Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Presentasi Antigen dan T

Aktivasi Limfosit
Abul K. Abbas
UCSF

FOKUS
 2

Garis besar kuliah

• Sel dendritik dan presentasi antigen

• Peran MHC

• aktivasi sel T

• Costimulation, keluarga B7: CD28

 3
Riwayat hidup limfosit T

Abbas, Lichtman dan Pillai.Imunologi Seluler dan Molekuler, 7thedisi 2011CElsevier

 4

Tantangan menemukan antigen

• Sangat sedikit limfosit dalam tubuh yang

spesifik untuk satu mikroba (atau antigen)
– Spesifisitas dan keragaman reseptor antigen:
sistem imun mengenali dan membedakan 106-
109antigen; oleh karena itu, hanya sedikit
limfosit dengan reseptor yang sama
 5
Tantangan menemukan antigen
• Sangat sedikit limfosit dalam tubuh yang spesifik untuk satu mikroba
(atau antigen)
– Spesifisitas dan keragaman reseptor antigen: sistem imun
mengenali dan membedakan 106- 109antigen

• Beberapa limfosit ini harus mampu menemukan

lokasi mikroba yang masuk dan berada di mana
saja di dalam tubuh
• Sejumlah kecil limfosit yang spesifik untuk setiap antigen
tidak dapat berpatroli di seluruh epitel (jalur masuk
mikroba) atau jaringan di mana antigen tersebut
mungkin terdapat.
 6
Tantangan menemukan antigen
• Sangat sedikit limfosit dalam tubuh yang spesifik untuk satu mikroba
(atau antigen)
– Spesifisitas dan keragaman reseptor antigen: sistem imun
mengenali dan membedakan 106- 109antigen
• Beberapa limfosit ini harus mampu menemukan lokasi mikroba yang
masuk dan berada di mana saja di dalam tubuh
• Sejumlah kecil limfosit yang spesifik untuk setiap antigen tidak dapat
berpatroli di seluruh epitel (jalur masuk mikroba) atau jaringan di mana
antigen tersebut mungkin terdapat.

• Oleh karena itu, antigen dan limfosit harus

disatukan
• Fungsi organ limfoid
 7
Penangkapan antigen

Situs dari
masuknya antigen

Situs awal
penangkapan antigen

Situs dari
antigen
koleksi dan
menangkap
 8
Penangkapan dan presentasi antigen oleh sel dendritik

Tempat masuknya mikroba : kulit,

saluran pencernaan, saluran
pernafasan (organ dengan epitel
kontinu, berpenduduk
dengan sel dendritik).
Lebih jarang - - jaringan
terjajah, darah

Situs limfosit
pengaktifan: periferal
organ limfoid (getah bening
kelenjar getah bening, limpa),
limfoid mukosa dan kulit
tisu

Abbas, Lichtman dan Pillai.Imunologi Dasar, 5thedisi 2016, Elsevier

Antigen dan sel T berkumpul di organ yang sama

 9
Subset sel dendritik

• Klasik: CD11c+, terletak di epitel (tempat masuknya

mikroba), berperan dalam penangkapan dan
presentasi sebagian besar antigen
• plasmasitoid: sumber IFN tipe I;
penangkapan antigen yang ditularkan
melalui darah, diangkut ke limpa

• Belum dewasa: di jaringan; berperan

dalam presentasi antigen diri dan
pemeliharaan toleransi
• Dewasa: diaktifkan oleh TLR dan sinyal
lainnya; berperan dalam aktivasi sel T
 10
Subset sel dendritik

Heath dan Carbone, Nat Rev Imm 2009

Murphy dkk, Ann

Rev Immunol 2015;
berdasarkan klasifikasi
pada transkripsi
faktor
 11
Mengapa sel dendritik paling efisien
APC untuk memulai respon imun?
• Lokasi:di tempat masuknya mikroba (epitel), jaringan

• Reseptor untuk menangkap dan bereaksi

mikroba:Reseptor mirip tol, reseptor lainnya

• Migrasi ke zona sel T organ limfoid

– Peran CCR7
– Ko-lokalisasi dengan sel T naif

• Aplikasi praktis:vaksin berbasis sel dendritik untuk

tumor

Bawa pulang pesan

 12
Apa yang dilihat sel T?
• Semua fungsi sel T dimediasi oleh
interaksi dengan sel lain
– Sel T pembantu “membantu” sel B membuat antibodi
dan “membantu” makrofag menghancurkan apa yang
mereka makan
– Limfosit T sitotoksik (pembunuh) membunuh sel yang
terinfeksi

• Bagaimana sistem kekebalan memastikan bahwa

sel T hanya melihat antigen pada sel lain?
 13
Apa yang dilihat sel T?
• Semua fungsi sel T dimediasi oleh
interaksi dengan sel lain
– Sel T pembantu “membantu” sel B membuat antibodi
dan “membantu” makrofag menghancurkan apa yang
mereka makan
– Limfosit T sitotoksik (pembunuh) membunuh sel yang
terinfeksi

