Pemahaman Komprehensif Kualifikasi dan Validasi CPOB

(PRESISI)

VALIDASI PEMBERSIHAN
HERNY PRASETYA
14 Mei 2023

1
 VALIDASI PEMBERSIHAN
Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa tindakan pembersihan
yang dilakukan, secara berulang mampu untuk menghilangkan sisa produk
sebelumnya atau bahan pembersih yang dipakai pada peralatan sampai
batas residu maksimum yang secara sains dianggap aman.

2
 PRINSIP (1)

 Salah satu sasaran CPOB adalah pencegahan

kemungkinan terjadinya kontaminasi dan kontaminasi
silang
 Kontaminasi oleh berbagai bahan antara lain :
 mikroba, produk sebelumnya baik bahan awal
aktif maupun pengisi, sisa dari bahan pembedebu
dan partikel, pelumas dan bahan pembantu lain
misalnya diesinfektan
 Juga hasil dekomposisi dari bahan yang dipakai
maupun dari bahan pembersih

3
 PRINSIP (2) – WHO
 Prosedur pembersihan yang memadai sangat penting untuk mencegah
kontaminasi dan kontaminasi silang
 Tujuan validasi pembersihan adalah untuk membuktikan bahwa prosedur
pembersihan mampu , secara berulang, menghilangkan sisa produk,
deterjen, mikroba sampai pada batas yang diperbolehkan.
 Validasi pembersihan tidak diperlukan untuk :
 Lantai, dinding ruang
 Bagian luar peralatan
 Validasi pembersihan sangat penting untuk fasilitas yang memproduksi
multiproduk dan harus dilakukan untuk peralatan, prosedur sanitasi dan
pencucian seragam produksi

4
REGULASI PENCEGAHAN KONTAMINASI SILANG – CPOB 2018
CPOB BAB 4 : PERALATAN
PEMBERSIHAN DAN SANITASI
PERALATAN
4.19 Setelah digunakan,
peralatan hendaklah
dibersihkan baik bagian luar
maupun bagian dalam sesuai
dengan prosedur yang telah
ditetapkan
4.22 Prosedur tertulis yang
cukup rinci untuk
pembersihan dan sanitasi
peralatan serta wadah yang
digunakan dalam pembuatan
obat hendaklah dibuat,
divalidasi dan ditaati.
5
CPOB BAB 5 : PRODUKSI
5.47 Kontaminasi silang
hendaklah dicegah dengan
memerhatikan desain
bangunan-fasilitas dan
peralatan seperti yang
dijelaskan dalam Bab 3 dan
Bab 4.
5.47 Pencegahan kontaminasi
silang didukung dengan
memerhatikan
• desain proses dan
• pelaksanaan tindakan teknis
atau tindakan terorganisasi
yang relevan,
• termasuk proses pembersihan
yang efektif,
TINDAKAN TEKNIS
d) penggunaan "sistem
tertutup";
e) penggunaan sistem
penghalang fisik, termasuk
isolator,;
h) penggunaan teknologi sekali
pakai
i) penggunaan sistem otomatis
pembersihan-di-tempat yang
tervalidasi efektivitasnya;
TINDAKAN TERORGANISIR
c) verifikasi pembersihan
setelah setiap kampanye
produk
h) desain catatan rinci untuk
proses pembersihan
REGULASI – CPOB 2018 BAB 4 PERALATAN
PEMBERSIHAN DAN SANITASI PERALATAN
 4.22 Prosedur tertulis yang cukup rinci untuk pembersihan dan sanitasi
peralatan serta wadah yang digunakan dalam pembuatan obat hendaklah
dibuat, divalidasi dan ditaati.
Prosedur meliputi :
 penanggung jawab pembersihan,
 jadwal,
 metode,
 peralatan dan
 bahan yang dipakai dalam pembersihan serta
 metode pembongkaran dan perakitan kembali peralatan yang mungkin diperlukan
untuk memastikan pembersihan yang benar terlaksana.
6
RUANG LINGKUP VALIDASI PEMBERSIHAN
 Permukaan yang kontak dengan produk
 Pembersihan antar produk yang menggunakan peralatan yang sama
 Antar bets pada produksi campaign,
 yang dilakukan pada hari yang berbeda
 Dalam jangka waktu panjang
 bila campaign panjang, validasi pembersihan dipakai untuk menentukan berapa
bets harus dibersihkan secara total
 Bracketing product
 Evaluasi periodis dan revalidasi untuk menentukan pembersihan antar bets

