Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

[Diunduh gratis dari http://www.ijabmr.org pada hari Rabu, 28 September 2016, IP: 212.204.172.47]

Komunikasi singkat

Tinjauan isomerisme obat dan signifikansinya

Naveen Chhabra, Madan L Aseri, Deepak Padmanabhan1

Departemen Farmakologi,1Departemen Kardiologi, JLN Medical College, Ajmer, Rajasthan, India

Abstrak
Isomerisme menjadi penting dalam bidang farmakologi klinis dan farmakoterapi, karena isomer berbeda dalam sifat farmakokinetik
dan farmakodianmiknya. Isomerisme obat telah membuka era baru pengembangan obat. Saat ini, pengetahuan tentang
isomerisme telah membantu kita dalam memperkenalkan obat alternatif yang lebih aman dan efektif dibandingkan obat baru dan
obat yang sudah ada. Banyak obat yang sudah ada yang beralih kiral, yakni beralih dari campuran rasemat ke salah satu isomernya.
Cetrizine hingga levocetrizine adalah salah satu contohnya, dimana obat yang efektif dan aman telah tersedia. Pada artikel ini, kami
telah mencoba mengulas konsep dasar stereokimia dan kiralitas serta signifikansinya dalam farmakoterapi. Berbagai aspek
farmakologi seperti variasi farmakokinetik dan farmakodinamik akibat kiralitas telah dibahas secara rinci dalam artikel ini.

Kata kunci : Enantiomer, enantiomorf, enantiopure

Penyerahan:03-06-2012Diterima:19-10-2012

Perkenalan Konsep dasar

Stereoisomer adalah molekul yang identik dalam susunan atom dan
ikatannya, namun berbeda dalam susunan tiga dimensi atomnya.
Enantiomer adalah salah satu dari dua stereoisomer yang
merupakan bayangan cermin satu sama lain tetapi tidak dapat
ditumpangkan (tidak identik), seperti tangan kiri dan kanan
seseorang, yang sama kecuali orientasinya berlawanan.[1]Senyawa
organik yang mengandung karbon asimetris (kiral) biasanya
mempunyai dua struktur yang tidak dapat ditumpangkan. Kedua
struktur ini merupakan bayangan cermin satu sama lain dan oleh
karena itu, biasa disebut enantiomorf (enantio = berlawanan, morf =
bentuk). Oleh karena itu, isomerisme optik sekarang sering disebut
sebagai enansiomerisme.[1]Senyawa enantiopure mengacu pada
sampel yang memiliki, dalam batas deteksi, molekul hanya dengan
satu kiralitas.[2]
Alamat korespondensi:Dr.Naveen Chhabra,
C/o Dr. MLAseri, 1/3 JLN Medical College dan Kampus Rumah Sakit,
Ajmer, Rajasthan, India.
Email: dr.naveenchhabra@ymail.com
Akses artikel ini secara online
Kode Respon Cepat:
Situs web:
www.ijabmr.org
DOI:
10.4103/2229-516X.112233
Isomer menurut definisi adalah molekul dengan komposisi atom
yang identik, tetapi dengan susunan ikatan atom yang berbeda
atau orientasi atomnya dalam ruang. Misalnya, isomer adalah dua
atau lebih zat berbeda dengan rumus molekul yang sama.[3-5]
Ada tiga jenis isomerisme yang mungkin – Konstitusional,
Konfigurasional, dan Konformasional. Istilah konfigurasi
dan konformasi seringkali membingungkan. Konfigurasi
mengacu pada hubungan geometris antara sekumpulan
atom tertentu, misalnya atom yang membedakan asam L‑
dari D‑amino. Interkonversi alternatif konfigurasi
memerlukan pemutusan ikatan kovalen. Konformasi
mengacu pada hubungan spasial setiap atom dalam suatu
molekul. Interkonversi antar konformer terjadi tanpa
putusnya ikatan kovalen, dengan retensi konfigurasi, dan
biasanya melalui rotasi pada ikatan tunggal.[4]
Isomer konstitusional juga disebut isomer struktural atau
posisional. Isomer ini adalah molekul dengan komposisi
atom yang sama tetapi susunan ikatan antar atomnya
berbeda. Contoh isomerisme konstitusional adalah katekol,
resorsinol, dan hidrokuinon; semua senyawa ini
mempunyai komposisi atom yang sama
66
(CHO
2
), tetapi
susunan ikatan atomnya berbeda. Ini adalah entitas kimia
yang berbeda dengan sifat kimia dan fisik yang berbeda.[6]
Isomer konfigurasi didefinisikan sebagai molekul dengan
komposisi atom dan susunan ikatan yang identik tetapi

