Karakterisasi toksikologi nanopartikel

• Adanya potensi toksik dari nanopartikel

partikel yang berukuran ultrafine?? (1
sd 100 nm)

• Indikasi adanya efek dari (inhalasi)

Nanopartikel telah ditemukan oleh ahli
toksikologi
• The extremely small size and high surface
area of nanomaterials are associated with
the potential for greater strength, stability,
chemical, physical, and biological activity.

• Nanopartikel dapat memicu respons stres

sitotoksik, genotoksik, inflamasi dan
oksidatif dalam dalam sel mamalia,
• Nanopartikel ini dapat memasuki sistem
host melalui spora kulit, jaringan yang
lemah, injeksi, penciuman, saluran
pernapasan dan usus
General Paradigms in Particle Toxicology

• Lima parameter harus diperhitungkan: dosis,

deposisi, dimensi, daya tahan, dan pertahanan.

• Pertama-tama dosisnya di target jaringan atau

organ tertentu (di paru-paru) menentukan
potensi toksisitas.

• Dosis yang diendapkan ini tentu saja tergantung

pada konsentrasi dan dimensi partikel.
inhalation particles
Nanoparticle accumulation within the lung

• Nanopartikel dapat mencapai paru-paru melalui inhalasi

atau pengiriman sistemik dan melakukannya dengan
cara insidental / kecelakaan atau disengaja

• modifikasi permukaan yang dirancang untuk membatasi

interaksi partikel-partikel dan pengikatan protein dapat
mengurangi kecenderungan aglomerasi nanopartikel dan
meningkatkan potensi inhalasi dan deposisi dalam paru-
paru
• Sistem pertahanan : pembersihan mukosiliar (saluran
udara atas) dan pembersihan makrofag (saluran udara
bawah, alveoli) ke menghapus partikel yang disimpan.

• Sebuah penelitian kunci awal ditunjukkan ultrafine TiO2

(20 nm) menyebabkan lebih banyak peradangan di paru-
paru tikus dari paparan konsentrasi massa udara yang
sama TiO2 halus (250 nm)
• Sampai saat itu TiO2 sudah ada dianggap sebagai debu
beracun.
• Oleh karena itu, laporan ini sangat berpengaruh dalam
menyoroti bahwa material rendah toksisitas dalam
bentuk partikel halus tetapi bisa menjadi racun dalam
bentuk partikel ultrafine.
Liposom

• Toksisitas dapat terjadi terutama karena

komposisi liposom, ukuran partikel atau
muatan.
• Oleh karena itu, komposisi lipid, formulasi
dan muatan liposom seharusnya dipilih
untuk meminimalkan potensi efek samping
yang merugikan.
• Misalnya, liposom kationik bisa berinteraksi
dengan protein serum, lipoprotein, dan matriks
ekstraseluler, yang mengarah ke agregasi atau
pelepasan agen (obat) yang dimuat sebelum
mencapai sel target yang mengarah ke
toksisitas sistemik.

• Sifat kimia dari konstituen dalam liposom

kationik juga merupakan faktor kunci yang
menentukan toksisitas karena mereka dapat
bertindak sebagai surfaktan dan penyebab
solubilisasi membran, porasi dan lisis.

• Liposom kationik karena muatan positif telah

terbukti menyebabkan kerusakan hati, yang
akan membatasi dosis berulang dengan agnets
• Liposom kationik juga telah terbukti
menyebabkan masuknya sel dan
peradangan paru-paru melalui induksi
spesies oksigen reaktif.

• Kesimpulannya, lipid yang dipilih dalam

formulasi adalah kunci ketika
mempertimbangkan penggunaan liposome
untuk aplikasi tertentu. Ini dapat
mempengaruhi aspek toksikologi.
• Untuk aplikasi topikal, liposom kationik
berguna tetapi muatan positif dapat
menyebabkan kerusakan hati saat
digunakan secara sistemik selama
beberapa minggu.

• Konjugasi liposom kationik ke bagian

penargetan dapat mengurangi
kekhawatiran ini.
• Untuk aplikasi sistemik, formulasi netral
adalah yang terbaik
Contoh
• Doxil adalah agen kemoterapi antineoplastik / sitotoksik
anti-kanker yang dibuat dari liposomal doxorubicin.

• Doxil diketahui menyebabkan iritasi dan menginduksi

gejala seperti sesak napas, sakit kepala, nyeri
punggung dan rendah tekanan darah.

• Efek samping lain dari Doxil yang dialami oleh 30%

pasien termasuk, rendah jumlah darah, sindrom kaki
tangan (Palmar-plantar erythrodysethesia atau PPE)
termasuk kulit ruam, bengkak, kemerahan, nyeri dan
pengelupasan kulit di telapak tangan dan telapak kaki;
dan sumber mulut
• Efek samping lainnya: toksisitas grade 4,
termasuk berat dermatitis, leukopenia, dan
trombositopenia.

