningkatan glukosa. Namun
perlu diingat bahwa antipsikotik atipikal dapat mengganggu
sensitivitas insulin atau regulasi glukosa, tidak tergantung pada
penambahan berat badan.137,138Mengembangkan perkiraan risiko
yang tepat antara penggunaan antipsikotik atipikal dan kelainan
glukosa dipersulit oleh kemungkinan peningkatan risiko diabetes
mellitus pada pasien dengan skizofrenia. Mengingat risiko ini, setiap
pasien yang terpapar antipsikotik atipikal harus dipantau gejala
subjektifnya (misalnya polidipsia, poliuria, polifagia, dan kelemahan)
dan bukti laboratorium (misalnya glukosa darah puasa atau
hemoglobin A).1c) hiperglikemia.
Dislipidemia
Pasien skizofrenia mempunyai peningkatan risiko dislipidemia, hal ini sebagian
disebabkan oleh pola makan yang buruk dan gaya hidup yang kurang gerak.
Dislipidemia juga dapat diperburuk oleh obat antipsikotik tertentu. Peningkatan
signifikan kolesterol total dan trigliserida telah diamati pada pasien yang diberi
antipsikotik atipikal. Mirip dengan risiko hiperglikemia, kecenderungan untuk
menghasilkan kelainan lipid umumnya berhubungan dengan
pertanggungjawaban penambahan berat badan.62Oleh karena itu, agen yang
terkait dengan peningkatan berat badan terendah juga diharapkan memiliki
risiko lebih rendah dalam menginduksi perubahan lipid serum.
Komorbiditas Medis
Pasien dengan skizofrenia telah diamati memiliki risiko penyakit
jantung 10 tahun yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan
populasi umum.145,146Sayangnya, penyakit penyerta medis seperti
gangguan metabolik dan gangguan kardiovaskular seperti hipertensi
dan dislipidemia sering kali kurang dikenali atau kurang terdiagnosis
serta kurang diobati pada pasien skizofrenia.147Mengingat temuan
ini, tidak mengherankan bahwa penyakit kardiovaskular merupakan
penyebab utama kematian pada pasien skizofrenia; mereka
menyoroti perlunya peningkatan perhatian terhadap pemantauan
dasar dan pengobatan faktor risiko kardiovaskular pada populasi
psikiatri yang rentan dan seringkali kurang terlayani.148Penyedia
layanan kesehatan harus mendorong semua pasien skizofrenia untuk
mencari penyedia layanan kesehatan primer atau menerima
pemeriksaan kesehatan tahunan untuk pemantauan fisik rutin.

KASUS 82-1, PERTANYAAN 25:Setelah mengalami hiperprolaktinemia,
risperidone JR dihentikan. Benztropine juga dihentikan saat ini. Dia
gagal dalam uji pengobatan berikutnya dengan quetiapine 800 mg
setiap hari selama 2 bulan, sehingga harus dirawat di rumah sakit lagi.
Selama dirawat di rumah sakit, dia menolak untuk memulai clozapine
karena pemantauan laboratorium mingguan dan malah mulai
menggunakan olanzapine dan dititrasi hingga 20 mg PO setiap hari.
Pertimbangan apa yang harus diambil saat memulai olanzapine untuk
JR?
Berbagai kekhawatiran harus dipertimbangkan sebelum memulai
olanzapine untuk JR. Dia sebelumnya pernah mengalami gejala
hiperprolaktinemia terkait dengan pengobatan risperidone. Meskipun
olanzapine dapat menyebabkan peningkatan kadar prolaktin terkait dosis,
efek samping ini terjadi pada tingkat yang lebih rendah dibandingkan
risperidone dan antipsikotik tipikal. Dibandingkan dengan antipsikotik lain,
olanzapine dikaitkan dengan efek samping metabolik yang signifikan
seperti penambahan berat badan dan resistensi insulin. JR memiliki
beberapa faktor risiko untuk mengembangkan penyakit kardiovaskular
(yaitu, kelebihan berat badan, perokok, LDL dan TG tinggi, HDL rendah),
dan olanzapine mungkin bukan antipsikotik yang optimal karena efek
samping metaboliknya. Karena JR telah gagal dalam sejumlah antipsikotik
yang berbeda, olanzapine adalah pilihan yang tepat selama ia dipantau
dan diobati untuk kelainan metabolik.
