METODE PENELITIAN

Ninda Septia Yuspar

Pembimbing: dr. Yulianto Kusnadi, SpPD-KEMD

FK-Unsri/RSUP dr Mohammad Hoesin-Palembang

 PENDAHULUAN
• Rancangan Penelitian
– Strategi dan langkah-langkah menjalankan penelitian
– Rambu-rambu yang harus diikuti peneliti
– Dengan tujuan mendapat jawaban penelitian yang sahih, akurat,
dengan cara yang efisien.
 Klasifikasi Rancangan Penelitian
• 1. Berdasarkan ruang lingkup:
– Penelitian Laboratorium
– Penelitian Klinis
– Penelitian Komunitas
• 2. Berdasarkan substansi:
– Penelitian dasar
– Penelitian terapan
• 3. Berdasarkan jenis intervensi:
– Observasional: tanpa intervensi
– Interventional
 Klasifikasi Rancangan Penelitian

• 4. Berdasarkan waktu pengamatan:

– Penelitian Transversal (cross sectional)
– Longitudinal: prospektif / retrospektif
• 5. Berdasarkan analisis:
– Deskriptif
– Analitik
• 6. Penelitian disain khusus:
– Uji diagnostik
– Uji kesintasan
– Meta analisis
 Klasifikasi Umum

OBSERVASIONAL INTERVENSIONAL
• Laporan kasus* •Penelitian pra-klinis
• Seri kasus* - Laboratorium: In vitro,in vivo
• Studi cross sectional * • Uji Klinis
• Studi kasus kontrol
• Studi kohort
• Metaanalisis
 Penelitian Observasional
• Laporan Kasus dan Seri Kasus
– Sering dianggap bukan penelitian
– Namun, tidak jarang menggiring ke suatu penelitian penting:
• Berakhir dengan penemuan entitas penyakit: (Angina
pektoris,Glomerulonefritis, AIDS)
• Perubahan kebijakan terapi (talidomid, coxib, …)
Penelitian Observasional
• Hubungan faktor risiko dengan kejadian
efek/penyakit:
– Contoh: Hubungan antara asma awitan dini (sebelum 1
tahun) dengan pemberian susu formula dini (sejak usia 1
bulan).
• Dari 1000 bayi usia < 6 bulan didapatkan 100
penderita asma, dan 900 bukan asma.
• Dari 100 penderita asma: 80 mendapat susu
formula sejak dini, 20 medapat ASI.
• Dari 900 non-asma: 300 formula dini, 600 ASI
Penelitian Observasional
• Hubungan faktor risiko dengan kejadian
efek/penyakit:
• Dapat dilakukan 4 pendekatan:
1. Studi cross sectional
2. Studi kasus kontrol
3. Studi kohort
4. Studi eksperimental
 Penelitian Observasional
• Pendekatan 1. Studi Cross sectional
– Pengukuran variabel satu kali
– Deskriptif: studi prevalensi
– Analitik:
• perbandingan prevalensi, proporsi antara dua kelompok
 hitung rasio prevalensi
• Hubungan faktor risiko dg penyakit
• Contoh:
• Dari 1000 bayi usia < 6 bulan didapatkan 100
penderita asma, dan 900 bukan asma.
• Dari 100 penderita asma: 80 mendapat susu
formula sejak dini, 20 medapat ASI.
• Dari 900 non-asma: 300 formula dini, 600 ASI

Asma Non-asma Jumlah

Formula dini 80 (a) 300 (b) 380 (a+b)
ASI 20 (c) 600 (d) 620 (c+d)
Jumlah 100 900 1000
Studi Cross sectional :
Hitung prevalensi dan Rasio prevalensi

• Prevalensi asama pd kelompok dg faktor risiko (formula

dini):
 a / (a + b)
• Prevalensi pd kelompok tanpa faktor risiko (ASI):
 c / (c + d)

• Rasio prevalensi: (80/380)/20/620) = 6,53

Penelitian Observasional

• Pendekatan ke 2. Studi Kasus-Kontrol

– Berangkat dari efek/penyakit (variable
tergantung/dependent)
– Cari penyebab/risiko (variable bebas) secara
retrospektif
Penelitian Observasional
• Contoh
– Kasus: 50 bayi asma dini (37 susu formula dini, 13
ASI saja)
– Kontrol: 50 bayi non asma (18 formula dini, 32
ASI saja)
– Tabel 2 x 2  hitung Odds Ratio
– Odds: adalah perbandingan antara probabilitas
untuk terjadi efek (P) dengan probabilitas untuk
tidak terjadi efek (1-P).
 Asma Non-asma Odds
Formula 37 (a) 18 (b) 37/18
dini
ASI 13 (c) 32 (d) 13/32
Jumlah 50 50

