Metabolisme Xenobiotik

Siti Wahyuningsih
Prodi S1 Ilmu Gizi
FIKES UNRIYO
 Xenobiotik
• Xenobiotik  asal kata : xenos
(Yunani) berarti asing
• Xenobiotik zat asing yang masuk
dalam tubuh manusia
• Contoh: obat obatan, insektisida, zat
kimia tambahan pada makanan
(pemanis, pewarna, pengawet) dan
zat karsinogen lainya

08/11/2023 2
 Lanjutan xenobiotik...........
• Xenobiotik merupakan senyawa kimia yang
secara normal tidak diperlukan oleh tubuh
• Masuk ke dalam tubuh baik secara sengaja
ataupun tidak disengaja, melalui per-oral, per-
inhalasi ataupun percutan/transdermal
• Xenobiotik umumnya tidak larut air  tidak
dapat diekskresi  harus dimetabolisme
menjadi zat yang larut, sehingga bisa
diekskresi
• Organ yang paling berperan dalam
metabolisme xenobiotik adalah hati
• Ekskresi xenobiotik melalui empedu dan urine

08/11/2023 3
 Sumber xenobiotik
1. Petrochemical industry : oil/gas industry, refineries, and
the production of basic chemicals e.g. vinyl chloride
and benzene
2. Plastic industry : closely related to the petrochemical
industry; uses a number of complex organic
compounds such as anti-oxidants, plasticizers, cross-
linking agents
3. Pesticide industry : most commonly found central
structures are benzene and benzene derivatives, often
chlorinated and often heterocyclic
4. Paint industry : major ingredient are solvents, xylene,
toluene, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone
and preservatives
5. Others : Electronic industry, Textile industry, Pulp and
Paper industry, Cosmetics and Pharmaceutical industry,
Wood preservation
08/11/2023 4
 Metabolisme xenobiotik
• Sebagian besar komponen xenobiotik merupakan
zat lipofilik (hidrofobik) sulit diekskresi
• Tubuh harus merubah komponen lipofilik 
komponen larut air
• Tubuh mempunyai mekanisme pengendalian
terhadap komponen xenobiotik
• Respon metabolisme xenobiotik mencakup efek
farmakologik, toksik, imunologik dan karsinogenik
• Tujuan metabolisme xenobiotik: mengubah
senyawa asing menjadi turunan larut air yang
segera dapat dieliminasi melalui rute renal
• Beberapa metabolit volatil kecil (CO2, CH3NH2,
tiol, tioeter) bisa dieliminasi via paru-paru

08/11/2023 5
Lanjutan metabolisme xenobiotik.....

08/11/2023 6
Lanjutan metabolisme xenobiotik.....

Metabolisme xenobiotik  2 fase:

1) Fase I
Reaksi utamahidroksilasi dengan
katalisator sitokrom P450
2) Fase II :
Reaksi konjugasi dg asam glukuronat,
sulfat, asetat, glutation atau AA tertentu atau
oleh metilasi
Tujuan kedua fase metabolisme
tsbmeningkatkan kelarutan xenobiotik dalam
air (polaritas ↑)ekskresi meningkat

08/11/2023 7
Konversi Xenobiotik hidrofobik
menjadi komponen larut air
Lipophilic
Xenobiotic (non-polar)

Phase I - Activation

Reactive intermediate

Phase II - Conjugation

Conjugate
Water soluble
(polar)
Excretion

08/11/2023 8
 Fase I (Aktivasi/ hidroksilasi)
• Diawali dengan pengenalan gugus fungsi
komponen xenobiotik
• Terjadi reaksi fungsionalisasi  gugus polar baru
dimasukkan atau dibentuk  melalui reaksi
oksidasi, reduksi atau hidrolisis
• Fase I bertujuan mengubah xenobiotik aktif
menjadi inaktif, oleh enzim Mono oksidase atau
Sitokrom P450 (Cyp P450)
• Enzim Sitokrom P450 terdapat banyak di
Retikulum Endoplasma
• Fungsi enzim ini adalah sebagai katalisator
perubahan Hidrogen (H) pada xenobiotik menjadi
gugus Hidroksil (OH)

08/11/2023 9
Lanjutan fase I.............