7
CLEANING VALIDATION LIFECYCLE
•Proses pembersihan ditetapkan berdasar pemahaman saat
Pengembang pengembangan dan perbesaran skala produksi
an Proses •Variabilitas proses diidentifikasi dan batasan kritis ditetapkan
Pembersihan

•Proses pembersihan diterapkan untuk membuktikan hasil

Validasi sesuai yang diharapkan
Proses •Verifikasi keberulangan proses
Pembersihan

•Memastikan variabilitas proses pembersihan dimonitor

Verifikasi •Memastikan proses pembersihan selalu dalam keadaan
Ongoing terkendali
Proses
Pembersihan

8
PENGEMBANGAN PROSES PEMBERSIHAN

 Jenis dan karakteristik residu/soil

 Evaluasi peralatan yang akan dibersihkan
 Parameter kritis proses pembersihan
 Bahan pembersih
 Metode : manual, CIP, COP
 Dirty hold time
 Clean hold time

9
DESAIN PROSES PEMBERSIHAN

CRITICAL QUALITY ATTRIBUTE CRITICAL PROCESS PARAMETER

 Kriteria tampak bersih  Proses pembersihan
 Sisa bahan pembersih dan/atau  Larutan pembilas/pembersih
deterjen  Jenis
 Sisa produk :  Waktu
 HBEL  Konsentrasi dan volume
 Suhu
 MACO
 Volume
 Batas mikrobiologi
 Tahapan dan waktu
 Verifikasi :  Alat yag dipakai dan cara membersihkan
 Konduktivitas
 Dirty hold time
 TOC
 Clean hold time

10
 FUNDAMENTALS OF CLEANING - TACT
• langsung
(berdasarkan • Pre-rinse : normal temperature,
waktu) memperkecil denaturasi protein
• tidak langsung • + cleaning agent : dipanaskan
(volume dan efektivitas bertambah
flow rate) Time • Final rinse : heated, menambah
kelarutan residu

Action
Temperature
Cleaning agent
Concentration
Mekanisme yang digunakan untuk
mengalirkan cleaning agent.
Misal merendam, turbulent flow,
velocity (flow rate) Concentration - Konsentrasi cleaning agent
Terlalu sedikit : kurang efektif
12
Terlalu banyak : residu sulit dibersihkan, perlu pembilasan
banyak, biaya lebih besar 12
CONTOH TAHAP PEMBERSIHAN
TAHAP FUNGSI PENJELASAN
Mengurangi beban pengotor sebelum tahap
Pembilasan awal Mengurangi beban kotoran pembersihan. Biasa pada suhu ruang untk
menghindari denaturasi protein

Menghilangkan residu kering yang

Langkah awal untuk menghilangkan pengotor dan
Pembersihan dengan mudah larut,degradasi dari zat
bioburden. Biasanya pada suhu yang dinaikkan.
larutan basa pengotor, suhu dan 'wetting agent"
Dapat sebagai ddeterjen basa atau larutan basa
untuk menambah kelarutan

Menghilangkan deterjen basa dan

Membilas dengan air melarutkan atau mensuspensi zat
pengotor

Membilas dengan Menetralkan sisa basa, membersihkan Tergantung jenis pengotor, mungkin langkah ini
larutan asam zat2 yang laut dalam asam tidak perlu

Pembilasan akhir Menghilangkan semua agen pembersih

Biasanya pada suhu yang dinaikkan
dengan air murni dan residu

12
CARA PEMBERSIHAN

Clean in Place Clean out of

Manual
(CIP) Place (COP)
• Skid • Equipment
• Sikat
• Sistem PW washer
• SOP
• Resirkulasi • Loading
• Operator
pattern