Odds pada klp formula dini = 37/18 (a/b)

Odds pada klp ASI = 13/32 (c/d)
Odds Ratio: (a/b)/(c/d) = ad/bc
= (37 x 32) / (18 x13) = 5,0598 = 5,1
 Penelitian Observasional
• Pendekatan ke 3. Studi Kohort
– Berangkat dari paparan faktor risiko ( formula dini)
– Ikuti secara Prospektif atau Retrospektif
– Risiko terjadinya asma pd kelompok formula dini {a/(a+b)}
– Risiko terjadinya asma pd kelompok ASI {c/(c+d)}
– Risiko Relatif:
– RR = (100/300): (50/700) = 4,7

Asma Normal Jumlah

Formula dini 100 (a) 200 (b) 300
ASI 50 (c) 650 (d) 700
150 850 1000
• Pendekatan ke 4. Studi Eksperimental
– 50 bayi diberi susu formula dini
– 50 bayi diberi ASI  ikuti sampai 1 tahun
– Uji X2
– X2 = 4,245 df = 1  p = 0.039

Asma Tidakasma Jumlah

Formula dini 40 (a) 10 (b) 50
ASI 6 (c) 44 (d) 50
46 54 100
 UJI KLINIK (Clinical Trial)
Semua penelitian medik pada manusia
Tujuan UK:
• Untuk mempelajari efektivitas dan keamanan suatu obat/
produk uji/ alkes
• verifikasi efek klinis/farmakologis suatu obat/ produk uji/
alkes
• Untuk mempelajari aspek
farmakokinetik/farmakodinamik obat/ produk uji/ alkes
4 Fse Uji Klinik
• UK Fase 1:
– Pengujian pertama pada manusia
– Tujuan: menilai keamanan/tolerabilitas (bukan
efektivitas)
– Pada subyek sehat (kecuali untuk obat yang toksik
seperti sitostatik  langsung pada pasien)
– Disain non komparatif
 UK Fase 1
• Peneliti utama: clinical pharmacologist
• intensive monitoring
• study site: fasilitas klinik dan lab harus adekuat,
termasuk untuk kasus emergensi
• Jumlah subyek: 20 - 50
UK Fase 1
• Penentuan Tolerabilitas:
– Maximally tolerated dose (MTD), dosis sebelum
terjadi toksisitas (dose- limiting toxicity = DLT)
– Dosis awal 1/60 minimal effective dose, atau 1/600
LD50 pada hewan yang paling sensitif
– Amati minimal 3 hari
– Gunakan 3 subjek untuk tiap dosis
UK Fase 1
– MTD dikatakan tercapai bila 1 dari 3 subjek
mengalami toksisitas.
– Lakukan konfirmasi dosis yang sama pada 3 subyek
baru.
– Bila 1 atau 2 mengalami DLT  Stop Dosis tsb
adalah MTD.
– Jika tidak ada yang mengalami DLT  naikkan
dosis (max 50%) pada 3 subyek berikutnya
• Bypass UK fase 1:
– Sudah diteliti secara luas di negara lain
– Sudah diteliti sebelumnya untuk indikasi lain.

• UK fase 1 pada pasien rawat jalan:

– Obat dengan risiko rendah
– Obat topikal
– Kombinasi dua obat yang sebelumnya sudah dikenal aman
UK fase 2
• Pengujian pertama pada orang sakit
• Tujuan:
– 1. Uji efektivitas
• Non komparatif (exploratory)
• Komparatif: dibandingkan dengan plasebo /obat standar
– 2. Dose ranging study untuk penentuan dosis optimal
– 3. Farmakokinetik lanjutan.
UK fase 2
• Pasien diseleksi secara ketat
– Tanpa komorbid
– Tanpa konkomitan terapi
• Pengawasan ketat
• PI: clinical pharmacologists & clinical experts in the
respective fields
 Jumlah subjek: 100 - 200 pasien
UK Fase 3
• Untuk memastikan efektivitas terapeutik pada
(mendekati) kondisi klinis sehari-hari.
• Komparator obat standar
• Dengan komorbid dan obat konkomitan tertentu
• Jumlah subyek minimal 500.
• Investigator: dokter ahli klinik
• UK fase 3 merupakan prasyarat utk registrasi
pemasaran
UK Fase 4: Postmarketing (PM)
• Subyek: pasien yang mendapat terapi dari dokter

• Postmarketing surveillance (PMS) :

