l:i:;:i:t:i;l
ili.:Li;ii' ,
Kothleen M. Bofhom, PhD, DSc & Peter
PERAN BIOMEDIS
Meskipun asam lemak mengalami oksidasi menjadi asetil-
KoA dan disintesis dari asetil-KoA, namun oksidasi asam
lemak bukan merupakan pembalikan sederhana dari
biosintesis asam lemak, tetapi merupakan proses yang sama
sekali berbeda dan berlangsung di kompartemen sel yang
berbeda. Pemisahan oksidasi asam lemak di mitokondria
dari biosintesis di sitosol memungkinkan tiap
dikendalikan secara individual dan diintegrasikan
kebutuhan jaringan. Setiap tahap pada oksidasi asa-m lemak
melibatkan turunan asil-KoA yang dikata-lisis oleh enzim-
enzim yang berbeda, menggunakan NAD- dan FAD sebagai
koenzim, dan menghasilkan AIP Proses tersebut merupakan
suatu proses aerob yang memerlukan keberadaan oksigen.
Meningkatnya oksidasi asam lemak merupakan
karakteristik kelaparan dan diabetes melitus, yang
menyebabkan pembentukan badan keton oleh hati
(ketosis). Badan keton bersifat asam, dan jika diproduksi
secara berlebihan dala-m jangka panjang, seperti pada
diabetes, menyebabkan ketoasidosis yang pada akhirnya
dapat menyebabkan kematian. Karena glukoneogenesis
bergantung pada oksidasi asa-m lemak, setiap gangguan
pada oksidasi asam lemak menyebabkan hipoglikemia. HaI
ini terjadi pada berbagai keadaan defisiensi karnitin atau
defisiensi enzim-enzim esensial pada oksidasi asam lemak,
misalnya karnitin palmitoiltransferase, atau inhibisi
oksidasi asam lemak oleh racun, misalnya hipoglisin.
OKSIDASI ASAM LEMAK TERJADI DI
MITOKONDRIA
Asom lemok Diongkut dolom Doroh
Sebogoi Asom lemqk Bebqs
fuam lemak bebx @ee fatry acids, FFA) yang juga disebut
unesterifed fatty acids (UFA) atau nonesterifed fatty acids
(NEFA) adalah asam lemak yang berada dalam keadaan tidak
teresterifikasi. Di
plasma, FFA rantai-panjang berikatan
dengan albumin, dan di sel asam-asam ini melekat pada
A. Moyes, PhD, DSc
protein pengikat-asam lemak sehingga pada kenyataannya
asam-asam lemak ini tidak pernah benar-benar "bebas."
Asam lemak rantai-pendek lebih larut air dan terdapat dalam
bentuk asam tak-terionisasi atau sebagai anion asam lemak.
Asqm Lemok Dioktifkon Sebelum
Dikofobolisme
proses Asam lemak mula-mula harus diubah menjadi suatu
sesuai zat artata aktif sebelum dapat dikatabolisme. Realai ini
adaiah satu-satunya tahap dalam penguraian sempurna
suatu asam lemak yang memerlukan energi dari AIP
Dengan adanya ATP dan koenzim A, enzim asil-KoA
sintetase (tiokinase) mengatalisis perubahan asam lemak
(atau asam lemak bebas) menjadi "asam lemak aktif" atau
asil-KoA yang menggunakan satu fosfat berenergi-tinggi
disertai pembentukan AMP dan PP, (Gambar 22-l). PP
dihidrolisis oleh pirofosfatase anorganik disertai hilangnya
fosfat berenergi-tinggi lainnya yang memastikan bahwa
seluruh reaksi berlangsung hingga selesai. Asil-KoA sintetase
ditemukan di retikulum endoplasma, peroksisom, serta di
bagian dalam dan membran luar mitokondria.
Asqm Lemok Rontoi-Poniong Menembus
Membrqn Dolom Mitokondrio Sebogoi
Turunon Kqrnitin
Karnitin (B-hidrolai-y-trimetilamonium butirat), (CH3)3N.-
CHr-CH(OH)-CH,-COO' tersebar luas dan terutama
banyak terdapat di otot. Asil Ko-A rantai-panjang (atau
FFA) tidak dapat menembus membran dalam mitokondria.
Namun, karnitin palmitoiltransferase-I, yang terdapat
di membran luar mitokondria, mengubah asil-KoA rantai-
panjang menjadi asilkarnitin yang mampu menembus
membran dalam dan memperoleh al,ces ke sistem oksidasi-p
enzim (Gamb ar 22-l). Karnitin-asilkarnitin translokase
bekerja sebagai pengangkut penukar (exchange transporter)
di membran dalam mitokondria. Asilkarnitin diangkut
masul<, dan disertai dengan pengangkutan keluar satu
molekul karnitin. Asilkarnitin kemudian berealai dengan
194
 BAB 22: OKSIDASI ASAM LEMAK: KETOGENESIS / 195

