Nama anggota:

Penyangga: Penyaji:
Olivia 9036 Serly 9037
Yulianata 9030 Ricky. A 9044
Ribka 9053 Martha 9045
Hendra 9062 Santi 9055
Yonas 9087 Deviani 9066
Friany
Review…
Evaluasi Biofarmasetik Sediaan Aerosol
Perjalanan Aerosol dalam Tubuh
Zat aktif yang dihirup bergerak menuju tempat
aksi (bersama udara yang dihirup) beraksi
selama ada kontak dan dengan dosis yang
umumnya sangat kecil.
Penelitian aerosol terdiri atas 2 jenis, yaitu tentang
perjalanan partikel-partikel dari alat generator
sampai tempat fiksasi di dalam saluran nafas dan
transfer zat aktif yang terkandung dalam partikel
aerosol sejak dari tempat depo sampai dikeluarkan
dari tubuh.
Review…

Faktor yang mempengaruhi perpindahan partikel

 Ukuran partikel, Pernapasan dan laju pengaliran
udara, jenis aliran, kelembapan, suhu dan tekanan.

Penahanan atau depo sediaan aerosol

(3 cara):
Tumbukan karena kelembaman
Pengendapan Akibat Gaya Tarik Bumi
Difusi (Gerak Brown)
 Review…
Faktor yang mempengaruhi proses
penahanan partikel
a. Faktor anatomi fisiologis saluran nafas
 Ukuran saluran nafas yang semakin mengecil saat
menuju muara saluran nafas (alveoli).
 Banyaknya percabangan.
 Luas permukaan yang semakin meningkat.
 Proses depo yang terjadi akibat efek kelembaman
biasa terjadi pada saluran nafas ukuran atau diameter
 Penahanan partikel dipengaruhi hambatan dari
penyempitan saluran, turbulensi, usia, patologi, dan
volume paru
 Review…
b. Faktor fisiko-kimia partikel
1. Ukuran partikel
 Partikel 1-5µm  nembus & mengendap alveoli, < 1 µm
tidak mengendap dan keluar saat ekspirasi
2. Muatan partikel
• Partikel yang tidak bermuatan  jarang mengendap di
permukaan hidung & pharynx
3. Bobot jenis partikel
 Kedalaman penembusan dan depo partikel aerosol dalam
saluran berbanding terbalik dengan irama pernapasan,
ukuran partikel, dan bobot jenis partikel.
4. Bobot jenis gas pendorong
 Bobot jenis gas pendorong ↑↑  pengaruh pembawa gas
terhadap partikel tersuspensi ↑↑  penetrasi pada saluran
↑↑  terjadi depo
Review…

Penahanan dan Pembersihan

 Penangkapan partikel ke dalam mucus
diikuti dengan perjalanan menuju saluran
napas bagian atas kecuali kantong alveoli
dan alveoli
 Pembersihan paru  peniadaan partikel
oleh mukosilia
 Penyerapan
aerosol terhambat

Syarat: zat aktif dapat terserap dan terlarut serta terdifusi secara cepat
melintasi selaput mukosa
 Lanjutan...

Contoh bahan yang terserap:

Sulfur Histamina
anhidrida

Diserap perlahan
pada mukosa
Nikotina
atas & diserap Epinefrina
cepat pada
Amoniak bagian mukosa
yang luka

Bahan lain: Efedrina

- serbuk post-hipofisa (hipofisa posterior)

- tetrakosaktida
- bahan organik pada asap rokok
- antigen difteri murni
- Luas permukaan penyerapan bagian
dalam mulut dan pharynx 75 cm 2
- Partikel aerosol yang tertinggal dalam
mulut dapat tertelansaluran cerna,
atau lewat bukal setelah larut dalam
saliva

Bentuk zat aktif tak

terionkan,seperti:
Penyerapan nitrogliserin,testoster
zat aktif on, desoksi-
secara difusi kortikosteron,
isoproterenol, Barbiturat,
Lipoid alkaloid protein
(insulin),
heparin
 • Air, larutan garam (saline)
Bahan yang
tidak diserap • Larut lemak: barbital, tiopental,
striknin, kurare