– Tanpa protokol khusus
• Tidak ada kriteria seleksi, kecuali diagnosis oleh dokter
• Evaluasi keamanan dan efektivitas dalam kondisi sehari-
hari,
• Evaluasi pemberian jangka panjang/ pemberian berulang
• Evaluasi AE yang jarang, atau AE jangka panjang
UK Fase 4: Postmarketing (PM)
• Postmarketing clinical trials
– Menggunakan protokol
• kriteria seleksi pasien
• UK untuk indikasi khusus (anak, lansia, wanita hamil)
• UK jangka panjang utk mempelajari efek obat pada
morbiditas dan mortalitas
• Dengan/tanpa pembanding
Disain Uji Klinik
A. Non-komparatif (open study)
- Tanpa pembanding
- before & after treatment comparison
B. Komparatif
- Pakai kelompok pembanding
- between treatment comparison
Disain Komparatif
1. Parallel groups
– Paling banyak digunakan
– Dua kelompok atau lebih
– Perlu run-in period, kecuali untuk penyakit infeksi.
– Variasi antar subjek cukup besar
•  lakukan randomisasi
•  gunakan pasangan serasi (match pair) --- tapi sulit
• Perlu jumlah sampel cukup besar
2. Disain menyilang (Cross-over) :
2-way, 3-way
– Setiap subjek menjadi kontrol utk dirinya sendiri
– Untuk penyakit kronik dan stabil
– Obat simtomatik
– Perlu run-in period dan wash-out period
– Perhatikan Order effect
– Perhatikan Carry-over effect
• 2. Disain menyilang (lanjutan)
 Variasi antar subject kecil
 Jumlah sampel lebih sedikit
 Waktu follow-up lebih lama  drop out besar
 Analisis:
 Mac Nemar: data nominal
 T-test berpasangan: data numerik
Comparative CTs (3)
3. Disain Faktorial:
• Masing2 subyek menerima dua atau lebih perlakuan/obat.
• Parallel group

Drug A Placebo A
Drug B Drug A + Drug B Pl. A + Drug B
Placebo B Drug A + Pl. B Pl. A + Pl. B

Contoh: HOPE study :

var. 1 = ramipril vs placebo
var. 2 = vit. E vs placebo
Ramipril Pl. Ram
Vit E Ram + E Pl. Ram + E
Pl. Vit E Ram + Pl. E Ram + E
• Contoh:
– African American Study of Kidney Disease and
Hypertension (AASK) study
• Variable 1: aggressive treatment (MAP < 92) vs
conventional treatment (MAP 102-107)
• Variable 2: metoprolol OR ramipril OR amlodipin
•  3 x 2 factorial design
• Outcome: progression of kidney disease

Metoprolol Ramipril Amlodipin

MAP < 92 20% 20% 10%
MAP 102-107 20% 20% 10%
 Beberapa Hal Penting

• Kelompok pembanding/kontrol
• Alokasi random
• Perkiraan besar sampel
• Blinding (ketersamaran)
Kelompok Pembanding/Kontrol

• a) Obat standar: the best current treatment

– Pertimbangan Etis: bila ada obat standar  harus
menggunakan obat standar terbaik
• b) Plasebo
– Bila tidak ada obat standar
– Ada obat standar, tapi respons terapi bersifat subjektif
– Add –on therapy pada obat standar
– Utk self-limiting disease
– Utk penyakit dengan remisi spontan
– Utk penyakit ringan  harus ada escape terapi
Alokasi random

• Wajib pada uji klinik komparatif

– Untuk memperoleh kelompok yang seimbang
(comparable): data dasar, faktor prognostik
– Menghindari bias seleksi
a. simple randomization
b. block randomization
c. stratified randomization
Perkiraan besar Sampel
• Agar kemaknaan statistik sesuai dengan kemaknaan
klinis.
• Sampel terlalu kecil
– False negative conclusion  unethical
• Sampel terlalu besar
– False positive conclusion  unethical
• Hitung untuk luaran primer
• Hitung untuk setiap hipotesis  ambil yang terbesar
Blinding (ketersamaran)
a. Unblind (open trial):
– bila blinding tidak memungkinkan (mis. obat injeksi vs oral)
b. single blind  subyek atau peneliti tidak tahu obat yang
diberikan
c. double blind  subyek dan peneliti tidak tahu obat yang
diberi
d. double blid-double dummy
- Untuk dua obat dengan bentuk berbeda (injeksi vs oral)  masing-masing
dibuat plasebonya.
e. (triple bind )? subyek, peneliti, dan penilai tidak tahu
obat yang diberi
• Bila peneliti tidak langsung menilai hasil. Misalnya pembacaan
histopatologi.
Terima Kasih