Late Cardiac Effects of Doxorubicin Therapy for

Late Cardiac Effects of Doxorubicin Therapy for

Acute
AcuteLymphoblastic
LymphoblasticLeukemia
LeukemiaininChildhood
Childhood
Steven E. Lipshultz, M.D, Steven D. Colan, M.D, Richard D. Gelber, Ph.D, Antonio R. Perez Atayde, M.D,
Stephen E. Sallan, M.D and Stephen P. Sanders, M.D

Oleh :
dr. Finda Fiftiara
PEMBIMBING : Dr. dr. Herlina Dimiati, Sp.A (K)
2 Daftar Istilah

 ALL = Acute Leukemia Limfoblastik

 VCFc = Velocity of Circumferential Fiber Shrotening
3 Pendahuluan
 Anthracylin seperti doxorubicin dan daunorubicin
merupakan regimen kemoterapi efektif yang digunakan
pada anak-anak selama 20 tahun
 Efek kardiotoksisitas terkait dengan dosis pemberian
dan pemberian doxorubicin setelah 1 tahun
4

Mengevaluasi efek toksisitas

jantung anak dengan ALL
selama 1 sampai 15 tahun
setelah menggunakan
doxorubicin
5 Metode
Jenis Rancangan
Kohort
Subyek
115 Pasien anak dengan ALL yang mengalami remisi dan menggunakan obat antrasiklin selama 1 tahun
sampai 15 tahun.
Lokasi :
Rumah sakit anak dan institusi kanker Dana Farber di Boston
Waktu :
Maret 1987
6 Analisa Statistik :

 Fisher exact test untuk membandingkan variable

kualitatif
 Uji dua sample membandingkan nilai normal ukuran
ventrikel kiri, ketebalan dnding, tegangan dinding, dan
fungsi ventrikel kiri
 T test berpasangan untuk mengevaluasi perubahan
fungsi jantung.
7

 Pasien yang tidak dalam remisi,

kambuh, dan meninggal dalam
 115 Pasien ALL yang remisi
dirawat dan diberikan  Pasien yang menerima
doxorubisin selama 1 siklofosfamid
sampai 15 tahun  Pasien dengan radiasi spinal
 Hematokrit < 30 %
 Pasien yang menerima steroid/
terapi kariotonik
8 Metode
- Kuesioner
- Elektrokardiografi 24 jam dengan holter monitor
- Tes toleransi olahraga dilakukan pada ergometer sepeda atau
treadmill
- Ekokardiografi dan kardiografi doppler
9 Metode

 Ekokardiogram Mode M direkam secara bersamaan dengan

fonokardiogram untuk menunjukan komponen aorta dari bunyi
jantung kedua, denyut carotis atau denyut axilla, dan
elektrokardiogram
 Montitor Dinamap untuk mengukur tekanan darah
 Hasil
10
11 Kardiotoksisitas Akut

 Gagal jantung kongestif akut terjadi pada 11 pasien (10

%)
 11 pasien membaik dengan terapi anticongestive
 5 pasien dari 11 pasien kemudian mengalami gagal
jantung kongestif berulang (setelah pengobatan
doxorubicin selama 3,7 hingga 10,3 tahun )
 2 dari 5 pasien ini menjalani transplantasi jantung
12 Echocardiograpy

 Pada 115 Pasien, tidak ditemukan thrombus

atau kelainan structural pada dinding jantung
 UKURAN VENTRIKULER KIRI DAN
13
KETEBALAN DINDING
 Ukuran rata-rata diastolik ujung ventrikel kiri terhadap luas permukaan
tubuh pada 115 pasien adalah 4,47 ± 0,58 cm, mirip dengan yang normal
(4,52 ± 0,29 cm, P = 0,376).
 tidak terdapat perbedaan secara signifikan antara 97 pasien yang
menerima doxorubicin lebih dari 45 mg /m2 dengan ukuran ventrikuler
kiri (4,55 ± 0,58 cm).
 Ketebalan dinding posterior ventrikel kiri terhadap luas permukaan
tubuh lebih rendah pada penerima doxorubicin dibandingkan kontrol
normal (0,68 ± 0,20 vs 0,81 ± 0,09 cm, P <0,0001).
 Pasien yang menerima dosis tinggi secara signifikan lebih rendah dari
normal (0,66 ± 0,18 cm)
14 FUNGSI VENTRIKULER KIRI,
AFTERLOAD, DAN KONTRAKTILITAS

