Thalassemia

Dr. Dian Puspita Sari, SpAK, MKes

Subbagian Hematologi-onkologi
Ilmu Kesehatan Anak FK-Unsri/RS Dr.
M. Hoesin Palembang
Sel Darah Merah - Hemoglobin

300 juta
molekul
Hemoglobin/sel
= 30 pg/sel
Sel Darah Merah - Hemoglobin
1 Molekul
Hemoglobin
Kelainan darah yang bersifat genetik

Disebabkan mutasi gen globin

 ditandai penurunan produksi ≥1 rantai globin
 mempengaruhi sintesis hemoglobin

Kelainan genetik terbanyak di dunia

Thalassemia
• Penyakit darah diturunkan (autosomal resesif)
• Terjadi gangguan sintesis rantai globin dari
hemoglobin

Lisis sel darah merah

Sejarah
Thalassemia
• Asal kata (Yunani) : Thalassa (laut)
• Mediterranean Anemia 
Mediterranean sea
• Cooley’s Anemia 
Thomas Cooley melaporkan
karakteristik klinis pd tahun 1927
 HEMOGLOBIN
• Protein intraselular eritrosit dengan BM 66.700 dalton
• Berperan mengangkut O2 dari paru ke jaringan & CO2 dari jaringan
ke paru
• Tersusun atas 4 rantai polipeptida globin (2 pasang) yang masing-
masing melingkupi 1 struktur heme
 sepasang rantai α Sepasang rantai
(α atau ζ) non α(ε, β, δ, atau γ)

SINTESIS RANTAI GLOBIN PADA MASA PRENATAL & POST NATAL

Hoffbrand AV, Moss PAH. Essential haematology 6th ed. 2011.

 GEN PENYANDI SINTESIS RANTAI GLOBIN  DAN 
2 2 1
Gen  & sejenis Kromosom 16

 G A  
Gen  & sejenis Kromosom 11

Hb Gower 1
(2 2)
Hemoglobins Hb Gower 2 HbF HbA2 HbA
(22) (22) (2  2) (2  2)
<4% 95-97%
Hb Portland
Masa (22)
Perkembangan Embrio Janin
Dewasa
  Penurunan sintesis ≥1 rantai globin  Hb E
 Klasifikasi :  Hb S
 Jenis rantai globin yang kurang :  Hb C
α, β, δβ, γδβ  dll
 Banyaknya rantai globin yang
disintesis :
 α 0 , β0
 α + , β+

Weatherall DJ, Postgraduate haematology, 2005; Randolph TR. Clinical laboratory hematology 2nd ed.2010
Jenis Thalassemia
Secara Genetik Secara Klinis

 Thalassemia 𝛂  kelainan rantai 𝛂  Thalassemia mayor  Transfusion

Dependent Thalassemia/TDT
 Thalassemia 𝛃  Kelainan rantai 𝛃
 Thalassemia intermedia 
 Thalassemia 𝛂𝛃  Kelainan rantai 𝛂 Nontransfusion Dependent
dan 𝛃 Thalassemia/NTDT
 Thalassemia minor/trait/karier 
Asimptomatik, tidak butuh transfusi
 EPIDEMIOLOGI
Thalasemia 𝜶
 Banyak ditemukan di Asia Tenggara
dan China Karier > 40%
 << di India, Timur Tengah, Yunani,
Italia dan Eropa Utara
 EPIDEMIOLOGI
Thalasemia 𝜷
 Masalah Utama di negara sekitar Laut
Mediterania, Timur Tengah, India dan
Timur Jauh
 Frekuensi tertinggi karier : Maldives
(18%), Cyprus (14%), Sardinia (10,3%)
dan Asia Tenggara (3-5%)
 Migrasi dan pernikahan antar etnis 
Hampir semua negara
EPIDEMIOLOGI
Indonesia
Pembawa sifat :
 Thalassemia 𝛼 : 3-10%
 Thalassemia 𝛽 : 2,6-11%
 Hemoglobin E : 1,5-36%
Situasi Thalassemia 𝛽 di Indonesia
 Jumlah penduduk 224 juta
 Angka kelahiran per tahun: 2,3%
 Frekuensi karier 5%  3000 pasien baru / tahun
 HANYA 6000 orang yang tercatat (2012)
KLASIFIKASI KLINIS THALASSEMIA
• Tampak sehat, gejala (-)
• Tidak perlu transfusi
• Kadar Hb normal / sedikit rendah