Fase I terdiri dari 3 kelompok reaksi:

1. Oksidasi
2. Reduksi
3. Hidrolisis

08/11/2023 1
0
 Reaksi oksidasi
• Oksidasi xenobiotik melibatkan pemutusan
reduktif oksigen (O2) molekular
menghasilkan transfer 1 atom O pada
substrat, dan menghasilkan 1 molekul H2O
• Proses ini membutuhkan 2 elektron yang
ditransfer melalui NADPH Cyp P450
reduktase

08/11/2023 11
Lanjutan reaksi oksidasi......
Oksidasi oleh P450 meliputi beberapa proses
utama:
1) Hydroxylation (addition of -OH group)
2) N- and O- Dealkylation (removal of -CH
side chains)
3) Deamination (removal of -NH side chains)
4) Epoxidation (formation of epoxides)

5) Oxygen addition (sulfoxidation, N-oxidation)

6) Hydrogen removal
epoxide
O
C C

08/11/2023 1
2
08/11/2023 1
3
 Reaksi reduksi
• Reaksi reduksi penting untuk pembentukan
gugus hidroksil atau amino yang mengubah
komponen xenobiotik menjadi metabolit yang
lebih polar, serta persiapan untuk konjugasi
fase II.
• Proses reduksi meliputi :
1) Hydrogen addition (unsaturated bonds to
saturated)
2) Donor molecules include GSH, FAD,
NAD(P)H
3) Oxygen removal

08/11/2023 1
4
Lanjutan reaksi reduksi.....

08/11/2023 1
5
 Reaksi hidrolisis
• Hidrolisis xenobiotik ester dan amida
menghasilkan asam karboksilat, alkohol dan
amina
• Beberapa metabolit merupakan substrat
untuk fase II (konjugasi dan ekskresi)
• Berbagai esterase nonspesifik ditemukan di
plasma, hati, ginjal dan intestinal (kapasitas
hidrolisis terbesar di hati, saluran cerna dan
darah)
• Enzim hidrolisis paling penting adalah
karboksilesterase, arilesterase, kolinesterase
dan serin endopeptidase.
• Beberapa esterase menghidrolisis ester
alifatik, sementara ester lain lebih spesifik
untuk ester aromatis. 08/11/2023 1
6
Lanjutan reaksi hidroksilasi.....
• Reaksi Hidroksilasi oleh enzim Sitokrom
P450 adalah
RH + O2 → R-OH + H2O
• Sitokrom P450 merupakan hemoprotein
seperti Hemoglobin, banyak terdapat pada
membran retikulum endoplasma sel hati
• Pada beberapa keadaan produk hidroksilasi
bersifat mutagenik atau karsinogenik

08/11/2023 1
7
Hydrolysis of esters and amides

08/11/2023 1
8
Hydrolysis of organophosphates

08/11/2023 1
9
08/11/2023 2
0
08/11/2023 2
1
Hydrolysis of epoxides

08/11/2023 2
2
Stereoselective hydroxylation

08/11/2023 2
3
Metabolism of
benzo(a)pyrene to
9,10 epoxide:
Potent mutagen
that binds DNA

08/11/2023 2
4
Intestinal flora as part of biotransformation

R for elimina

n Flora action
tio
r p
s o
a b
re

08/11/2023 2
5
08/11/2023 2
6
Benzene trasformation to leukemia-causing metabolite

08/11/2023 2
7
 Fase II (Konjugasi)
• Merupakan fase mereaksikan xenobiotik inaktif dengan zat
kimia tertentu dalam tubuh menjadi zat yang larut, sehingga
mudah diekskresi baik lewat empedu maupun urine
• Zat dalam tubuh yang biasa dipergunakan untuk proses
konjugasi adalah: asam glukoronat, sulfat, acetat, glutation
atau asam amino tertentu
• Reaksi-reaksi pada fase II:
1)Glycoside conjugation – glucuronidation
2)Sulfate – sulfation
3)Glutathione (GSH)
4)Methylation
5)Acylation
• Acetylation
• Amino acid conjugation
• Deacetylation
6)Phosphate conjugation

