Microneedles drug delivery system

First Generation transdermal delivery system

 Delivery of small lipophilic low dose drugs

Second Generation transdermal delivery systems

Molekul hidrofilik kecil dan lebih besar

Teknik peningkatan penetrsi
Peningkat Penetrasi Kimia misalnya DMSO, Mentol, Gliseril monoleat
Pemanasan lembut
Iontophoresis: Arus kecil meningkatkan aliran obat melalui kulit
Mengganggu stratum korneum dan memberikan kekuatan pendorong untuk
gerakan terbatas pada molekul yang lebih kecil
Third Generation transdermal delivery systems

Diarahkan untuk mengganggu lapisan straktum corneum untuk menghantarkan molekul besar menuju
peredaran darah.
Format Microchannel dan molekul obat besar dengan beberapa metode/cara di bawah ini

Various methods
Iontophoresis
Thermal ablation
Ultrasound
Microneedle arrays consiting of chips
What are Microneedles

Microneedles adalah jarum mempunyai panjang sekitar 150 sampai 200 mikro
meter, dengan disign seperti sumur
Ukuran Microneedles beberapa ratus mikron, mampu menghantarkan molekul
obat melewati straktum korneum molekul.
Ukuran microneedle ini tidaklah cukup besar untuk menjangkau lapisan kulit yang
penuh dengan pembuluh darah dan sitem syaraf sehingga tidak menimbulkan rasa
sakit dan pendarahan pada saat digunakan, namum mampu menghantarkan obat
dengan baik.
Obat, Vaksin, Protein, peptides dan biomolekul lain dapat dihantarkan dengan baik
menggunakan microneedle teknologi.
Microneedles telah dibuat dengan berbagai material seperti: logam, silikon, silikon
dioksida, polymers, gelas/kaca.
Ukurannya Lebih kecil dibanding jarum suntik,
Berbagai jenis jarum telah dibuat seperti : [yang] padat ( lurus, berongga )
 Disain Jarum yang berongga meliputi ujung yang diruncingkan, dan bisa
digunakan untuk menghantarkan sejumlah obat (mikro liter obat) ke tempa sangat
spesifik.
 MAJOR DIFFERENCE
TRANSDERMAL PATCH TRANSDERMAL MICRONEEDLES
 Why microneedles are Painless

Kulit adalah mempunyai lapisan luar straktum corneum dengan tebal 10– 15 um dan
merupakan penghalang utama obat melewati kulit.
Sistem syaraf dan pembuluh darah terletak di bawah 150– 200 um ke dalam kulit.
Ketika microneedle diaplikasikan ke dalam kulit tidak menjangkau lapisan syaraf sehingga
tidak menimbulkan rasa sakit.
Types of microneedles
Solid Microneedles
Microneedles padat dibuat dengan panjang 750-1000um dan ujung sudut 15-20
meruncing
Tingkatkan permeabilitas melalui lubang di kulit, Molekul obat bisa dicampurkan dalam
jarum atau dilapiskan pada permukaan jarum.
Waktu pemakaian singkat dari 30 detik-10 menit

Hollow Mikroneedles
Dibuat dengan lumen diameter 30 mikron dan panjang 250 mikron
Digunakan terus menerus untuk membawa obat ke dalam tubuh dengan difusi
Sejumlah besar obat tertranspor untuk efek terapeutik
PENELITIAN : METHODOLOGY OF DRUG DELIVERY

Ini termasuk
• Poke with patch approach
• Coat and poke approach
• Mikroneedle yang dapat terurai secara hayati
• Jarum mikro berongga
• tercelup dan terkikis

Poke with patch approach

Ini melibatkan memasukkan microneedles padat ke dalam kulit diikuti
dengan penerapan patch obat di tempat yang dirawat.
Pengangkutan obat melintasi kulit dapat terjadi melalui difusi atau
mungkin dengan iontoforesis jika medan listrik diterapkan.