13
PEMBERSIHAN MANUAL

 Sulit untuk divalidasi,

 Perlu sedapat mungkin melakukan kuantitasi dari parameter proses kritis,
 Pemua parameter kritis dicantumkan pada protap proses pencucian dan
didokumentasikan pada tiap dilakukan pencucian.
T = Time
A = Action
C = Concentration / Chemistry
T = Temperature

14
PEMBERSIHAN MANUAL
Parameter pembersihan menjadi sangat penting untuk pembersihan manual,
antara lain tidak terbatas pada:
 Konsentrasi dan volume dari bahan pembersih
 Volume pembilas
 Suhu dari larutan pembersih dan pembilas
 Urut2an tahap dan waktu tiap tahapan (contact time) dari perendaman,
pencucian dan pembilasan
 Cara menggosok
 Tekanan dari larutan pembersih dan pembilas

15
PEMBERSIHAN MANUAL - PERSONEL
 Karena sangat tergantung pada manusia - variabilitas tinggi
 Operator dilatih tentang anatar lain :
 Prosedur, tahapan dan waktu tiap tahap
 Parameter kritis
 Cara membongkar peralatan
 Alat yang dipakai, cara dan tekanan saat menggosok (scrubbing)
 dll
 Kualifikasi operator, termasung membandingkan dengan operator lain
untuk memastikan variabilitas

16
CIP
 Sistem ini biasa digunakan untuk tangki, blender, FBD reactor dan lain2
yang sejenis.
 Sistem tersentralisasi :
 membutuhkan rangkaian pemipaan yang saling terhubung dan rumit
 Sering digunakan untuk sebagian fasilitas pabrik besar
 Sistem terdedikasi : untuk peralatan proses memerlukan bahan peembersih
dan program pembersihan yang berlainan.
Sistem dihubungkan dengan process skids .

17
CIP

18
COP
 Peralatan dibersihkan tidak di tempatnya
 Secara utuh misal bin, tangki
 Bagian peralatan yang dibongkar dari peralatan utama
 Otomatis, misal part washer

 Semi otomatis, misal ultrasonic washer

19
EVALUASI PENGOTOR (SOIL)
 Jumlah residu pada peralatan
 Jenis residu :
 Produk/bahan aktif yang diproses
 Proses produksi
 Hasil degradasi
 Zat tambahan, endotoksin, bioburden
 Solven
 Kemudahan pembersihan
 Apakah diperlukan pembilasan
awal
 Soil pada permukaan peralatan :
 Soil baru menempel
 Kering selama proses
 Kering saat DHT
 Terpanggang selama proses
 Compacted
 Soil sama, beda suhu proses

20
PELARUT DAN BAHAN PEMBERSIH
 Pelarut :
 Air : mutu sesuai penggunaan untuk bilas awal, mencuci, bilas akhir
 Solven?
 Bahan pembersih :
 Dipilih berdasar studi proses pembersihan
 Bersifat basa atau asam atau netral, tidak merusak permukaan peralatan
 Termasuk deterjen, surfaktan, scrubbing agent
 Komposisi --- MSDS
 Mudah dhilangkan saat pembilasan (rinsability)
 Tidak banyak busa
 Toksisitas rendah, aman, ramah lingkungan

21
EVALUASI PERALATAN

• Desain dari peralatan

• Permukaan yang kontak dengan produk
• Bahan
• Kehalusan
• luas
• Bagian yang susah dibersihkan
• Dedicated vs non dedicated
• Gambar teknis peralatan

22
 Hold Times
Cleaning Hold Time studies

Dirty Equipment Cleaned Equipment

Hold Time (DEHT) Hold Time (CEHT)

o DEHT = Max. allowed time, between end of usage and

employing cleaning
o CEHT = Max. allowed time, between end of cleaning and
further usage 73

23
 VALIDASI PEMBERSIHAN

24
VALIDASI PEMBERSIHAN – RISK BASED APPROACH

 Health Based Exposure Limit (Hbel)