KASUS 82-1, PERTANYAAN 26:Bagaimana potensi komplikasi
metabolik yang terkait dengan olanzapine dipantau pada JR?
JR harus diberitahu tentang potensi komplikasi metabolik ini.
penerapannya, diberikan edukasi mengenai strategi pencegahan seperti
hidup sehat (misalnya pola makan, olah raga, penurunan berat badan) dan
dipantau secara rutin. Pedoman merekomendasikan penilaian pada titik
waktu tertentu untuk berat badan, lingkar pinggang, kadar glukosa puasa
atau hemoglobin A1c, dan panel lipid pada pasien yang diobati dengan
agen atipikal (lihat Tabel 82-13).100,144JR harus didorong untuk memantau
sendiri berat badannya dan melaporkan fluktuasi berat badan yang
signifikan. Bukti subjektif dari perubahan berat badan mungkin termasuk
perubahan pakaian atau ukuran ikat pinggang. Selain itu, ia harus
dipantau secara rutin untuk mengetahui gejala hiperglikemia pada setiap
kunjungan klinik. Pilihan terapi yang tepat harus dimulai jika ditemukan
kelainan.
KASUS 82-1, PERTANYAAN 27:JR kini telah mengonsumsi olanzapine 20 mg
selama 9 minggu. Dia melaporkan bahwa pakaiannya menjadi lebih ketat
akhir-akhir ini dan dia selalu ingin makan. Pada kunjungan terakhirnya 2
bulan lalu, JR memiliki berat badan 148 pon dan sekarang beratnya 158 pon.
JR bertanya apakah berat badannya bisa bertambah
TABEL 8 2 - 1 3
Protokol Pemantauan Antipsikotik AtipikalA
Dasar Minggu ke-4
Riwayat pribadi atau keluarga X X
Berat badan (BMI) X X
Lingkar pinggang X X
Tekanan darah X X
Glukosa plasma puasa X X
Profil lipid puasa X X
APenilaian yang lebih sering mungkin diperlukan berdasarkan status klinis.
Dicetak ulang dengan izin dari American Diabetes Association dkk. Konferensi Pengembangan Konsensus Obat Antipsikotik dan Obesitas dan Diabetes.Perawatan Diabetes.
2004;27:596.
1943
dikaitkan dengan olanzapine, dan jika ada obat lain yang dapat
diminumnya yang tidak menimbulkan efek samping tersebut.
Penyebab kenaikan berat badan akibat antipsikotik bersifat multifaktorial dan mungkin
mencakup perubahan preferensi makanan, peningkatan asupan makanan atau cairan,
keinginan akan karbohidrat, atau kurangnya aktivitas. Masuk akal bahwa penambahan berat
badannya terkait dengan olanzapine mengingat kecenderungannya menyebabkan
penambahan berat badan dan hubungan temporal antara penambahan berat badan baru-
baru ini dan pengenalannya. Kenaikan berat badan JR harus ditanggapi dengan serius karena
dapat berkontribusi terhadap kondisi medis dan stigma psikososial. Kenaikan berat badan
yang signifikan dapat menyebabkan dia memiliki citra diri yang buruk sehingga menyebabkan
ketidakpatuhan terhadap pengobatan. Pasien skizofrenia yang mengalami obesitas memiliki
kemungkinan 2,5 kali lebih besar untuk menghentikan pengobatannya dibandingkan pasien
yang tidak mengalami obesitas.149
JR harus didaftarkan dalam program pengelolaan berat badan dan dia harus dievaluasi
untuk beralih ke obat antipsikotik dengan pertanggungjawaban penambahan berat
badan yang lebih rendah. Pertimbangan lain termasuk menambahkan obat untuk
mencegah penambahan berat badan ketika agen antipsikotik dimulai, dan
menambahkan obat selama terapi antipsikotik saat ini untuk mendorong penurunan
