Pedoman CPOB Terkini

Validasi Pembersihan
Direktorat Pengawasan Produksi ONPP

WORKSHOP GPFI, 5 JULI 2023

Outline

Validasi Temuan terkait

Pendahuluan
Pembersihan Validasi
Pedoman Terkini pembersihan
Referensi yang dapat digunakan
Regulasi di Indonesia dan Internasional

• Pedoman CPOB Tahun 2018

• PIC/S Guide to GMP for Medicinal Products Annexes PE 009-16 (Annexes), 1 Februari

2022

• Q&A on Implementation of Risk-Baased Prevention of Cross-Contamination in

Production and Guideline on Setting Health-Based Exposure Limits for Use in Risk

Identification in The Manufacture of Different Medicinal Products in Shared Facilities PI

053-1, 1 June 2020

• EMA - Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in

the manufacture of different medicinal products in shared facilities (2014)

Referensi yang dapat digunakan
Referensi internasional untuk best practice di Industri Farmasi, a.l:

• ISPE Guide Cleaning Validation Lifecycle – Applications, Methods, and Controls

(2020)

• APIC Guidance On Aspects Of Cleaning Validation In Active Pharmaceutical Ingredient

Plants (feb 2021)

Outline
Validasi Temuan terkait
Pembersihan Validasi

Pendahuluan
Pedoman Terikini
pembersihan
Potensi kontaminasi silang pada
Fasilitas Multiproduk

Terjadi kontaminasi, dalam hal

ekstrim misal terjadi perbedaan
warna larutan yang dihasilkan.
Penggunaan fasilitas multi
produk meningkatkan potensi
terjadinya kontaminasi silang
yang akan berdampak pada
pasien Khususnya BAB 5 banyak
Efektif
menyinggung terkait
pencegahan kontaminasi dan
Tidak kontaminasi silang
Efektif
Validasi Pembersihan Dalam Pengendalian Kontaminasi Silang

Pengendalian Kontaminasi Silang

Validasi Pembersihan
 PERALATAN PRODUKSI
Pengaruhnya pada
Pengembangan Proses Pembersihan

Design Peralatan Peruntukan Peralatan Peruntukan Peralatan

Mesin terdedikasi
Kompleksitas
• risiko kontaminasi kecil
Mesin major --> untuk produksi
Kemudahan dibersihkan
Mesin minor --> scoops, beaker, selang • Risiko degradan dan impurities pada produksi
Material permukaan (reaktif, kompatibilitas
campaign
dengan detergen)
Mesin multi produk
• risiko kontaminasi besar, khususnya jika campaign
• Risiko degradan dan impurities pada produksi
campaign
 TIPE PROSES PEMBERSIHAN

Manual Otomatis Semi otomatis

• Dilakukan oleh operator ⚬ Fungsi pencucian diatur oleh ⚬ Pembersihan dilakukan di bagian
• Menggunakan sikat, selang, dll sistem mulai dari pencucian, mesin cuci atau bak cuci; seringkali
• Prosedur harus mendiskripsikan dengan rinci pembilasan dan pengeringan membutuhkan intervensi atau
untuk parameter kritis TACT (time, action, (CIP). pembongkaran manual;
concentrate and temperatur) ⚬ Perlu dipastikan saat validasi ⚬ Clean Out of Place (COP)
• Sesuai untuk berbagai material bahan baku. pembersihan untuk pemilihan
• Memungkinkan adanya varian dari beberapa produk marker
operator sehingga diperlukan monitoring yang ⚬ Waktu lebih cepat
lebih ekstensif,
• Waktu lebih lama
Outline
Pendahuluan Temuan terkait
Validasi Pembersihan Validasi
Pedoman Terkini pembersihan
Validasi
Pembersihan
Tindakan pembuktian yang didokumentasikan untuk
menghilangkan produk sebelumnya atau bahan pembersih
yang dipakai pada peralatan sampai batas residu maksimum
yang secara sains dianggap aman (Glossarium Pedoman
CPOB 2018)

Regulasi
Pemenuhan regulasi persyaratan CPOB

Mutu
Pemastian quality dan safety produk
CIP, Manual, Semimanual
 REGULASI TERKAIT VALIDASI PEMBERSIHAN
BAB 12. KUALIFIKASI DAN VALIDASI
12.79 12.80 12.81
Bila peralatan sejenis dikelompokkan bersama → justifikasi penentuan alat yang divalidasi

Pembersihan yang diulang dan uji ulang sampai diperoleh hasil residu yang memenuhi syarat →
12.82 12.83
tidak diterima

12.84 12.85 12.86 Validasi mempertimbangkan tingkat otomatisasi pada proses pembersihan → rentang operasi
normal hendaklah divalidasi.