 pasien yang menerima dosis doxorubicin tunggal 45

mg/m2  sama dengan normal
 Terdapat Hubungan yang signifikan antara Pasien
yang menerima dosis kumulatif doxorubicin > 227
mg/m2 dengan gangguan fungsi ventrikel (P <0,0001)
  Terdapat Hubungan yang signifikan, pada Pasien yg menerima
15
doxorubicin 45 mg/m2 (30,2 ± 5,7%) dan Pasien yang menerima dosis
doxorubisin > 45 mg/m2 dengan berkurangnya pemendekan fraksi
(29,1 ± 5,3 %, P <0,0001).

 Kecepatan pemendekan berkurang pada semua pasien (0,96 ± 0,18

keliling per detik; normal, 1,05 ± 0,08; P <0,0001) dan kelompok yang
menerima dosis doxorubisin > 45 mg/m2(0,93 ± 0,17 keliling per detik)
, P <0,0001).

 Tekanan dinding akhir sistolik ventrikel kiri secara signifikan lebih

tinggi pada kelompok studi (Pasien yang menerima dosis doxorubicin
(P <0,0001)
16

 Tegangan dinding berbanding terbalik dengan

ketebalan dinding
 Peningkatan afterload disebabkan karena
berkurangnya ketebalan dinding
 Lanjutan…
17
 Hubungan Kecepatan VCFc dengan Tekanan akhri dinding sistolik
18

• 49 Pasien (menerima doxorubicin dosis tunggal 45 mg/m2) memiliki

kontraktilitas dan afterload ventrikel kiri normal
• 22 Pasien  Kontraktilitas ventrikel kiri berkurang
• 60 Pasien  Tekanan dinding akhir sistolik (afterload) meningkat

• Kontraktilitas normal pada 44 Pasien dari 60 pasien dengan peningkatan

afterload dan penurunan afterload pada 15 pasien
19 Fraksi pemendekan

 83 pasien : Fraksi pemendekan ventrikel kiri normal atau

meningkat
 32 Pasien : fraksi pemendekan ventrikel kiri berkurang,
 Dari 32 Pasien, 19 pasien yang mengalami penurunan
kontraktilitas.
20
Hubungan Ketebalan Dinding-Posterior Ventrikel Kiri
terhadap Area Tubuh-Permukaan
21 DATA ECHOCARDIOGRAPHIC SERIAL

 Ekokardiografi dilakukan sebelum memulai terapi doxorubicin

pada 63 pasien.
 Hubungan antara tekanan akhir dinding sistolik dengan
kecepatan pemendekan serat melingkar (kontraktilitas) tidak
ditemukan berubah secara signifikan selama interval waktu
yang sama (-0,91 ± 3,0 SD pada ekokardiogram pertama vs
-0,22 ± 2,33 SD pada yang terbaru).
22 FAKTOR RESKO

 Faktor risiko signifikan peningkatan afterload :

1. dosis kumulatif doxorubicin yang lebih tinggi (P = 0,002)
2. Waktu yang lebih lama antara selesainya terapi doxorubicin
dan evaluasi ekokardiogram (P = 0,006)
3. Usia < 4 tahun pada saat pengobatan (P = 0,04).

Faktor risiko signifikan penurunan kontraktilitas :

4. Dosis kumulatif doxorubicin (Dosis > 228 mg/m2)
2. Lamanya waktu sejak akhir pengobatan adalah prediktor
signifikan (P <0,01)
23 Hasil (Lanjutan)
24 FUNGSI VENTRIKULER PADA
PENYELESAIAN TERAPI
 Ekokardiogram diperoleh dalam satu tahun setelah penyelesaian terapi
doxorubicin pada 57 pasien, yang semuanya menerima lebih dari 45 mg
doxorubicin per meter persegi.
 27 Pasien ditemukan memiliki fraksi pemendekan berkurang
 30 Pasien memiliki pemendekan fraksional normal
 Pemendekan fraksional abnormal pada penyelesaian terapi adalah 70%
akurat (sensitivitas = 64 persen, spesifisitas = 81 persen)
 kontraktilitas (akurasi = 74 %, sensitivitas = 88 %, spesifisitas = 68 %)
 kelainan afterload (akurasi = 67%, sensitivitas = 63%, spesifisitas = 72%)
 DAFTAR PERTANYAAN
25

 Kuisioner yang lengkap tersedia untuk 91 pasien.