ATP AMP + PP enzim ini mengatalisis oksidasi asil-KoA menjadi asetil-KoA

+
KoA
Asilkerniiin
Gambar 22-1. Peran karnitin dalam pengangkutan asam lemak
rantai-panjang menembus membran dalam mitokondria. Asil-KoA-
rantai panjang tidak dapat menembus membran dalam mitokondria,
tetapi produk metaboliknya, asilkarnitin, dapat menebusnya.
yang dikopel dengan reaksi fosforilasi ADP menjadi ATP
(Gambar 22-3).
Thhap pertama adalah pengeluaran dua atom hidrogen
dari atom karbon-2(a) dan -3(B), yang dikatalisis oleh
asil-KoA dehidrogenase dan memerlukan FAD. Hal ini
menyebabkan terbentuknya L2 - nans-eno\l-KoA dan FADHT.
Reoksidasi FADH, oleh rantai respiratorik memerlukan
perantaraan flavoprotein lain yang disebut flavoprotein
pemindah-elektr o n (e le c non- transfen'ingflao op ro tein; Bab
12). Air ditambahkan untuk menjenuhkan ikatan rangkap
dan membentuk 3-hidroksiasil-KoA, yang dikatalisis oleh
A2-enoil-KoA hidratase. Turunan 3-hidroksi mengalami
dehidrogenasi lebih lanjut di karbon-3 yang dikatalisis
oleh L(+)-3-hidrolaiasil-KoA dehidrogenase untuk
membentuk senyawa 3-ketoasil-KoA padanannya. Dalam
hal ini, NAD- adalah koenzim yang terlibat. Akhirnya, 3-
ketoasil-KoA dipecah di posisi 2,3- oleh tiolase (3-keto-
asil-KoA-tiolase), yang membentuk asetil-KoA dan sebuah
asil KoA baru yang lebih pendek 2 karbon dibandingkan
dengan molekul asil-KoA semula. Asil-KoA yang terbentuk
dalam reaksi pemecahan masuk kembali ke jalur oksidatif
di reaksi 2 (Gambar 22-3). Dengan cara ini, sebuah asam
lemak rantai-panjang dapat diuraikan secara sempurna
menjadi asetil-KoA (unit-unit Cr). Karena asetil-KoA dapat
dioksidasi menjadi CO, dan air melaiui siklus asam sitrat
(yang juga terdapat di dalam mitokondria), asam lemak
dapat teroksidasi secara sempurna.

KoA yang dikatalisis oleh karnitin palmitoiltransferase-Il KoA *SH

yang terletak di bagian dalam membran dalam. Asil-KoA
terbentuk kembali di matriks mitokondria dan karnitin
dibebaskan.
CO rvS-KoA

OKSIDASI.B ASAM LEMAK METIBATKAN

SERANGKAIAN REAKSI PEMUTUSAN
DISERTAI PEMBEBASAN ASETIL-KoA

Pada oksidasi-B (Gambar 22-2), terjadi pemutusan tiap dua- CO rr/S

-KoA
karbon dari molekul asii-KoA-B yang dimulai dari ujung +

karboksil. Rantai diputus antara atom karbon -a(2) dan CH, rwS
-CO -KoA
-F(3)-karena itu dinamai oksidasi-8. Unit dua-karbon Aselil-KoA
yang terbentuk adalah asetil-KoA; Jadi, palmitoii-KoA Pengeluaran secara berturutan unit-unit asetil-KoA (Cr)
menghasilkan delapan molekul asetil-KoA. I
I

Rongkoion Reoksi Siklik Menghosilkon *

8CH, *COrvS*KoA
FADH2 don NADH
Asetil-KoA
Beberapa enzim yang secara keseluruhan dikenal sebagai
"oksidase asam lemak" ditemukan di matriks mitokondria
atau membran dalam di dekat rantai respiratorik. Enzim- Gambar 22-2. Cambaran singkat oksidasi-B asam lemak.
196 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID

Oksidqsi Asqm lemqk dengon Jumloh

Atom Kqrbon Goniil Menghosilkon Asefil-
fl
R
-"cH2-'cH2- c- o- KoA Plus Sebuqh Molekul Propionil-KoA
Asam lemak

#Jhrk *' Asam lemak dengan jumlah atom karbon ganjil dioksidasi
melalui jalur oksidasi-B, yang menghasilkan asetil-KoA
o [',:ffi,i [us'?. sampai tersisa sebuah residu tiga karbon (propionil-KoA).
,}\ o,o*., Senyawa ini diubah menjadi suksinil-KoA, suatu konstituen

n-tcHr-tcnr-3.v s- KoA
siklus asam sitrat (Gambar 20-2). Karena itu, residu
Asil-KoA propionil dari asam lemak rantai-ganiil adalah satu-
satunya b*gt* asam lemak yang bersifat glukogenik.