12.87 12.88 Penilaian hendaklah dilakukan untuk menentukan faktor-faktor variable yang memengaruhi
efektifitas dan kinerja pembersihan, missal operator, rincian prosedur pembersihan →
Penggunaan situasi terburuk (worst case) sebagai dasar untuk studi validasi pembersihan

12.89 12.90 12.91

Batasan residu produk sebelumnya didasarkan pada evaluasi toksikologi

12.92 12.93 Batas keberterimaan untuk sisa bahan pembersih yang digunakan agar ditetapkan

Kriteria keberterimaan memertimbangkan potensi efek kumulatif dari beberapa peralatan dalam
rangkaian peralatan proses (equipment train).
12.94 12.95
 REGULASI TERKAIT VALIDASI PEMBERSIHAN
BAB 12. KUALIFIKASI DAN VALIDASI
12.79 12.80 12.81

Jika tidak mampu untuk menguji residu produk tertentu, parameter lain yang mewakili dapat
dipilih, mis. Total karbon organik (TOC) dan konduktivitas. → Q&A Pedoman CPOB 2018
12.82 12.83
Menetapkan “waktu tunggu kotor” (dirty hold time) dan “waktu tunggu bersih” (clean hold
time) untuk proses pembersihan
12.84 12.85 12.86 Pelaksanaan validasi pembersihan untuk pembuatan secara kampanye mempertimbangkan →
pembersihan ringan, pembersihan menyeluruh, dan durasi maksimum kampanye (dalam
waktu dan/atau jumlah bets)
12.87 12.88 Kriteria untuk menentukan kondisi terburuk (pemilihan produk marker minimal mencakup:
kelarutan, kemudahan pembersihan, toksisitas, dan potensi.

Protokol validasi pembersihan →posisi tempat pengambilan sampel, alasan pemilihan posisi
12.89 12.90 12.91 dan menentukan kriteria keberterimaan

Perolehan kembali sampel yang diambil hendaklah dibuktikan.

12.92 12.93
Pembersihan peralatan secara manual, efektivitasnya dikonfirmasi pada periode yang telah
dijustifikasi

12.94 12.95

Pembersihan yang diulang
dan uji ulang sampai
diperoleh hasil residu yang
memenuhi syarat
Penggunaan situasi terburuk
(worst case) sebagai dasar
untuk studi validasi
pembersihan
Kriteria untuk menentukan
kondisi terburuk (pemilihan
produk marker minimal
mencakup: kelarutan,
kemudahan pembersihan,
toksisitas, dan potensi.
EKSPEKTASI REGULATOR
Prosedur pembersihan harus jelas --> tidak ada kata-kata
"bilas sampai bersih", " sikat sampai bersih", dll
Penentuan Situasi terburuk pada studi validasi pembersihan →
berdasarkan faktor variable yang telah diidentifikasi yang
memengaruhi efektivitas dan kinerja pembersihan
Kajian pemilihan produk marker dengan parameter minimal kelarutan,
kemudaha pembersihan, toksistas dan potensi--> penetapan skor tiap
parameter harus sesuai dengan dampak risiko, tidak terbalik,
berdasarkan data. Dilakukan kajian terhadap semua produk yang
diproduksi. Jika ada penambahan produk, dilakukan re-assessment
 EKSPEKTASI REGULATOR
Batasan residu produk
sebelumnya
didasarkan pada
Pada Protokol Validasi pembersihan, ditetapkan secara jelas:
evaluasi toksikologi
a. Batas residu:
• produk marker --> batas residu dibagi seluruh luas
Batas keberterimaan untuk
permukaan dari rangkaian peralatan (bukan 1 alat saja).
sisa bahan pembersih yang
digunakan agar ditetapkan • sisa detergen (jika menggunakan detergen)
b. Batas residu marker didasarkan pada evaluasi toksikologi.
Justifikasi untuk Batasan yang dipilih didokumentasikan Dalam
Kriteria keberterimaan
memertimbangkan potensi
penilaian risiko yang mencakup semua referensi pendukung.
efek kumulatif dari beberapa
peralatan dalam rangkaian
peralatan proses (equipment
train).
 EKSPEKTASI REGULATOR
• Personil yang melakukan perhitungan PDE:
Batasan residu produk
sebelumnya ⚬ Health-Based Exposure Limits should be determined by a person
didasarkan pada who has adequate expertise and experience in
evaluasi toksikologi
toxicology/pharmacology, familiarity with pharmaceuticals as
well as experience in the determination of healthbased exposure
limits such as Occupational Exposure Levels (OEL) or Permitted
Daily Exposure (PDE) (QnA PIC/S, PI 053-1, 1 June 2020)
⚬ Perhitungan dilkaukan oleh toksikolog atau personel yang telah
terkualifikasi dalam melakukan perhitungan nilai PDE.
⚬ Dapat dilakukan oleh pihak ketiga melalui mekanisme alih daya.