berat badan.43Metformin telah ditemukan melemahkan dan menurunkan tanggung
jawab olanzapine terhadap penambahan berat badan.150,151Dalam sebuah penelitian,
pasien yang menerima metformin 750 mg/hari mengalami penurunan berat badan,
penurunan indeks massa tubuh, pengurangan lingkar pinggang, dan insulin puasa
serta penurunan tingkat resistensi insulin yang lebih besar dibandingkan dengan
mereka yang menerima plasebo dengan atau tanpa perubahan gaya hidup.150
Dalam penelitian lain, berat badan, indeks massa tubuh, lingkar pinggang, dan
rasio pinggang terhadap pinggul meningkat lebih sedikit pada pasien yang
menerima metformin dan olanzapine dibandingkan dengan mereka yang
menerima olanzapine saja.151Untuk JR, beralih ke antipsikotik lain dengan
Bab 82
pertanggungjawaban penambahan berat badan yang lebih rendah dan
penambahan metformin dapat dipertimbangkan; namun, keputusan ini harus
seimbang dengan tanggapannya saat ini terhadap olanzapine serta potensi
risiko yang terkait dengan perubahan pengobatan apa pun.
Skizofrenia
KASUS 82-1, PERTANYAAN 28:Apa itu sindrom neuroleptik
maligna dan bagaimana kondisi ini ditangani?
SINDROM MALIGNAN NEUROLEPTIK
Sindrom neuroleptik maligna (NMS) adalah efek samping terapi
antipsikotik yang jarang namun berpotensi mematikan. Kasus NMS
telah dikaitkan dengan pengobatan dengan antipsikotik tipikal dan
atipikal.152,153NMS dapat terjadi beberapa jam hingga beberapa bulan
setelah paparan obat awal, dan angka kematiannya dilaporkan
mencapai 20%.32Insidennya diperkirakan antara 0,02% dan 3,23%
pasien yang memakai obat antipsikotik tipikal.153Gambaran
utamanya meliputi kekakuan otot, hipertermia, disfungsi otonom,
dan perubahan kesadaran. Disfungsi ekstrapiramidal (misalnya
kekakuan) dan akinesia biasanya terjadi pada awalnya
Minggu 8 Minggu 12 Triwulanan Setiap tahun Setiap 5 Tahun
X X X
X
X
X
1944 atau bersamaan dengan peningkatan suhu setinggi 41◦C.
Disfungsi otonom meliputi takikardia, tekanan darah labil,
diaforesis banyak, dispnea, dan inkontinensia urin. Tingkat
kesadaran pasien dapat bervariasi dari waspada hingga mutisme,
pingsan, dan koma. Temuan neurologis lainnya termasuk
sialorrhea, diskinesia, dan disfagia. Gejala biasanya berkembang
dengan cepat dalam waktu 24 hingga 72 jam. Kreatin kinase,
CBC, dan LFT biasanya meningkat.
Pengobatan NMS terdiri dari penghentian antipsikotik penyebab
dan tindakan suportif untuk mengobati hipertermia dan mencegah
dehidrasi (misalnya antipiretik, selimut pendingin, dan cairan IV).154
Komplikasi sekunder seperti pneumonia dan gagal ginjal harus
ditangani seiring perkembangannya. Jika tidak terjadi perbaikan atau
perburukan setelah 1 sampai 3 hari observasi dan terapi suportif,
sejumlah intervensi farmakologis tambahan harus dipertimbangkan.
154NMS telah dikaitkan dengan penipisan dopamin yang disebabkan
oleh blokade neuroleptik jalur dopamin di ganglia basal dan
hipotalamus. Oleh karena itu, agonis dopamin seperti amantadine
atau bromocriptine terkadang bermanfaat. Dantrolene melemaskan
otot rangka dan secara khusus direkomendasikan untuk hipertermia
parah.