 Pengelolaan Pengetahuan (Knowledge Management – ICH Q10)
 Manajemen Risiko Mutu
 Strategi pencegahan kontaminasi silang yang terkait dengan keamanan
pasien
 Fasilitas multiproduk – pendekatan saintifik untuk memastikan
pencegahan kontaminasi dilakukan dengan benar
 Pemilihan marker
 Penentuan worst case

25
CONTOH MEMILIH MARKER
 Bahan yang paling berisiko untuk proses/produk berikutnya
 High potency; high toxicity; allergenic
 Membuat kondisi yang tidak dapat diterima oleh consumer (misal warna
berubah, bau aneh, particulates)
 Paling sulit dibersihkan.
 Apakah ada justifikasi untuk memilih satu residu sebagai “worst case” saat
dibandingkan dengan residu lain? Misal dalam hal :
 toksisitas
 kemudahan pembersihan
 kelarutan

26
VALIDASI PEMBERSIHAN – Worst Case
 Alasan ilmiah bagi pemakaian marker dan pemilihan produk untuk kondisi
terburuk tersebut
 Dilakukan penilaian dampak penambahan produk baru pada sistem
peralatan tersebut.
 Pertimbangan penentuan worst case, contoh antara lain
Toksisitas
Kelarutan Potensi

Kemudahan pembersihan Dan lain2

Worst Case
Jenis soil Peralatan
Mekanisme pelepasan

27
KEGIATAN VALIDASI

Bentuk Tim

Buat Rencana Validasi Pembersihan

Pastikan Peralatan telah dikualifikasi

Sarana Penunjang tersedia

Protap Terkait

Pelatihan Personel

RangkaianPeralatan
28
 Cara dan Lokasi Pengambilan Sampel

Kriteria Keberterimaan

Metoda Analisa

Protokol Validasi Pembersihan

Pelaksanaan Validasi

Laporan Validasi
29
TIM VALIDASI Bentuk Tim

Cross-functional/departmental team:
• Pemastian Mutu
• Produksi
• Engineering & Maintenance
• Validasi, bila ada
• Research and Development (R&D)

30
 Buat Rencana Validasi Pembersihan

Dokumen high level, memayungi semua dokumen tentang validasi

pembersihan, menjelaskan antara lain tidak terbatas pada :
 Tujuan dan ruang lingkup, menjelaskan garis besar seluruh kegiatan
Validasi Pembersihan
 Kebijakan Validasi Pembersihan
 Memberi penjelasan tentang tanggung jawab dan aktivitas untuk
merencanakan den eksekusi validasi pembersihan
 Kajian Risiko
 Strategi
 Kriteria Keberterimaan

31
 Sarana Penunjang tersedia

Antara lain :
 Air, mutu sesuai penggunaan
 PDAM, PW, WFI
 Udara bertekanan
 Uap air murni, bila sesuai

32
PROTAP Protap Terkait

 Pembersihan peralatan
 Pembersihan ruangan
 Pelaksanaan Validasi Pembersihan

33
PERSONEL Pelatihan Personel

 Prosedur manual akan sulit divalidasi

 Pelatihan :
 Protap pembersihan
 Validasi pembersihan
 Kualifikasi personel , mengevaluasi
 Penerapan Protap
 Keterampilan
 Attitude
 Supervisi yang efektif

34
RANGKAIAN / KOMBINASI PERALATAN PROSES
EQUIPMENT TRAIN

 Equipment train atau kombinasi peralatan adalah

semua peralatan yang dipakai untuk memproduksi obat, peralatan yang
bersentuhan langsung dengan bahan dan produk.
 Mulai penimbangan sampai dengan kemas primer
 Validasi pembersihan harus dilakukan pada tiap peralatan dalam kombinasi
 Sisa pada masing-masing peralatan dalam kombinasi dijumlahkan untuk
mendapatkan total residu baik dari bahan aktif maupun degradan yang
tertinggal pada kombinasi tersebut yang berpotensi menyebabkan
kontaminasi silang pada produk berikut yang diproses menggunakan
kombinasi yang sama