Jika tidak mampu untuk menguji
residu produk tertentu, parameter lain
yang mewakili dapat dipilih, mis. Total
karbon organik (TOC) dan
konduktivitas → penjelasan lebih
lanjut di Buku Q&A Pedoman CPOB
2018
Menetapkan “waktu tunggu kotor”
(dirty hold time) dan “waktu tunggu
bersih” (clean hold time) untuk
proses pembersihan
EKSPEKTASI REGULATOR
Residu produk marker harus spesifik
Penggunaan parameter kualitas air diperbolehkan hanya untuk
mengganti batas residu detergen
Protokol validasi pembersihan:
a. Dirty hold time: catat terakhir digunakan, kapan dibersihkan -->
selanjutnya dibersihkan --> hasilnya masukkan dalam protap
pembersihan.
b. Clean hold time: setelah dibersihkan di ambil sampel untuk pengujian
mikrobiologi pada jangka waktu tertentu --> selama penyimpanan
lakukan perlindungan pada alat --> hasil validasi dituangkan dalam
protap pembersihan.

Pelaksanaan validasi pembersihan
untuk pembuatan secara kampanye
mempertimbangkan → pembersihan
ringan, pembersihan menyeluruh,
dan durasi maksimum kampanye
(dalam waktu dan/atau jumlah bets)
Perolehan kembali
sampel yang diambil
hendaklah dibuktikan.
EKSPEKTASI REGULATOR
Tetapkan batasan campaign baik jumlah bets dan waktu produksi
Lakukan validasi pembersihan dengan skenario jumlah bets
terbanyak dan waktu produksi terlama
Penetapan campaign bisa saja berbeda dengan produk marker,
validasi campaign dilakukan tiap produk.
Protokol validasi pembersihan :
• penetapan cara pengambilan sampel dijustifikasi secara ilmiah, dilihat dari
lokasi, kesulitan dibersihkan, sifat dari produk marker dan matriks dll
• dilakukan validasi melalui parameter recovery dari cara sampling baik
swab maupun rinse
 KAJIAN RISIKO PEMILIHAN
PRODUK MARKER

KEMUDAHAN TOKSISITAS
KELARUTAN POTENSI
PEMBERSIHAN

• Jika ada parameter lain yang dikaji, pastikan parameter tsb mempengaruhi proses pembersihan, parameter yang tidak mempengaruhi proses
pembersihan boleh diskoring dengan skor yang lebih rendah atau tidak perlui dikaji misal jumlah bets per tahun, jumlah zat aktif. Pemberian sko
pada parameter yang tidak memengaruhi proses pembersihan agar dipastikan tidak menimbulkan misleading pada pemilihan produk marker.
• Jika terdapat total skor yang sama, maka harus ada justifikasi yang memadai.
• Dikaji terhadap seluruh produk yang diproduksi pada mesin tersebut, termasuk jika terdapat produk nonobat (fasber)
• Semua komposisi zat aktif dikaji/ skoring, lalu dipilih komposisi dengan nilai risiko tertinggi
Parameter yang diuji &
penetapan kriteria keberterimaan