Oksidosi Asom Lemok Menghosilkon

Bonyok ATP
Pemindahan elektron dari FADH, dan NADH di rantai
respiratorik menyebabkan terbentuknya empat fosfat
berenergi-tinggi (Bab l3) untuk setiap tujuh molekul asetil-
KoA pertama yang dibentuk oleh oksidasi-B palmitat (7 4
'
= 28). Totd terbentuk 8 mol asetil-KoA, dan masing-masing
menghasilkan 10 mol ATP pada oksidasi dalam siklus asam
sitrat sehingga dihasilkan 8 x 10 mol = 80 mol. Dua ATP
harus dikurangi untuk pengaktifan awal asam lemak sehingga
hasil bersih per mol palmitat adalah 106 mol AIB atau 106
ll r€spiratorik
R-"CH2:'CH2-C/\/ S- KoA x 51,6* = 5470 kJ. Jumlah ini merupakan 68%o energi bebas
L2-tranE-Enoil-KoA
pembakaran asam palmitat.

r- rr'." Peroksisom Mengoksidqsi Asqm Lemok

R.ontoi yong Songot Poniong
^l ^
R-'cH2-'cH2-c^/s-KoA
il
Di peroksisom ditemukan suatu bentuk modifikasi oksidasi-
r(+)-3-Hidroksi- B dan menyebabkan terbentuknya asedl-KoA dan HrO, (dari
asil-KoA
tahap dehidrogenase terkait-favoprotein) yang diuraikan
oleh katalase. Jadi, dehidrogenasi di peroksisom ini tidak
.^
\:r fi(r;ffi1
tiis4qi#{{ptlqqt$$l terkait secara langsung dengan fosforilasi dan pembentukan
lt\'@
---lr,n-o AIP Sistem ini memfasilitasi oksidasi asam lemak rantai
Rantai - t
NADH + H.
o yang sangat panjang (misalnya C20, C2z). Enzim-enzim ini
respiratorik
^il
diinduksi oleh diet tinggi-lemak dan pada beberapa spesies
oleh obat hipolipidemik seperti klofibrat.
Enzim-enzim pada peroksisom tidak menyerang asam
lemak rantai pendek; sekuensi oksidasi-p berakhir di
ffiT oktanoil-KoA. Gugus oktanoil dan asetil dioksidasi lebih
lanjut di mitokondria. Peran lain oksidasi-B peroksisom
o
il adalah memperpendek rantai samping kolesterol dalam
R- C.v S- KoA
pembentukan asam empedu (Bab 26). Peroksisom juga ikut

Cambar 22-3. Oksidasi-p asam lemak. Asil-KoA rantai-panjang

didaur melalui reaksi 2-5, dengan asetil-KoA yang dipecah di setiap
siklus oleh tiolase (reaksi 5). Jika radikal asil memiliki panjang
hanya empat atom karbon, dua molekul asetil-KoA akan terbentuk
pada reaksi 5.
*AC untuk reaksi ATP, seperti dijelaskan di Bab 1 B.
 BAB 22: OKSIDASI ASAM LEMAK: KETOGENESIS / 197

serta dalam sintesis gliserolipid eter (Bab 24), kolesterol, dan

dolikol (Gambar 25-2).
cis cis f,
OKSIDASI ASAA'I LEMAK TAK.JENUH ffi.\,s*KoA
TERJADI METALUI MODIFIKASI JALUR- LinoleiFKoA

oKsrDAsr-B 3 siklus Nr.