35
 PROSES PRODUKSI – GRANULASI BASAH Fluidized bed
dryer
supermixer

Penimbangan Cone Mill

bahan Pencampuran kering, pembasahan, granulasi

Pengeringan

Penyalutan Tablet

Tablet kempa
Pengisian kapsul

Pencampuran akhir

36
PROSES KEMAS PRIMER

Blistering
Strip foling

Mesin Sachet

Serbuk dalam
botol

37
GROUPING & BRACKETING

 Grouping biasanya berdasar:

 Rangkaian peralatan
 Prosedur pembersihan
 Bentuk sediaan
 Justifikasi dijelaskan dalam SOP atau dokumen Validasi
Pembersihan
 Tentukan worst case dari tiap grup
 Bila ada produk yang tidak memenuhi ktiteria untuk bracketing ----
- validasi tersendiri

38
BRACKETING PERALATAN
Contoh pertimbangan berdasar antara lain, tidak terbatas
pada :
 Hanya ukuran terbesar dan terkecil bila :
 Desain, cara kerja dan merek sama, hanya beda ukuran
 Material sama
 Dedicated vs untuk bermacam produk -- worst case

39
 Cara dan Lokasi Pengambilan Sampel

 Prosedur yang sangat penting pada validasi pembersihan

 Lokasi sampling, pertimbangkan :
 Area kritis untuk sampling misal area yg sulit dibersihkan

 Metode :
 Visual
 Swab sampling (cara apus) -- direct sampling method
 Rinse sampling (cara bilas) -- indirect sampling method
 Plasebo sampling
 Kombinasi 2 metode
 Pertimbangkan cara penanganan sampel
40
Swab Sample
 Menggunakan batang apus yang dibasahi pelarut
 Untuk mikroba, bisa juga menggunakan cawan kontak
 Apus permukaan alat/ruangan yang kontak dengan produk
 Pertimbangkan area yang sulit dibersihkan

 Lakukan analisis sampel yang terambil untuk kandungan residu atau

setelah melalui inkubasi (untuk kandungan mikroba)
41
RINSE SAMPLE
 Residu diperoleh dengan cara mengumpulkan pelarut pembilas
yang telah kontak dengan permukaan alat dimana produk
diproses. Hasil bilas kemudian diuji untuk kandungan residu dan
kandungan mikroba
 Rinse samples (indirect method)
 Memungkinkan untuk mengambil sample :
 Permukaan yang luas
 Area yang tidak terjangkau dan tidak munkin dilepas secara rutin
saat pencucian
 Berguna unruk menentukan residu deterjen
 Pemakaian dikombinasikan dengan metoda lain seperti cara apus
42
 RECOVERY STUDY
Skema Recovery – Cara Swab :
1. Pembanding, langsung
diencerkan
Control
Larutan B μg/mL
Baku
A μg/mL 2a. Spike
coupon

2b. Swab Control

• Perlu dilakukan untuk semua coupon C μg/mL
jenis permukaan yang kontak
dengan produk 2c. Extract swab
• Misal SS, glass, PE, PP, nylon,
silicone, EPDM 68

43
RECOVERY STUDY
Skema Recovery Rinse
Case 1 Case 2
Pipette with
rinse solution
(known volume) Spike bottom
of SS beaker

Spiked
coupon
Lab shaker

Collection beaker 71

44
 RECOVERABILITY
>90% is excellent, 70%-90% is good • Cantumkan kriteria keberterimaan
no recovery factor With recovery factor Perolehan kembali pada rencana Validasi
Pembersihan dan Protokol.

