Cleaning Validation

Ignasius Sembiring
ignsembiring@gmail.com
Tindakan pembuktian yang
didokumentasikan untuk
menghilangkan produk
sebelumnya atau bahan
pembersih yang dipakai pada
peralatan sampai batas residu
maksimum yang secara sains
dianggap aman.
~CPOB 2018~
Tim Validasi
QA?
Prod?
QC?
RnD?
Teknik?
• Infographic Style

When?
Validasi Pembersihan dilakukan sebagai konfirmasi
efektivitas dan efisensi prosedur pembersihan.

Peralatan yang digunakan untuk lebih dari satu DEDICATED LINE?

produk beresiko terjadinya kontaminasi silang.

Pembersihan dilakukan untuk menghilangkan

meminimalkan cemaran yang berasal dari produk
sebelumnya, mikroorganisme, serta bahan
pembersih, yang mungkin tertinggal pada permukaan
peralatan yang memungkinkan kontak dengan
produk berikutnya pada proses produksi.

PERSYARATAN SERTIFIKASI CPOB

BAGIAN DOKUMEN TEKNIS
“… protokol KK alat/validasi proses, dan protokol
validasi pembersihan.”
~infopublik.pom.go.id~
WHY?

Our needs

Ada prosedur
pembersihan,
maka perlu kita
evaluasi
efektivitasnya
CLEANING PROCEDURE
AUTO MANUAL

Clean In Place (CIP)

Bahan dan Alat Pembersihan
• Digunakan untuk apa
• alat yang kita
Digunakan untuk apa alat yang kita gunakan?
gunakan?

• • Mengerjakan
Mengerjakan
bahanbahan yang basah/kering, mengandung
lemak/protein?
yang basah/kering,
mengandung lemak?
• Perlu menggunakan agen pembersih, atau cukup
• Perlu menggunakan
dengan
agen air? atau
pembersih,
cukup dengan air?
Bahan dan Alat Pembersihan
Bahan dan Alat Pembersihan
Should We Use Detergent?
• Lepas bagian2 yang memungkinkan
untuk memaksimalkan pembersihan.
• Akhiri pembersihan dengan
menggunakan air untuk produksi dan
desinfektan.
Herny Prasetya, BIMTEK PRESISI CPOB 2023
Herny Prasetya, BIMTEK PRESISI CPOB 2023
Herny Prasetya, BIMTEK PRESISI CPOB 2023
WHY?
Regulation
Our needs
needs

Ada prosedur Cara

pembersihan,
Pembuatan
maka perlu kita
evaluasi Obat Yang
efektivitasnya Baik
WHY?
Regulation Consumer
Our needs
needs needs
Produk
bermutu,
higienis, jauh
dari resiko
Ada prosedur Cara kontaminasi,
pembersihan, kontaminasi
Pembuatan silang, hingga
maka perlu kita
evaluasi Obat Yang resiko lainnya
efektivitasnya Baik yang mungkin
berpengaruh
terhadap
produk dan
patient safety
 HOW?

• Guidance on Aspect of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants

2021
• PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products Annex 15
• POPP CPOB 2012, Contoh Prosedur Tetap Validasi Pembersihan
• ISPE Presentation for Cleaning Validation
Protokol Validasi Pembersihan
Cara dan Lokasi Pengambilan Sampel Penentuan Produk Marker

Kriteria Keberterimaan Metode Analisa

 Penentuan Produk Marker
Bracketing and Worst Case Rating

APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Pharmaceutical Ingredient Plants, 2021

 Penentuan Produk Marker
Bracketing

A C SOP Pembersihan yang sama

B E
Zat aktif dengan nilai resiko DTD rendah dan besar
F D betsnya juga kecil (dan sebaliknya) G I
Zat aktif dengan nilai resiko ADE rendah dan besar
S T betsnya juga kecil (dan sebaliknya) M O
Penentuan Produk Marker
Worse Case Rating

A C B E
F D G I
S T M O
APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Pharmaceutical Ingredient Plants, 2021
 Penentuan Produk Marker

Scoring
Index
 Sampling Method
Swab Sampling
 Sampling Method
Rinse Sampling
Swab Method Recovery Test

Konsentrasi diketahui

Area swab
Rinse Method Recovery Test

Herny Prasetya, BIMTEK PRESISI CPOB 2023

Recovery Test
Swab Sampling Point
• Bagian alat yang kontak produk saja.
• Tentukan titik perwakilan/ titik sampling. Pilih titik
yang dianggap kritis/ beresiko lebih tinggi
menyimpan residu krn sulit untuk dijangkau untuk
pembersihan.
• Gunakan batang apus yang dibasahi pelarut BAO
• Dahulukan sampling mikro.
• Buat chart dalam bentuk gambar agar jelas.
 Acceptance Criteria
Bersih Visual
Maximum Allowable Carryover (MACo)
Bersih dari sisa residu BAO
Parameter Kualitas PW
(conductivity, pH, TOC)
Bersih dari sisa residu deterjen
Non steril : mikroba
≤ 50 Cfu/25 cm²
Bebas mikroorganisme
(TOC)

Bersih dari kontaminasi lainnya

Acceptance Criteria
 MACo
APIC 2016 APIC 2021
Health Based Data Health Based Data

Therapeutic Daily Dose General Limit

LD50 Therapeutic Macromolecules and

peptides

General Limit
 Carryover (swab)
Co < MACo
Contoh Kasus
 Contoh Kasus
No. Bagian Kadar Residu (ppm)

1. Hopper 1,17
2. Sisir mesin cetak 0,29
3. Turret 1,14
4. Tempat keluar tablet 0,08
5. Piringan deduster atas 0,15
6. Piringan deduster bawah 0,05
7. Blanko air bilasan (Aqua DM) -
E
Q
U
I
P
M
E
N
T

T
R
A
I
N
 Carryover (rinse)
Co < MACo
Analytical Method

LOD/LOQ ≤ MACo
Contoh Protokol Validasi Pembersihan
 Studi Tambahan

Clean Holding Time

Waktu tunggu bersih (clean holding time/CHT) adalah waktu keabsahan dari status bersih
yaitu waktu mulai mesin dalam keadaan bersih sampai waktu pembersihan selanjutnya

Dirty Holding Time

Waktu tunggu kotor (dirty holding time/DHT) adalah waktu tunggu mesin dibiarkan dalam
keadaan kotor.
DHT Hasil Studi DHT dapat dijadikan ketentuan dalam
protap pembersihan untuk toleransi waktu yang
P -- hari -- C S diperbolehkan mesin dalam keadaan kotor, bila
karena sesuatu hal tidak dapat langsung
dibersihkan setelah pengggunaan.

CHT TMS

P C -- hari -- S S S S S
Hasil Studi CHT yang menjadi dasar
-----MS---- penentuan masa daluarsa pembersihan.
Campaign Hold Study?

Hasil Studi CHS bisa

dijadikan acuan maksimal
CHS pengerjaan bets (dedicated
product) berturut-turut yang
diperbolehkan tanpa
pembersihan total. Setelah
mengerjakan maksimal bets,
P P P P P P P P C S wajib jeda untuk
pembersihan total terlebih
dahulu.
Revalidasi
• Penambahan produk baru (zat aktif baru)
• Perubahan/ modifikasi mesin
• Perubahan prosedur pembersihan baik tahapan,
bahan maupun alat yang digunakan