NMS bersifat self-limiting dan biasanya berlangsung 2 hingga 14
hari setelah antipsikotik oral dihentikan atau lebih lama setelah
penghentian obat depot. Setelah beberapa minggu pemulihan,
pengobatan dapat dilanjutkan dengan hati-hati dengan antipsikotik
atipikal lainnya.64
KASUS 82-1, PERTANYAAN 29:Karena dekompensasi status mental JR
Bagian 15
yang terus berlanjut, ayahnya menempatkannya di fasilitas tempat
tinggal untuk perawatan berkelanjutan. Selama 5 tahun terakhir, gejala
psikotiknya yang terus-menerus telah menghalanginya untuk
mempertahankan pekerjaan atau mengembangkan hubungan pribadi
dengan keluarga atau teman-temannya. Lebih lanjut, dia telah dirawat
di rumah sakit tiga kali selama 12 bulan sebelumnya karena keinginan
Gangguan Kejiwaan
bunuh diri yang disebabkan oleh halusinasi pendengaran yang
diperintahkan. Selama rawat inap saat ini, dia diberi diagnosis TD yang
diinduksi antipsikotik. Apakah JR merupakan kandidat yang baik untuk
clozapine?
Respon Tidak Memadai
JR memenuhi kriteria skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan,
dan clozapine adalah “standar emas” untuk pengobatan pasien jenis
ini. Clozapine disetujui oleh FDA untuk pengobatan skizofrenia
resisten, atau ketika efek samping seperti TD dan EPS menghalangi
penggunaan antipsikotik lain. Karena penurunan progresif fungsi
sosial JR, perkembangan tardive dyskinesia, dan respon yang tidak
memadai terhadap beberapa antipsikotik tipikal dan atipikal
sebelumnya, clozapine harus dipertimbangkan.155,156
KASUS 82-1, PERTANYAAN 30:Pertimbangan efek samping apa
yang menghalangi penggunaan clozapine sebagai terapi lini
pertama untuk pasien skizofrenia? Bagaimana cara mengatasi
efek samping tersebut?
Profil efek samping Clozapine mencakup komplikasi yang berpotensi
mengancam nyawa, sehingga menjadikannya salah satu obat yang paling
sulit diresepkan oleh penyedia layanan kesehatan dan diterima oleh
pasien dalam penatalaksanaan skizofrenia. Meskipun clozapine telah
ditemukan sebagai antipsikotik yang sangat efektif, beban efek samping
dan risiko agranulositosis serta kebutuhan pemantauan sel darah putih
(WBC) sering kali mengarah pada beberapa uji coba antipsikotik lain
sebelum memulai uji coba clozapine.
Efek samping umum yang terkait dengan clozapine termasuk
sedasi, beban antikolinergik, sialorrhea, ortostasis, takikardia,
dan kelainan metabolik. Sedasi biasanya ringan dan
bersifat sementara dan dapat diminimalkan dengan menggunakan
clozapine dosis efektif terendah atau pemberiannya sebelum tidur.
Sembelit biasanya diobati dengan meningkatkan asupan cairan dan serat
makanan, olahraga, dan obat pencahar pembentuk massal. Takikardia
yang menetap atau menjadi gejala dapat diobati dengan aβ-blocker
seperti atenolol atau propranolol asalkan EKG telah menyingkirkan
penyebab medis lain yang berkontribusi. Meskipun memiliki efek
antikolinergik, clozapine menyebabkan hipersalivasi yang signifikan.