oksidasi-p I > 3Asetil-KoA
Ester-ester KoA dari asam-asam ini diuraikan oleh enzim- *^
enzim yang biasanya berperan dalam oksidasi-B sampai cis cts i/
terbentuk senyawa A3-czs-asil-KoA atau La-cis-xil-KoA,
bergantung pada posisi ikatan rangkap (Gambar 22-4).
A rry===V"'us*KoA
A3-cis-A6-cisDionoil-KoA
Senyawa A3-czi-asil-KoA mengalami isomerisasi (L3 cis -+
A2-trans-enoil-KoA isomerase) ke tahap L2 -trans-KoA pada
oksidasi-B untuk menjalani hidrasi dan oksidasi selanjutnya.
Setiap Aa-cis-asil-KoA yang tersisa, seperti dalam kasus
asam linoleat, atau yang masuk ke jalur di titik ini setelah
diubah oleh asil-KoA dehidrogenase menjadi L2-nans-Aa-
AA,r1 .O'rctr'
a s
- xon
rzs-dienoil-KoA, kemudian akan dimetabolisme seperti yang o
ditunjukkan di Gambar 22-4.
A2-frans-A6-cis-Dienoil-KoA
(tahap Ar-lrans-Enoil-KoA pada oksidasi-p)
KETOGENESIS TERJADI JIKA tA'U l siklus l\..->
OKSIDASI ASAM TEMAK DI HATI TINGGI oksidasi-B
'l
I Asetil-KoA

cts
v
Dalam kondisi metabolik dengan laju oksidasi asam lemak
yang tinggi, hati menghasilkan banyak as€toasetat dan DC)- Ary:aa
3-hidrolaibutirat (B-hidroksibutirat). Asetoasetat secara "*'fr-s-KoA
terus menerus mengalami dekarboksilasi spontan untuk o
menghasilkan aseton. Ketiga zat ini secara kolektif dikenal A2-lrets-N-cis-Dienoil-KoA .F Aa-cis-Enoil-KoA
sebagai badan keton (juga disebut badan aseton atau [secara H +NADPH .-{
r^'.*
tidak tepat*l "keton-keton") (Gambar 22-5). Asetoasetat
*oor *'11
dan 3-hidroksibutirat dapat saling terkonversi oleh enzim
mitokondria, yakni oO-3-hidroksibutirat dehidrogenase; n
keseimbangan dikendalikan oleh rasio [NAD-]/[NADH]
mitokondria, yi. status redoks. Konsentrasi badan keton
total dalam darah pada mamalia cukup gizi secara normal
tidak melebihi 0,2 mmol/L, kecuali pada pemamah biak yang ^^^fr'"s-KoA A3-frane-Enoil-KoA
rirembentuk 3-hidroksibutirat secara terus menerus dari asam
butirat (suatu produk fermentasi pada pemamah biak) di
dinding perut pertamanya (rumen). In uiuo, hati tampaknya
adalah satu-satunya organ pada hewan nonpemamah biak
n
1'ang menambahkan badan keton dalam jumlah bermakna //
AAAAy:rvS-KoA %o-
Gambar 22-4. Rangkaian reaksi dalam oksidasi asam lemak tak-
jenuh, misalnya asam linoleat. Asam lemak Aa-cls atau asam
A'?-frsn6-Enoil-KoA
lemak yang membentuk Aa-cls-enoil-KoA masuk ke jalur di
posisi-posisi yang diperlihatkan. NADPH untuk tahap dienoil- 4 siklus I
KoA reduktase dipasok oleh sumber intramitokondria misalnya oksidasi-B I
glutamat dehidrogenase, isositrat dehidrogenase, dan NAD(P)H *
transh idrogenase. 5 Asatil-KoA

*Kata "keton-keton" seyogianya tidak digunakan karena 3-hidroksibutirat

bukanlah suatu keton dan terdapat keton di dalam darah yang bukan
merupakan badan keton, misalnya piruvat, fruktosa.
198 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID

3-Hidroksi-3-Metil glutori l' KoA ( HMG'KoA)

o
ll
Adqlqh Zqt Antqro podq Jolur Ketogenesis
cH"*c*cH3

-rF Aselon
Enzim-enzim yang bertanggung jawab dalam pembentukan
badan keton terutama berkaitan dengan mitokondria.
Dua molekul asetil-KoA yang terbentuk dalam oksidasi-
p menyatu dan membentuk asetoasetil-KoA melalui pem-
balikan reaksi tiolase. Asetoasetil-KoA, yang merupakan
bahan awal untuk ketogenesis, juga secara langsung
il
cH.-c-cH?-coo* dibentuk dari empat karbon terminal asam lemak
Asetoes€tal
selama terjadinya oksidasi-B (Gambar 22-7). Kondensasi
asetoasetil-KoA dengan molekul lain asetil-KoA oleh 3-
NADH + H, hidroksi-3-metilglutaril-KoA sintase membentuk 3-
hidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMG-KoA). 3-Hidroksi-
3-metilglutaril-KoA liase kemudian menyebabkan
OH
I
asetil-KoA terlepas dari HMG-KoA, yang menyisakan
cH"
- cH
- cH,- COO- asetoasetat bebas. Atom-atom karbon yang terlepas di
o(-)-3-Hidroksibutirat molekul asetil-KoA berasal dari molekul asetoasetil-KoA
awal. Agar terjadi ketogenesis' kedua enzim harus
terdapat di mitokondria. Hal ini hanya dijumpai di hati
dan epitel pemamah biak. Pada keadaan ketosis, D-(-)-3-
Gambar 22-5. Hubungan timbal-balik berbagai benda keton. D(-)-
3-hidroksibutirat dehidrogenase adalah enzim mitokondria. Hidroksibutirat secara kuantitatif merupakan badan keton
utama yang terdapat dalam darah dan urine.