• Untuk memastikan komunikasi seluler, sel T

melihat antigen TIDAK dalam sirkulasi tetapi
hanya ketika ditampilkan oleh molekul pada
permukaan sel lain
– Molekul-molekul ini adalah HLA (nama generik: MHC)
dan sel-sel yang menampilkan antigen adalah APC
Bawa pulang pesan
 14

Model pengenalan sel T terhadap peptida

ditampilkan oleh molekul MHC

MHC manusia =
HLA

Karena MHC
molekul aktif
sel dan bisa
hanya tampilan
peptida, T
limfosit bisa
hanya mengenali
terkait sel
antigen protein
Abbas, Lichtman dan Pillai.Imunologi Seluler dan Molekuler, 7thedisi 2011 CElsevier
 15
Polimorfisme MHC

• Kebanyakan gen polimorfik dalam biologi

– Banyaknya varian (alel) dalam suatu
populasi
– Setiap varian hanya menyajikan beberapa peptida
dan dikenali oleh beberapa sel T
• Polimorfisme berevolusi untuk memastikan
pengenalan peptida mikroba apa pun
• Polimorfisme berarti individu yang tidak berkerabat
mengekspresikan molekul MHC yang berbeda
– Setiap orang mungkin mengenali peptida yang sedikit
berbeda
– Sel T dari individu mana pun mengenali dan
bereaksi melawan MHC individu lain
 16

peptida

mengikat CD4

mengikat CD8

Semua molekul MHC mempunyai struktur dasar serupa: celah di daerah

terminal-N mengikat antigen peptida dan dikenali oleh reseptor sel T dan
domain proksimal membran mengikat CD4 atau CD8.
 17

Antigen apa yang bekerja pada CD4+ dan CD8+

Sel T mengenali?

• Limfosit harus merespon setiap mikroba dengan

cara yang mampu membasmi mikroba tersebut

– Mikroba ekstraseluler: antibodi; penghancuran

fagosit (kebutuhansel T pembantu)
– Mikroba intraseluler: membunuh sel yang terinfeksi
(kebutuhanCTL)
– Bagaimana sel T membedakan antigen di lokasi
seluler yang berbeda?
 Jalur pemrosesan antigen 18

Tertelan Pencernaan dari

protein ke Endosom / Dikenali
antigen oleh sel T CD4+
menghasilkan
lisosom
peptida

Peptida disajikan oleh

MHC kelas II

Peptida
Degradasi di
proteaso sitosol UGD dipersembahkan oleh

MHC kelas I

Secara endogen Mengikat ke Dikenali

disintesis MHC kelas I oleh sel T CD8+
antigen di UGD

Antigen protein dalam sitosol (sitoplasma) -> MHC kelas I - - CTLs

Antigen protein dalam vesikel -> MHC kelas II -> sel T pembantu
 19
Presentasi silang
 20
Pentingnya fungsional MHC- kelas II
presentasi antigen terkait

Makrofag Antigen mikroba Antigen adalah Sel T CD4+ mengeluarkan

menelan disajikan oleh dikenali sitokin yang mengaktifkan
mikroba MHC kelas II oleh CD4+T makrofag untuk menghancurkan
sel mikroba yang tertelan

sel B Antigen adalah Antigen adalah Sel T CD4+ mengeluarkan sitokin

mengenali dipersembahkan oleh dikenali yang mengaktifkan sel B untuk
antigen dan MHC kelas II oleh CD4+T berdiferensiasi menjadi antibodi
menelannya sel mensekresi sel plasma
 21

Pentingnya fungsional MHC kelas I-

presentasi antigen terkait

Antigen virus adalah Antigen virus Antigen adalah Sel yang terinfeksi adalah

diproduksi di dalam Dipersembahkan dikenali oleh terbunuh,

terinfeksi virus menurut kelas I CD8+ menghilangkan

sel MHC sitotoksik infeksi
(pembunuh) sel T
 22
Fungsi sel penyaji antigen
• Tangkap antigen dan bawa ke tempat
yang “benar”.
– Antigen terkonsentrasi di organ limfoid
perifer, tempat limfosit naif bersirkulasi

• Menampilkan antigen dalam bentuk yang

dapat dikenali oleh limfosit tertentu
– Untuk sel T: peptida terkait MHC (peptida
sitosol hingga kelas I, peptida vesikular
hingga kelas II)
– Untuk sel B: antigen asli
• Memberikan “sinyal kedua” untuk
aktivasi sel T
– Penting untuk memulai respons
Bawa pulang pesan
 23