08/11/2023 2
8
 Reaksi Glukuronidasi
• Glukuronidasi: proses menkonjugasi xenobiotik
dengan asam glukuronat, dibantu enzim
glukuronil transferase
• Xenobiotik yang mengalami glukuronidasi
adalah: asetilaminofluoren (karsinogenik), anilin,
asam benzoat, meprobamat, fenol dan senyawa
steroid
Tahapan:
1. Kopling (termediase fosforilase) dari α-D-
glukose 1-posfat ke UTP menghasilkan UDP
glukose
2. Oksidasi UDP glukose menjadi ko-enzim UDP-
asam glukuronat
3. Konjugasi substrat (termediasi UDP-glukuronil
transferase) pada asam glukuronat 08/11/2023 2
9
Pada glukuronidasi gugus hidroksil (3 OH) maupun
asam karboksilat berperan penting meningkatkan
solubilitas dalam air dari konjugat glukuronida shg
memfasilitas ekskresi via empedu atau urin

08/11/2023 3
0
Lanjutan reaksi glukuronidasi.....

Empat kelompok Glukuronidasi :

1.O-glukuronidasi: hidroksil (alkohol,
fenol), asam karboksilat
2. N-glukuronidasi: amina, amida,
sulfonamida
3. S-glukuronidasi: thiol, Asam dithioat
4. C-glukuronidasi: 1,3-dikarbonil

08/11/2023 3
1
O-Glukuronidasi

08/11/2023 3
2
N-Glukuronidasi

08/11/2023 3
3
S- dan C- Glukuronidasi

08/11/2023 3
4
Glucuronidation of phenol

08/11/2023 3
5
 Metilasi
• Merupakan proses menkonjugasi komponen
xenobiotik dengan gugus metil
• Metilasi merupakan komponen minor untuk
metabolisme xenobiotik
• Penting untuk biosintesis senyawa endogen
seperti epinefrin dan melatonim
• Metilasi menghasilkan metabolit dgn hidrofilisitas
lebih rendah (kecuali = metilasi N tersier atau tipe
piridin, menghasilkan gugus bermuatan  garam
amonium kuarterner)
• Metilasi merupakan proses 2 tahap: koenzim S-
adenosilmetionin (SAM) dibiosintesis dari
metionin, kemudian SAM mentransfer gugus metil
teraktivasi pada molekul akseptor (nukelofil:
alkohol, amin, tiol) dgn dikatalisis metiltransferase.
08/11/2023 3
6
Lanjutan metilasi........
• Transfer ini dikatalisis oleh berbagai
transferase, tergantung sifat molekul
akseptor (katekol O-metiltransferase,
fenol O-metiltransferase, feniletanolamin
N-metiltransferase, non-spesifik amin N-
metiltransferase, dan tiol S-
metiltransferase)

08/11/2023 3
7
Asetilasi
• Merupakan proses konjugasi komponen
xenobiotik dengan gugus asetil
• Asetilasi menghasilkan metabolit kurang
hidrofil (ex.: amina dikonversi menjadi amida),
konsekuensinya : deaktivasi obat atau
metabolit fase I (jika aktif)
• Asetilasi melibatkan 2 tahap: asetil-CoA
mengasetilasi asam amino sisi aktif N-
asetiltansferase. Gugus asetil kemudian
ditransfer ke susbtrat asam amino
– Reaksi : X + asetil KoA  asetil-X + KoA
– Enzim : asetiltransferase (sitosol pada
sel liver, terutama)
– Substrat : isoniazid 08/11/2023 3
8
 Sulfasi/Konjugasi Sulfat
• Merupakan proses konjugasi xenobiotik dengan
asam sulfat, dengan bantuan enzim
sulfotransferase
• Xenobiotik yang mengalami sulfasi adalah:
alkohol, arilamina, fenol
• Sulfasi jarang terjadi dibandingkan
glukuronidasi, karena rendahnya bioavailabilitas
sulfat anorganik dalam mamalia.
• Substrat utama adalah fenol, bisa juga alkohol
alifatik dan amina.

08/11/2023 3
9
Lanjutan sulfasi...........
Mekanisme Sulfasi :
1. Aktivasi sulfat anorganik oleh ATP-
sulfurilase mejadi adenosin-5’-posfat (APS)
2. Posforilasi APS menjadi koenzim 3’-
posfoadenosin 5’-posfosulfat (PAPS)
3. Konjugase (termediasi-sulfotransferase)
dengan substrat

08/11/2023 4
0
Lanjutan sulfasi............