 36 pasien (40%) melaporkan gejala kardiovaskular :
- Mudah lelah (16 pasien)
- Nyeri dada (10)
- sesak napas (9)
- Palpitasi (6)
- Sinkop (4).
Tidak terdapat Hubungan yang signifikan antara mudah
kelelahan, sesak napas dan penurunan toleransi olahraga pada tes
stres (P = 0,26)
26 REKAMAN HOLTER-MONITOR

 Rekaman Holter-monitor 24 jam tersedia untuk 89 pasien.

 4 rekaman  takikardia ventrikel.
- 1 pasien riwayat sinkop
- 2 Pasien palpitasi
 Keempat pasien memiliki disfungsi ventrikel yang parah, dan gagal
jantung kongestif berkembang di keempat dalam satu tahun setelah
pengamatan ektopi ventrikel bermutu tinggi.
 Tidak ada hubunga yang signifikan antara abnormalitas rekaman
Holter-monitor dengan riwayat palpitasi atau sinkop (P = 0,13)
 Latihan
27  Tes latihan dilakukan oleh 96 Pasien:
41 (43 %) memiliki kelainan:
- 33 memiliki durasi latihan yang abnormal;
- 8 kelebihan takikardia;
- 2 hipotensi yang disebabkan oleh olahraga;
 81 tes latihan diselesaikan oleh pasien yang telah menerima doxorubicin.
Dosis > 228 mg/m2
Rasio latihan-durasi tidak berbeda secara signifikan untuk subjek dengan dan tanpa
kontraktilitas abnormal, afterload, atau keduanya (P = 0,38).
 BIOPSI MYOCARDIAL
28
 8 Pasien terjadi ;
- peningkatan stres dinding ventrikel kiri
- Pengurangan kinerja sistolik, mengurangi kontraktilitas.
 6 mengalami gagal jantung kongestif, berkembang dalam 1-10 bulan setelah
biopsi,
 1 takikardia ventrikel simtomatik pada pemantauan Holter.
 Pasien yang menyelesaikan terapi doxorubicin 9,5 hingga 14 tahun
sebelumnya, pada biopsi terdapat : Hipertrofi miosit , pembesaran inti
sarkoplasma
29 Diskusi
 Pengobatan doxorubicin selama 1 sampai 15 tahun  Abnormalitas
afterload dan kontraktilitas ventrikel kiri
 kontraktilitas berkurang dan peningkatan afterload berhubungan
dengan dosis kumulatif doxorubicin, usia pasien pada saat perawatan,
dan lamanya perawatan.
 Pasien biasanya tanpa gejala, dan gejala berkorelasi buruk dengan
indeks echocardiographic dan durasi latihan.
 Mengurangi toleransi olahraga tidak memprediksi kelainan fungsi
ventrikel.
 Gangguan irama jarang terjadi dan hanya ditemukan pada pasien
dengan disfungsi ventrikel berat
30 Diskusi
 Stres dinding sistolik akhir (afterload) adalah fungsi dari tekanan darah,
ukuran ventrikel, dan ketebalan dinding.
 Tekanan darah dan ukuran ventrikel normal pada Pasien ini.
 Peningkatan afterload disebabkan karena Pengurangan ketebalan dinding
ventrikel kiri.
 Peningkatan tekanan dinding ventrikel kiri belum dapat diketahui
terhadap kemunduran miokard, tetapi kelebihan beban tampaknya
berkontribusi terhadap kerusakan miokard yang akhirnya mempengaruhi
volume ventrikel kiri dan kelebihan beban
31 Diskusi
• Berkurangnya kontraktilitas lebih jarang daripada
peningkatan afterload.
• Tiga faktor yang mempengaruhi frekuensi kelainan
jantung bertahun-tahun setelah terapi doxorubicin: 1.
Dosis kumulatif  peningkatan afterload dan
penurunan kontraktilitas
2. Usia saat pengobatan  peningkatan afterload.
3. Lama masa pengobatan
32 Diskusi