ke dalam darah. Jaringan di luar hati menggunakan badan Bodqn Keton Berfungsi Sebogoi Bohqn
keton ini sebagai substrat respirasi. Aliran netto badan keton Bqkqr bogi Joringon Ekstrohepotik
dari had ke jaringan ekstrahepatik terjadi karena sintesis
aktif oleh hati dan tingkat pemakaian yang rendah. Situasi Sementara mekanisme enzimatik aktif menghasilkan
sebaliknya terjadi di jaringan ekstrahepatik (Gambar 22-6). asetoasetat dari asetoasetil-KoA di hati, asetoasetat yang telah

FFA-----

\l
Asetil-KoA

a^r^/\
keton \
4 -;,.,, - \
l::.: a ,-\
r Si*-u6 1

A
{'iffi )
ce?!!r.
r ' *ikrt vt
.-'
\:t:
i : -:,.:

I
{
rl I

zCA,
7

Y\
2CO.

Gambar 22-6.Pembenrukan, pemakaian, dan ekskresi badan keton. Ualur utama ditunjukkan oleh tanda
panah utuh.)
 BAB 22: OKSIDASI ASAM TEMAK: KETOGENESIS / 199

FFA

iH -tl r: ffir*oATtt
I t sNrglAefi l
*
Triasilgliserol
--*lu,,n*"",
AsihKoA...-........... Fosfolipid
I

(Asetil-KoA)" .4oksidasi-P
+
oo
ilil
CH3
-C -CH. -C rv S - KoA
Aseloasetil-KoA
A
TrroLAsE I L'> xon - sn oHo
lil
o
{r CH.
-C -CH, -C rvs -
_t
KoA

il cH,-coo-
-l .cn. -jc tv s xon KoA
- sH
- 3-Hidroksi-3.metil-
glutaril-KoA (HMG-KoA)
Asstil-KoA

{L-cH .co_:s-
Asetil-KoA
*.^.-7lffi
,-. +'
/ Siklur \ o
A
Y/ asa{n

V
Y
"*'-"1,,.
ti

cH,-coo-
nsotoasslai

NADH + H'
\Ti
NADI
OH
I

ctt, - in -JcH. -jcoo-

o(-)-3-Hidroksibutirat

Cambar 22-7. Jalur ketogenesis di hati. (FFA, asam lemak bebas.)

