OBAT ANTIHIPERTENSI

FIRIBASTAT
Nama: Yuliana
Nim : 2120801004
 HIPERTENSI
Hipertensi merupakan faktor resiko yang cukup besar yang terlibat dalam
gangguan kardiovaskular dan non-kardiovaskular, seperti penyakit arteri
coroner, stroke, gagal jantung, dan gagal ginjal.
 Studi Praklinik
Hiperaktivitas RAS otak telah terbukti memainkan peran dalam patogenesis hipertensi di berbagai model hewan
percobaan dan genetik hipertensi model hewan tersebut termasuk tikus hipertensi spontan (SHRs, model hipertensi
esensial yang sensitif terhadap blokade RAS sistemik)tikus hipertensi deoxycorticosterone acetate (DOCA)-garam
(model hipertensi reninindependen yang tidak sensitif terhadap blokade RAS sistemik) dan tikus transgenik yang
mengekspresikan gen angiotensinogen dan renin manusia secara berlebihan.Mengumpulkan bukti menetapkan bahwa
RAS fungsional hadir di otak, termasuk prekursor, enzim, dan reseptornya.diagram dibawah ini menggambarkan
langkah-langkah metabolisme dasar yang terlibat dalam metabolisme angiotensinogen menjadi angiotensin-III dan
angiotensin-IV di otak. Singkatnya, angiotensin-II dimetabolisme menjadi angiotensin-III oleh aminopeptidase A (APA),
suatu zinc metalloprotease yang terikat membran.Angiotensin-II dan angiotensin-III adalah dua peptida aktif RAS otak,
dan kedua ligan menunjukkan
afinitas pengikatan untuk reseptor angiotensin tipe satu dan tipe dua Angiotensin-II dan angiotensin-III yang disuntikkan
secara intracerebroventrikular meningkatkan tekanan darah melalui tiga mekanisme yang diusulkan penghambatan
sinaptik barorefleks di nukleus traktus solitarius, hiperaktivitas sistem saraf simpatis, dan pelepasan arginin- vasopresin
(AVP) ke dalam aliran darah Beberapa penelitian sebelumnya telah menyarankan bahwa peptida yang relevan secara
fisiologis dalam RAS otak yang bertanggung jawab untuk pengaturan tekanan darah adalah angiotensin-III daripada
angiotensin-II. Namun, bukti definitif diberikan oleh eksperimen berikut. Ini dimulai dengan desain dan sintesis inhibitor
APA spesifik dan selektif pertama EC33 ((S)- 3-amino-4-mercapto-butyl sulfonat acid) dan inhibitor APN (EC27, 2-amino-
pentan-1,5- ditiol, dan PC18, 2-amino-4-metilsulfonil butana tiol). Kemudian dengan menggunakan in vivo inhibitor ini,
Zini dkk memberikan demonstrasi pertama bahwa APA menghasilkan angiotensin-III otak dari angiotensin-II, sedangkan
APN memetabolisme angiotensin-III menjadi angiotensin-IV. Selanjutnya dengan memblokirin vivo masing-masing jalur
metabolisme ini dengan inhibitor APA dan APN, dimungkinkan untuk menentukan peran masing-masing angiotensin-II
dan angiotensin-III dalam kontrol pusat tekanan darah dan pelepasan vasopresin, dan untuk menyimpulkan bahwa
angiotensin-III adalah salah satu yang utama. peptida efektor otak RAS mengerahkan tindakan stimulasi tonik pada
kontrol tekanan darah dan pelepasan vasopresin.
Dengan demikian, penghambatan selektif pembentukan angiotensin-III otak dengan inhibitor APA merupakan salah satu
mekanisme potensial untuk menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi. Namun, pemberian EC33 eksogen
langsung, secara oral atau sistemik, tidak menembus sawar darah-otak Firibastat (awalnya bernama RB150, juga dikenal
sebagai QGC001) dan NI956 (juga dikenal sebagai QGC006) adalah dua obat oral yang tersedia masing-masing dari
penghambat APA otak spesifik dan selektif, EC33 dan NI929.Secara mekanis, oba ini diberikan secara oral dan mampu
melintasi sawar darah otak, dimana jembatan disulfida dibelah oleh reduktase otak untuk menghasilkan dua molekul aktif
EC33 dan NI929. Setelah itu, molekul EC33 dan NI929 menghambat aktivitas APA otak, memblokir pembentukan
angiotensin-III otak, menurunkan pelepasan AVP ke dalam aliran darah dan menurunkan tekanan darah arteri rata-
rata.Mengumpulkan bukti dari studi praklinis menunjukkan bahwa prodrugs penghambat APA otak (firibastat dan NI956)
sangat aman dan efektif dalam mengurangi tekanan darah pada berbagai model hewan hipertensi. Dua studi menyelidiki
kemanjuran firibastat dan NI956 di Wistar Kyoto (WKY) normotensifdan tikus hipertensi DOCA-garam Kedua penelitian melaporkan bahwa
pemberian penghambat APA otak mengakibatkan penurunan aktivitas APA otak, penurunan tekanan darah arteri rata-rata, penurunan
kadar AVP plasma, peningkatan natriuresis, peningkatan diuresis, denyut jantung tidak berubah, dan kadar elektrolit plasma (natrium dan
kalium) yang tidak berubah dalam darah. tikus hipertensi DOCA-garam. Sebaliknya, tidak ada parameter yang disebutkan di atas yang
terpengaruh pada tikus normotensif WKY. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa penghambatan APA mungkin merupakan
pendekatan terapi alternatif baru dalam pengelolaan pasien dengan hipertensi.
. konsentrasi firibastat, ada enam dan dua sukarelawan di Grup A dan Grup B, masing-masing. Dua puluh empat jam
setelah pemberian dosis, sampel darah dan urin dikumpulkan sedangkan tekanan darah diukur secara teratur.
Berkenaan dengan profil keamanan, semua dosis firibastat dapat bertahan dengan baik. Selain itu, tidak ada efek
samping utama terkait obat yang diamati; hanya satu relawan di Grup A (500 mg dosis firibastat) mengalami efek
samping terkait pengobatan hipotensi ortostatik asimtomatik, yang dimulai 6 jam setelah dosis dan berlangsung selama
18 jam. Berkenaan dengan farmakokinetik, konsentrasi plasma puncak firibastat dan EC33 meningkat dengan cara
yang bergantung pada dosis, dan durasi rata-rata untuk mencapai konsentrasi plasma puncak firibastat dan EC33
masing-masing adalah 1,5 dan 3 jam. Klirens urin dari fiibastat dan EC33 minimal (kurang dari 2% dari dosis yang
diberikan). Berkenaan dengan farmakodinamik, jika dibandingkan dengan plasebo, firibastat tidak secara substansial
mengubah parameter RAS sistemik, yaitu: konsentrasi renin plasma, kadar aldosteron plasma/urin, dan kadar kortison
plasma/urin. Selain itu, firibastat tidak secara nyata mengubah hemodinamik terkait vital, yaitu: detak jantung, tekanan
darah sistolik terlentang, dan tekanan darah diastolik. Studi menyimpulkan bahwa pemberian firibastat oral tunggal
(hingga 1250 mg) pada peserta normotensif dapat bertahan dengan baik dan bebas dari efek samping utama terkait
obat. Selain itu, firibastat tidak memiliki efek signifikan pada parameter biokimia RAS sistemik atau parameter
hemodinamik terkait vital. Semua seutuhnya, Oleh karena itu, tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk meninjau
secara naratif literatur fase I-II yang tersedia tentang keamanan dan kemanjuran prodrug inhibitor APA yang bekerja
 Firibastat