 Afterload lebih buruk pada pasien yang lebih muda karena pertumbuhan
miokard yang lebih banyak diperlukan anak-anak untuk mencapai proporsi
orang dewasa
 Biopsi miokardial untuk mengamati hipertrofi miosit yang ditandai dengan
fibrosis interstisial fokal, bersamaan dengan penurunan ketebalan dinding
dan peningkatan afterload.
 Pada pasien penelitian, ukuran rongga ventrikel kiri sesuai untuk
pertumbuhan somatik, sedangkan ketebalan dinding ventrikel kiri
berkurang dan akibatnya, afterload ventrikel kiri meningkat secara
progresif.
33 KELEMAHAN

 Tidak dijelaskan rancangan penelitian.

 Sebagian hasil Penelitian tidak ditampilkan dalam bentuk tabel
 Tidak dijelaskan mengenai informed consent ke Pasien dan tidak
dilampirkan persetujuan etik
34 KESIMPULAN

 Pengobatan doxorubicin pada anak dapat mengganggu

pertumbuhan miokard
 Terjadi peningkatan afterload ventrikel kiri dan penurunan
kontraktilitas
 Kehilangan miosit pada anak dapat menyebabkan gangguan
ventrikel kiri, sehingga terjadi penyakit jantung.
35

Critical Appraisal
36 Pico Pertanyaan Klinis
• Doxorubicin dosis
• 115 Pasien anak dengan ALL yang mengalami kumulatif, usia
remisi dan menggunakan obat antrasiklin anak, lama
selama 1 tahun sampai 15 tahun.
pemberian
Population/p Indicator
atients

Outcome Comparison

• Toksisitas jantung
• Doxorubicin dosis
tunggal 45 mg/m2
37 PICO JURNAL

Outcome Population

Comparison Indicator
38 Desain Penelitian

Desain Focus
cohort
Penelitian Jurnal Prognostik Prognostik
Worksheet
 Validity
No Pertanyaan
39
1 Apakah sampel yang mewakili Pasien
dimasukkan dalam Penelitian ipada
waktu perjalanan penyakit yang sama?
2 Pasien direkrut dari mana
3 Apakah dilakukan validasi pada
kelompok Penelitian ini ?
4 Apakah dilakukan random sampling
atau consecutive sampling ?
5 Apakah ada informed consent ?
6 Apakah ada persetujuan komite medik
Ya / Keterangan
Tidak
Ya 115 Pasien anak ALL yang mengalami remisi dan
menggunakan obat doxorubisin selama 1 tahun
sampai 15 tahun
- Rumah sakit anak dan institusi kanker Dana Farber
di Boston
Ya Penelitian ini membandingkan anak ALL
menggunakan obat doxorubisin dosis
tunggal dengan dosis kumulatif
- Pengambilan sample pada Penelitian ini
secara consecutive sampling
Tidak Pada Penelitian ini tidak dijelaskan tentang
dijelaskan informed consent ke keluarga pasien
Tidak Pada Penelitian ini tidak dijelaskan tentang
dijelaskan persetujuan komite medik
 Validity
No Pertanyaan Ya / Keterangan
40 Tidak
7 Apakah dilakukan follow up yang Ya Penelitian ini dilakukan bulan maret 1987,
memadai? dengan Mengevaluasi status jantung pasen
mulai dari tahun1973 -1987
41 Importancy

Class Ketebalan dinding Ketebalan dinding

Jumlah
(Yes) (No)

Dosis doksorubisin
18a 97b 115 a+b
45 mg/m2
Dosis doxorubisin
kumulatif 228-550 97c 18d 115 c+d
mg/m2

Jumlah 115 a+c 115 b+d 15 a+b+c+d

RR = (a/a+b)/(c/c+d) = 0,15/0,84 = 0,17

OR = (axd/bxc) = 324/9409 = 0,03
42 Importancy

Gangguan Fungsi Gangguan Fungsi

Class Ventrikel kiri Ventrikel kiri Jumlah
(Yes) (No)

Dosis doksorubisin
18a 97b 115 a+b
45 mg/m2
Dosis doxorubisin
kumulatif 228-550 97c 18d 115 c+d
mg/m2