Coat and poke approach

Dalam pendekatan ini jarum pertama kali dilapisi dengan obat dan
kemudian dimasukkan ke dalam kulit untuk pelepasan obat dengan cara
disolusi.
Seluruh obat yang akan diberikan dilapisi pada jarum itu sendiri.
Mikroneedle yang dapat terurai secara hayati
Ini melibatkan enkapsulasi obat dalam microneedles polimer biodegradable, diikuti dengan penyisipan ke dalam kulit
untuk pelepasan obat yang terkontrol.
Jarum mikro berongga
Ini melibatkan menyuntikkan obat melalui jarum dengan lubang berlubang. Pendekatan ini lebih meng utamakan pada
suntikan dari pada Patch.
Celupkan dan kikis
 Pendekatan celup dan kikis, di mana jarum mikro pertama-tama dicelupkan ke dalam larutan obat dan kemudian
digoreskan ke seluruh permukaan kulit untuk meninggalkan obat di dalam mikroabrasi yang dibuat oleh jarum.
 Susunan jarum mikro tersebut dicelupkan ke dalam larutan obat dan digoreskan beberapa kali pada kulit tikus secara
in vivo untuk membuat mikroabrasi.
 Penelitian ini menggunakan microneedle berujung tumpul berukuran 50-200 mikron dengan luas lebih dari 1cm2.
Mechanism of action
Mechanism is not only diffusion.
Instead, it is based on the temporary mechanical disruption of the skin and the placement of the drug or
vaccine within the epidermis, where it can more readily reach its site of action.
In microneedle devices, a small area is covered by hundreds of microneedles that pierce only the stratum
corneum (the uppermost 50 μm of the skin), thus allowing the drug to bypass this important barrier.
The tiny needles are constructed in arrays to deliver sufficient amount of drug to the patient for the desired
therapeutic response.
Solid MN deliver drugs via passive diffusion by creating microchannels to increase skin permeability followed
by the application of a drug-loaded patch on the channels.
Needles dissolve within minutes, releasing trapped drug at intended delivery site.
 It is desirable for the microchannels to close soon after needle removal to prevent permeation of undesired
toxic substances or infection by pathogenic microorganisms .
 FABRICATION OF MICRONEEDLE:

Microneedles can be fabricated employing microelectro mechanical systems (MEMS). The basic process can be divided in to
three parts: deposition, patterning and etching.

Microneedles have become a new type of the bio-medicine injector, it can throw the cuticle and not excite the nerve, and the
patient will feel nothing.

Deposition:
Refers to the formation of thin films with a thickness anywhere between a few nanometers to about 100 micrometers.

Patterning:
Is the transfer of a pattern onto the film.
 Lithography:
Is used to transfer a pattern into a photosensitive material by selective exposure
to a radiation source such as light.
This process can involve photolithography, electron beam lithography, ion beam
lithography or X-ray lithography. Diamond patterning is also an option for
lithography.

Etching:
Is a process of using strong acid or mordant to cut into the unprotected parts of
a material’s surface
To create a design in it and can be divided into two categories: wet etching or
dry etching. The selection of any of the above mentioned methods largely
depends on the material of construction and the type of microneedle.
 Dissolving Microneedles
Dissolving MN are fabricated on the basis of the “poke and release” principle.
They are made from polysaccharides or other polymers.
These MN release encapsulated drug into the skin following application and dissolution.
 Micromoulding is the preferred fabrication method for making dissolving MN.
Certain drugs and vaccines are thermolabile so moulds are often filled with solutions of drugs and excipients and then
dried under mild conditions.
The fabrication process involves pouring the polymer solution into female molds, filling the microcavities of the mould
under vacuum or pressure, drying under ambient conditions, centrifugation or pressure .
 These include the one-step application process which is convenient for patients.
Coated Microneedles
Coated microneedles refer to microneedles which are coated with the drug-containing dispersion.
 An approach using electrohydrodynamic atomisation (EHDA) principles in the preparation of smart
microneedle coatings.

