MAKALAH FARMAKOLOGI DAN TAKSOLOGI

“ PENINGKATAN KELARUTAN OBAT CARVEDILOL”

OLEH

NAMA: Gradiana vercelli sasi

NIM: 224112015
KELAS: H-Farmasi
DOSEN PENGAMPU: apt.Nur Oktavia, M. Farm. Klin.

PROGRAM STUDI SERJANA FARMASI

FAKULTAS KESEHATAN
UNIVERSITAS CITRA BANGSA
2023/2024
 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa karena
penulis dapat menyelesaikan tugas tentang” PENINGKATAN LARUTAN OBAT
CARVEDILOL” dengan baik.

Penulis menyampaikan terima kasih kepada pihak yang telah membantu

menyelesaikan makalah ini.penulis menyadari bahwa makalah ini jauh dari
kesempurnaan untuk itu penulis meminta saran dari pembaca.

Kupang, Oktober 2023

Penulis
 Daftar Isi

KATA PENGANTAR
DAFTAR ISI

BAB 1 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

1.2 Rumusan Masalah
1.3 Tujuan

BAB II TINJAUN PUSTAKA

2.1 Landasan Teori

BAB III PEMBAHASAAN

3.1 Cara untuk meningkatkan kelarutan obat carvedilol

3.2 Cara untuk mengetahaui kerja obat dalam sistem saraf otonom
3.3 Dosis yang digunakan dan efek samping yang terjadi
3.3.1 Dosis yang digunakan
3.3.2 Efek samping
3.4 Interaksi obat carvedilol dengan obat lain

BAB IV PENUTUP

4.1 Kesimpulan

DAFTAR PUSTAKA

BAB 1
 PENDAHULUAN

1.1 Latar Balakang

Sistem saraf otonom merupakan komponen sistem saraf tepi yang mengatur
proses fisiologis tak sadar termasuk detak jantung, tekanan darah, pernapasan,
pencernaan, dan gairah seksual. Sistem saraf ini memiliki dua divisi utama yaitu:
 Simpatis (fight or flight) adalah bagian dari sistem saraf otonom yang berperan untuk
memyiapkan tubuh dalam bereaksi dan mempertahankan diri menghadapi situasi atau
sesuatu yang dianggap mengancam atau berbahaya.

 Parasimpatis (rest and digest) adalah bagian dari sistem saraf otonom yang bekerja
berlawanan dengan saraf simpatik.

Beta blocker adalah obat yang menurunkan tekanan darah. Mereka juga bisa disebut
agen penghambat beta-adrenergik. Obat-obatan tersebut memblokir efek hormon
epinefrin, yang juga dikenal sebagai adrenalin.
Beta blocker menyebabkan jantung berdetak lebih lambat dan dengan kekuatan yang
lebih kecil. Ini menurunkan tekanan darah. Beta blocker juga membantu memperlebar
vena dan arteri untuk meningkatkan aliran darah.
Penggunaan obat beta blocer tidak sepenuhnya benar sesuai dengan indikasi.
Lembaga The Euro Heart Failure Survey Programme mengatakan bahwa beta blocer
kurang dimanfaatkan dalam masyarakat, dosis yang digunakan pun tidak mencapai
dosis target ketika diresepkan.

Carvedilol adalah obat untuk menurunkan tekanan darah pada kondisi hipertensi.
Obat ini juga bisa digunakan dalam pengobatan gagal jantung atau angina. Selain itu,
obat ini juga digunakan untuk mengurangi risiko terjadinya komplikasi setelah
serangan jantung.
Carvedilol adalah obat golongan penghambat beta non-selektif yang bekerja dengan
cara merelaksasi otot pembuluh darah. Cara kerja ini akan menyebabkan pembuluh
darah melebar dan denyut jantung melambat. Dengan demikian, sirkulasi darah
membaik dan tekanan darah menurun.
Carvedilol merupakan obat yang digunakaan secara oral.
Rute pemberiaan oral adalah rute pemberian obat yang paling sering digunakan dan
umumnya paling nyaman bagi pasien. Agar obat oral menjadi efektif, konsentrasi
terapeutik dalam darah harus dicapai. Konsentrasi ini sebagian besar bergantung pada
biovailabilitasnya,yang sangat dipengaruhi oleh kecepataan dan tingkat absorpsi.
(Arregui et al,2019).