• Gunakan pada tiap perhitungan MACO :

M = Mres x 1/R

Recovery M = Jumlah residu sesungguhnya

setelah pembersihan.
Mres = Jumlah residu yang terukur saat
analisis
R = Recovery 65% ( maka angka R =
0.65).
>100% default to 100% < 50% is questionable

45
 KriteriaKEBERTERIMAAN
KRITERIA Keberterimaan
Tampak Bersih, tergantung
pada :
• Pencahayaaan
• Sudut pandang
• Jarak pandang
• Kontras antara residu Batas Mikrobiologi:
danpermukaan • Rinse sampling:
• Penglihatan innspektor • WFI: 10CFU/100mL
• Permukaan kering/basah • PW : 100CFU/1mL
• Swab sampling:
Batas Residu: • 1 or 2 CFU/cm2
• Produk sebelumnya
• Hasil degradasi Batas Endotoks:
• Bahan pembersih • Rinse sampling: 0.25 EU/mL
• Diukur dari bilasan terakhir

46
PEMERIKSAAN VISUAL

 Merupakan bagian penting dari kriteria

keberterimaan dalam validasi
pembersihan.
 Penggunaan secara berdiri sendiri tidak
dapat diterima.
 Recovery study untuk kuantitasi
 Pemeriksaan visual mengandalkan
pengamatan mata (organoleptis) petugas
yang ditunjuk (bersifat kualitatif),
 Kemampuan visual berbeda untuk tiap
individu

47
VALIDASI PEMBERSIHAN – BATASAN RESIDU – CPOB 2018

12. 84 Batasan residu produk sebelumnya

 didasarkan pada evaluasi toksikologi (HBEL)
 batasan yang dipilih hendaklah didokumentasikan dalam
penilaian risiko yang mencakup semua referensi
pendukung.
 kriteria keberterimaan ditetapkan berdasar pada efek
kumulatif peralatan dalam rangkaian peralatan proses
(equipment train).

48
BATASAN RESIDU – DATA TOKSIKOLOGI
 Potensi terjadinya kontaminasi silang pada fasilitas multiproduk
 Perlu ditangani sesuai dengan besarnya risiko pada level yang dapat
dianggap aman untuk pasien
 Batas aman tersebut antara lain PDE (Permitted Daily Exposure) -HBEL
 ditetapkan berdasar evaluasi secara saintifik yang terstruktur
 dari data farmakologi dan toksikologi termasuk data klinis dan nonklinis.

Gambar: Hubungan bahaya/hazard dengan PDE

49
 EVALUASI TOKSIKOLOGI
PDE = Permittable Daily Exposure --- risiko terhadap keamanan
 Formula :

 NOAEL: Non Observed Adverse Effecy Lelel, Expressed as mg/kg/day

 Weight Adjustment (Penyesuaian berat badan: 50 kg)
 F1: A factor (values between 2 and 12) to account for extrapolation
between species
 F2: A factor of 10 to account for variability between individuals
 F3: A factor 10 to account for repeat-dose toxicity studies of short duration
 F4: A factor (1-10) that may be applied in cases of severe toxicity
 F5: A variable factor that may be applied if the no-effect level was not
established.
50
EMA Guide EMA/CHMP/
CVMP/ SWP/169430/2012

PIC/S PI046-1

Guideline on setting health

based exposure limits for use
in risk identification in the
manufacture of different
medicinal products in shared
facilities

51
KRITERIA KEBERTERIMAAN TOKSIKOLOGI
 Kriteria keberterimaan : sebagai batas waspada
 MACO = Maximum Allowable Carry Over

52
CONTOH PERHITUNGAN
 PDE Produk P adalah 25 mg/day
 MBSnext = 200,000 tablets 500@mg = 100.000.000 mg
 TDDnext = 30 mg/day
 SF = 1000
25 x 100.000.000 2,500,000,000
 MACO = _________________ = _____________ = 83.333 mg
30 x 1000 30,000

 Limit/surface area = MACO/Total Surface Area

 Total Surface area = 500.000 cm2
 MACO/Total Surface Area = 83.333 mg/500.000 cm2= 0,167 mg/cm2