Pemeriksaan
Pemeriksaan
residu produk
Pemeriksaan residu detergen
marker Cemaran
visual Mikroba
 PRODUK CAMPAIGN

Produksi produk yang sama berturut-turut,
beda bets.
Parameter yang diperiksa: visual, residu
kimia, residu bahan pembersih, degradan,
dan mikroba
Perlu dilakukan studi penetapan batas
produksi campaign, bisa ditetapkan dalam
batas jumlah bets dan atau batas waktu
Pembersihan minor di pergantian bets.
 Validasi metode analisa produk
marker
Lempeng dengan bahan Berbeda dari validasi metode
yang mirip dengan mesin analisa produk jadi
yang digunakan

Pengujian dilakukan pada

Pengujian recovery dilakukan rentang konsentrasi nilai swab /
pada lempeng berukuran rinse limit
tertentu, umumnya berukuran
5 x 5 cm
Parameter Syarat
Spesifisitas Spesifik
LOD < nilai swab/rinse limit

Hasil recovery masuk dalam perhitungan pada

LOQ < nilai swab/rinse limit
perhitungan residu yang terdeteksi
Recovery swab/ rinse idealnya >= 80%
Outline
Pendahuluan Validasi
Temuan terkait
Pembersihan
Pedoman Terikini
Validasi
pembersihan
 Temuan Terkait Validasi Pembersihan
PT A
• Belum dilakukan validasi pembersihan terkait pelaksanaan campaign bets misal di mesin Mixer,
Manufacturing Tank 1000L (cairan oral) yaitu maksimal 4 bets, mesin FBD maksimal 11 bets.
• Perhitungan pembuatan larutan baku deterjen dan konversi ke TOC pada validasi pembersihan mesin
Mixer tidak terdokumentasi.
(Pedoman CPOB 2018 Butir 5.41, 5.42, 5.43, 12.12, 12.89, 12.99)

PT B
• Perhitungan batas residu produk marker belum mempertimbangkan evaluasi toksikologi (PDE).
• Belum ada alasan pemilihan titik sampling.
• Tidak ada lembar kerja proses pembersihan yang dilakukan oleh personel saat validasi pembersihan
untuk memastikan ada tidaknya perubahan dari prosedur pembersihan yang yang berlaku.
• Validasi metode analisis marker untuk validasi pembersihan belum mencakup LOD dan LOQ.
(Pedoman CPOB 2018 Butir 12.83, 12.84]:
 Temuan Terkait Validasi Pembersihan

PT C
1. Parameter pemilihan produk marker belum mencakup potensi / dosis terapetik terkecil
2. Syarat konduktivitas air bilasan akhir pada laporan validasi pembersihan Oscilating Granulator dan Drum Mixer
adalah 2.1 µS/cm (syarat PW pada FI VI adalah 1,3 µS/cm). (12.84)

PT D
• Belum dilakukan studi terkait penentuan durasi waktu dan jumlah batch campaign, waktu tunggu bersih,
waktu tunggu kotor, penentuan kondisi untuk pembersihan mayor dan pembersihan minor [Pedoman
CPOB 2018, Bab 12 Butir 12.89]
• Belum dilakukan perhitungan MACO berdasarkan toksikologi pada penentuan batas residu marker
[Pedoman CPOB 2018, Bab 12 Butir 12.84]
Temuan Terkait Validasi Pembersihan

PT E
• Belum dilaksanakan validasi pembersihan untuk mesin: (Pedoman CPOB Bab 12 Butir 12.79)
￭ Mixing
￭ Automatic Filling and Sealing Multiple Tube
• Tidak dilakukan penilaian ulang terhadap penambahan produk baru dalam kajian produk marker
(Pedoman CPOB Bab 12 Butir 12.90)
TERIMA
KASIH