• Suksinilkolin aerosol namun efeknya

lebih lambat dibanding scr i.v
• Penisilina dengan penetesan pada
trakeakadar dalam darah pada
Bahan yang teraupetik 2x lebih lama dibanding
diserap I.M,tampak efek depo
• Larutan methoxamin 1-2 ml dengan
kadar 20 mg/ml menghasilkan efek yang
sama dibandingkan pemberian 1 mg i.v
 Fenomena penyerapannya sulit untuk di
kualifikasi, penyebab???

 Sulitnya memisahkan daerah yang diteliti dan sulitnya mencegah

percabangan saluran napas lainnya (contoh: trakea) atau saluran cerna.
 Banyak terdapat otot polos yang peka terhadap beberapa senyawa
iritanterjadi aktivitas bronkodilator
Pemberian senyawa vasodilatordilatasi bronkusefek sistemik dapat
dihindari
Penjelasan:
 Memiliki 2 tipe reseptor adrenegik yaitu reseptor α (pada pembuluh darah)
dan reseptor β (pada otot bronkus)yang dapat diaktifkan oleh
parasimpatomimetik dan secara tidak langsung oleh pelepasan
katekolamin bila terjadi hambatan saluran udara.
 Reseptor α (contoh:fenilefrina, epinefrina, efedrina) dapat mengakibatkan
vasokonstriksi bronkus dan dekongesti mukosa bronkus
 Reseptor β (contoh:bronkodilator, epinefrina, efedrina )menyebabkan
relaksasi otot polos saluran udara
 Lebih disukai untuk pengobatan setempat pada
alveolihati-hati terjadinya efek sistemik

Keuntungan:
 Permukaan alveoli yang luas dan dekat dengan
jaringan yang penuh kapilerpenyerapannya cepat.
Kerugian:
 Sulit menentukan koefisien permeabilitas zat
aktifkarena luas total permukaan saluran napas
tidak diketahui dengan pasti
 Jumlah total aliran alveoli dan koefisien permeabilitas
zat aktif selalu berubah-ubah.
Bahan dan mekanisme perlintasan dinding
alveoli:
1. Gas bius dan gas pernapasan melintasi sawar alveoli dengan cepat
2. Air dapat melintasi dinding alveoli dengan cepat dan dalam jumlah
besar, sedangkan ion-ion dan molekul kecil diserap lebih lambat
3. Larutan fisiologi NaCl diserap perlahan
4. Membran alveoli agak permeabel terhadap senyawa yang terlarut
5. Penyerapan amida, alkil amina (BM besar)> penyerapan senyawa BM
rendah
6. Laju,tipe penyerapan protein kurang diketahui, namun albumin,
globulin diserap dengan baik
7. Vaksin aerosol para-influensa tipe 2 lebih efektif dibandingkan
pemberian sub-kutan
8. Antibiotik aerosol dapat digunakan untuk tujuan sistemik dan
setempat (penisilin), kanamisin sedikit diserap
Faktor perlintasan zat aktif
1. Keadaan tetesan bahan yang terlarut
a. Komponen senyawa:
- Berupa ion atau molekul
- Penembusan sekat yang spesifik
- Jalur transport (transport aktif atau sederhana)
b. Bahan yang dihirup
- Harus dapat terikat pada komponen surfaktan alveoli
dengan waktu tinggal yang rendah di alveoli
2. Partikel terlarut
- Menimbulkan masalah rusaknya integritas penyelimutan
alveoli oleh pelepasan protease makrofagsehingga transfer
sekat dianggap sebagai partikel terlarut akibat aksi surfaktan
dan perlintasan epitel alveolar (tampak pada fenomena
pinositosis)
3. Partikel tidak terlarut