53
 Pemeriksaan sisa bahan pembersih
(‘Cleaning Agent’)

 Pemeriksaan fisika-kimia a.l. :

 pH : 5 – 7 (Deviasi maks. ± 0,5 dari kontrol)
 Konduktivitas : Maks. 10 μS
 Total Organic Carbon (TOC) <100 ppb Mengikuti spesifikasi Purified
water atau WFI
 Penentuan menurut Batas Keberterimaan mutu air
murni (PW)

54
 PEMERIKSAAN MIKROBIOLOGI
 Pemeriksaan kandungan mikroba ‘Total Plate Count’
 Sesudah bersih
 Setelah disimpan untuk waktu tertentu (mis. 3x24 jam) dalam ruang
terkendali

 Batas kriteria penerimaan :

 Total Plate Count : ‘swab’ 2x2 inch2 atau 5x5 cm2, kriteria keberterimaan
ditetapkan oleh industri berdasar MRM sebagai justifikasi
 Absen mikroba indikator :
Pseudomomas, E. coli, Staph. areus, Salmonella

55
 Metode Analisis
Metode Spesifik Vs Non-Spesifik
 Metode Analisis Spesifik  Metode Non-spesifik
menghitung konsentrasi
target residu tunggal
secara kuantitatif
Metode SPESIFIK
• HPLC/UHPLC/LCMS
•GC/GCMS
• AA
•ELISA
mendeteksi residu multi
tanpa harus merinci masing-
masing komponen residu
METODE NON SPESIFIKOC
•TOC
• Conductivity
• pH
•UV/Vis

56
56
METODE ANALISIS

Apakah TOC bisa digunakan untuk validasi pembersihan

 Bisa, tapi hanya untuk
 bahan yang mengandung cukup carbon yang dapat dioksidasi pada
kondisi TOC
 sisa detergen
 untuk makromolekul (misal: protein, polipeptida) yang terdegradasi pada
waktu pencucian,
 dan monitoring rutin

57
EXISTING / LEGACY PRODUCTS ?

 Data yang dipakai untuk mementukan batas pembersihan masih

dapat digunakan sebagai batas waspada,
 Dipakai pada saat menentukan kapabilitas proses pembersihan
 Asalkan memberi pemastian bahwa deviasi TIDAK diatas nilai HBEL
 HBEL adalah batas bertindak
 Proses yang sama untuk menentukan batas waspada pembersihan
bagi produk baru.

58
BATAS WASPADA

 Hasil diatas batas waspada :

 investigasi
 tindakan perbaikan untuk mengembalikan kinerja proses pembersihan kembali
di bawah batas waspada.
 Deviasi berulang di atas batas waspada tidak dapat diterima karena
menandakan proses pembersihan yang tidak terkendali

59
 Protokol Validasi Pembersihan
Minimal berisi :
• Tujuan
• Yang bertanggung untuk melaksanakan dan menyetujui studi validasi
• Keterangan alat termasuk model dan nomor seri
• Interval antara akhir produksi dan waktu pembersihan, dan lama
penyimpanan setelah pembersihan.
• Prosedur pembersihan yang dipakai (nomor Protap)
• Pelatihan karyawan :
– CPOB termasuk validasi
– Pengoperasian dan pembersihan peralatan
 Berapa siklus pembersihan berturut turut
 Prosedur sampling yang digunakan dan rasionalnya

60
DOKUMEN VALIDASI PEMBERSIHAN - Protokol
 Lokasi pengambilan sample (jelaskan)
 Cara Pemeriksaan/Analisis :
 Visual
 Kimia-fisika ; zat berkhasiat, bahan pembersih
 Mikrobiologi
 Data recovery hasil validasi MA
 Metoda analisis termasuk LOD dan LOQ untuk material terkait
 Kriteria keberterimaan
 Lembar kerja dan catatan
 Deviasi

61
 Pelaksanaan Validasi

 Sesuai Protokol
 Pencatatan tahapan pembersihan
 Berapa run ?
 CPOB 2018 Bab 12 Butir 12.93 : Untuk membuktikan bahwa metode
pembersihan telah tervalidasi, prosedur pembersihan hendaklah diulang
beberapa kali berdasarkan penilaian risiko dan memenuhi kriteria
keberterimaan