1.2 Rumusan Masalah

 1. Bagaimana cara untuk meningkatkan kelarutan obat Carvedilol
2. Bagaimana mekanisme kerja obat d alam sistem saraf otonom
3. Berapakah dosis yang digunakan pada pasien dan efek samping apa yang
terjadi
4. Bagaimana interaksi obat carvedilol dengan obat lain dalam tubuh manusia

1.3 Tujuan
1. Untuk mengetahaui cara kelarutan obat Carvedilol
2. Untuk mekanisme kerja dalam sistem saraf otonom
3. Untuk mengetahaui dosis pada obat dan efek samping yang terjadi
4. Untuk mengetahaui interaksi obat carvedilol dengan obat lain

BAB II
 TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Landasan Teori

Obat beta bloker adalah obat yang menurunkan tekanan darah. Mereka juga bisa
disebut agen penghambat beta-adrenergik. Obat-obatan tersebut memblokir efek
hormon epinefrin, yang juga dikenal sebagai adrenalin.
Golongan obat ini menghambat adrenoseptor beta (beta bloker) menghambat
adrenoreseptor beta di jantung, pembuluh darah perifer, bronkus, pankreas, dan
hati.penggunaan beta bloker pada anak masih terbatas.
Carvedilol merupakan obat golongan beta bloker ( penyekat beta/ beta bloker) yang
umum digunakan sebagai obat untuk gagal jantung, aritmia, angina pektoris, dan
hipertensi.
Carvedilol merupakan terapi lini pertama pada gagal jantung klasifikasi New York
Heart Association (NYHA) kelas II-IV dengan fraksi ejeksi <40%. carvedilol dapat
digunakan pada kondisi seperti:
 Disfungsi ventrikel kiri dengan ejection fraction < 40% akibat infrak miokard
 Atrial fibrilasi nonvalvular
 Angina pektoris stabil
 Sindrom koroner akut
 Hipertensi dengan komorbiditas

Carvedilol umumnya tidak digunakan sebagai terapi tunggal, tetapi sebagai kominasi
dengan obat lain, seperti digitalis, digxin, diuretik, atau angiotensin-converting
enzyme inhibitor.
Efek terapi carvedilol yakni;
 Inhibisi reseptor alpha-1 adrenergik: menurunkan resistensi vaskular sistemik
 Inhibisi reseptor beta-adrenergik: menurunkan tekanan darah, menurunkan
kontraktilitas miokardium, menurunkan kebutuhan / demand oksigen
miokardium.
 Memperbaiki fungsi jantung/ kardioptotektor: meningkatkan indeks jantung dan
ejection fraction ventrikel kiri, mencegah dan memperbaiki perbesaran kiri secara
parsial
 Proteksi jantung terhadap efek toksik catecholamine. Catecholamine akan
menstimulasi sistem beta adrenergik yang berkontribusi dalam patogenesia gagal
jantung
 Vasodilator: menurunkan tekanan darah

BAB III
PEMBAHASAAN
3.1 Cara untuk meningkatkan kelarutan obat carvedilol
Carvedilol adalah beta bloker non selektif dengan aktivitas penghambat reseptor
alfa-1 yang sering diresepkan untuk pengobatan penyakit kardiovaskular. Carvedilol
termasuk kedalam BSC(Bipharmaceutical Classification System) kelas II dimana
memiliki permeabilitas membran yang tinggi tetapi memiliki laju disolusi yang
lambat karena kelarutan dalam air yang rendah.
Kelarutan dalam air dna permeabilitas BAF sering dijadikan sebagai syarat utuma
untuk absorpsi yang cepat dan lengkap serta biovailabilitas yang tinggi.(Krstic et
al,2020; Arregui et al 2019).