terbentuk tidak dapat direaktivasi secara langsung kecuali di
sitosol, tempat zat ini digunakan di jalur yang jauh kurang
aktifsebagai prekursor dalam sintesis kolesterol. Inilah yang
menyebabkan pembentukan netto badan keton oleh hati.
Di jaringan ekstrahepatik, asetoasetat diaktifkan menjadi
asetoasetil-KoA oleh suksinil-KoA-asetoasetat KoA trans-
ferase. KoA dipindahkan dari suksinil-KoA untuk mem-
bentuk asetoasetil-KoA (Gambar 22-8). Asetoasetil-KoA
dipecah menjadi asetil-KoA oleh tiolase dan dioksidasi dalam
siklus asam sitrat. Jika kadarnya dalam darah meningkat,
olaidasi badan keton meningkat sampai, (pada konsentrasi
sekitar 12 mmol/L) badan-badan keton ini menyebabkan
perangkat oksidatif mengalami kejenuhan. Jika hal ini
terjadi, sejumlah besar konsumsi oksigen diperlukan untuk
mengoksidasi badan keton.
Pada kebanyakan kasus, ketonemia disebabkan oleh
meningkatnya produlsi badan keton oleh hati dan bukan
karena defisiensi pemakaiannya oleh jaringan di luar hati.
Sementara asetoasetat dan Df)-3-hidroksibutirat mudah
dioksidasi oleh jaringan ekstrahepatik, aseton sulit dioksidasi
in uiuo dan umumnya dikeluarkan dari paru.
Pada ketonemia moderat, pengeluaran badan keton
melalui urine hanya mencerminkan sebagian kecil produksi
dan pemakaian badan keton total. Karena terdapat efek mirip-
ambang ginjal (tidak terdapat ambang sejati) yang berbeda-
beda antarspesies dan individu, pengukuran ketonemia dan
bukan ketonuria merupakan metode yang dianjurkan untuk
menilai derajat keparahan ketosis.
KETOGENESIS DIATUR DI TIGA
TAHAP PENTING
(1) Ketosis tidak terjadi in uiuo, kecuali jika terjadi
peningkatan kadar asam lemak bebas dalam darah yang
berasal dari lipolisis triasilgliserol di jaringan adiposa. Asam
lemak bebas adalah prekursor badan keton di hati. Hat!,
2OO / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT &
Gambar 22-8. Transpor badan keton dari hati serta jalur penrakaian dan oksidasi di jaringan ekstrahepatik.
baik dalam keadaan kenyang maupun puasa, mengekstraksi
sekitar 30% asam lemak bebas vang melewatinya sehingga
pada konsentrasi tinggi, aliran asam lemak yang melewati
hati cukup banyak. Karena itu, faktor-faktor yang
mengatur mobilisasi asam lemak dari jaringan adiposa
penting untuk mengontrol ketogenesis (Gambar 22-9 dan
25-8).
(2) Setelah diserap oleh hati, asam lemak bebas
mengalami oksidasi-B menjadi CO, atau badan keton
atau teresterifikasi menjadi triasilgiiserol dan fosfolipid.
Masuknya asam lemak ke dalam jalur oksidatif diatur
oleh karnitin palmitoiltansferase-I (CPT-D, dan asam
lemak lainnya yang terserap diesterifikasi. Dalam keadaan
kenyang, aktivitas CPT-I rendah sehingga oksidasi asam
lemak berkurang. Pada keadaan puasa, aktivitas enzim ini
meningkat sehingga oksidasi asam lemak juga meningkat.
Malonil-KoA, zat ant^ra awal pada biosintesis asam lemak
(Gambar 23-1) yang dibentuk oleh asetil-KoA karboksilase
dalam keadaan kenyang adalah inhibitor poten bagi CPT-
I (Gambar 22-10). Pada keadaan-keadaan ini, asam lemak
bebas masuk ke sel hati dalam konsentrasi rendah dan hampir
semua teresterifikasi menjadi asil-gliserol dan diangkut keluar
hati dalam bentuk lipoprotein berdensitas (berberat jenis)
sangat rendah (uery low densitl lipoproteins,YLDL). Namun,
seiring dengan meningkatnya konsentrasi asam lemak bebas
LIPID
pada keadaan lapar, asetil-KoA karboksilase dihambat secara
langsung oleh asil-KoA, dan [malonil-KoA] menurun, yang
membebaskan inhibisi telhadap CPT-I dan memungkinkan
lebih banyak asii-KoA yang mengalami oksidasi-B. Proses-
proses ini diperkuat dalam keadaan kelaparan oleh
menurunnya rasio [insulin]/[glukagon]. Jadi, oksidasi-B
dari asam lemak bebas dikontrol oleh gerbang masuk CPT-
I ke dalam mitokondria, dan keseimbangan ambilan asam
lemak bebas yang tidak dioksidasi mengalami esterifikasi.
(3) Pada gilirannya, asetil-KoA yang dibentuk dalam
oksidasi-B dioksidasi dalam siklus asam sitrat, atau memasuki
jalur ketogenesis untuk membentuk badan keton. Seiring
dengan meningkatnya kadar asam lemak bebas serum,
semakin banyak asam lemak bebas yang diubah menjadi
badan keton dan semakin sedikit yang dioksidasi melalui
siklus asam sitrat menjadi COr. Pemisahan asetil-KoA
antara jalur ketogenik dan jalur oksidasi menjadi CO, diatur
sedemikian rupa sehingga energi bebas total yang ters€rap
dalam AIP yang terbentuk dari oksidasi asam lemak bebas
akan konstan sewaktu konsentrasinya dalam serum berubah.
Hal ini dapat dipahami jika disadari bahwa oksidasi
sempurna 1 mol palmitat menyebabkan produksi netto
106 mol ATP melalui oksidasi-p dan pembentukan CO,
dalam siklus asam sitrat (lihat atas), sementara hanya26 mol
ATP dihasilkan jika asetoasetat adaiah produk akhirnya dan
 BAB 22: OKSIDASI ASAM LEMAK: KETOGENESIS / 2Ot

Triasilgliserol asetil-KoA. Oleh sebab itu, jika terdapat asetil-KoA da.lam

jumiah signifikan, jumlah oksaloasetat akan memadai untuk

JARINGAN LEMAK
l*
I trpotisrs
memulai reaksi kondensasi pada siklus asam sitrat.