62
DOKUMEN VALIDASI PEMBERSIHAN
Laporan
 Catatan pembersihan:
 ditanda tangani operator
 diperiksa oleh produksi
 dikaji oleh QA
 Data original sebagai sumber data harus disimpan.
 Evaluasi data hasil analisa
 Menyatakan hasil dari validasi dan kesimpulan

63
Verifikasi Proses Pembersihan sepanjang siklus hidup

ONGOING CLEANING PROCESS VERIFICATION

64
ONGOING CLEANING PROCESS VERIFICATION
 Bagian terpenting pada validasi proses sepanjang siklus hidup adalah
mempertahankan status tervalidasi (validation maintenance)
 Validation maintenance merupakan hal yang kritis karena bila terputus, atau
terjadi perubahan, dapat membahayakan produk berikutnya.
 Perangkat utama untuk memastikan status tervalidasi adalah melalui,
 monitoring secara periodis dan pengkajian tren data hasil monitoring
 pelatihan operator berkala terutama sangat penting untuk pembersihan manual
untuk mempertahankan konsistensi

65
ONGOING CLEANING VERIFICATION
Kaji Berkala
• Prosedur Pembersihan
• Peltihan Personel
• MRM
• Program perawatan

ONGOING
CLEANING
PROCESS
VERIFICATION

Monitoring berkesinambungan Pengkajian Sistem Mutu

• Pengujian rutin dan/atau berkala • Change Control
• Data Trending, kapabilitas proses • Deviasi dan CAPA
• Implementasi PAT, bila tepat • PQR
• Revalidasi, bila diperlukan

66
MONITORING

 Pengambilan sampel untuk memonitor dan mengumpulan data, misal

analisa pembilas dengan HPLC, TOC.
 Visual inspeksi setelah tiap proses pembersihan.

67
DATA TRENDING

 Kinerja dari proses pembersihan

 Sangat penting untuk mengidenfikasi masalah pada proses pembersihan sebelum
terjadi deviasi
 Data hasil analisa dari monitoring rutin
 Rinse samples lebih bagus
 Apakah sampling point dapat dikurangi
 Prosedur
 Batas waspada dan batas bertindak
 Statistical process capability studies, berdasar multiple (misal 20-25) data

68
CLEANING PROCESS CAPABILITY
Process Capability Index/ CpK = Indeks Kemampuan Proses

CpK merupakan ukuran sebenarnya dari kemampuan proses :

X  LSL USL  X
CpK 
3s atau 3s

LSL = Batas Spesifik Bawah (Lower Spesification Limit)

USL = Batas spesifik Atas (Upper Specification Limit)
X = rata-rata
s = Deviasi Standar

CpK : hasil bagi selisih antara nilai rata-rata proses dan batas spesifikasi
terdekat dengan setengah dari variasi proses atau 3 sigma.
69
 RINGKASAN

70
VALIDASI PEMBERSIHAN- LIFE CYCLE
Pharmaceutical Development Transfer Teknologi Pembuatan Skala komersial
Desain Proses Validasi OPV

• Material (bahan & • Protokol • Verifikasi kebersihan

produk) • Berapa kali? • Cleanability
• Data toksikologi • Sampling sepanjang siklus
• HBEL • Kriteria hidup
• Equipment train keberterimaan • Kapabilitas proses
• Prosedur • MACO = batas pembersihan
pembersihan waspada
• Dll. • PDE/HBEL = Batas
bertindak

71
PRODUK BARU

 Ikuti pendekatan lifecycle

 Pengembangan proses pembersihan
 Validasi pembersihan
 Verifikasi pembersihan sepanjang siklus hidap
 Data toksikologi PDE/HBEL
 Kriteria keberterimaan berdasar data toksikologi

72
PRODUK LEGACY

 Menghitung PDE/HBEL untuk tiap produk

 Penetapan kriteria keberterimaan tradisional dipakai sebagai batas
waspada
 Angka PDE/HBEL dipakai sebagai batas bertindak

73