Essential characters of coating process

Uniform coating
Limit deposition onto microneedle
Avoid high temperature
High drug loading
Good adhesion of coating solution
Aqueous coating solution
Rapid or controlled – dissolution kinetics

MICRONEEDLE ARRAY PATCHES
1. No residue on skin
surface

2. Increased
bioavailability

3. Vaccine delivery –
potent immune
response

4. Storage - antigen
stability

5. Eliminate cold-chain
storage.
There is immense potential for the use of these micron-sized needles for transdermal drug delivery
enhancement.
A number of challenges also have to be addressed including irritation, microbial contamination and the
delivery of therapeutically relevant concentrations of drugs.
There is also a limited choice of appropriate biomaterials, lack of mechanical strength, poor control of drug
delivery, and limitation of drug loading dose.
Potent drugs requiring low doses and vaccines seem to be the drugs most likely to be delivered in
therapeutically useful concentrations.
Another challenge is the delivery of macromolecules- products of biotechnology.
These molecules have high molecular weights and also high hydrophilicity making
them particularly challenging to deliver across the skin.
Some MN such as those fabricated from silicon and some polymers may not
have adequate mechanical strength to pierce the skin.
The ideal scenario is to fabricate MN with a low insertion force and a high
fracture force.
It is also cumbersome for MN to be applied in a two-step manner, that is to
porate the skin first and then apply a patch. There is also the need to balance
penetration enhancement with painlessness.
DIFUSI MELEWATI KULIT
Obat-obat yang larut lipid umumnya menembus
membran secara difusi pasif. Hal ini disebabkan
karena salah satu komponen membran biologis
adalah lipid, maka membran ini akan ditembusi
oleh zat-zat yang tidak larut dalam lipid. Obat yang
merupakan asam basa lemah umunya berada
dalam bentuk ionik dan nonionik, karena hanya
bentuk non ionik yang larut dalam lipid, maka
bentuk inilah yang diabsorbsi secara difusi pasif.
Difusi pasif mengikuti hukum Fick I yaitu teori yang
menggambarkan hubungan antara fluks obat
melewati membran sebagai fungsi perbedaan
konsentrasi. Persamaan fick dapat dituliskan
sebagai berikut :
dQ = D.A.K (Cg – Cb)
dt h
Keterangan :
dQ/dt : Laju difusi
A : luas permukaan membran
K : koefisien partisi
h : tebal membran
D : koefisien difusi
Cg : konsentrasi obat dalam usus/cairan mukosa pada
waktu t (donor)
Cb : konsentrasi obat dalam usus/ cairan serosa pada waktu
t (Aseptor)
K
M
Cd
C1

C2 Cr
HUKUM FICK PERTAMA
Sejumlah masa M benda yang mengalir melewati membran seluas (S) dalam
satuan waktu (t) dikenal dengan simbol (j)

Aliran berbanding lurus dgn perbedaan konsentrasi

Jika suatu membran memisahkan dua kompartemen dengan kuas (S) dan
dengan ketebalan (h) dan jika konsetrasi di kompartemen donor (C1)
kompartemen reseptor (C2)

Jika C1 dan C2 dalam membran tidak diketahui namun dapat diganti dengan
K (Cd – Cr)
Pada kondisi sink Cd >>> Cr sehingga Cd - Cr = Cd

Jika P = (DK)/h
M

tL
t
THANK YOU
IONTOFORESIS
PENDAHULUAN


Iontophoresis adalah metode yang efektif dan tidak
menyakitkan dalam memberikan obat ke area jaringan yang
terlokalisasi dengan menerapkan arus listrik ke larutan obat.

Dosis yang diberikan tergantung pada aliran saat ini dan
durasinya

Ini telah terbukti menjadi pengobatan yang bermanfaat
untuk banyak gangguan kulit lokal seperti; penyakit kuku,
lesi Herpies, psoriasis, eczematous, dan limfoma sel T kulit
Metode iontophoresis dijelaskan oleh Pivati ​pada 1747.