• Efek samping ini dikaitkan dengan obat

dan liposom; Oleh karena itu, keduanya
dioptimalkan untuk meminimalkan efek
samping toksisitas saat membuat
nanopartikel untuk mengirim agen
tertentu.
Polymer based nanoparticles

• Dextrans: Meningkatkan selektifitas pada sel

tumor

• Efek samping yang dihasilkan dari dextran

seperti anafilaksis, volume yang berlebihan,
edema paru, edema serebral, atau disfungsi
trombosit telah dilaporkan untuk dekstran, yang
bisa serius.

• Jarang tetapi komplikasi serius dari efek osmotik

dextran adalah gagal ginjal akut.
Key Physicochemical Properties to Consider That
can Influence Nanoparticle Toxicity
• Ukuran kecil nanopartikel dapat melewati seluruh
jaringan
• Penyerapan nanopartikel juga dimungkinkan ketika
nanomaterial pertama berinteraksi dengan protein atau
sel dan mungkin mempengaruhi organ seperti hati, otak,
limpa, darah, ginjal, jantung, usus besar, tulang, dll.,
• dan menyebabkan efek sitotoksik yang merusak
menyebabkan deformasi dan penghambatan
pertumbuhan sel pada manusia dan hewan.
• Properties of nanoparticles that might
increase the toxicity potential include i)
particle size, ii) surface area and
charge, iii) shape/structure, iv)
solubility, and v) surface coatings [1].
Particle size
• Meskipun partikel berukuran <100 nm memiliki
mekanisasi, elektrik dan listrik yang diinginkan
• Ukuran yang lebih kecil dapat menyebabkan hal yang
tidak diinginkan, luas area meningkat, sehingga terjadi
reaktivitas biologi tinggi
• Pembentukan radikal bebas seperti anion superoksida
atau radikal hidroksil juga dapat terjadi ditingkatkan
dengan luas permukaan tinggi. Karenanya stres oksidatif
mungkin memainkan peranan penting dalam toksisitas
NP terutama untuk NP berbasis logam. Misalnya,
respons inflamasi
• penggunaan in vivo, ukuran kurang dari 100 nm dan
permukaan hidrofilik sebaiknya dikurangi
Particle composition and charge
• Berpengaruh pada akumulasi zat pada organ dan
toksisitas
• Cth: liposome kationik secara in vivo menyebabkan
dose-dependent toxicity and pulmonary inflammation
• DOTAP, konstituen lipid kationik monovalen liposom
kationik, dan LipofectAMINE, liposom kationik
multivalen, terakumulasi dalam vaskulatur dan dapat
diambil kembali oleh hati dan limpa
Particle surface area
• Nanopartikel berinteraksi dengan sistem biologis melalui
area permukaan, mengendalikan permukaan
• sifat seperti komposisi, muatan dan porositas adalah
faktor-faktor penting yang mempengaruhi toksisitas
terkait nanopartikel
• Peningkatan luas permukaan memiliki keuntungan
memberikan kesempatan untuk konjugasi antibodi dan
pengiriman material, tetapi juga kerugian yang membuat
mereka beracun jika tidak dirancang secara rasional
Agglomeration and dispersability
• Karena peningkatan luas permukaan
terhadap volume, nanopartikel cenderung
menggumpal melalui Gerak Brown dan
gaya van der Waal
• Penggumpalan bisa mempengaruhi
toksisitas
Approaches and Limitations for Assessing Toxicity
of Nanoparticles
• Faktor-faktor yang memicu toksisitas ini tidak
sepenuhnya dipahami

• membutuhkan pengembangan metode standar untuk

menilai toksisitas.

• Nanopartikel memiliki sifat fisikokimia yang unik yang

dapat menimbulkan tantangan untuk menilai toksisitas
menggunakan tes toksisitas klasik.

• karakterisasi seperti ukuran, bentuk, luas permukaan,

kelarutan, aglomerasi, dan unsur kemurnian harus
dievaluasi sebagai bagian dari penilaian toksikologi -->
agar tidak ada salah tafsir data
Karakterisasi komposisi kimia
• Chemical composition of a nanoparticle can be
measured by standard methods of chemical analysis
using Energy dispersive analysis of X-rays (EDAX), X-
ray photoelectron spectroscopy (XPS), X-ray diffraction
(XRD), Nuclear Magnetic Resonance (NMR), Fourier
transform infrared (FT-IR) and mass spectrometry
• Contoh untuk efek toksik liposom kation
• untuk mengurangi toksisitas yang terkait dengan
nanopartikel seperti liposom kationik, yang Komposisi
harus dipertimbangkan dengan hati-hati atau liposom
harus dilapisi dengan bahan seperti polietilen glikol.
• Analisis nanomaterial yang cermat
• komposisi dengan alat karakterisasi yang tepat dan
teknik akan membantu para peneliti untuk mendapatkan
informasi mengenai jenis spesies apa yang bisa
menyebabkan keracunan, yang dapat membantu dalam
usaha pencegahan toksisitas
In vitro cell culture models for toxicity assessment
of nanoparticles
• Biocompatibility assay
In vivo