16 Jurnal Internasional Penelitian Medis Terapan dan Dasar, Jan-Jun 2013, Vol 3, Edisi 1
[Diunduh gratis dari http://www.ijabmr.org pada hari Rabu, 28 September 2016, IP: 212.204.172.47]
dengan orientasi atom yang berbeda dalam ruang. Orientasi yang
berbeda ini tidak dapat saling berkonversi secara bebas melalui
rotasi ikatan. Contohnya adalah d- dan s- amfetamin. Isomer
konformasi berbeda berdasarkan susunan spasial relatif atom yang
dihasilkan dari rotasi pada ikatan sigma. Jadi, tidak seperti isomer
konfigurasi, konformer melakukan interkonversi stereoisomer dari
suatu senyawa.
Beberapa Penyakit Neurologis
Akibat Perubahan Konformasi
Protein
Penyakit prion
Penyakit prion adalah penyakit neurodegeneratif fatal yang ditandai
dengan perubahan spongiform, glioma astrositik, dan hilangnya
neuron akibat pengendapan agregat protein yang tidak larut dalam
sel saraf. Penyakit tersebut termasuk penyakit Creutzfeldt‑Jakob pada
manusia, scrapie pada domba, dan bovine spongiform
encephalopathy pada sapi.[3]
penyakit Alzheimer
Melipat kembali atau salah melipat protein endogen pada jaringan
otak manusia, amiloid beta atau Abeta‑amiloid, merupakan ciri
utama penyakit Alzheimer. Pada pasien penyakit Alzheimer, kadar
Abeta‑amiloid/amiloid beta atau menjadi meningkat, dan protein ini
mengalami transformasi konformasi dari keadaan kaya heliks
terlarut menjadi keadaan kaya akan lembaran beta Abeta atau
amiloid dan rentan terhadap agregasi diri.[3]
Kiralitas
Sebuah molekul disebut kiral jika molekul tersebut tidak super
mustahil untuk membentuk bayangan cerminnya. Contoh terbaik
dari kiralitas adalah tangan kita. Dua tangan tidak dapat
ditumpangkan secara identik, meskipun jari-jari kita di masing-
masing tangan terhubung dengan cara yang sama. Istilah kiral
berasal dari kata Yunani “cheir” yang berarti tangan dan
digunakan sebagai deskripsi struktur kristal yang kidal dan kidal
akibat asimetri molekul.[6]Sebuah atom seperti karbon, nitrogen,
fosfor, belerang dan silikon membentuk struktur tetrahedral
dengan empat kelompok berbeda yang melekat padanya.
Mereka membentuk dua bayangan cermin yang tidak dapat
ditumpangkan. Sebagian besar obat aktif optik bersifat kiral
karena adanya atom karbon tetrahedral yang asimetris. Bentuk
bayangan cermin individu dari molekul kiral disebut isomer optik
karena mereka memutar bidang cahaya terpolarisasi, yaitu aktif
secara optik dan hanya berbeda dalam strukturnya. dalam
orientasi atom. Saat ini, isomer optik lebih sering disebut sebagai
enansiomer atau pasangan enansiomer.[7,8]
Isomer optik atau enansiomer memiliki sifat fisik dan
kimia yang sama seperti titik leleh, pKa,
Jurnal Internasional Penelitian Medis Terapan dan Dasar, Jan-Jun 2013, Vol 3, Edisi 1
Chhabra,dkk.: Isomerisme obat dan signifikansinya
kelarutan, dll. Namun perbedaan penting antara keduanya adalah
bahwa masing-masing anggota memutar bidang cahaya terpolarisasi
pada derajat yang sama, dalam arah yang berlawanan. Isomerisasi
atau enansiomerisasi adalah konversi satu bentuk stereo‑isomer