Menjelaskan bahwa tahap perlintasan melalui alveoli

dan bronkus terjadi:
• migrasi seluler yaitu melalui septal makrofag
alveoler
• penembusan partikel “murni” khususnya melalui
lapisan protease.

peningkatan transfer interstitiel dengan peningkatan

toksisitas dari partikel yang dihirup

Toksisitas meningkat dengan bertambahnya

waktu tinggal dalam alveoli dan kebolehjadian
statistik perlintasan interstitiel

Kerusakan alveoli
 Ringkasan proses pertukaran transmukosal-cairan
Partikel intra-alveolar

Bagian yang
Bagian ionik Bagian yang tidak larut
terhidrolisa

Penyusun ionik Penyusun terpolimerisasi

Fagositosis oleh Perlintasan

makrofag melalui sekat
Perjalanan dalam Perjalanan dalam
darah/getah bening lapisan endo-alveolar
Muncul pada melalui sekat
mukosilier setelah
fagositosis
Gambar: Prinsip mekanisme pembersihan partikel mineral pada
permukaan paru bagian dalam
 • Misalnya : aerosol tanpa air, isoprofenerol, atau kromoglikat akan
dimetabolisme dan ditiadakan dengan cara yang sama.
 Sulit mengetahui total jumlah yang diserap dan
meniadakan kemungkinan adanya penyerapan melalui
saluran cerna.

Faktor-faktor yang berpengaruh

 Kerugian
Keuntungan
 Segera mencapai
efek maksimal tanpa
adanya perubahan
irama
jantung/tekanan
arteri
bisa digunakan
untuk mempelajari
paru
Segera menghasilkan hewan/manusia
bronkodilatasi secara in situ

Aerosol
murni menyebabkan aksi
setempat dan aksi
Aerosol monodispersi sistemik pada tubuh
ukuran partikelnya Aerosol polidispersi
mikrometer, memberikan suatu
memberikan aksi pada manifestasi kardiovaskuler
yang nyata dengan intensitas
permukaan paru lebih sebanding dengan volume
dalam yang dihirup dengan jumlah
bahan yang diserap oleh
mukosa saluran nafas
 Aerosol yang memberikan efek setempat sangat
dipengaruhi oleh ukuran partikel  ukuran partikel
harus dapat melewati dinding alveoli  perlu
dilakukan studi ketersediaan hayati

Membandingkan
berbagai formulasi yang
berbeda untuk memilih
formula mana yang lebih Formula yang memiliki efek
aktif secara setempat lebih lama, lebih spesifik,
lebih cepat
Parameter zat aktif yang dipilih :
• Stabilitas fisiko-kimia dan terapetik dari partikel
aerosol yang halus

• Daerah depo dan perannya untuk menghasilkan

efek terapetik yang sesuai dan terukur

• Laju penyerapan, metabolisme, dan atau

pembersihan untuk menghindari efek sekunder

• Pengaruh bahan tambahan dalam sediaan

terhadap partikel
Faktor-faktor yang mempengaruhi hasil penelitian :
 Percobaan pada hewan/manusia  mengganggu fungsi
pernafasan normal  resiko perubahan data
 Metode pembuatan aerosol , meliputi waktu kontak,
tekhnik deteksi partikel yang diekspirasi adalah faktor
kritis yang sangat mempengaruhi
 Ukuran partikel harus homogen, teknik pengukuran harus
jelas dan cepat
 Sifat fisiko-kimia zat aktif, meliputi kehigroskopisan. Jika
generator aerosol dapat membuat partikel menjadi sangat
halus, tapi akan sia-sia apabila terjadi peningkatan ukuran
partikel selama perjalanan di saluran
 Pemahaman irama pernapasan manusia/hewan dan
elemen-elemen yang terkait
 Efek sediaan aerosol telah dipelajari pada berbagai
JARINGAN jaringan dan organ terpisah dari saluran nafas.
OBAT Penggunaan model apapun harus dibatasi untuk
TERPISAH
mengurangi toksisitas dan dilakukan pada senyawa
yang aktivitasnya jelas dari sediaan aerosol