ASPEK KTINIS
+
FFA
Gongguon Oksidosi Asom Lemqk
-#RA; Menyebobkon Penyokit yong Sering
Disertoi dengon Hipoglikemio
1 Defisiensi karnitin dapat terjadi terurama pada neonatus-
FFA
dan khususnya bayi prematur-karena kurang memadainya

I
HATI biosintesis atau kebocoran di ginjal. Defisiensi zar im juga
dapat terjadi pada hemodialisis. Hal ini mengisyaratkan
adanya kebutuhan mirip-vitamin akan karnitin dalam
Asil-KoA
makanan pada sebagian orang. Gejala defisiensi mencakup
hipoglikemia yang disebabkan oleh gangguan oksidasi asam
lemak dan akumulasi lipid disertai kelemahan oror. Grapi
B-Oksidasi
keiainan ini adalah dengan suplementasi karnitin per oral.
\*"., Defisiensi CPT-I herediter hanya mengenai hati
Asilgliserol
yang menyebabkan berkurangnya oksidasi asam lemak
Asetil-KoA dan ketogenesis, disertai hipogiikemia. Defisiensi CPT-II
l---\ siktus terutama mengenai otot rangka, dan jika parah, hati. Obat
l(e)\ asamsitrat sulfonilurea (gliburid lglibenklamid] dan tolbutamid),

l\
|- \
Ketogenesrs
*co
Benda keton
Gambar 22-9. Regulasi ketogenesis. O O memperlihatkan
tiga tahap penting dalam jalur metabolisme asam lemak bebas
(FFA) yang menentukan derajat ketogenesis. (CPT-1, karnitin
pa lm itoiltransferase- l).
hanya2l mol jika 3-hidroksibutirat adalah produk akhirnya.
Jadi, ketogenesis dapat dianggap sebagai mekanisme yang
memungkinkan hati mengoksidasi asam lemak dalam
jumlah besar meskipun terdapat pembatasan-pembatasan
yang ditimbulkan oleh sistem fosforilasi oksidatif.
Secara teoretis, penurunan konsentrasi oksaloasetat,
terutama di dalam mitokondria, dapat mengganggu
kemampuan siklus asam sirrar memetabolisme asetil-KoA
dan mengalihkan oksidasi asam lemak menuju ketogenesis.
Penurunan semacam ini dapat terjadi karena meningkatnya
rasio [NADH]/INADI akibat meningkatnya oksidasi-B
yang memengaruhi keseimbangan antara oksaloasetat dan
malat. Hal ini menyebabkan berkurangnya konsentrasi
oksaloasetat. Namun, piruvat karboksilase yang mengatalisis
perubahan piruvat,menjadi oksaloasetat, diaktifkan oleh
yang digunakan dalam pengobatan diabetes melitus tipe
2, mengurangi oksidasi asam lemak, dan karenanya,
hiperglikemia dengan menghambat CPT:I.
Defek herediter pada enzim-enzim oksidasi-B dan
ketogenesis juga menyebabkan hipoglikemia nonketotik,
koma, dan perlemakan hati. Defek dapat terjadi pada
3-hidroksiasil-KoA dehidrogenase rantai-panjang dan
rantai-pendek (defisiensi pada enzim rantai-panjang dapat
menyebabkan perlemakan hati akut pada kehamilan).
Defisiensi 3-Ketoasil-KoA tiolase dan HMG-KoA liase
juga memengaruhi penguraian leusin, yakni suatu asam
amino ketogenik (Bab 29).
Jamaican aomiting sicbness (penyakit muntah Jamaika)
timbul karena menyantap buah menrah pohon akee yang
mengandung toksin hipoglisin yang rrienginaktifkan asil-
KoA dehidrogenase (rantai-sedang dan rantai-pendek),
menghambat oksidasi-p dan menyebabkan hipoglikemia.
Asiduria dikarboksilat ditandai oleh ekskresi asam Cn-
C,o c't-dikarboksilat dan oleh hipoglikemia nonketotik,
serta disebabkan oleh kurangnya asil-KoA dehidrogenase
(rantai-sedang) di mitokondria. Penyakit Refsum adalah
suatu penyakit neurologik yang jarang terjadi akibat
kelainan metabolik yang menyebabkan akumulasi asam
fitanat yang ditemukan dalam produk susu serta daging dan
lemak pemamah biak. Asam fitanat diperkirakan memiliki
efek patologis terhadap fungsi membran, prenilasi protein,
dan ekspresi gen. Sindrom Zellweger (serebrohepatorenal)
adalah penyakit herediter jarang yang terjadi pada orang
2O2 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID

Asilgliserol

-1
.a(r\""^
Asil-KoA -vr'"

