Distribusi
Struktur sel
Membran sel bagian dari sel mengandung
komponen terorganisasi yang dapat
berinteraksi dengan molekul yang kecil
dengan cara yang spesifik
Distribusi
Distribusi obat: perpindahan obat dan metabolit dari
sirkulasi darah ke suatu tempat di dalam tubuh
(cairan dan jaringan)
Obat berpindah dari cairan ekstra-sel (plasma,
cairan interstisial,limfe) cairan intra-sel
(dalam sel) yaitu organ atau sel yang sakit.
Obat dalam darah dapat mengalami pengikatan
dengan biopolimer sisi kehilangan
Sisi kehilangan: albumin, depo penyimpanan,
sistem enzim
Pengikatan obat bersifat reversible
Distribusi
Obat bebas (tidak terikat) yang dapat
menembus membran dan menimbulkan
aktivitas
Bila kadar obat bebas menurun, kompleks
protein-obat pecah, sehingga kadar obat
bebas dalam darah tidak berubah
Obat juga dapat mengalami kumulasi
karena afinitas terhadap jaringan tertentu
menilai efek toksik dan efek samping
Distribusi
Kecepatan dan besarnya distribusi obat
tergantung pada faktor-faktor sebagai
berikut:
◦ Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan
dalam lemak
◦ Sifat membran biologis
◦ Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan
dan organ tubuh
◦ Ikatan obat dengan sisi kehilangan
◦ Masa atau volume jaringan
Proses Pasif
• Membran punya pori (± 4A)
• Molekul hidrofil, lipofil (≤ 3 C dan BM <150), molekul < 4A), perbedaan
konsentrasi antar membran, lewat. Tapi ukuran molekul rata2 >4A
Filtrasi • Glomerulus, kapsul bowman > 40A, Protein BM 5000 lewat. Albumin 69.000?
Obat
Sangat
Sangat Sangat hidrofil
lipofil hidrofil
Tidak
Hati
diabsorbsi Ginjal
Depo empedu
jaringan Siklus
entero Konjugat
hepatik hidrofil
Hidrolisis
seny. urin
Feses
Fase I
Reaksi fungsionalisasi
Gugus polar baru dimasukkan/dibentuk
Melalui oksidasi, reduksi, hidrolisis
Hasilnya dapat dipakai untuk kelanjutan
(sbg substrat) untuk fase II
Ex: -CH3 → -CH2OH/-COOH
Produk jadi > polar dari seny. asal
Oksidasi
Melalui reaksi hidroksilasi, dealkilasi, pembentukan oksida,
desulfurisasi, oksidasi (alkohol dan aldehid), deaminasi
Reduksi
Reduksi aldehid, azoreduksi, nitroreduksi
Hidrolisis
Deesterifikasi, deamidasi
Fase II
Reaksi kondensasi dengan gugus besar (konjugasi)
Substratnya: senyawa induk/hasil fase I
Dikonjugasi dengan senyawa endogen: glukoronida,
ester sulfat, glutation, asam amino, asam asetat
Gugus yang cocok: alkohol, as. karboksilat, amina
(juga amin heterosiklik), tiol. Jika tidak ada lalui
fase I
Hasilnya senyawa polar→ekskresi lewat
urin/empedu
Metilasi/asetilasi > untuk bioinaktivasi
Konjugasi Asam Glukuronat
Konjugasi paling umum:
◦ Banyak gugus fungsi yang dapat berkombinasi
◦ D-asam glukuronat banyak tersedia dalam tubuh
Ikatan yang terbentuk dapat berupa ikatan O,
N, S dan C-glukuronida
◦ O-glukuronida: hidroksil, karboksil
◦ N-glukuronida: arilamin, alkillamin, amida,
sulfonamida, amin tersier
◦ S-glukuronida: propiltiourasil, as. dietiltiokarbamat
◦ C-glukuronida: fenilbutazon
Konjugasi Sulfat
Terutama terjadi pada senyawa yang
mengandung gugus fenol, kadang-kadang
alkohol, amin aromatik, N-hidroksi
Sulfat sedikit jumlahnya
Lebih khusus untuk senyawa steroid,
heparin, katekolamin dan tiroksin
Konjugasi Glisin atau Glutamin
Untuk substrat dengan gugus asam
karboksilat, terutama asam aromatik dan
arilalkil
Jumlahnya relatif kecil
Konjugasi Glutation atau Asam
Merkapturat
Penting pada proses detoksifikasi seny,
elektrofil reaktif
Elektrofil reaktif menyebabkan kerusakan
jaringan, karsinogenik, mutagenik dan
teratogenik lewat ikatan kovalen dengan
gugus nukleofil pada protein dan asam
nukleat
Glutation memiliki gugus nukleofil yaitu
sulfhidril (SH)
Asetilasi dan Metilasi
Asetilasi:
◦ Gugus amin primer, sulfonamida, hidrazin (-
NH-NH2), hidrazid (-CONH-NH2) dan amin
alifatik primer
◦ Asetil berasal dari Asetil-CoA
Metilasi:
◦ Metil berasal dari S-adenosilmetionin (SAM)
◦ Metilasi dapat berupa N-metilasi (norefedrin,
nikotin), S-metilasi (gugus –SH) dan O-metilasi
(selektif pada gugus hidroksil katekol)
Metabolisme
Penurunan kecepatan metabolisme
memperpanjang masa kerja obat dan
meningkatkan toksik
Kenaikan kecepatan metabolisme dapat
memperpendek kerja obat dan
menurunkan toksisitas