menjadi bentuk lain (R‑ibuprofen menjadi S‑ibuprofen). Jika
isomerisasi terjadi karena perubahan konfigurasi pada satu pusat
kiral, prosesnya disebut epimerisasi, dan jika isomerisasi mengarah
pada pembentukan rasem, disebut rasemisasi.[3]
Isomerisme dan Kiralitas Obat
Stereoisomer berbeda dalam sifat farmakokinetik dan
farmakodinamik. Perbedaan farmakokinetik akibat stereoisomerisme
dapat terjadi pada penyerapan seperti L‑Methotrexate lebih baik
diserap dibandingkan D‑Methotrexate, Esomeprazole lebih tersedia
secara hayati dibandingkan rasemat omeprazole; dalam distribusi
seperti S‑Warfarin lebih terikat pada albumin dibandingkan
R‑Warfarin, sehingga volume distribusinya lebih rendah.[5,9]
Levocetrizine memiliki volume distribusi yang lebih kecil dibandingkan
dekstroisomernya,[10]d‑Propranolol terikat lebih luas pada protein dibandingkan
l‑Propranolol; dalam metabolisme seperti S‑Warfarin lebih kuat dan
dimetabolisme melalui oksidasi cincin sedangkan R‑Warfarin kurang kuat dan
dimetabolisme melalui reduksi rantai samping, waktu paruh S‑Warfarin adalah
32 jam sedangkan untuk R‑Warfarin adalah 54 jam.[5,9]
Perbedaan farmakodinamik akibat stereoisomerisme dapat terletak pada
aktivitas dan potensi farmakologis seperti l‑Propranolol memiliki tindakan
pemblokiran beta-adrenoseptor sementara d‑propranolol tidak aktif;
Carvedilol adalah campuran rasemat, isomer S(‑) adalah penghambat
beta-adrenoseptor nonselektif, sedangkan isomer S(‑) dan R(+) memiliki
potensi pemblokiran alfa yang kira-kira sama; S‑Timolol merupakan
penghambat alfa yang lebih kuat dibandingkan R‑timolol tetapi keduanya
merupakan agen hipotensi okular yang ekuipoten; Labetalol
diformulasikan sebagai campuran rasemat dari empat isomer, dua isomer
ini ‑ isomer (S, S)‑ dan (R, S)‑ relatif tidak aktif, isomer ketiga (S, R)‑
merupakan penghambat alfa yang kuat dan yang keempat (R, R)‑ adalah
beta-blocker yang ampuh. Labetalol memiliki rasio 3:1 beta: Antagonisme
alfa setelah pemberian oral; Sotalol diformulasikan sebagai campuran
rasemat isomer D‑ dan L, isomer L memiliki aktivitas pemblokiran beta
sedangkan isomer D tidak memiliki aktivitas pemblokiran beta. Potensi
pemanjangan potensial aksi disebabkan oleh isomer L; Nebivolol memiliki
efek penghambatan beta‑1‑yang sangat selektif, sedangkan isomer L
menyebabkan vasodilatasi; Kebanyakan obat agonis beta‑2‑selektif
diformulasikan sebagai campuran rasemat R‑ dan S ‑ isomer.Hanya isomer
R yang memiliki aktivitas beta‑2‑agonistik sedangkan S‑isomer tidak
memiliki aktivitas beta‑2‑agonis, bahkan isomer S dapat menyebabkan
peradangan. Saat ini, Salbutamol tersedia sebagai sediaan isomer tunggal
untuk R‑isomer sebagai levalbuterol;[5,9]
Ibuprofen adalah campuran rasemat; S‑ibuprofen adalah bentuk aktif dan
R‑ibuprofen tidak aktif. Dexibuprofen, enansiomer aktifnya, kini
dipasarkan sebagai enansiomer tunggal dengan dosis efektif 50%
ibuprofen dan efek samping yang lebih sedikit;[11]Halotan, enfluran,
17
[Diunduh gratis dari http://www.ijabmr.org pada hari Rabu, 28 September 2016, IP: 212.204.172.47]