Mekanismenya tidak diketahui tetapi mungkin disebabkan oleh
peningkatan reseptor adrenergik yang mengontrol air liur.157Sialorrhea
paling sering terjadi pada malam hari, dan dapat menyebabkan penarikan
diri dari pergaulan, tersedak, atau pneumonia aspirasi.158
Laporan kasus menunjukkan bahwa patch skopolamin (1,5 mg/72
jam), semprotan sublingual ipratropium (0,03% atau 0,06%
diberikan dua semprotan hingga tiga kali sehari), larutan mata
atropin 1% (dua tetes kumur dan telan dua kali sehari)159), toksin
botulinum (150 unit internasional disuntikkan ke setiap kelenjar
parotis), dan guanfacine (1 mg setiap pagi) efektif dalam
mengurangi atau menghilangkan sialorrhea.157,158,160–162Obat lain
yang umum digunakan termasuk clonidine, biperiden,
benztropine, diphenhydramine, amitriptyline, terazosin, dan
propranolol; namun, toleransi terhadap agen-agen ini dapat
berkembang.157,162Kelainan metabolik harus diatasi dengan diet
dan olahraga, serta farmakoterapi jika perlu.
Yang lebih memprihatinkan adalah fakta bahwa clozapine telah
dikeluarkan lima peringatan kotak hitam dari FDA.163Hal ini termasuk
peringatan terhadap agranulositosis, kejang, miokarditis, efek buruk
kardiovaskular dan pernapasan lainnya, serta peningkatan angka
kematian pada pasien lanjut usia dengan psikosis terkait demensia. Efek
samping yang paling serius adalah agranulositosis yang berpotensi fatal.
Agranulositosis terjadi pada sekitar 1% dan neutropenia pada sekitar 3%
pasien yang memakai clozapine.164,165Risiko agranulositosis dan
neutropenia paling besar terjadi pada awal pengobatan dan sebagian
besar kasus muncul dalam 3 bulan pertama pengobatan.165Setelah 6
bulan, risiko agranulositosis menurun secara signifikan, namun hanya
terjadi pada satu kasus setelah 11 tahun pengobatan.164,166Tren pengujian
mingguan menunjukkan penurunan jumlah sel darah putih secara terus-
menerus, meskipun jumlahnya tetap lebih dari 3.000 sel/μL, memerlukan
perhatian yang cermat. Pedoman untuk merespons penurunan WBC
dijelaskan pada Tabel 82-14. Untungnya, sebagian besar kasus
agranulositosis bersifat reversibel jika clozapine dihentikan tanpa gejala
sisa hematologi yang menetap.
Risiko kejang dengan pengobatan clozapine bergantung pada dosis. Kejang
terjadi pada 1,0% pasien yang mengonsumsi dosis harian kurang dari 300 mg,
pada 2,7% pasien yang mengonsumsi antara 300 dan 600 mg, dan 4,4% pada
pasien yang mengonsumsi lebih dari 600 mg.167Terjadinya kejang tidak
menghalangi penggunaan clozapine secara terus-menerus, karena mengurangi
dosis dan menambahkan antikonvulsan seperti asam valproat dapat mencegah
kekambuhan pada sebagian besar pasien. Pasien kemudian dapat ditantang
kembali dengan clozapine dengan dosis target diturunkan sebesar 50%.
Miokarditis yang disebabkan oleh clozapine adalah efek samping yang
jarang terjadi namun berpotensi fatal. Risiko miokarditis fatal paling sering
terjadi pada bulan pertama pengobatan dengan clozapine. Hal ini sering kurang
dikenali karena gambaran awal mungkin menyerupai gejala yang diharapkan
pada titrasi dosis clozapine normal (misalnya takikardia dan kelelahan). Karena
miokarditis yang diinduksi clozapine dapat dengan cepat berkembang menjadi
gagal jantung akut, maka akan lebih bijaksana untuk melakukan intervensi jika
pasien menunjukkan bukti baru penyakit kardiovaskular seperti takikardia, nyeri
dada, atau dispnea, saat menggunakan clozapine.168
Peringatan terkait “efek merugikan kardiovaskular dan
pernapasan lainnya” mengacu pada hipotensi ortostatik yang
mungkin disertai atau tidak disertai sinkop. Jarang, ortostasis
dapat memicu henti napas atau jantung. Untuk menghindari efek
buruk ini, clozapine harus dimulai dengan dosis rendah 12,5 mg