Metode iontophoresis dijelaskan oleh Pivati ​pada 1747.

Galvani dan Volta, dua ilmuwan terkenal yang bekerja di
abad ke-18, menggabungkan pengetahuan bahwa listrik
dapat menggerakkan berbagai ion logam, dan bahwa
pergerakan ion menghasilkan listrik

Dalam praktek klinis, alat iontophoresis digunakan
terutama untuk pengobatan kondisi peradangan pada kulit,
otot, tendon dan sendi, seperti pada disfungsi sendi
temperomandibular.

Baru-baru ini, iontophoresis telah digunakan dalam
kombinasi dengan teknologi laser Doppler sebagai alat
diagnostik pada penyakit yang terdiri dari vaskular bed.
PRINSIP IONTOFORESIS


Sumber energi eksternal dapat digunakan untuk meningkatkan laju
penetrasi obat melalui membran.

Ketika obat bermuatan negatif akan dikirim melintasi penghalang
epitel yang ditempatkan di bawah elektroda pengiriman bermuatan
negatif dari mana ia ditolak, untuk tertarik ke elektroda positif yang
ditempatkan di tempat lain di tubuh.

Dalam iontophoresis anodal (ion bermuatan positif), orientasi
elektroda terbalik
Faktor-faktor yang mempengaruhi transportasi iontophoretic

Pengaruh pH

Kekuatan ionik

Persaingan ionik

Konsentrasi obat

Ukuran molekul

Transportasi Konvektif atau Elektro-osmotik

Faktor fisiologis
Mengoptimalkan transportasi iontophoretic

Pengangkutan ionoforetik dapat diatur dengan memvariasikan
kepadatan arus yang diterapkan dan area kepadatan arus
aplikasi yang terlalu tinggi mungkin tidak menyenangkan
bagi pasien.

PH formulasi harus dioptimalkan untuk memastikan ionisasi
maksimum senyawa

Sebelum iontophoresis dilakukan, bersihkan area kulit dengan
hati-hati untuk digunakan dengan air deionisasi atau lebih
disukai alkohol 70%
Kekurangan iontophoresis


Reaksi minor seperti gatal, eritema dan iritasi umum pada permukaan
kulit iontophoretic sering terjadi.

Ada peningkatan risiko reaksi minor jika waktu pajanan dan / atau arus
meningkat, dan dengan beberapa obat seperti histamin capsaicin dan
asetilkolin

Beberapa obat menginduksi pigmentasi kulit jangka panjang setelah
aplikasi iontophoretic, di mana intensitas perubahan warna kulit
sebanding dengan waktu pemaparan.
Aplikasi

Hiperhidrosis & Iontophoresis

Hyperhidrosis dapat terjadi di berbagai area tubuh

Hyperhidrosis juga merupakan masalah pada area wajah, telapak kaki
(Planter hyperhidrosis) dan ketiak (axillae). Terlepas dari di mana ia
berada, hyperhidrosis menghadirkan masalah yang memalukan bagi
mereka yang menderita penyakit ini.

Hyperhidrosis juga bukan kondisi sementara. Banyak orang yang
menderita itu telah menderita selama bertahun-tahun, biasanya dari
masa remaja
Terapi Analgetik pada kanker

Iontophoresis fentanyl adalah cara baru dan efektif untuk
mengendalikan rasa sakit kanker terobosan serta rasa sakit kanker
kronis.

Fentanil transdermal pasif adalah analgesia yang efektif

Iontophoresis tidak memerlukan penempatan dan pemeliharaan akses
intravena, yang berhubungan dengan efek samping yang signifikan.