Carvedilol(CV) (Gambar 1) adalah beta bloker non selektif dengan aktivitas

penghambat reseptor alfa -1 yang sering diresepkan untuk pengobatan penyakit
kardiovaskular, seperti hipertensi ringan hingga sedang, penyakit jantung iskemik,
pasca infark miokard, disfungsi ventrikel kiri dan gagal jantung kongesif yang ringan
hingga parah. CV juga menunjukan efek klinis tembahan seperti aktivitas antioksidan,
inhibisi apoptosis, inhibisi proliferasi dan migrasi dari otot polos vaskular, aktivitas
pemblokiran antagonis kalsium, stabilisasi dan peningkatan kontrol glikemik serta
sensitivitas insulin pada pasien dengan hipertensi dan diabetes.(Lee et al,2013; Zhang
et al,2013; Planinsek et al, 2011).Bioavailabilitas CV sangat terbatas (25-30%) karena
kelarutanya yang praktis tidak larut dalam air dan menunjukan kelarutan yang
tergantung pada PH serta disolusinya membatasi absorpsi pada saluran
gastrointestinal (Tapas et al, 2012; Planinsek et al, 2011).

Dispersi padat
Dispersi padat didefenisikan sebagai bentuk sediaan farmasi dimana obat
didespersikan dalam matriks inert biologis, baik dalm bentuk amorf, molekuler dan /
atau mikrokristalin yang bertujuan untuk meningkatkan laju disolusi dan
biovailabilitas. Matriks hidrofilik ini , disebut juga ‘pembawa’ yang mempengaruhi
kerakteristik dari formulasi padat. Pembawa sebaiknya memiliki berat molekul yang
tinggi dan glass transition temperature(Tg) atau suhu transisi yang tinggi untuk
meminimalkan mobilitas molekul dan kompatibilitas obat yang memadai.
Dispersi padat meningkatkan profil kelarutan dan disolusi obat hidrofobik melalui
beberapa mekanisme, seperti peningkatan porositas partikel, pengurangan aglomerasi
dan ukuran partikel, peningkatan keterbasahaan dan akses pelarut karena
peningkataan luas prmukaan.(Lee et al, 2013).

Metode preparasi untuk dispersi padat

1). Evaporasi pelarut
Dispersi obat hidrofobik dalam matriks inert amorf umumnya terjadi
dengan menggunakan pelarut organik.obat hidrofobik dan pembawa hidrofilik
 dilarutkan dalam pelarut organik, dilanjutkan dengan penguapan untuk memperoleh
dispersi padat. Metode ini dapat diterapkan secara industri karena proses yang cepat
dan tidak ada obat yang hilang . namun dengan pengunaan pelarut organik, masalah
toksisitas, bahaya keselamatan kerja, dan residu pelarut perlu ditangani, sehingga
langkah pengeringan sekunder sangat penting untuk dilakukan(Lee et al, 2013).
2). Peleburan atau metode fusi
Metode ini melibatkan pemanasaan obat dan pembawa diatas suhu
leleh atau suhu transisi, diikuti dengan pencampuran dan pendinginan. Meskipun
metode ini tidak menggunakan pelarut organik, dan tidak mengalami masalah residu
pelarut, metode ini memiliki kekuranganya sendiri, seperti terjadinya degradasi
termal, sublimasi, pemisahan fasa, presipitasi polimorfik, dan kesenjangan kelarutan
(miscibility gaps). selain itu, dibutuhkan pembawa hidrofilik dalam jumlah yang besar
dalam preparasi dispersi padat dengan metode konvensional ini untuk meningkatkan
kelarutan obat yang sulit larut dalam air(Lee et al,2013).
3). Spray-drying method
Metode ini merupakan metode baru dengan memanfaatkan rasio antara
pembawa dengan massa obat yabg relatif rendah dan tidak menggunakan pelarut
organik yang memiliki potensi berbahaya. Pada metode ini dispersi padat yang
dihasilkan tidak mengubah bentuk kristal sehingga masalah ketidakstabilan fisik yang
terkait dengan dispersi padat perlu untuk dihindari.