Chhabra,dkk.: Isomerisme obat dan signifikansinya
dan isofluran merupakan obat kiral dengan potensi anestesi
berbeda;[5,9]D‑ (+) 2R,3S propoxyphene bersifat analgesik
sedangkan (‑) 2S,3R propoxyphene bersifat antitusif.[12]
Isomerisme dapat menyebabkan penggunaan terapeutik yang berbeda dan
reaksi obat yang merugikan seperti Kina memiliki aktivitas antimalaria
sedangkan quinidine memiliki sifat antiaritmia; L‑sotalol adalah penghambat
alfa sedangkan d‑sotalol bersifat antiaritmia;Levomethorphan adalah analgesik
opioid yang manjur sedangkan dekstrometorfan adalah penekan batuk;[5,9]
R‑Thalidomide bersifat obat penenang sedangkan S‑Thalidomide telah
menunjukkan efek teratogenik;[13]R‑Naproxen digunakan untuk nyeri artralgia
sedangkan S‑Naproxen bersifat teratogenik;[5]D‑Ethambutol adalah obat
antituberkulosis sedangkan L‑ethambutol diketahui menyebabkan kebutaan;[14]
(S) (+)‑ketamin menyebabkan reaksi kemunculan psikotik yang lebih sedikit,
perilaku gelisah yang lebih sedikit, dan amnesia intraoperatif serta analgesia
yang lebih baik dibandingkan enansiomernya; L-dopa, yang digunakan dalam
pengobatan penyakit Parkinson memiliki isomer D-dopa yang belum pernah
digunakan karena menyebabkan kekurangan sel darah putih sehingga rentan
terhadap infeksi.[5,9]
Dua stereoisomer dapat bersaing untuk berikatan dengan reseptor yang
sama seperti S-metadon yang memusuhi tindakan depresi pernapasan
dari R-metadon. Jika kedua isomer tersebut bertipe agonis dan antagonis,
maka campuran rasemat bertindak sebagai agonis parsial seperti
picendol dan sulfinpyrazone yang menghambat metabolisme S‑Warfarin
secara signifikan tetapi tidak pada R‑Warfarin.[5,9]
Enansiomer Tunggal vs. Campuran
Rasemat
Enatiomer tunggal memiliki profil farmakodinamik yang lebih kompleks
dan lebih selektif dibandingkan dengan campuran rasemat, sehingga
memiliki efek samping obat yang lebih rendah, profil terapeutik yang lebih
baik, dan kemungkinan interaksi obat yang lebih kecil dibandingkan
campuran rasemat. Enansiomer tunggal nampaknya lebih
menguntungkan dibandingkan campuran rasemat karena reaksi obat
yang merugikan yang terjadi akibat enansiomer tunggal dapat dihindari,
pasien terpapar obat dengan jumlah lebih sedikit sehingga tubuh
terpapar obat dengan metabolisme lebih rendah, beban obat pada ginjal
dan hati, lebih mudah pemantauan obat terapeutik dari enansiomer aktif
murni aktif. Sejumlah obat kini dipasarkan sebagai enansiomer tunggal
seperti Levosalbutamol, Escitalopram, Naproxen, dll. Banyak antibiotik
yang hanya menghasilkan satu enansiomer karena dibuat melalui
fermentasi dan bahkan antibiotik semi-sintetis dimulai dengan produk
fermentasi alami seperti kuinolon dan semua penisilin. .[15]
Kesimpulan
Penelitian di bidang stereoisomerisme telah membuka
tantangan baru dan lapangan baru di bidang klinis
18 Jurnal Internasional Penelitian Medis Terapan dan Dasar, Jan-Jun 2013, Vol 3, Edisi 1
farmakologi. Saat ini sejumlah besar uji klinis sedang dilakukan untuk
membandingkan kemanjuran dan keamanan enatiomer tunggal dan
campuran rasemat. Banyak obat enansiomer tunggal diharapkan