Untuk alasan itu iontophoresis dapat digunakan secara serupa untuk
penggunaan opioid jangka panjang
Pengobatan Bekas Jerawat

Pengobatan Bekas Jerawat

Iontophoresis tretinoin dan estriol telah dilaporkan untuk bekas jerawat

Penggunaan Tretinoin dalam bekas luka varicella sama-sama berhasil

Untuk pengobatan bekas jerawat, bekas cacar air, masalah pigmentasi,
mengelupas, stretchmark; iontophoresis telah dikombinasikan dengan
kekuatan sonoforesis untuk memberikan penetrasi maksimum vitamin
esensial dan faktor pertumbuhan yang penting untuk pemulihan kulit yang
kencang, halus dan indah
Pengobatan Iontoforesis karsinoma sel basal dengan cisplatin


Pengobatan Iontoforesis karsinoma sel basal dengan cisplatin

Iontoforesis pada neuron

Iontophoresis untuk peradangan otot-rangka

Iontophoresis untuk peradangan otot-rangka

Iontophoresis fentanyl untuk pengobatan nyeri
Iontophoresis transdermal

Iontophoresis transdermal dapat didefinisikan sebagai transportasi
molekul obat yang difasilitasi melalui kulit di bawah pengaruh medan
eksternal.

Jumlah arus searah atau berdenyut yang akan digunakan ditentukan
dengan mengalikan luas permukaan dengan waktu pemaparan.

Arus ini kemudian dilewatkan di antara dua elektroda.

Molekul obat yang dibebankan ditolak dari elektroda aktif ke dalam
kulit dan kemudian ke sirkulasi sistemik.
Peraturan keselamatan

Pastikan sensasi kulit pasien normal; kalau tidak hitung dan
kendalikan kekuatan arus dengan cermat sesuai dengan ukuran
elektroda dan pembacaan miliammeter

Jangan gunakan arus di area yang gundul dan berhati-hatilah
saat menggunakan jaringan parut baru-baru ini.

Pastikan pelat logam elektroda tertutup secara merata oleh
bantalan dan tidak ada bagian tepi yang bersentuhan dengan
kulit.

Pastikan bantalan penutup direndam dengan air keran atau
larutan garam secara merata

Terapkan elektroda dalam kontak yang baik, bahkan dengan
tekanan
Kencangkan kabel penghantar dengan aman ke elektroda; memastikan bahwa logam
ujung kabelnya tidak bersentuhan dengan kulit kosong di titik mana pun
TRANSDERMAL DRUG DELIVERY
SISTEM
T 1. TARJET TERAPI
U
2. KEPATUHAN PASIEN
J
U 3. STABILITAS ZAT AKTIF
A
N 4. METABOLISME OBAT
 KEUNTUNGAN
              

                                 

                                    

                             

                           

                         

                    
 KERUGIAN
                         

                                  

                       

                      

                                       

                                 

                       




 SUSPENDED DRUG

1. Drug Dissolves
VEHICLE 2. Drug Difuses

4 3. Partition into S.C

STRACTUM Binding in Depot
CORNEUM 5. Difusion in S.C

6. Partition into Epidermis

7 8
VIABLE Receptor
EPIDERMIS Metabolic Site 9. Difusion in Epidermis

10. Partition into Dermis

11 12
Receptor
DERMIS Metabolic Site 14. Difusion in Dermis
13 15. Partition into blood
Capilary and systemic removel

Binding in Depot

16. Partition into Fat

17
SUBCUTANEOUS FAT

Binding in Fat Depot

 CLINICAL RESPONSE
1. RELEASE OF THE MEDICAMENT FROM THE VEHICLE

THREE
DRUG RELATED 2. PENETRATION THROUGH THE SKIN BARRIERS
PROCESSES

3. ACTIVATION OF THE DESIRED PHARMACOLOGICAL RESPONSE

 What is a liposome?