Jumlah 115 a+c 115 b+d 15 a+b+c+d

RR = (a/a+b)/(c/c+d) = 0,15/0,84 = 0,17

OR = (axd/bxc) = 324/9409 = 0,03
43 Importancy

Peningkatan Peningkatan
Class Afterload Afterload Jumlah
(Yes) (No)

Dosis doksorubisin
3a 15b 18 a+b
45 mg/m2
Dosis doxorubisin
kumulatif 228-550 57c 40d 97 c+d
mg/m2

Jumlah 60 a+c 55 b+d 115 a+b+c+d

RR = (a/a+b)/(c/c+d) = 0,16/0,58 = 0,27

OR = (axd/bxc) = 120/6555 = 0,01
44 Importancy

Penurunan Penurunan
Class kontraktilitas kontraktilitas Jumlah
(Yes) (No)

Dosis doksorubisin
0a 18b 18 a+b
45 mg/m2
Dosis doxorubisin
kumulatif 228-550 22c 75d 97 c+d
mg/m2

Jumlah 22 a+c 93 b+d 115 a+b+c+d

RR = (a/a+b)/(c/c+d) = 0 /0,22 =0
OR = (axd/bxc) = 0/396 =0
45 Importancy

Peningkatan Peningkatan
Class Afterload Afterload Jumlah
(Yes) (No)

Usia <4 tahun 30a 8b 38 a+b

Usia >4 tahun 27c 32d 59 c+d

Jumlah 57 a+c 40 b+d 97 a+b+c+d

RR = (a/a+b)/(c/c+d) = 0,78/0,45 = 1,7

OR = (axd/bxc) = 960/216 = 4,4
46 Importancy

Penurunan Penurunan
Class kontraktilitas kontraktilitas Jumlah
(Yes) (No)

Usia < 4 thn 12a 26b 38 a+b

Usia > 4 thn 10c 49d 59 c+d

Jumlah 22 a+c 75 b+d 97 a+b+c+d

RR = (a/a+b)/(c/c+d) = 0,3/0,16 = 1,8

OR = (axd/bxc) = 588/260 = 2,2
47 Importancy

Peningkatan Peningkatan
Class Afterload Afterload Jumlah
(Yes) (No)

Selama 1 tahun 7a 3b 10 a+b

Selama > 1tahun 50c 37d 87 c+d

Jumlah 57 a+c 40 b+d 97 a+b+c+d

RR = (a/a+b)/(c/c+d) = 0,7/0,5 = 1,4

OR = (axd/bxc) = 259/150 = 1,7
48 Importancy

Penurunan Penurunan
Class kontraktilitas kontraktilitas Jumlah
(Yes) (No)

Selama 1 tahun 0a 10b 10 a+b

Selama >1tahun 22c 65d 87 c+d

Jumlah 22 a+c 75 b+d 97 a+b+c+d

RR = (a/a+b)/(c/c+d) = 0/0,2 =0
OR = (axd/bxc) = 0/220 =0
49 Applicability
NO TELAAH APLICABILITY JAWABAN
1 Apakah PICO jurnal yang diperoleh sesuai PICO Ya √ Tidak Tidak Jelas
pertanyaan Klinis?
2 Apakah pasien anda cukup mirip dengan pasien Ya √ Tidak Tidak Jelas
dalam penelitian?
3 Apakah indicator/index dalam penelitian ini dapat Ya √ Tidak Tidak Jelas
diterapkan untuk manajemen pasien di lingkungan
anda?
4 Apakah outcome penelitian ini penting bagi pasien Ya √ Tidak Tidak Jelas
anda?
5 Akankah potensi manfaat lebih besar dibandingkan Ya √ Tidak Tidak Jelas
potensi merugikan bila indeks ini diaplikasikan pada
pasien anda?
6 Apakah hasil penelitian ini dapat diintegrasikan Ya √ Tidak Tidak Jelas
dengan nilai-nilai serta harapan pasien anda?
50 Kesimpulan

 Penelitian yang dilaporkan dalam jurnal ini VALID

 IMPORTANCY dalam penelitian tersebut tidak tergambar
keseluruhan dalam jurnal
 Hasil penelitian yang dilaporkan dalam jurnal tersebut bersifat
APPLICABLE untuk pasien
51

 TERIMA KASIH