akan membanjiri pasar dalam waktu dekat.
Referensi
1. McNaught AD, Wilkinson A.IUPAC. Ringkasan Terminologi Kimia. 2daned.
(“Buku Emas”). Oxford: Publikasi Ilmiah Blackwell; 1997. Versi XML yang
dikoreksi secara online. Tersedia dari: http://goldbook.iupac.org/
E02069.html (Terakhir diperbarui pada 19 Agustus 2012, Terakhir diakses
pada 30 November 2012).
2. McNaught AD, Wilkinson A.IUPAC. Ringkasan Terminologi Kimia. 2daned.
(“Buku Emas”). Oxford: Publikasi Ilmiah Blackwell; 1997. Versi XML yang
dikoreksi secara online. Tersedia dari: http://goldbook.iupac.org/
E02072.html (Terakhir diperbarui pada 19 Agustus 2012, Terakhir diakses
pada 30 November 2012).
3. Biokimia bergambar Harper. Masuk: Murray R, Bender D, Botham
KM, Kennelly PJ, Rodwell V, Weil PA, editor. Biokimia Bergambar
Harper. 29thed. New York: Lange Medical Books/Divisi
Penerbitan Medis McGraw‑Hill; 2012.
4. Riley TN, DeRuiter J, Ravis WR, Clark RC. Isomerisme. Di dalam: Swarbrick J,
editor. Ensiklopedia Teknologi Farmasi. 3rdedisi, 6thJil. London: Informa
Kesehatan; 2006. Tersedia dari: http://www. studytemple.com/forum/
pharmacology/899‑encyclopedia‑pharmaceuti
cal‑technology‑third‑edition‑6‑volume‑set‑james‑sw.html (Terakhir diakses
pada 31 Maret 2012).
5. Farmakologi Dasar dan Klinis Pada: Katzung BG, Masters SB, Trever AJ,
editor. 11thed. Noida, UP, India: Tata Macgraw‑ Hill; 2009.
6. McConathy J, Owens MJ. Stereokimia dalam Aksi Narkoba. Pendamping
Perawatan Prim J Clin Psikiatri 2003;5:70‑3.
7. DeRuiter J. Isomerisme dan Stereokimia. Prinsip kerja obat
Saya, Musim Dingin 2005;1:1‑11.
8. Davies NM, Wei X. Pentingnya kiralitas dalam terapi obat dan praktik
farmasi: Implikasi psikiatri. Adv Farmasi 2003;1:242‑52.
9. Dasar Farmakologis Terapi Goodman dan Gilman. Dalam: Brunton
LL, Parker KL, Blumenthal DK, Buxton ILO, editor. Manual
Farmakologi dan Terapi Goodman dan Gilman. 12thed. New
York: Perusahaan Mac Graw Hill; 2011.
10. Baltes E, Coupez R, Giezek H, Voss G, Meyerhoff C, Strolin Benedetti M.
Penyerapan dan disposisi levocetrizine, eutomer cetrizine, diberikan
sendiri atau sebagai cetrizine kepada sukarelawan sehat. Farmakol Klinik
Fundam 2001;15:269‑77.
11. Cheng H, Rogers JD, Demetriades JL, Holand SD, Seibold JR, Deputy E.
Farmakokinetik dan bioinversi anatiomer ibuprofen pada manusia.
Farmasi Res 1994;11:824‑30.
12. Murphy PJ, Nickander RC, Bellamy GM, KurtzWL. Pengaruh l-propoxyphene
pada kadar plasma dan aktivitas analgesik d-propoxyphene pada tikus.
J Pharmacol Exp Ada 1976;199:415‑22.
13. Agranat L, Caner H, Cadwell J. Menerapkan kiral untuk bekerja: Strategi
peralihan kiral. Penemuan Narkoba Nat Rev 2002;1:753‑68.
14.Lim SA. Neuropati optik terkait etambutol. Ann Acad Med
2006;35:274‑78.
15. Slovakova A, Hutt AJ. Senyawa kiral dan efek farmakologisnya.
Peternakan Ceska Slov 1999;48:107‑12.
Cara mengutip artikel ini:Chhabra N, Aseri ML, Padmanabhan D. Tinjauan
isomerisme obat dan signifikansinya. Int J App Dasar Med Res 2013;3:16-8.
Sumber Dukungan:Nol.Konflik kepentingan:Tidak ada yang diumumkan.