Lr"pogenesls I
Sitosol

Gambar 22-10. Regulasi oksidasi asam lemak rantai-

panjang di hati. (FFA, asam lemak bebas; VLDL, 'rg
ipoprotein berdensitas sangat rendah.) Efek regu latorik -Asetil-KoA
I

positif e dan negatif O diwakili oleh tanda panah \.o,

putus-putus dan aliran substrat oleh tanda panah {
Benda keton
utuh.

dengan ketiadaan peroksisom di semua jaringan. Pada
sindrom ini terjadi penimbunan asam polienoat C26-Ci8 di
jaringan otak dan pasien juga memperlihatkan lenyapnya
fungsi keseluruhan peroksisom. Penyakit ini menyebabkan
gejala sarafberat dan sebagian besar pasien meninggal dalam
tahun pertama kehidupan.
Ketoosidosis Teriodi Akibqt Ketosis
yqng Berkeponiqngqn
Adanya badan keton dalam jumlah melebihi kadar normal
dalam darah atau urin masing-masing disebut ketonemia
(hiperketonemia) atau ketonuria. Secara keseluruhan,
keduanya disebut ketosis. Bentuk dasar ketosis terjadi pada
keadaan kelaparan dan berupa berkurangnya karbohidrat
yang tersedia disertai oleh mobilisasi asam lemak bebas. Pola
darah atau jaringan lain. Namun, ekskresi keduanya secara
terus menerus dalam jumlah besar akan secara progresif
mengurangi cadangan basa sehingga timbul ketoasidosis.
Pada diabetes melitus yang tak-terkontrol' hal ini dapat
berakibat fatal.
RINGKASAN
. Oksidasi asam lemak di mitokondria menyebabkan
terbentuknya sejumlah besar ATP melalui suatu proses
yang disebut oksidasi-B yang memecah unit-unit asetil-
KoA secara sekuensial dari.rantai asii lemak. Asetil-
KoA dioksidasi dalam siklus asam sitrat yang juga
menghasilkan AIP.
. Badan keton (asetoasetat, 3-hidroksibutirat, dan aseton)
dibentuk di mitokondria hati jika laju oksidasi asam

umum metabolisme ini mengalami peningkatan berlebihan
sehingga timbul keadaan patologis, seperti dijumpai pada
diabetes melitus, yang tipe 2-nya kini semakin sering
dijumpai di negara-negara Barat; tutin lamb disease; dan
ketosis pada sapi men)'usui. Bentuk nonpatologis ketosis
ditemukan pada kondisi pemberian makan tinggi lemak dan
setelah berolah raga berat pada keadaan pasca-absorptif.
Asam asetoasetat dan 3-hidroksibutirat adalah asam
berkekuatan sedang dan akan disangga jika terdapat di dalam
lemak tinggi. Jalur ketogenesis melibatkan sintesis dan
pemecahan 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMG-
KoA) oleh dua enzim kunci, HMG-KoA sintase dan
HMG-KoA liase.
. Badan keton adalah bahan bakar yang penting bagi
jaringan ekstrahepatik.
. Ketogenesis diatur di tiga iangkah krusial: (1) kontrol
mobilisasi asam lemak bebas dari jaringan adiposa; (2)
aktivitas karnitin palmitoiltransferase-I di hati, yang
 BAB 22: OKSIDASI ASAM LEMAK: KETOGENESIS I 2O3

menentukan proporsi aliran asam lemak bebas yang Gun MI, Harwood 'JL, Frayn K: Lipid Biochemisny. Blackwell
lebih teroksidasi ketimbang teresterifikasi; dan (3) Publishing, 2002.
pemisahan asetil-KoA antara jalur ketogenesis dan siklus Reddy JK, Mannaerts. GP: Peroxisomal lipid metabolism. Annu
asam sitrat. Rev Nutr 1994;14:343.
. Penyakityangberkaitandengangangguanolaidasiasam Scriver CR et al (editors): The Metabolic and Molecular Bases of
lemak menyebabkan hipoglikemia, infiltrasi lemak pada Inherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill, 2001.
'Wood PA: Defects in mitochondrial
berbagai organ, dan hipoketonemia. beta-oxidation of fatty acids.
. Ketosis bersifat ringan pada keadaan kelaparan, tetapi Curr Opin Lipidol 1999;10:107.
parah pada diabetes melitus dan ketosis pemamah biak.

REFERENSI

Eaton S, Bartlett K, Pourfazam M: Mammalian mitochondrial B-

oxidation. Biochem J 1996;320:345.
Fukao T Lopaschuk GD, Mitchell GA: Pathways and control of
ketone body metabolism: on the fringe of lipid metabolism.
Prostaglandins Leukot Essent Fatry Acids 2004;70:243.