08/11/2023 4
1
Sulfation of phenol and toluene

08/11/2023 4
2
 Konjugasi Glutation/Gsh
• Konjugasi xenobiotik dengan Glutation, yang terdiri dari
tripeptida (glutamat, sistein, glisin) dan biasa disingkat
GSH, menggunakan enzim glutation S-transferase atau
epoksid hidrolase
• Xenobiotik yang berkonjugasi dengan GSH adalah
xenobiotik elektrofilik (karsinogenik)
– Substrat : xenobiotik elektrofilik (karsinogen tertentu)
– Reaksi : R + GSH  R-S-G
– Enzim : glutation S-transferase
– Terdapat banyak pada liver (sitosol)
– Pasca konjugasi  substrat terkonjugasi mengalami
metabolisme lebih lanjut (pembuangan gugus glisinil dan
glutamil dan penambahan gugus asetil pada gugs sisteinil)
--. Asam merkapturat  ekskresi

08/11/2023 4
3
• Konjugasi GSH terjadi sitoplasma, terutama di sel
hati dan ginjal dimana kadar GSH 5-10mM
• Glutation mempunyai gugus thiol nukleofil poten 
Fungsi utama konjugasi GSH utk meredam
senyawa eletrofil berbahaya, baik xenobiotik
maupun metabolitnya

08/11/2023 4
4
 Lanjutan konjugasi glutation.....
• Konjugasi dimediasi glutation transferase (GST), tp
konjugasi pada elektrofil yg lebih reaktif bisa terjadi
secara nonenzimatis.
• Konjugasi GSH berbeda dari reaksi fase II umumnya
karena subjeknya adalah elektrofil (bukan
nukleofil)
• Elektrofil yg bisa berkonjugasi dgn GSH adalah
gugus yang bisa mengalami tipe reaksi berikut:
- SN2 (alkil halida, epoksida) dan SNAr (aril halida)
- asilasi (anhidrida, ester sulfonat)
- adisi Michael (sistem α,β-tak jenuh)
- reduksi (disulfida, radikal)
08/11/2023 4
5
 Lanjutan konjugasi glutation.....

• Konjugat GSH jarang diekskresikan via urin, tp

mengalami bitransformasi lebih lanjut (fase III
 konjugasi N-asetilsistenin atau konjugasi
asam merkapturat)

08/11/2023 4
6
Konjugasi Glutation: (deaktivasi)

08/11/2023 4
7
Konjugasi Glutation: Adisi Michael
Morfin mengalami 2 jalur oksidasi
menghasilkan akseptor Michael  konjugasi
GSH:
Jalur a: dimediasi oleh morfin 6–
dehidrognease  morfionin
Jalur b: dikatalisis oleh Cyp450  quinone
methida

08/11/2023 4
8
GSH conjugation of acetaminophen

08/11/2023 4
9
 Konjugasi Asam Amino
• Terjadi pada berbagai asam karboksilat
menghasilkan pembentukan ikatan amida pada
asam amino (biasanya glisin atau glutamin)
• Asam amino spesifik yang dikonjugasikan
tergantung bioavailabilitas asam amino tsb dari
sumber diet endogen
• Mekanisme konjugasi asam amino :
1. Aktivasi asam karboksilat oleh ATP mejadi
ester AMP
2. Konversi ester AMP menjadi koenzim A
thioester
3. Kopling termediasi N-asetiltransferase
koenzim A dgn asam amino
08/11/2023 5
0
 Aktivitas enzim yang memetabolisme xenobiotik
dipengaruhi oleh beberapa faktor
• Faktor genetik
• Usia
• Jenis kelamin
Xenobiotik yang sangat sulit termetabolisme:
• Senyawa yang sangat hidrofilik  tidak bisa
berpenetrasi menembus membran untuk mencapai
kompartemen intraseluler
• Senyawa yang sangat lipofilik, senyawa
terpolihalogenasi (DDT, insektisida)  secara steriks
sangat terlindung dari serangan metabolisme
Efek xenobiotik biologis, termasuk respon
farmakologis,toksisitas, reaksi imunologis & ca
Pembuatan obat barufarmakogenomikalebih
aman 08/11/2023 5
1
08/11/2023 5
2
Terima
Kasih