• Klinis sangat bervariasi : minor sd

mayor, dapat memberat bila ada stressor
• Perlu transfusi, tapi tidak rutin

• Gejala klinis berat, terlihat sejak kecil (<2 th)

• Perlu transfusi rutin seumur hidup
• Kadar Hb sangat rendah (<7 g/dL)
Akibat Mutasi Gen Globin-𝜶

Produksi rantai Kelebihan:

Mutasi Gen 𝜶 globin 𝜶 (-) atau Rantai 𝜸 (janin)
↓ Rantai 𝜷 (dewasa)

Hemolisis di lien Presipitasi di sel 𝜸4 (Hb Bart)

dan mikrosirkulasi darah merah 𝜷4 (HbH)
Akibat Mutasi Gen Globin-𝜷
 THALASSEMIA-β

HETEROZIGOT HOMOZIGOT βo HOMOZIGOT β+ dan β+

    
 
  

• Asimptomatik • Anemia berat sejak usia < 1 tahun • Anemia ringan sampai berat
• Anemia ringan s/d berat • Perlu transfusi rutin • Hati dan limpa normal atau
• Hb 8-15 g/dL (rata-rata 12) • Hati dan limpa membesar membesar
• MCV < 80 fl • MCV < 70 fl • Masih mempunyai HbA
• HbA2 > 3.5% • Jenis Hb hanya HbA2 and HbF • HbF dari 10 s/d > 90%
• HbF ≥ 1% • HbF > 90%
FENOTIP THALASSEMIA -  (CARRIER)
Normal -/- - /
/

   


  
  
Normal N/anemia ringan Normal
MCH : 27-31 pg < 25 pg 25-27pg
HbA2 : 2.5-3.5% normal or ↓ normal or ↓
HbF : <1% ↓atau (-) ↓atau (-)
FENOTIP THALASSEMIA -  (PENDERITA)
Normal
/ --/--
- -/-
 
 

4=HbBart
4=HbH
   
 

  
 
Dewasa Janin
MCH : < 26-32 pg • Kematian janin • HbH disease
HbA2 : 2.5-3.5% (28-32 minggu) • anemia ringan / berat
HbF : <1% • Hydrops fetalis
DIAGNOSIS THALASSEMIA

ANAMNESIS

PEMERIKSAAN FISIK

PEMERIKSAAN LABORATORIUM
 ANAMNESIS

 Riwayat keluarga dengan penyakit serupa

 Pucat lama (kronik)

 Riwayat transfusi berulang

 Ras / suku bangsa

 Sering infeksi

 Gangguan Pertumbuhan

 Fraktur patologis
PEMERIKSAAN FISIK

► Sangat bervariasi (ringanberat)

► Pucat
► Gizi kurang
► Pertumbuhan kurang/lambat
► Hiperpigmentasi
► Facies mongoloid/ Cooley
► Hepar dan limpa membesar
Cooleyʼs face Hairy Skull
 PEMERIKSAAN LABORATORIUM
Darah perifer lengkap (automatic cell counter):
Kadar hemoglobin, jumlah eritrosit, MCV, MCH, RDW

Sediaan hapus darah tepi : morfologi eritrosit

Pewarnaan supravital (methylen blue / brilliant cressyl blue)

Status besi : Feritin

Hemoglobin typing : Elektroforesis hemoglobin

Pemeriksaan molekuler
DARAH PERIFER LENGKAP

• Kadar hemoglobin : normal / sedikit  / 

• Jumlah eritrosit : relatif 
• MCV (volum eritrosit rerata ) : < 80 fL
• MCH (hemoglobin eritrosit rerata) : < 27 pg
• RDW (distribusi volum eritrosit)
N / sedikit pada thalassemia minor
 pada thalassemia mayor