SUBYEK
HEWAN
 Hati-hati dalam menyimpulkan dan menghubungkannya
dengan manusia ada perbedaan anatomi walaupun ada
persamaan kurva depo
 Apabila menggunakan manusia sebagai subyek
percobaan, maka harus diuji dulu keadaan subyek
percobaan tersebut, banyak masalah timbul pada
penelitian yang berkaitan dengan aktivitas setempat/
sistemik zat aktif pada sediaan aerosol yang akan
berpengaruh pada protokol
 SUBYEK
MANUSIA

Jumlah aerosol yang dihirup dapat

dihitung menggunakan rumus :

Keterangan :
C = P/V
C = Konsentrasi per menit dalam
vol.udara
V = Debit udara
P = Volume larutan pendispersi
 kadar obat
konsentrasi dalam darah
aerosol
penahanan
lama
depo pada saluran pembersihan
kontak
nafas

volume
pernapasan respon
farmakologi
 TASK GROUP dan LUNG DYNAMICS.
 Partikel aerosol yang tertimbun merupakan fungsi
dari diameter aerodinamik dari biit rerata (DMM)*
 Kompartemen naso
pharynx.

Kompartemen percabangan trakea-

bronkus (TB) yang keduanya
mempunyai ruang-rugi.

Kompartemen paru (bronkiolus, kanal aleoli,

kantong alveoli dan alveoli).

Masing-masing mempunyai laju pembersihan tertentu

Skema penembusan partikel:
Laros dkk mengungkapkan dua metode untuk
menyatakan perjalanan senyawa yang dihirup
didasarkan atas anatomi dan fisiologi:

• MAMILUM atau model paru makromigrasi yang

menghinungkan saluran napas dengan saluran
tubuh lainnya
• MIMILUM atau model paru mikromigrasi yang
merupakan saluran penting bagi lewatnya zat
aktif sampai ke dinding saluran dimana ia akan
terimpan dan menuju reseptor
 MAMILUM

 menjelaskan perlintasan melalui dinding saluran nafas

pada berbagai daerah yang berbeda seperti halnya
mekanisme pada daerha membrane (pelarutan,
penghancuran partikel), demikian pula misalnya
intervensi makrofag alveolar.
 Model in vitro:
Model dengan serangkain labu berpalung, (partikel2
akan Model
mengendap
saluranbertahap sesuai
cerna dari ukuran,
bahan plasticbobot
jenis, kelarutan)

Trakea dan bronkus tiruan untuk menentukan

efektivitas penembusan setelah melaluyi penyaring
ultra

Pompa pernafasan tiruan, melingkar dengan bahan

penyerap unruk menaha partikel
 Evaluasi ketersediaanhayati
aerosol pada manusia
mempunyai beberapa kesulitan
yang berkaitan dengan: Pembuatan
partikel yang
homogen
Proses selanjutnya diameternya
yang tidak kalah
penting adalah Efek partikel
pengujian aerosol
(sistemik atau Pemilihan
efektifitas dari setempat) subjek
aerosol itu sendiri. percobaan
(sakit atau
sehat)
Tahapan Pengujian
efektifitas sediaan Evaluasi
aerosol pada subyek
Penelitian in vivo manusia
pada hewan
untuk
mengetahui
Pemilihan alat taksisitas dan Note:
untuk side effect yang Ketersediaan hayati
pembutan mungkin terjadi. absolut dari ZA
sediaan aerosol (Percobaan harus dilakukan
dilakukan
Pemilihan setelah pemberian
dengan gradien
bagian saluran IV, jika tidak
dan jenis
nafas yang dimungkinkan dapat
pembawa yang
akan dicapai secara oral atau
berbeda-beda)
lingual lalu evaluasi
% obat dalam darah
dan efek
farmakologinya
Pelarut yang biasa digunakan:

Larutan
Air suling Air mineral
isotonik

Beberapa
Alkohol Propilenglikol minyak atsiri
alam

Seringkali ditambahkan
antioksidan dan juga antiseptik/
pengawet
Hialuronidase

meningkatkan
penyerapan

Surfaktan

novocain
PG
PG
gliserin
trietilenglikol
 adalah bahan obat padatan atau serbuk yang
diformulasikan dalam bentuk aerosol. Serbuk
harus dijaga kelembabannya dengan
penambahan bahan pengisi yang sekaligus
sebagai bahan pengencer

Pembuatan
aerosol tidak
larut ada dua Larutan padat ZA dalam
metode yaitu: CloroFluoroHidrocarbon
yang disebarkan dengan
pemercik khusus

Serbuk berada dalm

suatu gel, sehingga
memungkinkan
penderita menghirup
partikel tanpa kesulitan
FOTO ALAT PEMANTIK AEROSOL
banyak dijumpai sebagai ZA anti radang,
brokodilator, vaksin antibiotika, anastesi lokal,
sediaan-sediaan kosmetik, dll.

Jenis gas
Tetapan Tekanan dan
pendorong(gas
dielektrik gas jumlah gas Viskositas
padat N2, gas cair
pendorong pendorong
CHCIF)

Berat jenis
Tegangan pelarut yang Keadaan ZA
sediaan yang
permukaan digunakan dalam campuran
disemprotkan

Bahan tambahan
Ukuran partikel
Derajat hidratasi dalam sediaan
ZA (suspensi 25- Surfaktan
kristal ZA (Pelincir,
75 mikrometer)
antikoagulan, dll)
Lama pemakaian
(perubahan dosis
perlu
diperhatikan)
Dosis pada sediaan aerosol dapat ditentukan melalui
berapa banyak larutan/suspensi/emulsi/serbuk yang
dipancarkan saat penekanan katup pembagi.

Pada sediaan yang mengandung bahan tambahan

akan meningkatkan ukuran partikelnya secara bertahap
dan mengubah deponya pada mukosa.

gas gas pendorong dan dikarenakan busa yang

dikeluarkan sangat halus, maka hal ini dapat
N2 membantu pembagian larutan ZA sehingga mudah
mencapai alveoli.
 Tetapi pada efek lokal yang diinginkan adalah
adanya pengendapan saat terjadi tumbukan
dengan saluran pernafasan, dan pada tahap ini ZA
akan diserap oleh mukosa bukal, bronkus, dll
hingga memperlihatkan efek pada saluran nafas.

Konsentrasi ZA harus diperhatikan jika sangat kecil dapat

mempengaruhi efektifitas sediaan.
 Jika nitrogen digunakan sebagai gas pendorong dan zat
aktif dilarutkan atau disuspensikan dalam klorofluoro
hidrokarbon

Diameter partikel yang diperoleh lebih berpengaruh

dibandingkan jumlah gas.

(Semakin banyak jumlah gas → ukuran partikel saat terjadi

kontak dengan udara semakin kecil).

Bila zat aktif yang dikeluarkan

Dilakukan beberapa kali
oleh alat pembagi dosis
penyemprotan
berjumlah sedikit
Partikel besar

Menyumbat saluran Efektivitas

pemantik pengobatan
aerosol
Partikel akan
merupakan
didepo dengan fungsi dari
Partikel mekanisme jumlah zat aktif
halus tumbukan dan yang tertahan
pengendapan
dan jumlah
tersebut yang
berhubungan
Cepat
langsung dengan
diserap, irama
Dihirup dan masuk pernapasan
mencapai peredaran subyek.
bagian sistemik dan
trakeo- segera
bronkus menunjukkan
aksinya
 Penggunaan • Konsentrasi zat aktif saat
kontak > dari konsentrasi
bentuk setelah pemberian lewat
aerosol jalur pemberiaan lainnya