Teknologi Koamorf
BAF kristal memiliki kemurnian tingi dan stabil secara fisik serta kimia, aka
tetapi karena kelarutan dan laju disolusi yang rendah membuat BAF amorf menjadi
alternatif karena sifatnya yang lebih mudah larut. Bentuk molekul obat dalam keadaan
amorf menstabilkan secara termonamodika karena tingkat energinya lebih tinggi,
sehingga terdapat potensi pengendapan obat menjadi berbagai bentuk polimorfnya
selama proses penanganan dan penyimpanan, dimana perubahan bentuk tersebut
memiliki tingkat kelarutan dan bioaviabilitasnya yang berbeda.
Ko- kristakisasi
Ko-kristalisasi merupakan bahan kristal homogen yang secara struktural
mengandung dua atau lebih komponen dalam jumlah tertentu. Komponen ko-
kristalisasi adalah molekul netral yang solid pada suhu kamar. Sehingga ko-
kristalisasi pada farmasi adalah ko-kristal dengan salah satu komponen ko-kristal
merupakan BAF dan komponen lainnya disebut sebagai kofomer(Sevukarajan dan
Tanuja,2011).

Hidrotropi
Proses hidrotropi adalah proses kelarutan dimana sejumlah besar zat terlarut kedua
ditambahkan untuk meningkatkan kelarutan zat terlarut pertama. Agen hidrotopik
adalah garam ionik organik dari berbagai asam organik, misalnya natrium benzoat,
urea, dan natrium asetat. Keuntungan utama dari metode ini yaitu hanya dibutuhkan
agen hidrotropik dalam jumlah yang kecil untuk meningkatkan kelarutan obat(Nidhi
et al, 2011).

3.2 Cara untuk mengetahaui kerja obat dalam sistem saraf otonom
Carvedilol merupakan obat golongan penghambat beta yang bekerja dengan cara
melebarkan pembuluh darah jantung, sehingga kerja jantung menjadi lebih ringan dan
tekanan darah menurun. Obat ini digunakan untuk megatasi tekanan darah tinggi,
anginan, dan gagal jantung.

Farmakodinamik
Carvedilol merupakan penyekat reseptor beta-adrenergik non-selektif generasi ketiga
yang dapat menghambat reseptor beta-1, beta-2, dan alfa-1adrenergik pada
miokardium, bronkus, dan otot polos vaskular.