MCV (fL) = (Hematokrit / Eritrosit) x 10

MCH (pg) = (Hemoglobin / Eritrosit) x 10

 NILAI RUJUKAN
KADAR HEMOGLOBIN (g/dL)
6 bln - <6 thn : 11
≥6 – 14 thn : 12
Laki-laki dewasa : 13
Perempuan dewasa (tidak hamil) : 12
Perempuan dewasa (hamil) : 11
MCV (fL) MCH (pg)
Bayi baru lahir : 98-122 Bayi baru lahir : 33-41
1-3 thn : 73-101 1-5 thn : 23-31
4-5 thn : 72-88 6-10 thn : 22-34
6-10 thn : 69-93 Dewasa : 26-34
Dewasa : 80-100
MORFOLOGI ERITROSIT

• Mikrositik hipokrom
• Anisopoikilositosis
• Sel target
• Fragmentosit
Eritrosit berinti
•
Sel Target Mikrositik hipokrom

Normal Fragmentosit Eritrosit berinti

Mikrositik Hipokrom Bukan Thalassemia

Anemia def besi Elliptocytosis

Stomatocytosis Spheroscytosis
PEWARNAAN SUPRAVITAL

• Retikulosit : 
• HbH inclusion bodies : thalassemia alfa
• Bite cells : unstable hemoglobin

• Heinz bodies

HbH inclusion Retikulosit Bite cells

bodies
STATUS BESI

• Membedakan dengan defisiensi besi

• Mendeteksi adanya defisiensi besi yang menyertai thalassemia
 menyulitkan interpretasi pada analisis hemoglobin (HbA2
rendah palsu)
•
Feritin
• Parameter yang paling awal mengalami perubahan pada
defisiensi besi
• Protein fase akut : dipengaruhi inflamasi / infeksi
ELEKTROFORESIS HEMOGLOBIN

- Deteksi & kuantifikasi fraksi hemoglobin

 menentukan jenis hemoglobinopati
- Metode :
• Manual
• Otomatik : High performance liquid chromatography (HPLC),
Capillary electrophoresis (CE)

Hb A & H Penentuan kadar :

Hb A & S • HbF : modifikasi
Hb A, F, & S Betke, denaturasi
Normal (bayi) alkali
• HbA : mikrokolom
Kontrol : AFSC
kromatografi

ELEKTROFORESIS HEMOGLOBIN METODE MANUAL

 Normal Hb Type

HPLC CE
*��M B�ta Thal Shovt 51500-A *�**
DAT£:28/09/06 TIME:15:57:22
Beta thal heterozygote
TECH 10# l Patient data----.
VIAL� 8 Rack: 1
SAMPLE: 10� 00000Q0000000000009l Pos.: 7
ANALVTE JD TINE

FP2 2." 5. 1 1.05 1.33 38833 98612

Ao
P3 3.6 83.2
I .66 2.50 69898 161l726

A2 6.9 3.59 l 121 71

TOTAL AREA
A2
1931150 ,.
F

HPLC CE
 Hb E heterozygoye

A2

HPLC CE
 ALUR
DIAGNOSIS
ANEMIA

Dacie & Lewis Practical Hematology, 2011

ALUR SKRINING
THALASSEMIA
DENGAN SISTEM
RUJUKAN
LEVEL PEMERIKSAAN LABORATORIUM
Puskesmas / Lab Pratama • Hb
• Morfologi darah tepi
• Hematologi lengkap (Hb, MCV, MCH,
MCHC, RDW)*
Level I • Morfologi darah tepi
• Hematologi lengkap
• Retikulosit
Level II • Morfologi darah tepi
RS provinsi /pendidikan • Hematologi lengkap
Lab Utama • Retikulosit
• Feritin
• Hemoglobin typing
Level III • Pemeriksaan level II
RS rujukan nasional • Analisis DNA level 1 (common mutation)
Level IV • Pemeriksaan level II
Laboratorium rujukan • Analisis DNA level 2,3,4 ( uncommon
nasional mutation)
PEMERIKSAAN LABORATORIUM