Firibastat atau QGC001, QG006, RB150, dan NI956.

Dipilih untuk pasien hipertensi yang resisten yang gagal untuk mengontrol
tekanan darah secara memadai pada pengobatan lini satu .
Bekerja ditempat target terapi terbaru dan alternatif di Hiperaktifitas system
renin –angiotensin otak( RAS) dan pemberian firibastat oral tunggal (hingga
1250 mg) memiliki efek signifikan dalam penurunan tekanan darah sistolik
pada pasien dengan hipertensi.
 kesimpulan

Firibastat secara farmakologis mencegah konversi angiotensin-II ke angiotensin-III salah

satu dari peptide efektor utama dari RAS otak yang memberikan regulasi stimulasi sentral pada

tekanan darah. Dan sudah dilakukan uji klinis fase I-II pada manusia dan merupakan terapi alternatif

Potensial dalam pengelolaan pasien beresiko tinggi dengan pasien hipertensi yang sulit diobati atau

resisten namun demikian keamanan dan kemanjuran firibastat harus lebih diperkuat pada pasien

dengan hipertensi melalui uji klinis fase III.

TERIMA KASIH
TERIMA KASIH
Link video persentasi

https://drive.google.com/file/d/1RXyIxiF3tQrj-kWb5t3Vrg61UG0rDcyl/view?usp=sharing