Farmakodinamik sebagai obat gagal jantung

Carvedilol melalui aktivitas menghambat reseptor beta juga dapat menurunkan
kontraktilitas jantung, menurunkan curah jantung/ cardiac output, dapat
meningkatkan fraksi ejeksi ventrikel kiri, dan memperbaiki disposisi kalsium intra
seluler.
Berikut adalah cara kerja sistem araf otonom dan gagal jantung
Patofisiologi gagal jantung(HF) ditandai dengan kelainan hemodinamik yang
mengakibatkan aktivasi neurohormonal dan ketidakseimbangan otonom dengan
peningkatan aktivasi simpatis dan penghentian aktivitas vagal. Perubahan aktivasi
reseptor ketidakseimbangan otonom ini mungkin berdampak besar pada fungsi dan
struktur jantung.penghambat dorongan simpatis ke jantung melalui blakade reseptor β
telah menjadi komponen standar terapi gagal jantung dengan ventrikel kiri yang
melebar karena efektivitasnya dalam menghambat proses remodeling struktural
ventrile dan memperpanjang hidup.
Aktivitas sistem saraf(SNS) dan penghambat sistem parasimpatis tela lama diketahaui
sebagai sebagai manifestasi sindrom klinis gagal jantung. Mungkin sebagai akibat
dari perubahan hemosinamika yang berhubungan dengan perubahan fungsi jantung.
Kemungkinan bahwa ketidakseimbangan otonom ini memberikan kontibusi langsung
terhadap perkembangan proses penyakit telah dikemukakan pada tahun 1990an
dengan bukti bahwa penghambatan dorongan simpatis ke jantung melalui blokade
reseptor β mempengarui perjalanan penyakit.
Sistem saraf otonom jantung terdiri 2 cabang, sistem simpatis dan sistem
parasimpatis, yang bekerja dengan cara yang selaras namun berlawan dijantung.
Cabang-cabang ini berbeda dalam neurotransmityernya dan memberikan efek
stimulasi atau penghambat pada jaringan target melalui reseptor adrenergik dan
muskarinik. Cabang simpatis dan parasimpatis dari sistem saraf otonom terdiri dari
serabut aferen dan eferen, sert serabut interneuronal.persarafan simpatis terutama
berasal dari ganglia stellata kanan dan kiri. Serabut-serabut ini berjalan sepanjang
struktur vaskular epikardial jantung ke dalam miokardium dibawahnya dan berakhir
sebagai terminal saraf simpatis yang mencapai endokardium. Efek parasimpatis
dilakukan oleh saraf vagus kanan kiri, yang berasal dari medula. Saraf vagus
selanjutnya terbagi menjadi saraf jantung superior dan inferior, akhirnya bergabung
dengan neuron simpatis postganglionik membentuk pleksus saraf didasar jantung,
yang dikenal sebagai pleksus jantung.

3.3 Dosis yang digunakan dan efek samping yang terjadi

3.3.1 Dosis yang digunakan
Dosis yang diberikan oleh dokter akan disesuaikan dengan kondisi dan respons
pasien terhadap obat. Berikut adalah rincian dosis umum carvedilol:
Kondisi: Hipertensi
Dewasa dosiss awal 12,5 mg sehari, tingkatkan setelah 2 hari ke dosis lazim 25mg
sehari, jika perlu dapat ditingkatkan lebih lanjut dengan interval sekurang-kurangnya
2 minggu sampai maksimal 50mg/ hari sebagai dosis tunggal atau terbagi; usia lanjut
dosis awal 12,5 mg sehari, jika respon dapat ditingkatkan setelah 2 minggu menjadi
dosis maksimum 5 mg/ hari; gagal jantung kongestif, dosis individual dan dipantau
ketat selama titrasi dosis, dosis awal yang dianjurkan 3,125 mg 2 kali sehari selama 2
minggu ditingkatkan menjadi 12,5 mg samapi 25 mg 2 kali sehari setelah 2 minggu.
Dosis maksimum yang dapat ditoleransi adalah 2 kali 25 mg/hari pada pasien dengan
berat badan kurang dari 85 kg dan 2 kali 50 mg/hari pada pasien denagn berat badan
lebih dari 85 kg.

Kondisi: Angina stabil kronis

 Dewasa: Dosis awal 12,5 mg, 2 kali sehari, selama 2 hari pertama. Dosis
lanjutan 25 mg, 2 kali sehari. Dosis maksimal 100 mg yang dibagi ke dalam 2
kali pemberian.
 Lansia: Dosis awal 12,5 mg, 2 kali sehari, selama 2 hari pertama. Dosis
lanjutan 25 mg, 2 kali sehari.

Kondisi: Gangguan fungsi ventrikel kiri setelah serangan jantung

 Dewasa: Dosis awal 6,25 mg, 2 kali sehari. Setelah lewat 3–10 hari, dosis bisa
ditingkatkan menjadi 12,5 mg, 2 kali sehari. Dosis bisa ditingkatkan hingga 25
mg, 2 kali sehari.

Kondisi: Gagal jantung

 Dewasa: Dosis awal 3,125 mg, 2 kali sehari, selama 2 minggu atau lebih.
Dosis dapat ditingkatkan bertahap menjadi 6,25 mg, 2 kali sehari, setiap 2
minggu pengobatan. Dosis maksimal untuk berat badan (BB) <85 kg adalah
25 mg,2 kali sehari, dosis maksimal untuk BB >85 kg 50 mg, 2 kali sehari.