• Pasien : pasca • Kalibrasi • Pencatatan

transfusi?, • Kontrol Teknik • Interpretasi
identifikasi • pemeriksaan • Pelaporan
• Pengambilan sampel
• Penyimpanan &
transportasi
 KESIMPULAN
 Thalassemia adalah kelainan darah yang bersifat genetik,
ditandai penurunan produksi ≥1 rantai globin, yang
berpengaruh terhadap sintesis hemoglobin
 Diagnosis thalassemia ditegakkan berdasarkan anamnesis,
pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium

 Alur skrining thalassemia dimulai dari deteksi eritrositk

mikrositik hipokrom (MCV <80 fL dan MCH <27 pg)

 Untuk mendapatkan hasil pemeriksaan laboratorium yang

teliti dan akurat diperlukan pemantauan mutu tahap pra analitik,
analitik, dan pasca analitik
Globin dan Kromosom
Komposisi
Hb Dewasa

HbA (𝝰2𝛃2) 97-98%

HbA2 (𝛂2𝛅2) 2-3%
HbF (𝛂2𝛄2) <1%
Diagnosis

Riwayat Pemeriksaan
Klinis Analisis Hb Analisis DNA
Keluarga Hematologi
Riwayat
Keluarga

Pola Penurunan
Penyakit
Gejala Klinis
 Pucat
 Kuning (ringan)
 Perut membesar
 Perubahan bentuk muka
 Kulit kehitaman
 Gangguan pertumbuhan
 Gizi kurang atau buruk
Pemeriksaan Hematologi
Analisis Hb
Analisis DNA
 Tidak rutin dilakukan
 HANYA dilakukan pada:
 Bagian dari “diagnosis work-up”  pada kasus yang
meragukan
 Diagnosis prenatal
Pengobatan Meningkatkan Harapan Hidup
Pasien

• Tanpa Transfusi : < 5 tahun

• Transfusi Reguler : < 20 tahun
• Kelasi Besi + transfusi darah : > 20 tahun
Tujuan Pengobatan

Atasi • Transfusi Darah

Anemia

Cegah
Kelebihan • Kelasi Besi
besi

Cegah dan
• Monitoring efek
atasi toksisitas
terapi samping obat
Kapan
Transfusi
Darah
Dimulai?
 Transfusi Darah

• Terapi anemia
• Menekan ekspansi eritroid dan perubahan bentuk tulang
Tujuan • Mencegah pembesaran limpa dan hipersplenisme
• Pertumbuhan dan perkembangan yang normal

• Mempertahankan Hb 12 g/dL, max 14 g/dL

Cara • Hb pre-transfusi 9-10,5 g/dL
• Interval 2-5 minggu
Transfusi Darah
• PRC
• Terbaik : Leukodepleted/leukoreduced + Skrining NAT (Nucleic
Jenis Acid Testing)

Ht Donor 50% 60% 75% 80%

↑ Hb
1 g/dl 4,2 ml/kg 3,5 ml/kg 2,8 ml/kg 2,6 ml/kg
2 g/dl 8,4 ml/kg 7 ml/kg 5,6 ml/kg 5,2 ml/kg
Jumlah 3 g/dl 12,6 ml/kg 10,5 ml/kg 8,4 ml/kg 7,8 ml/kg
4 g/dl 16,8 ml/kg 14 ml/kg 11,2 ml/kg 10,4 ml/kg
KELASI BESI
Monitoring Efek Samping Obat
Komplikasi
Thalassemia
 Penyebab Kematian

From Borgna-Pignati C in Haematologica 1998 & 2004

 Apakah Thalassemia Dapat Dicegah?

Thalassemia dapat dicegah !!!

SANGAT DIANJURKAN melakukan skrining thalassemia pada:

 Pasangan yang akan menikah : “pembawa sifat” atau “normal”

 Pasangan risiko tinggi (suami istri pembawa sifat): periksa cairan ketuban pada usia
10-12 minggu  aborsi jika janin thalassemia mayor