Zat aktif harus • Pelarutan zat aktif dalam

benar-benar cairan pembawa harus setinggi
bereaksi pada mungkin
permukaan • Aktivitas teraupetik harus
saluran nafas tampak pada dosis kecil
 Pemberiaan
aerosol
Diberikan memungkinka
dalam n dicapainya
bentuk konsentrasi
sediaan pada titik
aerosol tangkap yang
Diberikan >
Efektivitasnya
dalam bentuk
lebih rendah Untuk
aerosol
bronkodilator,
dosis efektif
dengan aerosol
adalah 1/200
kali
dibandingkan
Tidak mungkin dengan dosis
Dibanding untuk per-oral.
kan bila menyerbuk
diberikan halus sejumlah
besar bahan
lewat oral obat
Jumlah larutan yang diberikan untuk
seluruh permukaan saluran napas
umumnya 1,5 x 108 µl/cm2 .

Zat aktif dapat diberikan dalam

bentuk aerosol, dapat dibedakan
menurut tujuan pemakaiannya
terhadap penyakit paru (Tabel I) atau
untuk aksi sistemik (Tabel II).
Tabel I : Bahan aktif yang digunakan dalam sediaan aerosol pada
pengobatan penyakit bronkopulmoner

1. Bahan anti infeksi

Penisilina, penisilina G, ampisilina,
a. Antibiotika metilsilina, oksasilina
- betalaktam Sefalosporina, sefalotina, sefaloridina
- oligosakarida Gentamisina, kenamisina, framisetina,
- tetrasiklina neomisina

- khloramfenikol Oksitetrasiklina

- makrolida Khloramfenikol, khloramfenikol

hemisuksinat, tiamfenikol glisinat
- antibiotika lain
Linkomisina
a. Sulfamida
Kolistina, polimiksin B, rifamisina
- Sulfamida
Natrium sulfamerazina, sulfatiasol
- vaksin
Vaksin : CCB, MRV
2. Anti radang
Fenil butason
a. Pirasolon
Hidrokortison hemisuksinat, triamsinolon,
b. kortikoida
hidrokortison asetat, beklometason

3. Bronkodilator
Isoprenalina, orsiprenalina, salbutamol,
a. Simpatomimetika
difenilorsiprenalina, terbutalina
b. Teofilina dan turunannya
Piperasina asefilinat, teofilina, para-amino piperasina
c. Anti kolinergik
Atropin sulfat dan atropin metilnitrat
4. Bahan pengecer
a. Enzim Tripsin, alfakimotripsin
b. Bahan pembasah Alevire, elektrolit (NaCl, Cacl2, ammonium sulfat)
c. Redaktor n-asetilsisteina, asam askorbat
d. alkaloida bromheksina
5. Sediaan lainnya
a. Air hangat
b. Antihistamina
Tabel II : Bahan aktif bereaksi sitemik yang
digunakan dalam sediaan aerosol
1.
Vasokonstriktor Epinefriana, benzedrina
2.
Vasodilator Kolin, ester
3.
Kardiotonik Digitalin, kuobaina
4.
Diuretika Kafeina, teobrimina
5.
Konvulsan Striknin
6.
Penekan system syaraf Barbiturat pusat
7.
Hormon Estrogen, insulin
8.
Antibiotika
9.
Salisilat
Aktivitas zat aktif yaitu aksi setempat atau sistemik serta laju
peniadaan zat aktif dari bagian saluran nafas yang berbeda
agar dapat ditentukan kurva dosis dan respons.

Efektivitas aerosol telah dibuktikan berhasil.

Efek yang merugikan dari asap dan debu dihindari dengan

pembersihan paru-paru “terapi semprot”.

Semakin banyak obat baru yang dipasarkan dalam bentuk

aerosol, sejumlah peningkatan dapat terjadi pada berbagai
pengobatan aerosol.

Efektivitas pengobatan tergantung pada bagian sakit yang

mendapatkan terapi aerosol, dan dalam hal ini pasien harus
berpartisipasi pada pengobatan yang tepat
 Pompa
pernafasan
Tiruan

Menginsiprasikan
inspirasi,
dinyalakan hanya
beberapa detik