3.3.2 Efek samping

Beberapa efek samping yang dapat terjadi setelah mengonsumsi carvedilol adalah:
  Rasa lelah atau lemas
 Pusing, sakit kepala, kantuk
 Tangan dan kaki terasa dingin, mati rasa, atau kesemutan
 Mata kering atau gangguan penglihatan
 Gangguan tidur
 Diare
 Disfungsi ereksi
 Denyut jantung yang terasa sangat lambat
 Rasa lelah yang semakin berat

Jika efek samping yang terjadi tidak membaik atau semakin parah, sebaiknya
segera konsultasi ke dokter agar terhidar dari efek samping yang terjadi yakni:

 Pingsan
 Gangguan fungsi ginjal yang bisa ditandai dengan gejala sedikitnya jumlah
urine yang keluar atau jarang berkemih
 Mudah memar
 Pusing yang sangat berat
 Gangguan mental, kejang, atau gangguan suasana perasaan

3.4 interaksi obat carvedilol dengan obat lain

Interaksi obat yang dapat terjadi bila carvedilol digunakan bersama obat tertentu
adalah:

 Peningkatan risiko terjadinya efek samping jika digunakan dengan antagonis

kalsium, amiodarone, MAOI, reserpine, atau metildopa
 Peningkatan kadar ciclosporin dalam darah
 Peningkatan efek penurunan kadar gula darah dari insulin atau obat antiabetes
 Peningkatan risiko terjadinya hipotensi jika digunakan dengan obat anestesi
 Peningkatan efek penyempitan pembuluh darah (vasokonstriksi) jika
digunakan dengan ergotamine
 Peningkatan kadar carvedilol di dalam darah jika digunakan dengan
penghambat CYP450, seperti cimetidine, erythromycin, fluoxetine,
haloperidol, atau ketoconazole
 Penurunan detak jantung jika digunakan dengan digitalis glikosida.
 Penurunan kadar carvedilol dalam darah jika digunakan dengan penginduksi
CYP450, seperti rifampicin atau barbiturat

BAB IV
PENUTUP
4.1 Kesimpulan

Kelarutan merupakan parameter yang penting untuk meningkatkan biovialabilitas

oral carvedilol untuk dapat mencapai efek terpeutik yang efektif.karena carvedilol
praktis tidak larut dalam air sehingga hanya memiliki biovialabilitas 25-30%.

Carvedilol merupakan obat golongan penghambat beta yang bekerja dengan cara
melebarkan pembuluh darah jantung, sehingga kerja jantung menjadi lebih ringan dan
tekanan darah menurun.

Efek samping yang sring terjadi adalah rasa leleh atau lemas, pusing,sakit kepala,
kantuk, tangan dan kaki terasa dingin, mati rasa atau kesemutan, ganguan tidur, diare
dan sebagainya. Juka efek samping ini berlasung secara lama atau kelebihan maka
segera berkonsultasi ke dokter agar mencegah sesuatu hal yang akan terjadi misalnya
pingsan, mudah memar, pusing yang sangat berat, ganguan mental daln sebagainnya.

DAFTAR PUSTAKA
 Arregui, J.R., Kovvasu, s.p., Kunamaneni, p., Betageri, G.V. 2019. carvedilol solid
dispersion for enhanced oral bioavialability using rat model. J. Appl. Phram. Sci. 9:
42-50

Plninsek, O., Kovacic, B., Vrecer, F. 2011. carvedilol dissolution improvement by

preparation of solid dispersions with porous silica. Int. J. Pharm. 406:41-48.

Destiani, Monica., Uddin, Ilham., Ardhianto, Pipin., (2018) Jurnal Kedokteran

Diponegoro, JL. Prof. H. Soedarto, SH., Tembalang-Semarang.

https://www.alomedika.com/obat/obat-kardiovaskuler/obat-gagal-jantung/carvedilo

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circresaha.114.302589