•Spherical vesicles with a phospholipid bilayer

Hydrophilic

Hydrophobic
Cell Membrane
Uses of Liposomes

Chelation therapy pada pengobatan keracunan

logam berat
Penggantian enzym
Diagnosis sel tumor
Kosmetik
Study of membranes
Drug Delivery
 Why Use Liposomes in Drug
Delivery?
Drug Targeting
Inactive: lipososm yang tidak termodifikasi akan berkumpul
di jaringan tertentu pada system retikuloendotetial

Active: Mengubah permukaan liposom dengan ligan

(antibodies, enzymes, protein A, sugars)
Physical: temperature or pH sensitive liposomes
ctly to site
 Why Use Liposomes in
Drug Delivery?
Pharmokinetics - efficacy and toxicity
Changes the absorbance and biodistribution
Menghantarkan obat dalam bentuk yang diinginkan
Multidrug resistance
Protection
Dapat mengurangi efek samping yang berbahaya
Mengubah tempat akumulasi obat dalam tubuh
Targeted Drug Delivery
Monoclonal antibodies
mAbs act directly when
binding to a cancer specific
antigen and induce
immunological response to
cancer cells
mAbs was modified for
delivery of a toxin, cytokine or
other active conjugates

Antibodi monospesifik yang sama karena mereka dibuat

oleh sel-sel kekebalan yang identik yang semuanya adalah
clones dari sel induk unik, antibodi monoklonal memiliki
afinitas monovalen, di mana mereka mengikat ke epitop
yang sama.
Monoclonal antibodies & their targets
 Liposomal Drug delivery
1. Obat kemasan liposom pra-klinis
dan klinis menunjukkan
pengurangan toksisitas dengan
peningkatan efisiensi
2. Karena perubahan farmakokinetik-
penumpukan obat di lokasi
penyakit dan berkurangnya
distribusi ke pengiriman obat
target jaringan yang sensitif

Liposom adalah struktur koloid tertutup yang dirakit sendiri yang

terdiri dari lapisan ganda lipid dan memiliki bentuk bulat di mana
lapisan ganda lipid luar mengelilingi ruang berair tengah.
dibuat dari kolesterol
 Application of liposomal drug delivery
Liposomal doxorubicin- ALL, HIV associated Kaposi s sarcoma
Liposomal amphotericin B – visceral leishmaniasis
Liposomal PEG doxorubicin- met breast CA, ovarian ca, MM, AIDS
related Kaposi s sarcoma
L Vincritine—prolonged expression of neoplastic cells , increased
drug retention
L IL2 - RCC
L IL 7 – improves antibody titer, enhanced immunogenicity due to
prolonged release over 6 days
Liposomal gene transfer –CFTR gene to nasal epithelium of cystic
fibrosis patients – under phase 1 trial
To overcome the BBB- using thiamine transporter
Triggerable Liposomes
Difference between Liposomes and Nanoparticles:
Liposomes Nanoparticles
 Increase the stability of
drugs.

 More targeting to site of

action.

 Increase the encapsulation

efficacy.

Minimize the leakage of

water
soluble drug in the presence
of
Nanoerythrosomes

Nanoerythrosomes adalah eritrosit yang disegel kembali yang dapat

membawa protein, enzim & makromolekul.
Mereka digunakan dalam pengobatan tumor hati, penyakit parasite
& penyakit enzim
(A) Dengan efek permeabilitas dan retensi (EPR) yang ditingkatkan,
nanopartikel (NP) dapat secara ekstravasasi pasif melalui vaskularisasi yang
bocor, yang memungkinkan akumulasi di daerah tumor. Dalam hal ini, obat
dapat dilepaskan dalam matriks ekstraseluler dan kemudian berdifusi melalui
jaringan.
(B) Penargetan aktif dapat meningkatkankemanjuran terapi obat dengan
peningkatan akumulasi dan penyerapan seluler NP melalui endositosis
yang dimediasi reseptor.
CHALLENGES OF NANO DRUG DELIVERY
 Although new delivery systems have a number of
therapeutic benefits, but they do have certain
limitations such as :

a) If systems fail, overdosing occurs due to doses dumping.

b) The large physical size of the dosage unit poses problems

in usage.

c) Often sub optimum bio-availability is observed.

d) Variability in drug levels is also observed.

THANK YOU … …