Langkah-langkah dalam aktivasi limfosit T

 24
Molekul yang terlibat dalam aktivasi sel T
 25
Penargetan terapeutik molekul
terlibat dalam respon sel T

• CD3:molekul pemberi sinyal yang melekat pada

TCR pada semua sel T; anti-CD3 MAb untuk
menghabiskan sel T (transplantasi)

• Integrin(LFA-1, VLA-4, lainnya): adhesi

pada APC, endotel; antiintegrin MAb
untuk memblokir migrasi leukosit

• “Kostimulator”:CD28, lainnya;
blokade kostimulasi
 26

Jalur pensinyalan utama dalam sel T

pengaktifan

• Sinyal membran (kompleks TCR, reseptor

lain) -> zat antara biokimia
-> Faktor transkripsi

• Kalsium --kalsineurin--> NFAT

• Ras/MAP-kinase --> AP-1
• PKC-- CARMA/BCL-10 --> NFκB
• PI3-kinase -- Akt --> NFκB

• Sitokin -->Jak-Stat
 27
Persyaratan dua sinyal untuk limfosit

Sinyal kedua untuk

sel T: “kostimulator”
diinduksi pada APC
oleh produk mikroba,
selama awal bawaan
tanggapan

Sinyal kedua untuk

sel B: produk dari
aktivasi komplemen
dikenali oleh reseptor
komplemen sel B
 28
Peran kostimulasi dalam aktivasi sel T

Abbas, Lichtman dan Pillai.Imunologi Dasar, 5thedisi 2016 CElsevier

 29

Kostimulasi

• Diperlukan untuk memulai respons sel

T (aktivasi sel T naif)

• Memastikan bahwa sel T merespons mikroba

(penginduksi kostimulator) dan bukan terhadap
antigen yang tidak berbahaya
– Sumber kostimulasi selama respon terhadap
tumor, transplantasi?

• Target untuk blokade terapeutik respon sel

T
Bawa pulang pesan
 30
Keluarga B7:CD28
 31
Fungsi utama CD28-B7 yang dipilih
anggota keluarga

• CD28-B7:inisiasi respon imun

Pengaktifan

• ICOS-ICOS-L:Bantuan sel T dalam

reaksi pusat germinal (respon
antibodi)

• CTLA-4-B7:menghambat respons sel

Inhibisi

T awal pada organ limfoid

• PD-1:PD-L1,2:menghambat respons
sel T efektor di jaringan perifer
 32

Kompleksitas dan ketidakpastian B7:CD28

simulasi biaya

• Populasi sel T yang berbeda bervariasi dalam

ketergantungannya pada B7:CD28:
– Naif > diaktifkan > memori
– CD4 > CD8
– Sel T pengatur (pengendali respons imun)
juga bergantung pada B7

• Redundansi B7-1 dan B7-2?

• Apakah sinyal B7 mundur ke APC?
 Terapi berdasarkan keluarga B7:CD28 33
1. Blokade kostimulasi

CTLA-4.Ig menghambat aktivasi sel T pada penyakit yang

disebabkan oleh respon sel T
 34

Terapi blokade kostimulasi

• Antagonis B7 (CTLA-4.Ig, Abatacept)

disetujui untuk RA, penolakan allograft
ginjal (versi afinitas tinggi,
penerimaan belata)

• Jika sel memori relatif tidak bergantung pada

kostimulasi, mengapa pengobatan ini berhasil pada
penyakit autoimun yang sudah ada?
• Kita tidak tahu kontribusi relatif sel memori berumur
panjang vs rekrutmen sel naif yang terus menerus ke
dalam reaksi autoimun?
 35

Kostimulator selain B7:CD28

• Banyak protein dari keluarga reseptor TNF

diekspresikan pada sel T dan terlibat dalam
aktivasi dan kontrol sel T
– Fungsi sering kali didemonstrasikan dalam sistem
eksperimental yang kompleks atau in vitro

– Peran dalam penyakit (model manusia atau hewan) belum

diketahui secara pasti

• Target terapeutik yang mungkin?

 36

Ekspansi dan kontraksi sel T (penurunan)

Banyak aspek respon dan fungsi sel T yang dimediasi oleh

sitokin: aktivasi awal - - IL-2; pemeliharaan sel memori - - IL-7;
fungsi efektor - - beragam
 37
Ekspansi klonal sel T
• Dirangsang terutama oleh autokrin IL-2
– Pengenalan antigen - sekresi IL-2 dan ekspresi
reseptor IL-2 berafinitas tinggi - perluasan
preferensi sel spesifik antigen

• Sel T CD8+ dapat berkembang >50.000 kali lipat dalam

waktu seminggu setelah infeksi virus akut
– Hingga 10% dari seluruh sel T CD8+ dalam darah mungkin
spesifik untuk suatu patogen
– Ekspansi minimal sel “pengamat” (tidak
spesifik untuk virus)
– Sel CD8+ berkembang lebih pesat dibandingkan sel CD4+